JP2909764B2

JP2909764B2 - 新規な不斉配位子

Info

Publication number: JP2909764B2
Application number: JP2219660A
Authority: JP
Inventors: 一雄阿知波
Original assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Current assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Priority date: 1990-08-20
Filing date: 1990-08-20
Publication date: 1999-06-23
Anticipated expiration: 2014-06-23
Also published as: JPH04103591A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は不斉合成用金属錯体触媒に用いられる光学活
性ホスフィン配位子に関する。

［従来の技術］従来、合成科学の分野において光学活性化合物を直接
合成することのできる不斉還元反応に関する幾多の研究
がなされている。

その一つとして、多くの光学活性ホスフィン配位子が
合成され、その配位子と各種の金属との組合せを用いて
不斉還元反応が試みられている。

しかしながら、これら光学活性ホスフィン配位子は、
その原料が高価な天然物質であったり、光学分割が必要
であったりする為、簡便に製造することができない。そ
れ故、工業的に製造、使用することが困難である。

［発明が解決しようとする問題点］本発明の目的は、新規で有用な光学活性ホスフィン配
位子を触媒的不斉合成法によつて効率よく、安価に製造
し、工業的規模での使用が可能な不斉合成用金属錯体触
媒に用いられるホスフィン配位子を提供することにあ
る。

［問題を解決するための手段］本発明者は、文献既知の触媒的不斉合成法によつて容
易にえられる、光学活性な２−ヒドロキシメチルシクロ
アルカン−１−オール化合物を原料として、一般式、（式中、R¹は、シクロヘキシル基、フェニル基、又は低
級アルキル基、低級アルコキシル基、ジ（低級アルキ
ル）アミノ基から選ばれた置換基の１〜３個を有するフ
ェニル基、R²はフェニル基、又は低級アルキル基、低級
アルコキシル基、ジ（低級アルキル）アミノ基から選ば
れた置換基の１〜３個を有するフェニル基、ｎは２〜
４、＊は光学活性点を表わす）で表わされる新規な光学
活性な（1R,2R）−１−ホスフィノ−２−ホスフィノメ
チルシクロアルカン化合物または（1S,2S）−１−ホス
フィノ−２−ホスフィノメチルシクロアルカン化合物を
合成し、本化合物が触媒効率の良い不斉配位子であるこ
とを見いだし、ここに本発明の目的を達成した。

以下に、本発明を詳細に説明する。

本発明の化合物、前記一般式（Ｉ）で表わされる光学
活性な（1R,2R）−１−ホスフィノ−２−ホスフィノメ
チルシクロアルカン化合物または（1S,2S）−１−ホス
フィノ−２−ホスフィノメチルシクロアルカン化合物は
例えば下記の方法で製造できる。

２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルを野依ら
の方法［Tetrahedron asymmetry,1,1（1990）］によ
り、（Ｓ）−BINAP−ルテニウム触媒を用い不斉水素化
を行い、（1S,2R）−２−エトキシカルボニルシクロペ
ンタン−１−オールとし、これを水素化リチウムアルミ
ニウムで還元し、（1S,2R）−２−ヒドロキシメチルシ
クロペンタン−１−オールとし、これをトシル化して
（1S,2R）−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−
ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルシクロペンタンを
結晶として得る。このものを再結晶することにより光学
純度100％のものを得ることが出来る。

これをジフェニルホスフィノ化することにより目的の化
合物（1S,2R）−１−ジフェニルホスフィノ−２−ジフ
ェニルホスフィノメチルシクロペンタンを得る。

（1S,2S）−１−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェ
ニルホスフィノメチルシクロペンタンを得るには、
（Ｓ）−BINAPに替え（Ｒ）−BINAPを用いればよい。

（1S,2R）−１−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェ
ニルホスフィノメチルシクロペンタン得るには、（1S,2
R）−２−ヒドロキシメチルシクロペンタン−１−オー
ルを光延反応にて１位を反転した後、アルカリ加水分解
して（1R,2R）−２−ヒドロキシメチルシクロペンタン
−１−オールとし、これを原料とすればよい。

光学活性な（1R,2R）−１−ジフェニルホスフィノ−２
−ジフェニルホスフィノメチルシクロヘキサンまたは
（1S,2S）−１−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニ
ルホスフィノメチルシクロヘキサンも、２ーオキソシク
ロヘキサンカルボン酸エステルより同様に合成すること
ができる。

