JP2927893B2 - フコシダーゼ阻害剤 - Google Patents
フコシダーゼ阻害剤Info
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- fucosidase
- butyldimethylsilyl
- tert
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規フコシダーゼ阻害剤に関する。更に詳し
く言えば、本発明はβ−Ｌ−ホモフコノジリマイシンお
よび関連１−β−Ｃ−置換デオキシマンノジリマイシン
の合成に関する。
く言えば、本発明はβ−Ｌ−ホモフコノジリマイシンお
よび関連１−β−Ｃ−置換デオキシマンノジリマイシン
の合成に関する。
［従来技術］ Omphalea diandra L.から最近単離されたヘプトース
の天然に存在するアザピラノース類縁体の最初の例であ
るデオキシノジリマイシン（１）およびα−ホモノジリ
マイシン（２）は両方ともα−グルコシダーゼ活性の強
力な阻害剤である。Kits等、Tetrahedron Lett. 29、6
483−6486（1988）参照。イミノヘプチトール、例えば
（２）は一群の安定なアザー二糖類、例えば（３）の合
成の機会を与えるもので、このものは対応するアザピラ
ノース類縁体、例えばデオキシノジリマイシンと比較し
て更に効力と（または）特異性をもたらし、例えばα−
ホモノジリマイシンのβ−Ｄ−グルコピラノシル誘導体
（３）がα−グルコシダーゼの合成遷移状態阻害剤とし
て最初に考案された。Liu,J.Org.Chem. 52、4717（198
7）参照。これは真性糖尿病の治療に関して臨床的に試
用中である。Rhinehart等、J.Pharmacol.Exptl.Therape
ut.241、915−920（1987）参照。
の天然に存在するアザピラノース類縁体の最初の例であ
るデオキシノジリマイシン（１）およびα−ホモノジリ
マイシン（２）は両方ともα−グルコシダーゼ活性の強
力な阻害剤である。Kits等、Tetrahedron Lett. 29、6
483−6486（1988）参照。イミノヘプチトール、例えば
（２）は一群の安定なアザー二糖類、例えば（３）の合
成の機会を与えるもので、このものは対応するアザピラ
ノース類縁体、例えばデオキシノジリマイシンと比較し
て更に効力と（または）特異性をもたらし、例えばα−
ホモノジリマイシンのβ−Ｄ−グルコピラノシル誘導体
（３）がα−グルコシダーゼの合成遷移状態阻害剤とし
て最初に考案された。Liu,J.Org.Chem. 52、4717（198
7）参照。これは真性糖尿病の治療に関して臨床的に試
用中である。Rhinehart等、J.Pharmacol.Exptl.Therape
ut.241、915−920（1987）参照。
1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−Ｌ−フシトールはデ
オキシフコノジリマイシン（DFJ）（４）とも呼ばれ、
Ｄ−リキソノラクトンから容易につくられ［Fleet等、
J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、665−666（1989）］、そ
してこのものは幾つかの哺乳動物のα−Ｌ−フコシダー
ゼの非常に強力で、かつ高度に特異的な阻害物質であ
る。幾つかのフコシダーゼ阻害剤は抗レトロウィルス剤
としての可能性をもつ。Fleet等、FEBS Lett. 237、12
8−132（1988）;Karpas等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8
5、9229−9233（1988）；および米国特許第4,849,430号
明細書参照。
オキシフコノジリマイシン（DFJ）（４）とも呼ばれ、
Ｄ−リキソノラクトンから容易につくられ［Fleet等、
J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、665−666（1989）］、そ
してこのものは幾つかの哺乳動物のα−Ｌ−フコシダー
ゼの非常に強力で、かつ高度に特異的な阻害物質であ
る。幾つかのフコシダーゼ阻害剤は抗レトロウィルス剤
としての可能性をもつ。Fleet等、FEBS Lett. 237、12
8−132（1988）;Karpas等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8
5、9229−9233（1988）；および米国特許第4,849,430号
明細書参照。
［課題達成のための手段］ 本発明により、新規フコシダーゼ阻害剤β−Ｌ−ホモ
フコノジリマイシン（β−メチルデオキシマンノジリマ
イシンとも呼ばれる）および関連１−β−Ｃ−置換デオ
キシマンノジリマイシンが合成された。特に適当な１−
β−Ｃ−置換デオキシマンノジリマイシンはβ−メチ
ル、β−エチル、およびβ−フェニル誘導体であるが、
アルキル基に１から約６炭素原子をもつ他の新規β−ア
ルキル誘導体も同様に合成できる。
フコノジリマイシン（β−メチルデオキシマンノジリマ
イシンとも呼ばれる）および関連１−β−Ｃ−置換デオ
キシマンノジリマイシンが合成された。特に適当な１−
β−Ｃ−置換デオキシマンノジリマイシンはβ−メチ
ル、β−エチル、およびβ−フェニル誘導体であるが、
アルキル基に１から約６炭素原子をもつ他の新規β−ア
ルキル誘導体も同様に合成できる。
新規本発明フコシダーゼ阻害剤は、５−アジド−６−
Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−５−デオキシ−2,3
−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンノノ−ラクトンから
一連の工程で合成された。後者の材料は公知の化合物で
あり、以前に米国特許第4,861,892号明細書に開示さ
れ、Fleet等Tetrahedron 45、319−326（1989）およびT
etrahedron Lett 29、2871−2874（1988）により発表
された市販Ｌ−グロノラクトンからつくられた。
Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−５−デオキシ−2,3
−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンノノ−ラクトンから
