JP2928261B2 - 安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法 - Google Patents
安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法Info
- Publication number
- JP2928261B2 JP2928261B2 JP1065384A JP6538489A JP2928261B2 JP 2928261 B2 JP2928261 B2 JP 2928261B2 JP 1065384 A JP1065384 A JP 1065384A JP 6538489 A JP6538489 A JP 6538489A JP 2928261 B2 JP2928261 B2 JP 2928261B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- polyprenyl compound
- tartaric acid
- added
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、安定なポリプレニル系化合物含有組成物の
製法に関し、詳しくは、クエン酸又は酒石酸を添加する
ことによって安定なポリプレニル系化合物含有組成物を
製造する方法に関する。
製法に関し、詳しくは、クエン酸又は酒石酸を添加する
ことによって安定なポリプレニル系化合物含有組成物を
製造する方法に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕 一般式（１） （式中ｎは１〜３の整数を意味する） で表されるポリプレニル系化合物はインドメタシンのプ
ロドラッグとして開発され、低毒性で著しい抗炎症作用
を有する化合物である。
ロドラッグとして開発され、低毒性で著しい抗炎症作用
を有する化合物である。
抗炎症剤としてはステロイドホルモンや非ステロイド
剤、消炎酵素剤が多く開発され、近年、非ステロイド系
抗炎症剤の開発が活発に行われている。特に、インドメ
タシンなどのインドール酢酸系化合物やイブプロフェン
などのフェニル酢酸系化合物、またアスピリン、サリチ
ル酸などのサリチル酸系化合物などの酸性系化合物があ
る。
剤、消炎酵素剤が多く開発され、近年、非ステロイド系
抗炎症剤の開発が活発に行われている。特に、インドメ
タシンなどのインドール酢酸系化合物やイブプロフェン
などのフェニル酢酸系化合物、またアスピリン、サリチ
ル酸などのサリチル酸系化合物などの酸性系化合物があ
る。
しかしながら、非ステロイド系化合物は、臨床上、消
化管障害、腎障害などの副作用が多く報告されている。
化管障害、腎障害などの副作用が多く報告されている。
非ステロイド系抗炎症剤の中で作用が強いと言われて
いるインドール酢酸系化合物の代表であるインドメタシ
ンはリウマチ治療剤として臨床の場で多く利用され、治
療上有効とされている。しかし、リウマチなどの疾患で
は長期連続投与を必要とされることから、重篤な胃障
害、中枢作用、腎障害などの副作用を有しており、使用
上障害となっている。
いるインドール酢酸系化合物の代表であるインドメタシ
ンはリウマチ治療剤として臨床の場で多く利用され、治
療上有効とされている。しかし、リウマチなどの疾患で
は長期連続投与を必要とされることから、重篤な胃障
害、中枢作用、腎障害などの副作用を有しており、使用
上障害となっている。
既に、インドメタシンのプロドラッグとして前記一般
式（１）で示される化合物が持続性のある抗炎症剤とし
て開発され（特開昭58−15940号公報）、この化合物は
副作用が少なく、顕著な抗炎症作用を示す。しかし、こ
の化合物は酸化により経時的に残存率が低下する欠点を
有しており、実用化の隘路となっている。
式（１）で示される化合物が持続性のある抗炎症剤とし
て開発され（特開昭58−15940号公報）、この化合物は
副作用が少なく、顕著な抗炎症作用を示す。しかし、こ
の化合物は酸化により経時的に残存率が低下する欠点を
有しており、実用化の隘路となっている。
とりわけポリプレニル系化合物の多くは脂溶性物質で
あるために、これを内服用固型製剤に適するように表面
積の大きな粉体に吸着させるため、一層酸化をうけやす
い状態になり、品質確保が難しい。
あるために、これを内服用固型製剤に適するように表面
積の大きな粉体に吸着させるため、一層酸化をうけやす
い状態になり、品質確保が難しい。
本発明者らはかかる事情に鑑み、前記一般式（１）で
表されるポリプレニル系化合物を安定な組成物として長
期保存できる方法を見出すべく各種の安定化方法を検討
した。
表されるポリプレニル系化合物を安定な組成物として長
期保存できる方法を見出すべく各種の安定化方法を検討
した。
インドール酢酸系化合物であるインドメタシンは中性
領域では比較的安定であるが、塩基性領域ではＮ−アミ
ド結合が分解しやすいことが報告されている（後藤茂
ら；薬剤学,33（３）,139（1973）、A.Cipiciani et a
l.,J.Pharm.Sciences,72（９）,1975（1983））。
領域では比較的安定であるが、塩基性領域ではＮ−アミ
ド結合が分解しやすいことが報告されている（後藤茂
ら；薬剤学,33（３）,139（1973）、A.Cipiciani et a
l.,J.Pharm.Sciences,72（９）,1975（1983））。
一方、二重結合を有する側鎖は酸化を受けやすいこと
が、公知の事実で知られていることから、当該ポリプレ
ニル系化合物にクエン酸又は酒石酸を配合することによ
り安定な組成物が得られることを見い出し、本発明を完
成させた。
が、公知の事実で知られていることから、当該ポリプレ
ニル系化合物にクエン酸又は酒石酸を配合することによ
り安定な組成物が得られることを見い出し、本発明を完
成させた。
即ち本発明は、前記一般式（１）で表されるポリプレ
ニル系化合物１重量部に対し、クエン酸又は酒石酸を0.