ジフェニルホスフィノ化に代え各種ホスフィノ基をつ
けることにより各種の１−ホスフィノ−２−ホスフィノ
メチルシクロアルカン化合物を合成することができる。

R¹は、シクロヘキシル基、フェニル基、又は低級アル
キル基、低級アルコキシル基、ジ（低級アルキル）アミ
ノ基から選ばれた置換基の１〜３個を有するフェニル基
であり例えば、２−トリル、４−トリル、3,5−ジメチ
ルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、２−メトキシフ
ェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、2,4−ジメトキシフェニル、２−ジメチルアミノフ
ェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルア
ミノフェニル、3,5−ジメチル−４−メトキシフェニ
ル、3,5−ジメチル−４−ジメチルアミノフェニル基を
挙げることができる。

R²は、フェニル基、又は低級アルキル基、低級アルコキ
シル基、ジ（低級アルキル）アミノ基から選ばれた置換
基の１〜３個を有するフェニル基であり例えば、２−ト
リル、４−トリル、3,5−ジメチルフェニル、2,4−ジメ
チルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフ
ェニル、４−メトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェ
ニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミ
ノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、3,5−ジメ
チル−４−メトキシフェニル、3,5−ジメチル−４−ジ
メチルアミノフェニル基を挙げることができる。

R¹とR²は同一であっても、異なっていてもよい。

この様にして得られる式（Ｉ）で表わされる光学活性
な（1R,2R）−１−ホスフィノ−２−ホスフィノメチル
シクロアルカン化合物または（1S,2S）−１−ホスフィ
ノ−２−ホスフィノメチルシクロアルカン化合物はロジ
ウムやルテニウム等の金属錯体触媒の配位子として不斉
水素化に使用できる。

不斉水素化にもちいる触媒の調整方法としては、式
（Ｉ）で表わされる光学活性な（1R,2R）−１−ホスフ
ィノ−２−ホスフィノメチルシクロアルカン化合物また
は（1S,2S）−１−ホスフィノ−２−ホスフィノメチル
シクロアルカン化合物と、ロジウム−シクロオクタジエ
ン−クロル錯体又は、ロジウム−ノルボルナジエン−ク
ロル錯体等のロジウム錯体と、テトラフロロホウ酸、ヘ
キサフロロリン酸または過塩素酸のアルカリ金属塩また
は銀塩との反応により調整できる。又、ロジウム−ジシ
クロオクタジエン−過塩素酸錯体やロジウム−ジシクロ
オクタジエン−テトラフロロホウ酸錯体等のロジウムカ
チオン錯体と、式（Ｉ）で表わされる光学活性な（1R,2
R）−１−ホスフィノ−２−ホスフィノメチルシクロア
ルカン化合物または（1S,2S）−１−ホスフィノ−２−
ホスフィノメチルシクロアルカン化合物と反応させるこ
とにより調製できる。

これらは水素化反応系内で用時調製しても良いし、前
もって調製単離した物を用いてもよい。

不斉水素化反応を行う方法につき、α−アセトアミド
ケイ皮酸よりＮ−アセチルフェニルアラニンを生成せし
める場合を例にとって説明する。

接触還元反応を行う際の一般的溶媒、例えば、水、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢
酸、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を
溶媒として用い、その40ml中にα−アセトアミドケイ皮
酸25ミリモルおよび、ロジウム−ジシクロオクタジエン
−過塩素酸錯体0.25ミリモル〜0.00025ミリモル、配位
子としての光学活性な（1R,2R）−１−ホスフィノ−２
−ホスフィノメチルシクロアルカン化合物または（1S,2
S）−１−ホスフィノ−２−ホスフィノメチルシクロア
ルカン化合物（Ｉ）をロジウム−ジシクロオクタジエン
−過塩素酸錯体の1.0〜2.0倍モル加え、常圧で、もしく
は加圧下で、好ましくは反応温度０℃〜150℃で水素添
加反応を行う。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を適
宜、処理すると反応生成物として、光学活性Ｎ−アセチ
ルフェニルアラニンが高収率で得られる。