一連の工程で合成された。後者の材料は公知の化合物で
あり、以前に米国特許第4,861,892号明細書に開示さ
れ、Fleet等Tetrahedron 45、319−326（1989）およびT
etrahedron Lett 29、2871−2874（1988）により発表
された市販Ｌ−グロノラクトンからつくられた。
ここに製造された新規本発明化合物のすべては、ヒト
の肝臓α−Ｌ−フコシダーゼ（下記表１および図面参
照）の強力かつ特異的な競争阻害剤である。例えば、好
ましくない立体配置をもつアノマー水酸基をDFJ（４）
へ導入してβ−Ｌ−ホモノジリマイシン（７）を得たと
き、α−Ｌ−フコシダーゼ阻害性が減退しなかった。
（７）におけるメチル基をエチル基で置換したとき、β
−エチルDMJ（８）は依然として非常に強力なフコシダ
ーゼ阻害物質であった。メチル基を大きい芳香族基によ
り置換したβ−フェニルDMJ（９）でさえも、メチル基
を水素で置き換えたDMJ（10）より強力なフコシダーゼ
阻害物質である。６−エピ−α−Ｌ−ホモノジリマイシ
ン（６）は（正しいアノマー水酸基をもつがメチル基の
立体化学は良くない）正しいメチルキラリティーをもつ
が、アノマー立体化学が悪い（７）より500倍弱い阻害
剤である。DMJ（10）のみがマンノシダーゼ活性阻害を
示し、他の化合物にはマンノシダーゼ活性を有意に阻害
するものが無いということは注目に値する。アルキル化
されたデオキシマンノジリマイシンのうちにはマンノシ
ダーゼ阻害物質が無く、すべてフコシダーゼ阻害物質で
あるので、DMJ（10）誘導体がマンノシダーゼを阻害す
る能力は、Ｃ−１位の置換基に極めて敏感であることは
明らかである。
の肝臓α−Ｌ−フコシダーゼ（下記表１および図面参
照）の強力かつ特異的な競争阻害剤である。例えば、好
ましくない立体配置をもつアノマー水酸基をDFJ（４）
へ導入してβ−Ｌ−ホモノジリマイシン（７）を得たと
き、α−Ｌ−フコシダーゼ阻害性が減退しなかった。
（７）におけるメチル基をエチル基で置換したとき、β
−エチルDMJ（８）は依然として非常に強力なフコシダ
ーゼ阻害物質であった。メチル基を大きい芳香族基によ
り置換したβ−フェニルDMJ（９）でさえも、メチル基
を水素で置き換えたDMJ（10）より強力なフコシダーゼ
阻害物質である。６−エピ−α−Ｌ−ホモノジリマイシ
ン（６）は（正しいアノマー水酸基をもつがメチル基の
立体化学は良くない）正しいメチルキラリティーをもつ
が、アノマー立体化学が悪い（７）より500倍弱い阻害
剤である。DMJ（10）のみがマンノシダーゼ活性阻害を
示し、他の化合物にはマンノシダーゼ活性を有意に阻害
するものが無いということは注目に値する。アルキル化
されたデオキシマンノジリマイシンのうちにはマンノシ
ダーゼ阻害物質が無く、すべてフコシダーゼ阻害物質で
あるので、DMJ（10）誘導体がマンノシダーゼを阻害す
る能力は、Ｃ−１位の置換基に極めて敏感であることは
明らかである。
適当に保護したヒドロキシメチル基は、ピペリジン環
上の他の基に関係なくイミンの水素化の立体化学を支配
しうることも本明細書中に示されている。
上の他の基に関係なくイミンの水素化の立体化学を支配
しうることも本明細書中に示されている。
本発明を構成するとみなされる主題を特別に指摘し
て、明瞭に主張した請求項各項によって本明細書は結論
づけているが、本発明は図面と共に本発明の特に適当な
具体例に関する下記の詳細な記述から一層よく理解され
るであろうと思われる。
て、明瞭に主張した請求項各項によって本明細書は結論
づけているが、本発明は図面と共に本発明の特に適当な
具体例に関する下記の詳細な記述から一層よく理解され
るであろうと思われる。
第１図はβ−Ｌ−ホモフコノジリマイシン（Ｎ−MeDF
J）および対照化合物、デオキシフコノジリマイシン（D
FJ）によるヒト肝臓α−Ｌ−フコシダーゼの阻害を示す
グラフ表示である。酵素活性は、DFJの欠如下（▲）及
びDFJ（●）とＮ−MeDFJ（○）の存在下で測定した。阻
害は、非阻害反応のパーセントとして測定した。DFJ
（■）による滴定曲線。
J）および対照化合物、デオキシフコノジリマイシン（D
FJ）によるヒト肝臓α−Ｌ−フコシダーゼの阻害を示す
グラフ表示である。酵素活性は、DFJの欠如下（▲）及
びDFJ（●）とＮ−MeDFJ（○）の存在下で測定した。阻
害は、非阻害反応のパーセントとして測定した。DFJ
（■）による滴定曲線。
β−Ｌ−ホモフコノジリマイシン（７）および他の１
−β−Ｃ−置換デオキシマンノジリマイシン（８）およ
び（９）の手短かな合成をアジドラクトン（17）から開
始した。このようにして、メチルリチウムを（17）に添
加して付加生成物（18）を72％の収率で得、これを酸化
白金（IV）触媒存在下に水素化して単一ピペリジン（2
1）、融点93゜〜94℃、 ▲［α］20 D▼ −47.3゜（ｃ、1.06、CHCl3）を収率86
％で得た。シリルおよびイソプロピリデン両方の保護基
を（21）から除去してβ−Ｌ−ホモフコノジリマイシン
［β−１−Ｃ−メチルデオキシマンノジリマイシン］
（７）、融点97゜〜98℃、 ▲［α］20 D▼ −21.5゜（ｃ、1.07、H2O）を収率95％
で得た。アジドラクトン（17）へ臭化ビニルマグネシウ
ムを加えてモノ付加体（19）（90％）を得、このものを
水素化して（22）、融点55゜〜56℃、 ▲［α］20 D▼ −37.7゜（ｃ、1.26、CHCl3）を収率80
％で得た。その後（22）を酸加水分解しβ−１−Ｃ−エ
チルデオキシマンノジリマイシン（８）、融点54゜〜56
℃、 ▲［α］20 D▼ −6.5゜（ｃ、1.07、H2O）を収率95％
で得た。同様に、（17）へ臭化フェニルマグネシウムを
添加することにより（20）（収率86％）を得、これを水
素化して（23）、融点86゜〜87℃、 ▲［α］20 D▼ 0.0゜（ｃ、1.05、CHCl3）を収率81％
で得、保護基を加水分解で除去することによりβ−１−
Ｃ−フェニルデオキシマンノジリマイシン（９）、融点
77゜〜79℃、 ▲［α］20 D▼ ＋62.0゜（ｃ、0.57、H2O）を収率90％
で得た。保護されたヘプチトールの各々に対して、Ｈ−
１とＨ−２との間に小さいカップリング定数値（Ｊ1,2
2.5〜2.6Hz）（これに対しtrans−ジアキシャルプロ
トンH4とＨ−５との間のカップリング定数はＪ4,5＝10.
