JP2902128B2 - アントラニル酸類のアシル化方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アントラニル酸類の工
業的に簡便な、かつ高収率を与えるアシル化方法に関す
る。本発明により製造されるアントラニル酸類のアシル
体は、医薬あるいは医薬中間原料等として有用であり、
例えばアレルギーに起因する疾患の治療薬として有用な
Ｎ−（３'，４'−ジメトキシシンナモイル）アントラニ
ル酸等を挙げることができる。

【０００２】

【従来の技術】アントラニル酸類のアシル化方法として
は種々の方法が公知であり、一般にペプチド合成に用い
られる方法により製造される。例えば、アントラニル酸
類およびそのエステルと、カルボン酸の活性誘導体、例
えば酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、カルボン酸
アジド、カルボン酸の活性エステル等と反応させる事に
より、あるいはアントラニル酸類およびそのエステルと
カルボン酸とを縮合剤、例えばカルボジイミド、アセチ
レニックエーテル、ヘキサメチルホスホロアミドと無水
ｐ−トルエンスルホン酸、トリフェニルホスフィンとイ
ミダゾール、カルボジイミダゾール、トリフェニルホス
フィンとハロゲン化炭素、ジフェニルホスホリルアジ
ド、オキシ塩化リン、五酸化リン、ポリリン酸等の存在
下縮合させる事により製造する方法が公知である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしこれら方法のう
ち一方の原料としてアントラニル酸類を使用する場合、
アントラニル酸のアミノ基に対しオルト位のフリーのカ
ルボキシル基の影響で、目的物の収率を低下させかつ副
生物を与え、目的物の精製も困難であるという欠点を有
しており、一方、一方の原料としてアントラニル酸類の
エステルを使用する場合、かかる欠点はかなり改善され
るが、目的物を得るためには更にエステルの加水分解及
び酸による脱塩工程等の工程を要する等の欠点を有して
いる為、工業的製法として満足すべきものでなかった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる欠
点を克服すべく鋭意研究の結果、カルボキシル基が保護
されてないアントラニル酸類とカルボン酸とを、非プロ
トン性極性溶媒中イミニウム塩（ビルスマイヤー試薬）
を用い反応を検討中、アルカリ土類金属ハロゲン化物を
存在させる事により目的物が高収率で生成する事、かつ
反応条件が緩和であり副生物がほとんどなく、目的物の
精製も極めて容易である事を見いだし、本発明を完成す
るに至った。すなわち本発明は、アントラニル酸類とカ
ルボン酸より、何ら前処理・保護基を必要とする事なく
直接目的物を高収率で合成する簡便で工業的に有利なア
ントラニル酸類のアシル化方法を提供するものである。
本発明で用いられるアントラニル酸類としては、アント
ラニル酸およびクロロアントラニル酸（２−アミノ−４
−クロロ安息香酸、２−アミノ−５−クロロ安息香酸）
が挙げられ、一方、カルボン酸としては、脂肪族カルボ
ン酸・芳香族カルボン酸いずれでもよく、好適に反応を
実施されるが、特に好適にはケイ皮酸誘導体が挙げられ
る。本発明は、ジメチルホルムアミドと酸ハライド型試
薬より生成するイミニウム塩（ビルスマイヤー試薬）お
よびアルカリ土類金属ハロゲン化物存在下で実施され
る。用いられる酸ハライド型試薬としては、チオニルク
ロリド、アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、塩化
シアヌル、オキシ塩化リン等が挙げられるが、チオニル
クロリド、オキシ塩化リンが好ましい。酸ハライド型試
薬は、一方の原料カルボン酸に対して等モル程度、例え
ば、0.9〜1.2倍モル使用が好ましい。一方アルカリ土類
金属ハロゲン化物は種々の塩が挙げられるが、例えば塩
化マグネシウム（無水）、塩化カルシウム（無水）、臭
化マグネシウム（無水）等が好ましく、一方の原料アン
トラニル酸類に対し、１〜５倍モル使用が望ましい。な
お本反応においては、一般にイミニウム塩を用いアシル
化反応を実施する場合、副生する酸による収率低下を防
ぐために使用される塩基性物質（三級アミン，アルカ
リ）を必要としない。反応は溶媒の存在下実施される
が、使用される溶媒としては、非プロトン性極性溶媒、
例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド等が挙げられるが、中でもジ
メチルホルムアミドが好ましい。反応温度は０〜５０°
Ｃ、反応時間は反応条件によるが３０分〜数時間程度で
ある。反応終了後の目的物の取得は、反応液に水を加え
析出する結晶を濾取する事により、あるいは反応液を減
圧下濃縮し、残渣を適当な溶媒、例えばエタノール、エ
タノール−水などを用い結晶化する事により容易に実施
される。本発明の特徴は、ジメチルホルムアミドと安価
な酸ハライド型試薬より定量的に生成する高活性なイミ
ニウム塩を用い、アルカリ土類金属ハロゲン化物存在下
直接目的物を高収率で合成する点にある。アルカリ土類
金属ハロゲン化物は、アントラニル酸類のアミノ基とカ
ルボキシル基のカルボニル酸素との間で従来全く知られ
ていない配位結合を形成し、アントラニル酸類のオルト
位のフリーのカルボキシル基の縮合反応にあたえる悪影
響を排除し、副生物の生成をほとんど伴わず高収率で目
的物を与えると共に、酸を副生する反応にもかかわら
ず、公知条件のごとく酸を中和するだけの塩基性物質ま
たはアミン成分の過剰を用いる必要がないと言うこと
は、従来の技術からは全く予想外の結果であると言え
る。

