JP2922331B2 - エリスロポイエチンの水性医薬製剤及びその使用 - Google Patents
エリスロポイエチンの水性医薬製剤及びその使用Info
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Description
【０００１】本発明は精製エリスロポイエチン、特にヒ
ト天然及び組換えヒトエリスロポイエチン（ｒｈ ＥＰ
Ｏ）、の水性医薬製剤に関する。本発明の製剤は、外来
タンパク質、糖、アミノ酸又は他の常用安定剤を含まず
に、４〜８℃の温度で少なくとも１年間にわたりそれら
の原活性の少なくとも約７８％を留める。
ト天然及び組換えヒトエリスロポイエチン（ｒｈ ＥＰ
Ｏ）、の水性医薬製剤に関する。本発明の製剤は、外来
タンパク質、糖、アミノ酸又は他の常用安定剤を含まず
に、４〜８℃の温度で少なくとも１年間にわたりそれら
の原活性の少なくとも約７８％を留める。
【０００２】エリスロポイエチン（ＥＰＯ）は１６６個
のアミノ酸、アミノ酸２４、３８及び８３位に３つのグ
リコシル化部位並びに約３４，０００の分子量を有する
糖タンパク質である。ＥＰＯはヒト尿のような天然源か
ら単離されるか〔例えば、Miyake et al.,J.Biol.Che
m.,vol.252(1977),5558-5564参照〕又は遺伝子工学プロ
セスで製造される〔例えば、ＥＰ‐Ａ １４８，６０５
及びＥＰ‐Ａ ２６７，６７８明細書参照〕。エリスロ
ポイエチンの水溶液は約３℃〜室温の温度で不安定であ
る。
のアミノ酸、アミノ酸２４、３８及び８３位に３つのグ
リコシル化部位並びに約３４，０００の分子量を有する
糖タンパク質である。ＥＰＯはヒト尿のような天然源か
ら単離されるか〔例えば、Miyake et al.,J.Biol.Che
m.,vol.252(1977),5558-5564参照〕又は遺伝子工学プロ
セスで製造される〔例えば、ＥＰ‐Ａ １４８，６０５
及びＥＰ‐Ａ ２６７，６７８明細書参照〕。エリスロ
ポイエチンの水溶液は約３℃〜室温の温度で不安定であ
る。
【０００３】腎不全患者はＥＰＯを形成できず、このた
め貧血をおこす。ＥＰＯ投与でこのＥＰＯ供給不足を補
いかつ貧血症状を軽減するとの試みは既に成功を収めて
いる。更に臨床使用では、悪性疾患の化学療法及び放射
線療法後における医原性貧血のためにｈＥＰＯを投与す
る。１回分用量のＥＰＯはわずか数マイクログラムの量
である。静脈内投与後の短い半減期のため、生理学的血
漿レベルは皮下注射で最も良く達成されうる。
め貧血をおこす。ＥＰＯ投与でこのＥＰＯ供給不足を補
いかつ貧血症状を軽減するとの試みは既に成功を収めて
いる。更に臨床使用では、悪性疾患の化学療法及び放射
線療法後における医原性貧血のためにｈＥＰＯを投与す
る。１回分用量のＥＰＯはわずか数マイクログラムの量
である。静脈内投与後の短い半減期のため、生理学的血
漿レベルは皮下注射で最も良く達成されうる。
【０００４】今までに報告又は利用されたエリスロポイ
エチンの医薬製剤は更に界面活性剤及び／又はタンパク
質、糖又はポリアルコール類を含んでいるが、これらは
一方でＥＰＯを安定化させ、他方で貯蔵容器（即ち、ア
ンプル）内壁へのＥＰＯ吸着を妨げるためである〔ＥＰ
‐Ｂ １７８，５７６及びＥＰ‐Ａ １７８，６６５明
細書；G.Krystal et al.,Blood,vol.67(1986),1,71-79
〕。このように安定化されたＥＰＯの皮下又は筋肉内
投与は、肉芽腫の形成と共に局所的炎症をおこす。既知
プロセスで製造された高純度ＥＰＯ〔ＥＰ‐Ａ ２３
６，０５９；ＵＳ‐Ａ４，６６７，１５９；ＰＣＴ／Ｕ
Ｓ ８６／１３４２（＝ＷＯ ８６／７５９４）明細
書〕は２４℃の貯蔵で１週間以内にその活性の２５％以
上を失う。ＥＰ‐Ｂ１７８，５７６号明細書は14Ｃ‐ホ
ルムアルデヒドで還元メチル化されたヒトエリスロポイ
エチンのＰＢＳ溶液についても開示している；実験１及
び２参照。
エチンの医薬製剤は更に界面活性剤及び／又はタンパク
質、糖又はポリアルコール類を含んでいるが、これらは
一方でＥＰＯを安定化させ、他方で貯蔵容器（即ち、ア
ンプル）内壁へのＥＰＯ吸着を妨げるためである〔ＥＰ
‐Ｂ １７８，５７６及びＥＰ‐Ａ １７８，６６５明
細書；G.Krystal et al.,Blood,vol.67(1986),1,71-79
〕。このように安定化されたＥＰＯの皮下又は筋肉内
投与は、肉芽腫の形成と共に局所的炎症をおこす。既知
プロセスで製造された高純度ＥＰＯ〔ＥＰ‐Ａ ２３
６，０５９；ＵＳ‐Ａ４，６６７，１５９；ＰＣＴ／Ｕ
Ｓ ８６／１３４２（＝ＷＯ ８６／７５９４）明細
書〕は２４℃の貯蔵で１週間以内にその活性の２５％以
上を失う。ＥＰ‐Ｂ１７８，５７６号明細書は14Ｃ‐ホ
ルムアルデヒドで還元メチル化されたヒトエリスロポイ
エチンのＰＢＳ溶液についても開示している；実験１及
び２参照。
【０００５】本発明が基本にする目的は、常用安定化添
加剤を含まず、それにもかかわらず約３℃〜室温の温度
で十分な安定性を有し、特に皮下又は筋肉内投与に適し
た精製エリスロポイエチンの水性医薬製剤を提供するこ