0〜10.1Hz）が観察されＨ−１とＨ−２との間にcis関係
があることが分かる。従って、Ｃ＝Ｎの水素化は最も障
害の少ない面からもっぱら一貫して進行する。
−β−Ｃ−置換デオキシマンノジリマイシン（８）およ
び（９）の手短かな合成をアジドラクトン（17）から開
始した。このようにして、メチルリチウムを（17）に添
加して付加生成物（18）を72％の収率で得、これを酸化
白金（IV）触媒存在下に水素化して単一ピペリジン（2
1）、融点93゜〜94℃、 ▲［α］20 D▼ −47.3゜（ｃ、1.06、CHCl3）を収率86
％で得た。シリルおよびイソプロピリデン両方の保護基
を（21）から除去してβ−Ｌ−ホモフコノジリマイシン
［β−１−Ｃ−メチルデオキシマンノジリマイシン］
（７）、融点97゜〜98℃、 ▲［α］20 D▼ −21.5゜（ｃ、1.07、H2O）を収率95％
で得た。アジドラクトン（17）へ臭化ビニルマグネシウ
ムを加えてモノ付加体（19）（90％）を得、このものを
水素化して（22）、融点55゜〜56℃、 ▲［α］20 D▼ −37.7゜（ｃ、1.26、CHCl3）を収率80
％で得た。その後（22）を酸加水分解しβ−１−Ｃ−エ
チルデオキシマンノジリマイシン（８）、融点54゜〜56
℃、 ▲［α］20 D▼ −6.5゜（ｃ、1.07、H2O）を収率95％
で得た。同様に、（17）へ臭化フェニルマグネシウムを
添加することにより（20）（収率86％）を得、これを水
素化して（23）、融点86゜〜87℃、 ▲［α］20 D▼ 0.0゜（ｃ、1.05、CHCl3）を収率81％
で得、保護基を加水分解で除去することによりβ−１−
Ｃ−フェニルデオキシマンノジリマイシン（９）、融点
77゜〜79℃、 ▲［α］20 D▼ ＋62.0゜（ｃ、0.57、H2O）を収率90％
で得た。保護されたヘプチトールの各々に対して、Ｈ−
１とＨ−２との間に小さいカップリング定数値（Ｊ1,2
2.5〜2.6Hz）（これに対しtrans−ジアキシャルプロ
トンH4とＨ−５との間のカップリング定数はＪ4,5＝10.
0〜10.1Hz）が観察されＨ−１とＨ−２との間にcis関係
があることが分かる。従って、Ｃ＝Ｎの水素化は最も障
害の少ない面からもっぱら一貫して進行する。
本発明に係る新規フコシダーゼ阻害剤は遊離基形とし
て、また生物学上かつ製薬上容認しうる塩形で、例えば
HCl塩、酢酸塩、炭酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩などとし
て存在しうることは明らかである。
て、また生物学上かつ製薬上容認しうる塩形で、例えば
HCl塩、酢酸塩、炭酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩などとし
て存在しうることは明らかである。
下記の例により本発明を更に説明するが、本発明をこ
れら特定の例に限定するものではない。
れら特定の例に限定するものではない。
方法 融点はKoflerブロックで測定した。赤外スペクトルは
Perkin−Elmer297分光光度計で記録した。光学的旋光度
はPerkin−Elmer241旋光計で測定し、濃度をg/100mlで
表わした。1H NMRスペクトルはVarian Gemini分光計に
より200MHzで、あるいはBruker WH300分光計により300M
Hzで、あるいはBruker AM500分光計により500MHzで測定
した。COSYスペクトルをスペクトル解読に常用した。13
C NMRスペクトルはVarian Gemini（50MHz）、Bruker
AM250（62.9MHz）あるいはBruker AM500（125.0MHz）
分光計で記録した。D2O中のNMRスペクトルに対しては1,
4−ジオキサン（δ67.7）を内部標準として用いた。質
量スペクトルはVG Micromass ZAB 1FあるいはMM 30F
分光計で記録した。微量分析はDyson Perrins Laborato
ry,オックスフォード、英国の微量分析サービスが行な
った。TLCはアルミニウムのプレコートシリカゲル（Mer
ck）板で行ない、2N硫酸中0.2％w/v濃硫酸および５％モ
リブデン酸アンモニウムのスプレーにより化合物を検出
した。フラッシュ クロマトグラフィーはMerck Kiesel
gel 60、230〜400メッシュを用いて実施した。テトラヒ
ドロフランは乾燥窒素下でベンゾフェノン存在下、ナト
リウムで乾燥した溶液から蒸留した。Ｌ−グロノラクト
ンはSigma Chemical Companyから得、米国特許第4,861,
892号明細書に、またFleet等、Tetrahedron 45、319−3
26（1989）およびTetrahedron Lett.29、2871−2874（1
988）に記載のようにして、５−アジド−６−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−５−デオキシ−2,3−Ｏ−イ
ソプロピリデン−Ｄ−マンノノ−1,4−ラクトン（５）
に変換した。
Perkin−Elmer297分光光度計で記録した。光学的旋光度
はPerkin−Elmer241旋光計で測定し、濃度をg/100mlで
表わした。1H NMRスペクトルはVarian Gemini分光計に
より200MHzで、あるいはBruker WH300分光計により300M
Hzで、あるいはBruker AM500分光計により500MHzで測定
した。COSYスペクトルをスペクトル解読に常用した。13
C NMRスペクトルはVarian Gemini（50MHz）、Bruker
AM250（62.9MHz）あるいはBruker AM500（125.0MHz）
分光計で記録した。D2O中のNMRスペクトルに対しては1,
4−ジオキサン（δ67.7）を内部標準として用いた。質
量スペクトルはVG Micromass ZAB 1FあるいはMM 30F
分光計で記録した。微量分析はDyson Perrins Laborato
ry,オックスフォード、英国の微量分析サービスが行な