［発明の効果］この様に、本発明の前記式（Ｉ）で表わされる光学活
性な（1R,2R）−１−ホスフィノ−２−ホスフィノメチ
ルシクロアルカン化合物または（1S,2S）−１−ホスフ
ィノ−２−ホスフィノメチルシクロアルカン化合物を不
斉水素化に於ける触媒の配位子として用いることにより
不斉収率、反応効率の両面において工業的に実施する上
において極めて優れた結果が得られることを見いだし
た。

［実施例］以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１（1S,2S）−２−エトキシカルボニルシクロペンタン
−１−オール（5.4g）のテトラヒドロフラン（以下THF
と略す）（30ml）溶液を水素化リチウムアルミニウム
（2.3g）のTHF（20ml）溶液に氷却下で滴下し室温で４
時間攪拌した。水及び2N−苛性ソーダ水溶液を滴下後、
セライト過、THFで洗浄した。液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮し、（1S,2R）−２−ヒドロメキ
シメチルシクロペンタン−１−オール（4.0g）を油状物
として得た。これをピリジン（50ml）に溶解し、氷却下
パラトルエンスルホニルクロライド（19g）を加え室温
で２日間攪拌した。減圧濃縮後、氷却下10％塩酸を滴下
し酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重
曹水、飽和食塩水、飽和硫酸銅水溶液で順次洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をエ
タノールで２回再結晶し（1S,2R）−１−ｐ−トルエン
スルホニルオキシ−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
メチルシクロペンタン（9.4g）を針状晶として得た。

融点69℃．［α］_D＋19.0°（c0.89,トルエン,23℃）¹ H−NMR（CDCl₃）δ:1.22−1.91（6H,m,−CH₂CH₂CH
₂−）,2.30−2.46（1H,m,−CH＜）,2.46（6H,s,2X−Ar
−CH₃）,3.82−3.92（2H,m,−CH₂−Ｏ−）,4.61（1H,q,
J＝5.5Hz,＞CH−Ｏ−）,7.32−7.38and7.72−7.77（8H,
each m,arom.）．アルゴン雰囲気下、脱ガスしたジオキシサン（5ml）
中へナトリウム（0.4g）及びジフェニルホスフィン（3.
2g）を加え１夜加熱還流させ、冷却後、ジオキサンを減
圧濃縮した。脱ガスしたジメチルホルムアミド（以下DM
Fと略す）（15ml）を加え−30℃に冷却し（1S,2R）−１
−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−ｐ−トルエンス
ルホニルオキシメチルシクロペンタン（1.8g）のDMF（2
0ml）溶液を滴下した。１夜−20℃で攪拌を行った後、
反応液をセライト過し、トルエンにて洗浄した。減圧
濃縮後、氷却下で脱ガス水（30ml）を加えトルエンにて
抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、
シリカゲルカラムクロマト精製を行いエタノールで再結
晶し（1R,2R）−１−ジフェニルホスフィノ−２−ジフ
ェニルホスフィノメチルシクロペンタン（以下（R,R）
−PPCPと略す）（0.75g）を白色の結晶として得た。

融点85℃ ［α］_D＋114.0°（c0.67,トルエン,23℃）¹ H−NMR（CDCl₃）δ:1.52−2.05（7H,m,−CH₂CH₂CH₂CH
＜）,2.06−2.26（1H,m,＞Ｐ−CH＜）,2.52−2.75（2H,
m,−CH₂−Ｐ＜）,7.15−7.54（2OH,m,arom.）．実施例２無水THF（30ml）に（1S,2R）−２−ヒドロキシメチル
シクロペンタン−１−オール（2.3g）、トリフェニルホ
スフィン（10.4g）、安息香酸（4.8g）を溶解し、アゾ
ジカルボン酸エチル（6.8g）のTHF（30ml）溶液を滴下
した。１夜室温で攪拌後、減圧濃縮し、ジエチルエーテ
ルを加え更に減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマト
精製を行いメタノールで再結晶し、（1R,2R）−１−ベ
ンゾイルオキシ−２−ベンゾイルオキシメチルシクロペ
ンタン（3.2g）を白色の結晶として得た。

融点56〜58℃．［α］_D−73.8°（c1.6,トルエン,23℃）¹ H−NMR（CDCl₃）δ:1.61−2.15（6H,m,−CH₂CH₂CH
₂−）,2.49−2.62（1H,m,＞ＣH−CH₂−Ｏ−）,5.63−6.
83（1H,m,＞CH−Ｏ−）,7.30−7.56and7.96−8.01（10
H,m,arom.）．これを５％苛性ソーダメタノール溶液に溶解し室温で１
夜攪拌した。減圧濃縮後酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマト精製を行い（1R,2R）−２−ヒドロキシメチルシ
クロペンタン−１−オール（0.9g）を油状物として得
た。

