JP2922300B2 - デフェロキサミンの調製に用いる中間体 - Google Patents
デフェロキサミンの調製に用いる中間体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はデフェロキサミンの調製に有用である重要な
新規中間体に向けられている。デフェロキサミンは、当
該技術分野では、微生物の鉄キレート剤であって、それ
を利用して環境から鉄を得ているストレプトマイセス・
ピロサス（Streptomyces pilosus）から最初に単離され
た天然物としてよく知られている。その合成および特性
決定は、1960年にビッケル（Bickel）によって報告され
た［ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Helv.Chim.Act
a.）、43巻、2129頁］。デフェロキサミンには、血液透
析が誘発する脳でのアルミニウム蓄積や鉄の過負荷状態
の治療などの様々な薬学的用途がある。
新規中間体に向けられている。デフェロキサミンは、当
該技術分野では、微生物の鉄キレート剤であって、それ
を利用して環境から鉄を得ているストレプトマイセス・
ピロサス（Streptomyces pilosus）から最初に単離され
た天然物としてよく知られている。その合成および特性
決定は、1960年にビッケル（Bickel）によって報告され
た［ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Helv.Chim.Act
a.）、43巻、2129頁］。デフェロキサミンには、血液透
析が誘発する脳でのアルミニウム蓄積や鉄の過負荷状態
の治療などの様々な薬学的用途がある。
デフェロキサミンおよびその類似体の合成は米国特許
第3,471,476号や第3,247,197号および欧州特許出願第0
347 163号（1989年12月20日付で公開）などの様々な刊
行物に記載されている。デフェロキサミンの合成につい
ては、様々な方法が開示されているにもかかわらず、よ
り経済的な新しい合成手段が求められてきた。本発明は
容易に入手可能な成分から従来の化学的知識を用いて調
製することができる重要中間体を開示する。これは、感
度の高い化学的手法を使用する必要があったり、中間体
を調製するのが困難な従来のデフェロキサミン合成法に
比べて顕著な利点を与える。
第3,471,476号や第3,247,197号および欧州特許出願第0
347 163号（1989年12月20日付で公開）などの様々な刊
行物に記載されている。デフェロキサミンの合成につい
ては、様々な方法が開示されているにもかかわらず、よ
り経済的な新しい合成手段が求められてきた。本発明は
容易に入手可能な成分から従来の化学的知識を用いて調
製することができる重要中間体を開示する。これは、感
度の高い化学的手法を使用する必要があったり、中間体
を調製するのが困難な従来のデフェロキサミン合成法に
比べて顕著な利点を与える。
情報開示の陳述 デフェロキサミンを調製する様々な合成法はビッケル
（Bickel）、ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Helv.Chim.
Acta.）、43巻、2129頁（1960年）；ヘルベチカ・キミ
カ・アクタ（Helv.Chim.Acta.）、45巻、631頁（1962
年）；ならびに、アール・ジェイ・ベルゲロン（R.J.Be
rgeron）およびジェイ・ジェイ・ペグラム（J.J.Pegra
m）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.）、53巻、3131頁（1988年）などの刊行
物に記載されている。
（Bickel）、ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Helv.Chim.