った。TLCはアルミニウムのプレコートシリカゲル（Mer
ck）板で行ない、2N硫酸中0.2％w/v濃硫酸および５％モ
リブデン酸アンモニウムのスプレーにより化合物を検出
した。フラッシュ クロマトグラフィーはMerck Kiesel
gel 60、230〜400メッシュを用いて実施した。テトラヒ
ドロフランは乾燥窒素下でベンゾフェノン存在下、ナト
リウムで乾燥した溶液から蒸留した。Ｌ−グロノラクト
ンはSigma Chemical Companyから得、米国特許第4,861,
892号明細書に、またFleet等、Tetrahedron 45、319−3
26（1989）およびTetrahedron Lett.29、2871−2874（1
988）に記載のようにして、５−アジド−６−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−５−デオキシ−2,3−Ｏ−イ
ソプロピリデン−Ｄ−マンノノ−1,4−ラクトン（５）
に変換した。
［実施例］ 例 １ １−Ｃ−メチル ５−アジド−６−Ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マン
ノフラノース（18） メチルリチウム（エーテル中1.4M、1.76ml、1.10当
量）を、テトラヒドロフラン（15ml）中５−アジド−６
−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−５−デオキシ−2,
3−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンノノ−1,4−ラクト
ン（17）（800mg、2.24ミリモル）の溶液へ−78℃で窒
素下に加えた。反応混合物を−78℃で10分間かきまぜた
ところTLC（酢酸エチル：ヘキサン、1:3）が出発原料
（Rf0.21）を示さずそして一つの主要生成物（Rf0.27）
のみを示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶
液（2ml）で失活させ、エーテル（20ml）で希釈し、水
（２×20ml）で洗浄し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシ
ウム）、溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：エキサン1:5）による精製後、１−Ｃ−
メチル ５−アジド−６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンノフラノ
ース（18）、（602mg、72％）、無色油状物、Vmax（CHC
l3）:3430（br、OH）、2100（N3）cm-1を得た。
メチルシリル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マン
ノフラノース（18） メチルリチウム（エーテル中1.4M、1.76ml、1.10当
量）を、テトラヒドロフラン（15ml）中５−アジド−６
−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−５−デオキシ−2,
3−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンノノ−1,4−ラクト
ン（17）（800mg、2.24ミリモル）の溶液へ−78℃で窒
素下に加えた。反応混合物を−78℃で10分間かきまぜた
ところTLC（酢酸エチル：ヘキサン、1:3）が出発原料
（Rf0.21）を示さずそして一つの主要生成物（Rf0.27）
のみを示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶
液（2ml）で失活させ、エーテル（20ml）で希釈し、水
（２×20ml）で洗浄し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシ
ウム）、溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：エキサン1:5）による精製後、１−Ｃ−
メチル ５−アジド−６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンノフラノ
ース（18）、（602mg、72％）、無色油状物、Vmax（CHC
l3）:3430（br、OH）、2100（N3）cm-1を得た。
例 ２ β−１−Ｃ−メチル ６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−デオキシマンノジ
リマイシン（21） 酢酸エチル（15ml）中でメチル５−アジド−６−Ｏ−
tert−ブチルジメチルシリル−2,3−Ｏ−イソプロピリ
デン−Ｄ−マンノフラノース（18）（550mg、1.47ミリ
モル）を室温で酸化白金（IV）（100mg）触媒の存在下
水素雰囲気中で40時間かきまぜた。この時間でTLC（酢
酸エチル：ヘキサン3:2）は出発物質（Rf0.9）を示さ
ず、一つの主生成物（Rf0.5）のみを示した。反応混合
物をセライト中に通して濾過することにより触媒を除去
し、溶媒を除き、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン1:1）による精製後に、β−１−Ｃ−
メチル６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−2,3−Ｏ
−イソプロピリデン−デオキシマンノジリマイシン（2
1）、（420mg、86％）、融点93゜−94℃、 ▲［α］20 D▼ −47.3゜（ｃ、1.06、CHCl3）、V
max（CHCl3）:3470（br、OHおよびNH）cm-1 （実測値:C,58.23;H,10.24;N,4.08。C16H33NO4Siに対す
る計算値:C,58.01;H,9.97;N,4.23％）を得た。
リル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−デオキシマンノジ