［α］_D−37.7°（c0.68,トルエン,23℃）¹ H−NMR（CDCl₃）δ:1.26−2.11（7H,m,−CH₂CH₂CH₂CH
＜）,3.42（2H,d,J＝5.4Hz,−OH）,3.70−3.83（2H,m,
−Ｏ−CH₂−）,4.35−4.38（1H,m,−Ｏ−CH＜）．（1R,2R）−２−ヒドロキシメチルシクロペンタン−１
−オール（0.4g）を実施例１中のトシル化と同様に、反
応、後処理を行い、メタノールより２回再結晶を行っ
て、（1R,2R）−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−
２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルシクロペンタ
ン（1.0g）を白色結晶として得た。

融点56℃．［α］_D−40.5°（c0.72,トルエン,23℃）¹ H−NMR（CDCl₃）δ:1.35−1.92（6H,m,−CH₂CH₂CH
₂−）,2.15−2.29（1H,m,−CH＜）,2.46（6H,s,2X−Ar
−CH₃）,3.97（2H,dd,J＝5.0,4.4Hz,−CH₂−Ｏ−）,4.8
8−4.94（1H,br,＞CH−Ｏ−）,7.30−7.37and7.72−7.8
2（8H,each m,arom.）．これを実施例１中のホスフィノ化と同様に、反応、後処
理を行い、シリカゲルカラムクロマト精製し、（1S,2
R）−１−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホス
フィノメチルシクロペンタン（以下（S,R）−PPCPと略
す）（0.69g）を無色の油状物として得た。

［α］_D＋65.8°（c0.54,トルエン,23℃）¹ H−NMR（CDCl₃）δ:1.37−2.18（8H,m,cyclopentane r
ing）,2.42−2.55（2H,m,−CH₂−Ｐ＜）,7.15−7.54（2
OH,m,arom.）．還元例１〜４アルゴン雰囲気下、ロジウム−ジシクロオクタジエン
−過塩素酸錯体（1.1mg）及びPPCP（1.4mg）を脱気メタ
ノール（1ml）中にいれ10分間攪拌する。100mlステンレ
ス製オートクレーブに基質であるα−アセトアミドケイ
皮酸（513mg）のメタノール（4ml）溶液と上記触媒溶液
を加え水素置換、所定の水素圧とし、50℃で20時間攪
拌、水素添加反応を行う。反応終了後、溶媒を留去し、
0.5N−苛性ソーダ水溶液に溶解し、不溶物を去し、
液を希塩酸で酸性とし、エーテルで抽出する。有機層を
水洗、乾燥後溶媒を留去して、光学活性な（Ｓ）−Ｎ−
アセチルフェニルアラニンを得た。

基質/Rh＝10,000の場合はマイクロシリンジを用いて上
記調製液より0.1ml計り取り用いた。基質/Rh＝20,000の
場合はマイクロシリンジを用いて上記調製液より0.05ml
計り取り用いた。

結果を表１に示す。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、R¹は、シクロヘキシル基、フェニル基、又は低
級アルキル基、低級アルコキシル基、ジ（低級アルキ
ル）アミノ基から選ばれた置換基の１〜３個を有するフ
ェニル基、R²はフェニル基、又は低級アルキル基、低級
アルコキシル基、ジ（低級アルキル）アミノ基から選ば
れた置換基の１〜３個を有するフェニル基、ｎは２〜
４、＊は光学活性点を表わす）で表わされる光学活性な
（1R,2R）−１−ホスフィノ−２−ホスフィノメチルシ
クロアルカン化合物または（1S,2S）−１−ホスフィノ
−２−ホスフィノメチルシクロアルカン化合物。
【請求項２】前記一般式（Ｉ）に於てR¹、R²が共にフェ
ニル基、ｎが３である特許請求の範囲第一項記載の光学
活性な（1R,2R）−１−ジフェニルホスフィノ−２−ジ
フェニルホスフィノメチルシクロペンタンまたは（1S,2
S）−１−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホス
フィノメチルシクロペンタン。