Acta.）、43巻、2129頁（1960年）；ヘルベチカ・キミ
カ・アクタ（Helv.Chim.Acta.）、45巻、631頁（1962
年）；ならびに、アール・ジェイ・ベルゲロン（R.J.Be
rgeron）およびジェイ・ジェイ・ペグラム（J.J.Pegra
m）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.）、53巻、3131頁（1988年）などの刊行
物に記載されている。
米国特許第3,118,823号；第3,153,621号；第3,158,55
2号；第3,247,197号および第3,471,476号には、デフェ
ロキサミンに関する一般的な技術水準が記載されてい
る。後者の２つはデフェロキサミンの化学的合成を取り
扱っている。また、フロリダ大学の欧州特許出願の公開
公報第0 347 163号には、ベルゲロン（Bergeron）のも
のに類似したデフェロキサミンの化学が記載されてい
る。
2号；第3,247,197号および第3,471,476号には、デフェ
ロキサミンに関する一般的な技術水準が記載されてい
る。後者の２つはデフェロキサミンの化学的合成を取り
扱っている。また、フロリダ大学の欧州特許出願の公開
公報第0 347 163号には、ベルゲロン（Bergeron）のも
のに類似したデフェロキサミンの化学が記載されてい
る。
発明の概要 １の態様において、本発明は式I: X-Ph-CH2-O-C(O)-NH-(CH2)4-CH=NOR ［式中、ＸはC1-C4アルキル、−Ｏ（C1-C4アルキ
ル）、ハロゲンまたは水素、ＲはX-Ph-CH2-または水素
である］を有するデフェロキサミンの調製に有用な中間
体である。ある好ましい具体例では、ＸおよびＲは独立
して水素であるか、あるいはＸはメチル基またはメトキ
シ基である。別の好ましい具体例では、ＸおよびＲは水
素である。この中間体は、容易に入手可能な物質から、
デフェロキサミンを調製する従来の手段に比べて数少な
くかつより効率的な工程で調製されるという利点を有す
る。
ル）、ハロゲンまたは水素、ＲはX-Ph-CH2-または水素
である］を有するデフェロキサミンの調製に有用な中間
体である。ある好ましい具体例では、ＸおよびＲは独立
して水素であるか、あるいはＸはメチル基またはメトキ
シ基である。別の好ましい具体例では、ＸおよびＲは水
素である。この中間体は、容易に入手可能な物質から、
デフェロキサミンを調製する従来の手段に比べて数少な
くかつより効率的な工程で調製されるという利点を有す
る。
別の態様において、本発明は式I: X-Ph-CH2-O-C(O)-NH-(CH2)4-CH=NOR ［式中、ＸはC1-C4アルキル、−Ｏ（C1-C4アルキ
ル）、ハロゲンまたは水素、およびＲはX-Ph-CH2-また
は水素である］の化合物をデフェロキサミンの調製に使
用することである。この使用は（ａ）式Ｉのオキシム化
合物を反応させてヒドロキルアミンを形成し；（ｂ）こ
のヒドロキシルアミンを反応させて式9:ZN(H)-(CH2)4-C
HN(OH)Acおよび式8:ZN(H)-(CH2)5-N(OH)-C(O)-(CH2)2-C
(O)-OH［式中、Ｚは保護基、好ましくは-C(O)OCH2Ph］
のアミドを形成し；（ｃ）式８をクロロホルメートおよ
び塩基と反応させて無水物を形成し；次いで（ｄ）該無
水物を式９から誘導したアミンと反応させて式II:ZN(H)
-(CH2)5-N(OH)-C(O)-(CH2)2-C(O)-N(H)-(CH2)5-N(OH)Ac
のカップリング生成物を得て；（ｅ）式IIから誘導した
アミンを該無水物と反応させてＺ保護化デフェロキサミ
ンを得る工程からなる。
ル）、ハロゲンまたは水素、およびＲはX-Ph-CH2-また
は水素である］の化合物をデフェロキサミンの調製に使
用することである。この使用は（ａ）式Ｉのオキシム化
合物を反応させてヒドロキルアミンを形成し；（ｂ）こ
のヒドロキシルアミンを反応させて式9:ZN(H)-(CH2)4-C
HN(OH)Acおよび式8:ZN(H)-(CH2)5-N(OH)-C(O)-(CH2)2-C
(O)-OH［式中、Ｚは保護基、好ましくは-C(O)OCH2Ph］
のアミドを形成し；（ｃ）式８をクロロホルメートおよ
び塩基と反応させて無水物を形成し；次いで（ｄ）該無
水物を式９から誘導したアミンと反応させて式II:ZN(H)
-(CH2)5-N(OH)-C(O)-(CH2)2-C(O)-N(H)-(CH2)5-N(OH)Ac
のカップリング生成物を得て；（ｅ）式IIから誘導した
アミンを該無水物と反応させてＺ保護化デフェロキサミ
ンを得る工程からなる。