とである。
加剤を含まず、それにもかかわらず約３℃〜室温の温度
で十分な安定性を有し、特に皮下又は筋肉内投与に適し
た精製エリスロポイエチンの水性医薬製剤を提供するこ
とである。
【０００６】精製エリスロポイエチン（純度約９９
％）、特に精製天然又は組換えヒトエリスロポイエチン
は、シールされた試験管又はガラスアンプル内におい
て、生理学上許容されるハロゲン化アルカリ金属を含み
他に安定化添加剤を含まないｐＨ６〜８の生理学上許容
される水性リン酸緩衝液中４〜８℃の温度で長期間安定
であることが意外にも発見された。
％）、特に精製天然又は組換えヒトエリスロポイエチン
は、シールされた試験管又はガラスアンプル内におい
て、生理学上許容されるハロゲン化アルカリ金属を含み
他に安定化添加剤を含まないｐＨ６〜８の生理学上許容
される水性リン酸緩衝液中４〜８℃の温度で長期間安定
であることが意外にも発見された。
【０００７】このため本発明は、生理学上許容されるハ
ロゲン化アルカリ金属を含み他に安定化添加剤を含まな
いｐＨ６〜８の生理学上許容される水性リン酸緩衝液中
の精製エリスロポイエチンからなる、水性医薬製剤に関
する。５０mMリン酸ナトリウム、１００mMＮａＣｌから
なるｐＨ７．８の緩衝液が特に好ましい。水性緩衝液中
におけるエリスロポイエチンの濃度は５０〜１０００μ
g/ml緩衝液である。
ロゲン化アルカリ金属を含み他に安定化添加剤を含まな
いｐＨ６〜８の生理学上許容される水性リン酸緩衝液中
の精製エリスロポイエチンからなる、水性医薬製剤に関
する。５０mMリン酸ナトリウム、１００mMＮａＣｌから
なるｐＨ７．８の緩衝液が特に好ましい。水性緩衝液中
におけるエリスロポイエチンの濃度は５０〜１０００μ
g/ml緩衝液である。
【０００８】生理学上許容される水性リン酸緩衝液の例
はリン酸ナトリウム緩衝液及びリン酸カリウム緩衝液、
好ましくはリン酸ナトリウム緩衝液である。生理学上許
容されるハロゲン化アルカリ金属の例は塩化ナトリウム
及び塩化カリウム、好ましくは塩化ナトリウムである。
好ましいリン酸緩衝液はｐＨ７．８の５０mMリン酸ナト
リウム、１００mMＮａＣｌを含有した緩衝液である。こ
の緩衝液は簡略化のためＰＢＳとも呼ばれる。ＰＢＳ中
エリスロポイエチンの水溶液は皮下又は筋肉内投与用に
非常によく適する。
はリン酸ナトリウム緩衝液及びリン酸カリウム緩衝液、
好ましくはリン酸ナトリウム緩衝液である。生理学上許
容されるハロゲン化アルカリ金属の例は塩化ナトリウム
及び塩化カリウム、好ましくは塩化ナトリウムである。
好ましいリン酸緩衝液はｐＨ７．８の５０mMリン酸ナト
リウム、１００mMＮａＣｌを含有した緩衝液である。こ
の緩衝液は簡略化のためＰＢＳとも呼ばれる。ＰＢＳ中
エリスロポイエチンの水溶液は皮下又は筋肉内投与用に
非常によく適する。
【０００９】本発明は更に皮下又は筋肉内投与用注射品
を製造する水性医薬製剤の用法に関する。皮下投与が特
に好ましいが、その理由はタンパク質で安定化された既
知製剤と異なりそれが刺激又は炎症性痛みをおこさない
からである。これは臨床試験から判明した。
を製造する水性医薬製剤の用法に関する。皮下投与が特
に好ましいが、その理由はタンパク質で安定化された既
知製剤と異なりそれが刺激又は炎症性痛みをおこさない
からである。これは臨床試験から判明した。
【００１０】下記例は本発明について示す。例１ ｒｈ ＥＰＯの精製 ｒｈ ＥＰＯの精製はＥＰ‐Ａ ２６７，６７８明細書
の第６頁４５行目〜第９頁５行目で記載されたプロセス
でｒｈ ＥＰＯ産生動物細胞によりならされた血清含有
又は無血清培地から出発した。そのプロセスは以下であ
る： （１）培地の清澄化、濃縮及び透析； （２）イオン交換クロマトグラフィー； （３）調製的逆相ＨＰＬＣ；及び （４）ゲル濾過クロマトグラフィー； ゲル濾過クロマトグラフィーの場合、カラムはＰＢＳ、
即ちｐＨ７．８の５０mMリン酸ナトリウム緩衝液、１０
０mMＮａＣｌで平衡化させた。この緩衝液でｒｈ ＥＰ
Ｏは一対称ピークとして溶出した（２８０nmで溶出液の
測定）。得られたｒｈ ＥＰＯはＳＤＳ‐ＰＡＧＥによ
ると少なくとも純度９９％であった。 （５）希釈 ゲル濾過ステップ（４）から合わせたｒｈ ＥＰＯ分画
はＥＰＯ ０．１〜０．８mg/ml を含有しており、ｐＨ
７．８のリン酸ナトリウム／塩化ナトリウム緩衝液（Ｐ
ＢＳ）を用いて１回分の用量１００μg/mlで分配され
た。
の第６頁４５行目〜第９頁５行目で記載されたプロセス
でｒｈ ＥＰＯ産生動物細胞によりならされた血清含有
又は無血清培地から出発した。そのプロセスは以下であ
る： （１）培地の清澄化、濃縮及び透析； （２）イオン交換クロマトグラフィー； （３）調製的逆相ＨＰＬＣ；及び （４）ゲル濾過クロマトグラフィー； ゲル濾過クロマトグラフィーの場合、カラムはＰＢＳ、
即ちｐＨ７．８の５０mMリン酸ナトリウム緩衝液、１０
０mMＮａＣｌで平衡化させた。この緩衝液でｒｈ ＥＰ
Ｏは一対称ピークとして溶出した（２８０nmで溶出液の
測定）。得られたｒｈ ＥＰＯはＳＤＳ‐ＰＡＧＥによ
ると少なくとも純度９９％であった。 （５）希釈 ゲル濾過ステップ（４）から合わせたｒｈ ＥＰＯ分画