リマイシン（21） 酢酸エチル（15ml）中でメチル５−アジド−６−Ｏ−
tert−ブチルジメチルシリル−2,3−Ｏ−イソプロピリ
デン−Ｄ−マンノフラノース（18）（550mg、1.47ミリ
モル）を室温で酸化白金（IV）（100mg）触媒の存在下
水素雰囲気中で40時間かきまぜた。この時間でTLC（酢
酸エチル：ヘキサン3:2）は出発物質（Rf0.9）を示さ
ず、一つの主生成物（Rf0.5）のみを示した。反応混合
物をセライト中に通して濾過することにより触媒を除去
し、溶媒を除き、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン1:1）による精製後に、β−１−Ｃ−
メチル６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−2,3−Ｏ
−イソプロピリデン−デオキシマンノジリマイシン（2
1）、（420mg、86％）、融点93゜−94℃、 ▲［α］20 D▼ −47.3゜（ｃ、1.06、CHCl3）、V
max（CHCl3）:3470（br、OHおよびNH）cm-1 （実測値:C,58.23;H,10.24;N,4.08。C16H33NO4Siに対す
る計算値:C,58.01;H,9.97;N,4.23％）を得た。
例 ３ β−Ｌ−ホモフコノジリマイシン、β−１−Ｃ−メチル
デオキシマンノジリマイシン、2,6−イミノ−2,6,7−
トリデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｄ−マンノヘプトール
（７） 50％水性トリフルオロ酢酸（10ml）中β−１−
Ｃ−メチル ６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル2,3
−Ｏ−イソプロピリデン−デオキシマンノジリマイシン
（21）（175mg、0.53ミリモル）を室温で４時間かきま
ぜ、反応混合物を蒸発乾固した。残留物をクロロホルム
（２×5ml）で洗浄して（７）のトリフルオロ酢酸塩を
得た。イオン交換クロマトグラフィー（Sigma CG−400
OH-形、次にAldrich 50X、８−100、H+形、0.5M水酸
化アンモニウム水溶液で溶離）により精製して吸湿性の
遊離塩基、β−Ｌ−ホモフコノジリマイシン（７）（89
mg、95％）、融点97゜−98℃、▲［α］20 D▼ −21.5
゜（ｃ、1.07、H2O）、Vmax（KBR）:3700−3000（br、O
HおよびNH）cm-1。（実測値:C,47.16;H,8.86;N,7.67。C
7H15NO4に対する計算値:C,47.46;H,8.47;N,7.91％）を
得た。
デオキシマンノジリマイシン、2,6−イミノ−2,6,7−
トリデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｄ−マンノヘプトール
（７） 50％水性トリフルオロ酢酸（10ml）中β−１−
Ｃ−メチル ６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル2,3
−Ｏ−イソプロピリデン−デオキシマンノジリマイシン
（21）（175mg、0.53ミリモル）を室温で４時間かきま
ぜ、反応混合物を蒸発乾固した。残留物をクロロホルム
（２×5ml）で洗浄して（７）のトリフルオロ酢酸塩を
得た。イオン交換クロマトグラフィー（Sigma CG−400
OH-形、次にAldrich 50X、８−100、H+形、0.5M水酸
化アンモニウム水溶液で溶離）により精製して吸湿性の
遊離塩基、β−Ｌ−ホモフコノジリマイシン（７）（89
mg、95％）、融点97゜−98℃、▲［α］20 D▼ −21.5
゜（ｃ、1.07、H2O）、Vmax（KBR）:3700−3000（br、O
HおよびNH）cm-1。（実測値:C,47.16;H,8.86;N,7.67。C
7H15NO4に対する計算値:C,47.46;H,8.47;N,7.91％）を
得た。
例４ １−Ｃ−ビニル５−アジド−６−Ｏ−tert−ブチルジメ
チルシリル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンノ
フラノース（19） 臭化ビニルマグネシウム（テトラヒ
ドロフラン中1.0M、1.0ml、1.05当量）を、テトラヒド
ロフラン（10ml）中５−アジド−６−Ｏ−tert−ブチル
ジメチルシリル−５−デオキシ−2,3−Ｏ−イソプロピ
リデン−Ｄ−マンノ−1,4−ラクトン（17）（340mg、0.
95ミリモル）の溶液へ窒素下に−78℃で加えた。反応混
合物を−78℃で10分間かきまぜたところ、TLC（酢酸エ
チル：ヘキサナン1:5）は出発物質（Rf0.27）を示さ
ず、一つの主生成物（Rf0.33）のみを示した。反応混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液（2ml）で失活させ、
エーテル（20ml）で希釈し、水洗し（２×20ml）有機層
を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去し、フラッ
シュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン1:7）
による精製後に１−Ｃ−ビニル ５−アジド−６−Ｏ−
tert−ブチルジメチルシリル−2,3−Ｏ−イソプロピリ
デン−Ｄ−マンノフラノース（19）、（331mg、90
％）、無色油状物、Vmax（CHCl3）:3410（br、OH）、21
00（N3）、1650（弱、Ｃ＝Ｃ）cm-1を得た。
チルシリル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンノ
フラノース（19） 臭化ビニルマグネシウム（テトラヒ
ドロフラン中1.0M、1.0ml、1.05当量）を、テトラヒド
ロフラン（10ml）中５−アジド−６−Ｏ−tert−ブチル
ジメチルシリル−５−デオキシ−2,3−Ｏ−イソプロピ
リデン−Ｄ−マンノ−1,4−ラクトン（17）（340mg、0.