さらに別の態様では、本発明は式I:X-Ph-CH2-O-C(O)-
NH-(CH2)4-CH=NOR［式中、ＸはC1-C4アルキル、−Ｏ（C
1-C4アルキル）、ハロゲンまたは水素、ＲはX-Ph-CH2-
または水素である］のオキシム中間体を調製する方法に
向けられている。この方法は（ａ）式11: によって構造が表される化合物を、電気分解しながら、
C1-C4アルコールと反応させて式12: によって構造が表される化合物を形成し；（ｂ）該式12
をピリジンまたはC1-4アルキル置換ピリジン中のヒドロ
キシルアミン塩酸塩で処理する工程からなる。この方法
では、工程（ｂ）において、C1-4アルコール、トリエチ
ルアミンまたはその組合せを添加することができる。好
ましくは、ピリジンおよびメチルアルコール中のヒドロ
キシルアミン塩酸塩との処理によって式12をオキシム中
間体に変換する。
NH-(CH2)4-CH=NOR［式中、ＸはC1-C4アルキル、−Ｏ（C
1-C4アルキル）、ハロゲンまたは水素、ＲはX-Ph-CH2-
または水素である］のオキシム中間体を調製する方法に
向けられている。この方法は（ａ）式11: によって構造が表される化合物を、電気分解しながら、
C1-C4アルコールと反応させて式12: によって構造が表される化合物を形成し；（ｂ）該式12
をピリジンまたはC1-4アルキル置換ピリジン中のヒドロ
キシルアミン塩酸塩で処理する工程からなる。この方法
では、工程（ｂ）において、C1-4アルコール、トリエチ
ルアミンまたはその組合せを添加することができる。好
ましくは、ピリジンおよびメチルアルコール中のヒドロ
キシルアミン塩酸塩との処理によって式12をオキシム中
間体に変換する。
発明の詳細な説明 本発明はデフェロキサミンを調製するための重要中間
体（デスフェリオキサミンとも呼ばれる）に向けられて
いる。デスフェリオキサミンＢ（下記スキームの13）は
優れた鉄のキレート剤(Kf=1030M-1)であって、地中海貧
血症などの疾患を治療するのに使用される。この中間体
は式I: X-Ph-CH2-O-C(O)-NH-(CH2)4-CH=NOR ［式中、「Ｘ」はC1-C4アルキル、−Ｏ（C1-C4アルキ
ル）、ハロゲン（Cl、Br、ＦまたはＩ）あるいは水素で
あって、いずれもフェニル環（Ph）上のどの位置にも存
在することができる；および「Ｒ」はX-Ph-CH2-または
水素である］として示される。
体（デスフェリオキサミンとも呼ばれる）に向けられて
いる。デスフェリオキサミンＢ（下記スキームの13）は
優れた鉄のキレート剤(Kf=1030M-1)であって、地中海貧
血症などの疾患を治療するのに使用される。この中間体
は式I: X-Ph-CH2-O-C(O)-NH-(CH2)4-CH=NOR ［式中、「Ｘ」はC1-C4アルキル、−Ｏ（C1-C4アルキ
ル）、ハロゲン（Cl、Br、ＦまたはＩ）あるいは水素で
あって、いずれもフェニル環（Ph）上のどの位置にも存
在することができる；および「Ｒ」はX-Ph-CH2-または
水素である］として示される。
「C1-C4アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル
またはブチルであって、その異性形を含む。メチルが好
ましいアルキルである。「C1-4アルコール」とは、メチ
ルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール
またはブチルアルコールであって、その異性体を含む。
好ましい中間体はＸおよびＲが別個または同時に水素で
あるようなものであって、同時に水素である場合は１−
カルボベンゾキシアミノ−５−ヒドロキシルイミノペン
タン6である。
またはブチルであって、その異性形を含む。メチルが好
ましいアルキルである。「C1-4アルコール」とは、メチ
ルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール
またはブチルアルコールであって、その異性体を含む。
好ましい中間体はＸおよびＲが別個または同時に水素で
あるようなものであって、同時に水素である場合は１−
カルボベンゾキシアミノ−５−ヒドロキシルイミノペン
タン6である。
本発明の中間体をオキシム6としてスキームＩおよびI
Iに示す。それを使用してシデロファーデスフェリオキ
サミン13を調製することができる。これらのスキームに
おいて、Ｚは有機合成分野の当業者に公知の保護基であ
って、化学化合物の特定部位における反応を防止するた
めのものである。好ましい保護基は−C(O)OCH2Phであ
る。
Iに示す。それを使用してシデロファーデスフェリオキ