【０００５】

【実施例】以下実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
る。 実施例 １ ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に、氷水冷却攪拌下チ
オニルクロリド０．７８ｍｌ、３'，４'−ジメトキシケ
イ皮酸２．０８ｇをこの順で加えた。本溶液をジメチル
ホルムアミド１５ｍｌにアントラニル酸２．０ｇ、塩化
カルシウム（無水）２．３ｇを加熱溶解した溶液に、氷
水冷却攪拌下徐々に滴下した。滴下終了後同温度で３０
分間、室温で１時間攪拌した。反応終了後氷水８０ｍｌ
を加え、３０分間空気を導入した後、析出した結晶を濾
取し、エタノール−水（１：２）より再結晶する事によ
り、Ｎ−（３'，４'−ジメトキシシンナモイル）アント
ラニル酸２．３５ｇ（収率７１．８％）を得た。融点２
０９〜２１１℃。本化合物は、標準試料との混融試験お
よび赤外線吸収スペクトルの比較により構造を確認し
た。 実施例 ２ ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に、氷水冷却攪拌下チ
オニルクロリド０．７８ｍｌ、３'，４'−ジメトキシケ
イ皮酸２．０８ｇをこの順で加えた。本溶液をジメチル
ホルムアミド１５ｍｌにアントラニル酸２．０ｇ、塩化
マグネシウム（無水）３．２ｇを加熱溶解し室温まで冷
却した溶液に、室温攪拌下徐々に滴下した。滴下終了
後、引き続き１時間攪拌した。以下実施例１と同様に処
理する事により、Ｎ−（３'，４'−ジメトキシシンナモ
イル）アントラニル酸２．９９ｇ（収率９１．３％）を
得た。融点２０９〜２１１℃。本化合物は、標準試料と
の混融試験および赤外線吸収スペクトルの比較により構
造を確認した。 実施例 ３ ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に、氷水冷却攪拌下オ
キシ塩化リン０．９８ｍｌ、６，７−ジメトキシ−２−
ナフトエ酸２．９５ｇをこの順で加えた。本溶液をジメ
チルホルムアミド１５ｍｌにアントラニル酸２．０ｇ、
塩化マグネシウム（無水）３．２ｇを加熱溶解し室温ま
で冷却した溶液に、室温攪拌下徐々に滴下した。滴下終
了後、引続き１時間攪拌した。反応終了後氷水８０ｍｌ
を加え十分攪拌した後、析出した結晶を濾取し、エタノ
ールより再結晶する事により、Ｎ−（６，７−ジメトキ
シ−２−ナフトイル）アントラニル酸２．９５ｇ（収率
８４．０％）を得た。融点２４３〜２４５℃。本化合物
は、標準試料との混融試験および赤外線吸収スペクトル
の比較により構造を確認した。 実施例 ４ ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に、氷水冷却攪拌下チ
オニルクロリド０．７８ｍｌ、α−アセトアミドケイ皮
酸２．０５ｇをこの順で加えた。本溶液を、ジメチルホ
ルムアミド１５ｍｌに、アントラニル酸２．０ｇ、塩化
マグネシウム（無水）３．２ｇを加熱溶解し室温まで冷
却した溶液に、室温攪拌下徐々に滴下した。滴下終了
後、引続き１時間攪拌した。以下実施例１と同様に処理
する事により、Ｎ−（α−アセトアミドシンナモイル）
アントラニル酸２．９１ｇ（収率８９．８％）を得た。
融点２２１〜２２２℃。本化合物は、標準試料との混融
試験および赤外線吸収スペクトルの比較により構造を確