95ミリモル）の溶液へ窒素下に−78℃で加えた。反応混
合物を−78℃で10分間かきまぜたところ、TLC（酢酸エ
チル：ヘキサナン1:5）は出発物質（Rf0.27）を示さ
ず、一つの主生成物（Rf0.33）のみを示した。反応混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液（2ml）で失活させ、
エーテル（20ml）で希釈し、水洗し（２×20ml）有機層
を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去し、フラッ
シュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン1:7）
による精製後に１−Ｃ−ビニル ５−アジド−６−Ｏ−
tert−ブチルジメチルシリル−2,3−Ｏ−イソプロピリ
デン−Ｄ−マンノフラノース（19）、（331mg、90
％）、無色油状物、Vmax（CHCl3）:3410（br、OH）、21
00（N3）、1650（弱、Ｃ＝Ｃ）cm-1を得た。
例 ５ β−１−Ｃ−エチル ６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−デオキシマンノジ
リマイシン（22） アジドオクツロース（19）（320m
g、0.83ミリモル）を酢酸エチル（10ml）中で酸化白金
（IV）（50mg）触媒存在下室温において18時間水素雰囲
気中でかきまぜたところ、TLC（酢酸エチル：ヘキサン
1:1）は出発原料（Rf0.82）を示さず、一つの主生成物
（Rf0.23）のみを示した。反応混合物をセライト中に通
して濾過することにより触媒を除去し、溶媒を除去し、
フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エムル：ヘキサン
1:2）による精製後、β−１−Ｃ−エチル ６−Ｏ−ter
t−ブチルジメチルシリル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン
−デオキシマンノジリマイシン（22）、（230mg,80
％）、融点55゜−56℃、▲［α］20 D▼ −37.7゜
（ｃ、1.26、CHCl3）、Vmax（CHCl3）:3600−3100（b
r、OHおよびNH）cm-1。
リル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−デオキシマンノジ
リマイシン（22） アジドオクツロース（19）（320m
g、0.83ミリモル）を酢酸エチル（10ml）中で酸化白金
（IV）（50mg）触媒存在下室温において18時間水素雰囲
気中でかきまぜたところ、TLC（酢酸エチル：ヘキサン
1:1）は出発原料（Rf0.82）を示さず、一つの主生成物
（Rf0.23）のみを示した。反応混合物をセライト中に通
して濾過することにより触媒を除去し、溶媒を除去し、
フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エムル：ヘキサン
1:2）による精製後、β−１−Ｃ−エチル ６−Ｏ−ter
t−ブチルジメチルシリル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン
−デオキシマンノジリマイシン（22）、（230mg,80
％）、融点55゜−56℃、▲［α］20 D▼ −37.7゜
（ｃ、1.26、CHCl3）、Vmax（CHCl3）:3600−3100（b
r、OHおよびNH）cm-1。
（実測値:C,59.25;H,10,49;N,3.79。C17H35NO4SIに対す
る計算値:C,59.13;H,10.14;N,4.06％）を得た。
る計算値:C,59.13;H,10.14;N,4.06％）を得た。
例 ６ β−１−Ｃ−エチル デオキシマンノジリマイシン
（８） 保護したイミノ−オクチトール（22）（180m
g、0.52ミリモル）を50％水性トリフルオロ酢酸（14m
l）中室温において4.5時間かきまぜ、反応混合物を蒸発
乾固した。残留物をクロロホルム（２×5ml）で洗浄
し、（８）のトリフルオロ酢酸塩を得た。イオン交換ク
ロマトグラフィー（Sigma CG−400 OH-形、次にAldric
h 50X、８−100、H+形、0.5M水酸化アンモニウム水溶液
で溶離）により精製して非常に吸湿性の遊離塩基、β−
１−Ｃ−エチル デオキシマンノジリマイシン（８）、
（95mg、95％）、融点54゜−56℃、 ▲［α］20 D▼ −6.5゜（ｃ、1.07、H2O）Vmax（KB
r）:3700−3000（br、OHおよびNH）cm-1を得た。
（８） 保護したイミノ−オクチトール（22）（180m
g、0.52ミリモル）を50％水性トリフルオロ酢酸（14m
l）中室温において4.5時間かきまぜ、反応混合物を蒸発
乾固した。残留物をクロロホルム（２×5ml）で洗浄
し、（８）のトリフルオロ酢酸塩を得た。イオン交換ク
ロマトグラフィー（Sigma CG−400 OH-形、次にAldric
h 50X、８−100、H+形、0.5M水酸化アンモニウム水溶液
で溶離）により精製して非常に吸湿性の遊離塩基、β−
１−Ｃ−エチル デオキシマンノジリマイシン（８）、
（95mg、95％）、融点54゜−56℃、 ▲［α］20 D▼ −6.5゜（ｃ、1.07、H2O）Vmax（KB
r）:3700−3000（br、OHおよびNH）cm-1を得た。
例 ７ １−Ｃ−フェニル ５−アジド−６−Ｏ−tert−ブチル
ジメチルシリル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マ
ンノフラノース（20） 臭化フェニルマグネシウム（エ
ーテル中3.0M、0.30ml、1.05当量）を、テトラヒドロフ
ラン（10ml）中５−アジド−６−Ｏ−tert−ブチルジメ
チルシリル−５−デオキシ−2,3−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｄ−マンノノ−1,4−ラクトン（17）（300mg、0.84
ミリモル）の溶液へ−78℃において窒素下に加えた。反
応混合物を−78℃で10分間かきまぜたところ、TLC（酢
酸エチル：ヘキサン1:5）は出発原料（Rf0.27）を示さ
ず、一つの主生成物（Rf0.38）のみを示した。反応混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液（2ml）で失活させ、