サミン13を調製することができる。これらのスキームに
おいて、Ｚは有機合成分野の当業者に公知の保護基であ
って、化学化合物の特定部位における反応を防止するた
めのものである。好ましい保護基は−C(O)OCH2Phであ
る。
デスフェリオキサミンはスキームＩに概略を示すよう
に本発明の中間体オキシム6から調製した。また、この
オキシムはスキームIIに概略を示すように調製すること
ができる。電解反応は新しくはないが、アミドのオキシ
ムへの変換、すなわち式８をクロロホルメートおよび塩
基と反応させて無水物を形成することは新しい。この一
連の工程はOHがＯ−メチル基で置き換わっている点でス
キームＩのものと異なる。このオキシムのアミド8およ
び9（ここで、Ｚは保護基−C(O)OCH2Phである）への次
の変換は一般に認識されている方法論によって進行す
る。ヒドロキサム酸８の環式混合無水物10への変換はDC
Cまたは無水酢酸をカップリング剤として用いて行う。
また、この変換は、ジイソプロピルカルボジイミド（DI
C）、または立体障害のある酸塩化物を塩基の存在下で
用いることによって進行し、環式混合無水物を形成す
る。この無水物は次いでカップリング工程に用いる。DI
Cの使用はDCCの使用の拡張である。環式混合無水物を形
成する別の優れた手段は、イソブチルクロロホルメー
ト、または、この試薬の通常の変種を用いることであ
る。
に本発明の中間体オキシム6から調製した。また、この
オキシムはスキームIIに概略を示すように調製すること
ができる。電解反応は新しくはないが、アミドのオキシ
ムへの変換、すなわち式８をクロロホルメートおよび塩
基と反応させて無水物を形成することは新しい。この一
連の工程はOHがＯ−メチル基で置き換わっている点でス
キームＩのものと異なる。このオキシムのアミド8およ
び9（ここで、Ｚは保護基−C(O)OCH2Phである）への次
の変換は一般に認識されている方法論によって進行す
る。ヒドロキサム酸８の環式混合無水物10への変換はDC
Cまたは無水酢酸をカップリング剤として用いて行う。
また、この変換は、ジイソプロピルカルボジイミド（DI
C）、または立体障害のある酸塩化物を塩基の存在下で
用いることによって進行し、環式混合無水物を形成す
る。この無水物は次いでカップリング工程に用いる。DI
Cの使用はDCCの使用の拡張である。環式混合無水物を形
成する別の優れた手段は、イソブチルクロロホルメー
ト、または、この試薬の通常の変種を用いることであ
る。
中間体、オキシム（６）の調製 ピペリジン60ml、酢酸51mlおよび水50mlの溶液を調製
した。次いで、その温度を０〜10℃に保ちながら、この
溶液をCa(OCl)2、150mlのMTBE（メチルｔ−ブチルエー
テル）および75mlの水からなるスラリーに添加した。添
加が完了すれば、この溶液をさらに20分間撹拌した。次
いで、MTBE（２×150ml）を用いてクロラミンを単離し
た。合わせたMTBE層を110mlに濃縮して、その温度を20
〜27℃に保ちながら、この溶液を、100mlのMeOH中にお
ける45gのKOHのスラリーに徐々に添加した。この混合物
から塩化カリウムが沈殿する。この混合物を室温で一晩
放置し、次いで150mlの飽和NaHCO3で処理する。BnOC
（Ｏ）Clを徐々に添加する。BnOC（Ｏ）Clを添加するに
つれて、pHが約14からゆっくり低下する。pHが９になっ
たとき、50％NaOHを添加して、pHを９〜10に保持する。
添加が完了すれば、この溶液を１時間以上撹拌し、次い
で３×100mlのMTBEで抽出する。合わせたMTBE層を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色
の油状物を得た。この粗製のアミドを200mlのMeOHおよ
び100mlのピリジン中に溶解し、環流下にて、44gのヒド
ロキシルアミン塩酸塩で４時間処理する。この混合物か
らMeOHを蒸留した。この溶液を約35℃に冷却した後、40
0mlの水を徐々に添加してオキシムを析出させた。得ら
れた結晶を水およびMTBEで洗浄し、次いで窒素で乾燥さ
せて69gのオキシムを収率48％で得た。一般に、この反
応の収率は約45〜65％の間で変化する。クロラミンへの
最初の変換が上記の反応に限定されないことと、数多く
の他の方法を用いて、この変換を達成することができる
ことに留意すべきである。
した。次いで、その温度を０〜10℃に保ちながら、この
溶液をCa(OCl)2、150mlのMTBE（メチルｔ−ブチルエー
テル）および75mlの水からなるスラリーに添加した。添
加が完了すれば、この溶液をさらに20分間撹拌した。次