はＥＰＯ ０．１〜０．８mg/ml を含有しており、ｐＨ
７．８のリン酸ナトリウム／塩化ナトリウム緩衝液（Ｐ
ＢＳ）を用いて１回分の用量１００μg/mlで分配され
た。
【００１１】例２ 安定性試験 例１の場合のようにして得られたｒｈ ＥＰＯのＰＢＳ
溶液の安定性は、様々な安定剤と比較して、無菌ガラス
管内で１回分用量の貯蔵後に試験した。ｒｈＥＰＯの活
性は常法に従いフェニルヒドラジンで処理されたマウス
脾臓細胞内への３Ｔ取込みにより測定した。下記表で示
されたデータは使用ｒｈ ＥＰＯの初期活性率＝１００
％と比較している。
溶液の安定性は、様々な安定剤と比較して、無菌ガラス
管内で１回分用量の貯蔵後に試験した。ｒｈＥＰＯの活
性は常法に従いフェニルヒドラジンで処理されたマウス
脾臓細胞内への３Ｔ取込みにより測定した。下記表で示
されたデータは使用ｒｈ ＥＰＯの初期活性率＝１００
％と比較している。
【００１２】 （ａ）４〜８℃で貯蔵 安定剤 100μg EPO/ml PBSに対する １２月間後 安定剤の量(EPOと比較したwt/wt) の活性率％ ＰＢＳ単独 ‐ 78.5 ＰＢＳ＋ソルビトール 5000 51 ＰＢＳ＋グリセロール 6150 0 ＰＢＳ＋ヘマセル 100 68
【００１３】 （ｂ）３７℃で貯蔵（加速試験） 安定剤 安定剤 １ ２ ３ ６ の量 月間後の活性率％ ＰＢＳ単独 ‐ 86.3 39 11.2 9.9 ＰＢＳ＋ソルビトール 5000 33.5 10.7 5.1 0 ＰＢＳ＋ヘマセル 100 42 14.8 6.0 5.1 注：ヘマセル(HaemaccelR ) は分解ゼラチンである。
【００１４】安定剤の追加なしにＰＢＳ（ｐＨ７．８）
中でのｒｈ ＥＰＯの驚くほど良好な安定性は表から明
らかである。
中でのｒｈ ＥＰＯの驚くほど良好な安定性は表から明
らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドロテー、クルムビー ドイツ連邦共和国マールブルク、アウ フ、デム、ゲプランデ、11 (72)発明者 トマス、ブルネ ドイツ連邦共和国マールブルク、エルン スト‐レマー‐シュトラーセ、93 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/18 A61K 9/08 A61K 47/02 ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】生理学上許容されるリン酸アルカリ金属及
びハロゲン化アルカリ金属を含み他に安定化添加剤を含
まないｐＨ６〜８の生理学上許容される水性緩衝液中の
精製エリスロポイエチンからなる、水性医薬製剤。 - 【請求項２】水性緩衝液が５０mMリン酸ナトリウム、１
００mMＮａＣｌ、ｐＨ７．８からなる、請求項１に記載
の製剤 - 【請求項３】エリスロポイエチンがヒト天然又は組換え
エリスロポイエチンである、請求項１又は２に記載の製
剤。 - 【請求項４】エリスロポイエチンの濃度が５０〜１００
０μg/ml緩衝液である、請求項１〜３のいずれか一項に
記載の製剤。 - 【請求項５】ｐＨ６〜８の生理学上許容される水性緩衝
液に純度９９％以上のエリスロポイエチンを溶解させる
ことからなり、上記緩衝液が生理学上許容されるリン酸
アルカリ金属及びハロゲン化アルカリ金属を含み他に安
定化添加剤を含まないものである、請求項１に記載され
たエリスロポイエチンの安定医薬製剤の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4014654.5 | 1990-05-08 | ||
| DE4014654A DE4014654A1 (de) | 1990-05-08 | 1990-05-08 | Galenische waessrige formulierungen von erythropoietin und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04225923A JPH04225923A (ja) | 1992-08-14 |
| JP2922331B2 true JP2922331B2 (ja) | 1999-07-19 |
Family
ID=6405907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3131953A Expired - Lifetime JP2922331B2 (ja) | 1990-05-08 | 1991-05-08 | エリスロポイエチンの水性医薬製剤及びその使用 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0456153B1 (ja) |
| JP (1) | JP2922331B2 (ja) |
| KR (1) | KR100203546B1 (ja) |
| AT (1) | ATE120646T1 (ja) |
| AU (1) | AU652361B2 (ja) |
| CA (1) | CA2041989C (ja) |