エーテル（20ml）で希釈し、水洗し（２×20ml）、有機
層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン1:
7）による精製後に、１−Ｃ−フェニル ５−アジド−
６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−2,3−Ｏ−イソ
プロピリデン−Ｄ−マンノフラノース（20）、（314m
g、86％）、無色油状物、Vmax（CHCl3）:3380（br、O
H）、2100（N3）cm-1を得た。
ジメチルシリル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マ
ンノフラノース（20） 臭化フェニルマグネシウム（エ
ーテル中3.0M、0.30ml、1.05当量）を、テトラヒドロフ
ラン（10ml）中５−アジド−６−Ｏ−tert−ブチルジメ
チルシリル−５−デオキシ−2,3−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｄ−マンノノ−1,4−ラクトン（17）（300mg、0.84
ミリモル）の溶液へ−78℃において窒素下に加えた。反
応混合物を−78℃で10分間かきまぜたところ、TLC（酢
酸エチル：ヘキサン1:5）は出発原料（Rf0.27）を示さ
ず、一つの主生成物（Rf0.38）のみを示した。反応混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液（2ml）で失活させ、
エーテル（20ml）で希釈し、水洗し（２×20ml）、有機
層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン1:
7）による精製後に、１−Ｃ−フェニル ５−アジド−
６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−2,3−Ｏ−イソ
プロピリデン−Ｄ−マンノフラノース（20）、（314m
g、86％）、無色油状物、Vmax（CHCl3）:3380（br、O
H）、2100（N3）cm-1を得た。
例 ８ β−１−Ｃ−フェニル ６−Ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−デオキシマンノ
ジリマイシン（23） ケトース（20）（300mg、0.69ミリモル）を、酢酸エ
チル（10ml）中でパラジウム黒（50mg）触媒の存在下室
温において水素雰囲気中で35時間かきまぜたところ、TL
C（酢酸エチル：ヘキサン1:1）は出発原料（Rf0.85）を
示さず、一つの生成物（Rf0.33）のみを示した。反応混
合物をセライト中に通して濾過することにより触媒を除
去し、溶媒を除去してフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン1:2）による精製後β−１−Ｃ
−フェニル ６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−2,
3−Ｏ−イソプロピリデン−デオキシマンノジリマイシ
ン（23）（221mg、81％）、融点86゜−87℃、 ▲［α］20 D▼ 0.0゜（ｃ、1.05、CHCl3）、Vmax（CHC
l3）:3600−3100（br、OHおよびNH）cm-1。
シリル−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−デオキシマンノ
ジリマイシン（23） ケトース（20）（300mg、0.69ミリモル）を、酢酸エ
チル（10ml）中でパラジウム黒（50mg）触媒の存在下室
温において水素雰囲気中で35時間かきまぜたところ、TL
C（酢酸エチル：ヘキサン1:1）は出発原料（Rf0.85）を
示さず、一つの生成物（Rf0.33）のみを示した。反応混
合物をセライト中に通して濾過することにより触媒を除
去し、溶媒を除去してフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン1:2）による精製後β−１−Ｃ
−フェニル ６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−2,
3−Ｏ−イソプロピリデン−デオキシマンノジリマイシ
ン（23）（221mg、81％）、融点86゜−87℃、 ▲［α］20 D▼ 0.0゜（ｃ、1.05、CHCl3）、Vmax（CHC
l3）:3600−3100（br、OHおよびNH）cm-1。
（実測値:C,64.10;H,9.26;N,3.40,C21H35NO4Siに対する
計算値:C,64.12;H,8.91;N,3.56％）を得た。
計算値:C,64.12;H,8.91;N,3.56％）を得た。
例 ９ β−１−フェニル デオキシマンノジリマイシン（９） 保護したフェニル デオキシマンノジリマイシン（2
3）（180mg、0.46ミリモル）を50％トリフルオロ酢酸水
溶液（14ml）中で室温において４時間かきまぜ、反応混
合物を蒸発乾固し、残留物をクロロホルム（２×5ml）
で洗浄して（９）のトリフルオロ酢酸塩を得た。イオン
交換クロマトグラフィー（Sigma CG−400 OH-形、次に
Aldrich 50x、８〜100、H+形、0.5M水酸化アンモニウ
ム水溶液で溶離）により精製して遊離塩基、β−１−フ
ェニルデオキシマンノジリマイシン（９）、（99mg、90
％）、融点77゜−79℃、▲［α］20 D▼ ＋62.0゜
（ｃ、0.57、H2O）、Vmax（KBr）:3600−3000（br、OH
およびNH）cm-1を得た。
3）（180mg、0.46ミリモル）を50％トリフルオロ酢酸水
溶液（14ml）中で室温において４時間かきまぜ、反応混
合物を蒸発乾固し、残留物をクロロホルム（２×5ml）
で洗浄して（９）のトリフルオロ酢酸塩を得た。イオン
交換クロマトグラフィー（Sigma CG−400 OH-形、次に
Aldrich 50x、８〜100、H+形、0.5M水酸化アンモニウ
ム水溶液で溶離）により精製して遊離塩基、β−１−フ
ェニルデオキシマンノジリマイシン（９）、（99mg、90
％）、融点77゜−79℃、▲［α］20 D▼ ＋62.0゜
（ｃ、0.57、H2O）、Vmax（KBr）:3600−3000（br、OH
およびNH）cm-1を得た。
例10 上で調製したβ−Ｌ−ホモフカノジリマイシン（７）