いで、MTBE（２×150ml）を用いてクロラミンを単離し
た。合わせたMTBE層を110mlに濃縮して、その温度を20
〜27℃に保ちながら、この溶液を、100mlのMeOH中にお
ける45gのKOHのスラリーに徐々に添加した。この混合物
から塩化カリウムが沈殿する。この混合物を室温で一晩
放置し、次いで150mlの飽和NaHCO3で処理する。BnOC
（Ｏ）Clを徐々に添加する。BnOC（Ｏ）Clを添加するに
つれて、pHが約14からゆっくり低下する。pHが９になっ
たとき、50％NaOHを添加して、pHを９〜10に保持する。
添加が完了すれば、この溶液を１時間以上撹拌し、次い
で３×100mlのMTBEで抽出する。合わせたMTBE層を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色
の油状物を得た。この粗製のアミドを200mlのMeOHおよ
び100mlのピリジン中に溶解し、環流下にて、44gのヒド
ロキシルアミン塩酸塩で４時間処理する。この混合物か
らMeOHを蒸留した。この溶液を約35℃に冷却した後、40
0mlの水を徐々に添加してオキシムを析出させた。得ら
れた結晶を水およびMTBEで洗浄し、次いで窒素で乾燥さ
せて69gのオキシムを収率48％で得た。一般に、この反
応の収率は約45〜65％の間で変化する。クロラミンへの
最初の変換が上記の反応に限定されないことと、数多く
の他の方法を用いて、この変換を達成することができる
ことに留意すべきである。
本発明の中間体は容易に入手可能な物質から上記の効
率的な工程で調製され、デフェロキサミンを調製する経
済的な手段となる。上で概略を示したように、最後の工
程では、ピリジンおよびメチルアルコール中におけるヒ
ドロキシルアミン塩酸塩が使用されているが、他の具体
例では、ピリジンだけを使用したり、そのC1-4置換体、
例えばメチルピリジンやジメチルピリジンなどを使用す
ることもできる。典型的には、多量のピリジンや置換ピ
リジンを使用することを避けるために、C1-4アルコー
ル、トリエチルアミンまたはその組合せなどの溶媒を使
用する。
率的な工程で調製され、デフェロキサミンを調製する経
済的な手段となる。上で概略を示したように、最後の工
程では、ピリジンおよびメチルアルコール中におけるヒ
ドロキシルアミン塩酸塩が使用されているが、他の具体
例では、ピリジンだけを使用したり、そのC1-4置換体、
例えばメチルピリジンやジメチルピリジンなどを使用す
ることもできる。典型的には、多量のピリジンや置換ピ
リジンを使用することを避けるために、C1-4アルコー
ル、トリエチルアミンまたはその組合せなどの溶媒を使
用する。
Claims (10)
- 【請求項１】式I: X-Ph-CH2-O-C(O)-NH-(CH2)4-CH=NOR ［式中、 ＸはC1-C4アルキル、−Ｏ（C1-C4アルキル）、ハロゲン
または水素； ＲはX-Ph-CH2-または水素である］の化合物。 - 【請求項２】Ｒが水素である請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】Ｘが水素である請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】Ｘがメチルまたはメトキシである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項５】ＸおよびＲが水素である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項６】（ａ）式I: X-Ph-CH2-O-C(O)-NH-(CH2)4-CH=NOR ［式中、ＸはC1-C4アルキル、−Ｏ（C1-C4アルキル）、
ハロゲンまたは水素、およびＲはX-Ph-CH2-または水素
である］のオキシム化合物を反応させてヒドロキルアミ
ンを形成し； （ｂ）該ヒドロキシルアミンを反応させて、 式9:ZN(H)-(CH2)4-CHN(OH)Acおよび 式8:ZN(H)-(CH2)5-N(OH)-C(O)-(CH2)2-C(O)-OH［式中、
Ｚは保護基である］のアミドを形成し； （ｃ）式８をクロロホルメートおよび塩基と反応させて
無水物を形成し； （ｄ）該無水物を式９から誘導したアミンと反応させて
式II:ZN(H)-(CH2)5-N(OH)-C(O)-(CH2)2C(O)-N(H)-(CH2)
5-N(OH)Acのカップリング生成物を得て；次いで （ｅ）式IIから誘導したアミンを該無水物と反応させて
デフェロキサミンを得ることからなる工程に従ってデフ
ェロキサミンを調製する方法。 - 【請求項７】保護基Ｚが−C(O)OCH2Phである請求項６記