| DE (2) | DE4014654A1 (ja) |
| DK (1) | DK0456153T3 (ja) |
| ES (1) | ES2073063T3 (ja) |
| IE (1) | IE65925B1 (ja) |
| NO (1) | NO301805B1 (ja) |
| PT (1) | PT97584B (ja) |
| ZA (1) | ZA913435B (ja) |
Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
| BR9917606A (pt) * | 1998-11-06 | 2002-12-31 | Bio Sidus S A | Procedimento para a purificação de eritropoetina humana recombinante a partir de sobrenadantes de cultivo de células e eritropoetina humana recombinante obtida com tal procedimento |
| ME00673B (me) | 2000-05-15 | 2011-12-20 | Hoffmann La Roche | Nova farmaceutska smjesa |
| DE10234192B4 (de) | 2002-07-26 | 2009-11-26 | Epoplus Gmbh Co.Kg | Verwendung von Erythropoetin |
| EP1537876A1 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-08 | BioGeneriX AG | Erythropoietin solution formulation |
Family Cites Families (5)
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|---|---|---|---|---|
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| JPH0686480B2 (ja) * | 1983-02-21 | 1994-11-02 | 雪印乳業株式会社 | エリスロポエチン製造用モノクローナル抗体 |
| JPS6191131A (ja) * | 1984-10-09 | 1986-05-09 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 医薬品の吸着防止方法および組成物 |
| JPS6197229A (ja) * | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
| DE3729863A1 (de) * | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
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1990
- 1990-05-08 DE DE4014654A patent/DE4014654A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-04-29 AU AU76183/91A patent/AU652361B2/en not_active Expired
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- 1991-05-06 AT AT91107308T patent/ATE120646T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-06 DE DE59105075T patent/DE59105075D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-06 EP EP91107308A patent/EP0456153B1/de not_active Expired - Lifetime
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- 1991-05-07 ZA ZA913435A patent/ZA913435B/xx unknown
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- 1991-05-07 IE IE154991A patent/IE65925B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-08 JP JP3131953A patent/JP2922331B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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