および１−β−Ｃ−置換デオキシマンノジリマイシン
（８）および（９）によるα−Ｌ−フコシダーゼの阻害
を次のように実証した。
および１−β−Ｃ−置換デオキシマンノジリマイシン
（８）および（９）によるα−Ｌ−フコシダーゼの阻害
を次のように実証した。
実験材料および方法 組織 必要時まで−20℃で貯蔵してあった死後のヒト肝
臓をPotter−Elvehjemホモジナイザーで脱イオン水（50
％、w/v）中でホモジナイズし、次にMSE18遠心器で37,0
00gで30分間遠心した。得られた上澄をヒトグリコシダ
ーゼの給源として使用した。IijimaおよびEgami、J.Bio
chem.70、75−78（1971）の公表手順によりα−Ｌ−フ
コシダーゼを単離するため、生化学工業株式会社（日
本）よりCharonia lampasからの肝臓凍結乾燥エキスを
得た。
臓をPotter−Elvehjemホモジナイザーで脱イオン水（50
％、w/v）中でホモジナイズし、次にMSE18遠心器で37,0
00gで30分間遠心した。得られた上澄をヒトグリコシダ
ーゼの給源として使用した。IijimaおよびEgami、J.Bio
chem.70、75−78（1971）の公表手順によりα−Ｌ−フ
コシダーゼを単離するため、生化学工業株式会社（日
本）よりCharonia lampasからの肝臓凍結乾燥エキスを
得た。
酵素検定 適当な蛍光性４−ウンベリフェリルグリコシ
ド基質（Koch−Light、ハーバーヒル、サフォーク、英
国）を0.5mM濃度で各酵素に対する至摘pHで使用するこ
とにより、ヒト肝臓エキスにおけるグリコシダーゼ活性
を検定した［Burditt等、Biochem.J.189、467−473（19
80）］。各化合物の1mM溶液の存在下あるいは欠如下で
グリコシダーゼを検定することにより阻害剤の特異性を
決定した。ヒトα−Ｌ−フコシダーゼの阻害の性質、Di
xonグラフ法を試用して決定したKi値、および阻害に及
ぼすpHの効果をAl Daher等、Biochem.J.258、613〜615
（1989）により既述されたようにして調べた。ウシ副睾
丸およびCharonia lampas α−Ｌ−フコシダーゼを、そ
れぞれリン酸塩−クエン酸塩緩衝液（McIlvaine）、pH
6.0および0.005M酢酸ナトリウム緩衝液（0.15M NaCl含
有）pH4.5の中で基質としてパラ−ニトロフェニル−α
−Ｌ−フコピラノシドを使用して検定した。Lineweaver
−Burkのグラフによる方法および阻害剤濃度に対する傾
斜の二次プロットを用いて阻害の性質およびこれら活性
に対するKi値を決定した。阻害の結果は次のようであっ
た。
ド基質（Koch−Light、ハーバーヒル、サフォーク、英
国）を0.5mM濃度で各酵素に対する至摘pHで使用するこ
とにより、ヒト肝臓エキスにおけるグリコシダーゼ活性
を検定した［Burditt等、Biochem.J.189、467−473（19
80）］。各化合物の1mM溶液の存在下あるいは欠如下で
グリコシダーゼを検定することにより阻害剤の特異性を
決定した。ヒトα−Ｌ−フコシダーゼの阻害の性質、Di
xonグラフ法を試用して決定したKi値、および阻害に及
ぼすpHの効果をAl Daher等、Biochem.J.258、613〜615
（1989）により既述されたようにして調べた。ウシ副睾
丸およびCharonia lampas α−Ｌ−フコシダーゼを、そ
れぞれリン酸塩−クエン酸塩緩衝液（McIlvaine）、pH
6.0および0.005M酢酸ナトリウム緩衝液（0.15M NaCl含
有）pH4.5の中で基質としてパラ−ニトロフェニル−α
−Ｌ−フコピラノシドを使用して検定した。Lineweaver
−Burkのグラフによる方法および阻害剤濃度に対する傾
斜の二次プロットを用いて阻害の性質およびこれら活性
に対するKi値を決定した。阻害の結果は次のようであっ
た。
本発明の開示を読めば本発明の主旨と範囲から離れる
ことなく種々な他の例が当業者にとって明らかであろ
う。あらゆるこのような他の例は特許請求の範囲内に包
含されるものとする。
ことなく種々な他の例が当業者にとって明らかであろ
う。あらゆるこのような他の例は特許請求の範囲内に包
含されるものとする。
第１図はヒト肝臓α−Ｌ−フコシダーゼのβ−Ｌ−ホモ
フコノジリマイシン（Ｎ−Me DFJ）およびデオキシフ
コノジリマイシン（DFJ）による阻害を示す。
フコノジリマイシン（Ｎ−Me DFJ）およびデオキシフ
コノジリマイシン（DFJ）による阻害を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スング ケオン ナムゴーング 大幹民国 ソウル，ダエナンーク，ダプ シプリードング 243‐６ (56)参考文献 特開 平１−151593（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，30（33），4439（1989) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 211/40 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】１−β−Ｃ置換基が１から６炭素原子を有
するアルキル基あるいはフェニル基である１−β−Ｃ−
置換デオキシマンノジリマイシンからなる群から選ばれ
る新規フコシダーゼ阻害剤。 - 【請求項２】β−１−Ｃ−メチルデオキシマンノジリマ
イシン。 - 【請求項３】β−１−Ｃ−エチルデオキシマンノジリマ
イシン。 - 【請求項４】β−１−Ｃ−フェニルデオキシマンノジリ
マイシン。 - 【請求項５】阻害有効量の請求項第１項記載の化合物
を、ヒドを含む哺乳動物から分離した生物学的液体に作
用させることからなる生物学的液体中のα−Ｌ−フコシ
ダーゼを阻害する方法。 - 【請求項６】５−アジド−６−Ｏ−tert−ブチルジメチ
ルシリル−５−デオキシ−2,3−Ｏ−イソプロピリデン
−Ｄ−マンノノ−1,4−ラクトンを、メチルリチウム、
臭化ビニルマグネシウム、および臭化フェニルマグネシ
ウムからなる群から選ばれるアルキル化剤と反応させ、
その後得られる付加化合物を接触水素化し、次にシリル
およびイソプロピリデン保護基を加水分解により除去す
ることからなるβ−１−Ｃ−置換デオキシマンノジリマ
イシンの製造法。
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