載の方法。 - 【請求項８】（ａ）式11: によって構造が表される化合物を、電気分解しながら、
C1-C4アルコールと反応させて式12: によって構造が表される化合物を形成し； （ｂ）該式12をピリジンまたはC1-4アルキル置換ピリジ
ン中のヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することからな
る式I: X-Ph-CH2-O-C(O)-NH-(CH2)4-CH=NOR ［式中、ＸはC1-C4アルキル、−Ｏ（C1-C4アルキル）、
ハロゲンまたは水素、ＲはX-Ph-CH2-または水素であ
る］のオキシム中間体を調製する方法。 - 【請求項９】該工程（ｂ）が、C1-4アルコール、トリエ
チルアミンまたはその組合せの添加を含む請求項８記載
の方法。 - 【請求項１０】該式12がピリジンおよびメチルアルコー
ル中のヒドロキシルアミン塩酸塩との処理によって式Ｉ
の該オキシム中間体に変換される請求項８記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/548,717 US5011976A (en) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | Intermediate for the preparation of deferoxamine |
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| US548,717 | 1991-02-04 | ||
| US649,864 | 1991-02-04 | ||
| PCT/US1991/004339 WO1992000957A1 (en) | 1990-07-06 | 1991-06-25 | Intermediate used for the preparation of deferoxamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05508633A JPH05508633A (ja) | 1993-12-02 |
| JP2922300B2 true JP2922300B2 (ja) | 1999-07-19 |
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ID=27068934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3511283A Expired - Fee Related JP2922300B2 (ja) | 1990-07-06 | 1991-06-25 | デフェロキサミンの調製に用いる中間体 |
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| DE (1) | DE69104043T2 (ja) |
| DK (1) | DK0538291T3 (ja) |
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| US8360990B2 (en) * | 2004-12-16 | 2013-01-29 | Senorx, Inc. | Biopsy device with aperture orientation and improved tip |
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| RU2553344C1 (ru) * | 2014-07-17 | 2015-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени Е.Д. Гольдберга" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук | Способ моделирования железодефецитной анемии |
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|---|---|---|---|---|
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-
1997
- 1997-11-06 HK HK97102118A patent/HK1000508A1/en not_active IP Right Cessation
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