認した。 実施例 ５ ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に、氷水冷却攪拌下チ
オニルクロリド０．７８ｍｌ、４−ペンチルケイ皮酸
２．１９ｇをこの順で加えた。本溶液を、ジメチルホル
ムアミド１５ｍｌにアントラニル酸２．０ｇ、塩化マグ
ネシウム（無水）３．２ｇを加熱溶解し室温まで冷却し
た溶液に、室温攪拌下徐々に滴下した。滴下終了後、引
続き１時間攪拌した。以下実施例１と同様に処理しエタ
ノールより再結晶する事により、Ｎ−（４−ペンチルシ
ンナモイル）アントラニル酸２．９２ｇ（収率８６．４
％）を得た。融点１７２〜１７４℃。本化合物は、標準
試料との混融試験および赤外線吸収スペクトルの比較に
より構造を確認した。 実施例 ６ ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に、氷水冷却攪拌下チ
オニルクロリド０．７８ｍｌ、４−（４−フェニルブチ
ル）安息香酸２．５４ｇをこの順で加えた。本溶液をジ
メチルホルムアミド１５ｍｌに２−アミノ−５−クロロ
安息香酸２．５ｇ、塩化マグネシウム（無水）３．２ｇ
を加熱溶解し室温まで冷却した溶液に、室温攪拌下徐々
に滴下した。滴下終了後、引続き１時間攪拌した。以下
実施例１と同様に処理しエタノールより再結晶すること
により、２−［４−（４−フェニルブチル）ベンゾイル
アミノ］−５−クロロ安息香酸３．４９ｇ（収率８５．
７％）を得た。融点２１４〜２１６℃。本化合物は、標
準試料との混融試験および赤外線吸収スペクトルの比較
により構造を確認した。 実施例 ７ ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に、氷水冷却攪拌下チ
オニルクロリド０．７８ｍｌ、４−（４−フェニルブチ
ル）ケイ皮酸２．８ｇをこの順で加えた。本溶液を、ジ
メチルホルムアミド１５ｍｌに２−アミノ−５−クロロ
安息香酸２．５ｇ、塩化マグネシウム（無水）３．２ｇ
を加熱溶解し室温まで冷却した溶液に、室温攪拌下徐々
に滴下した。滴下終了後、引続き１時間攪拌した。以下
実施例１と同様に処理しエタノールより再結晶する事に
より、２−［４−（４−フェニルブチル）シンナモイル
アミノ］−５−クロロ安息香酸３．６８ｇ（収率８５．
０％）を得た。融点２０２〜２０４℃。本化合物は、標
準試料との混融試験および赤外線吸収スペクトルの比較
により構造を確認した。

【０００６】

【発明の効果】以上説明してきたように、本発明の方法
によれば、アントラニル酸類とカルボン酸とを、非プロ
トン性極性溶媒中、イミニウム塩（ビルスマイヤー試
薬）およびアルカリ土類金属ハロゲン化物存在下反応を
実施する事により、何ら保護基、前処理を必要とする事
なく、直接目的物であるアントラニル酸類のアシル化物
を副生物を伴わず、高収率で簡便に製造する事が出来
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 235/66 Ｃ０７Ｃ 235/66 237/22 237/22 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 非プロトン性極性溶媒中、アントラニル
   酸およびクロロアントラニル酸とカルボン酸とをイミニ
   ウム塩（ビルスマイヤー試薬）を用いて反応するに際
   し、アルカリ土類金属ハロゲン化物を存在させる事を特
   徴とする、アントラニル酸類のアシル化方法。