0005〜0.004重量部添加することを特徴とする安定なポ
リプレニル系化合物含有組成物の製法を提供するもので
ある。
ニル系化合物１重量部に対し、クエン酸又は酒石酸を0.
0005〜0.004重量部添加することを特徴とする安定なポ
リプレニル系化合物含有組成物の製法を提供するもので
ある。
本発明で対象となる前記一般式（１）で表される化合
物の中で薬理作用が顕著に現れる化合物は下記式（２）
で表される１−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル
−５−メトキシ−３−インドリル酢酸−3,7,11,15−テ
トラメチル−2,6,10,14ヘキサデカテトラエニルエステ
ルである（以下、インドメタシンファルネシルと略
す）。
物の中で薬理作用が顕著に現れる化合物は下記式（２）
で表される１−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル
−５−メトキシ−３−インドリル酢酸−3,7,11,15−テ
トラメチル−2,6,10,14ヘキサデカテトラエニルエステ
ルである（以下、インドメタシンファルネシルと略
す）。
また本発明において用いられるクエン酸又は酒石酸の
添加量は前記一般式（１）で表されるポリプレニル系化
合物１重量部に対して、0.0005重量部から0.004重量部
であればよく、好ましくは0.001重量部から0.002重量部
である。
添加量は前記一般式（１）で表されるポリプレニル系化
合物１重量部に対して、0.0005重量部から0.004重量部
であればよく、好ましくは0.001重量部から0.002重量部
である。
更に本発明においてはクエン酸又は酒石酸とトコフェ
ロール類を混合して添加しても良い。トコフェロール類
は遊離トコフェロール又はトコフェロール誘導体であっ
て、それらはα，β，γ，δ等のいずれの同族体でもよ
く特に好ましい例は、dl−α−トコフェロール、ｄ−δ
−トコフェロール、天然トコフェロールである。トコフ
ェロール類の添加量は前記一般式（１）で表されるポリ
プレニル系化合物１重量部に対して、0.001重量部以上
が好ましく、更に好ましくは0.001重量部から0.01重量
部であり、トコフェロールと酒石酸の配合重量比が1:1
の場合、特に優れた安定化効果を示す。
ロール類を混合して添加しても良い。トコフェロール類
は遊離トコフェロール又はトコフェロール誘導体であっ
て、それらはα，β，γ，δ等のいずれの同族体でもよ
く特に好ましい例は、dl−α−トコフェロール、ｄ−δ
−トコフェロール、天然トコフェロールである。トコフ
ェロール類の添加量は前記一般式（１）で表されるポリ
プレニル系化合物１重量部に対して、0.001重量部以上
が好ましく、更に好ましくは0.001重量部から0.01重量
部であり、トコフェロールと酒石酸の配合重量比が1:1
の場合、特に優れた安定化効果を示す。
以下、実験例により本発明の効果を詳細に説明する。
尚、例中の％は特記しない限り重量基準である。
尚、例中の％は特記しない限り重量基準である。
実験例１ 酒石酸の安定化効果 インドメタシンファルネシル15gを60℃で溶解させ、
無水ケイ酸水和物8.92gとメチルセルロース0.5gを混合
させたものを加え、練合わせ、別にマクロゴール6000 1
gとグリシン0.08g及び酒石酸をインドメタシンファルネ
シルに対して0.05％〜0.4％、即ち0.008g、0.015g、0.0
3g、0.045g、0.06gそれぞれ加え、水を加えて溶解させ
たものを加え、練合し、造粒し、60℃で10時間乾燥す
る。
無水ケイ酸水和物8.92gとメチルセルロース0.5gを混合
させたものを加え、練合わせ、別にマクロゴール6000 1
gとグリシン0.08g及び酒石酸をインドメタシンファルネ
シルに対して0.05％〜0.4％、即ち0.008g、0.015g、0.0
3g、0.045g、0.06gそれぞれ加え、水を加えて溶解させ
たものを加え、練合し、造粒し、60℃で10時間乾燥す
る。
乾燥後、1000ミクロンの粒径に整粒し、滑沢剤等とし
て、カープレックス1.1g、アゼセル0.25g、エアロジル
0.1g、タルク0.5gを加えて混合する。これを硬カプセル
に充填し、硬カプセル剤とした。
て、カープレックス1.1g、アゼセル0.25g、エアロジル
0.1g、タルク0.5gを加えて混合する。これを硬カプセル
に充填し、硬カプセル剤とした。
別に上記と同様にして酒石酸無添加のものを調製し
た。
た。
得られた硬カプセル剤を55℃で１ケ月間保存し、イン
ドメタシンファルネシルの脱ベンゾイル体の生成量（対
インドメタシンファルネシル）を測定することにより酒
石酸の安定化効果を検討した。
ドメタシンファルネシルの脱ベンゾイル体の生成量（対
インドメタシンファルネシル）を測定することにより酒
石酸の安定化効果を検討した。
その結果を図１に示す。
図１より酒石酸をインドメタシンファルネシルに対し
0.05％以上添加した場合に有効成分の脱ベンゾイル体の
生成が少なく、安定化効果が認められる。
0.05％以上添加した場合に有効成分の脱ベンゾイル体の
生成が少なく、安定化効果が認められる。
実験例２ トコフェロールと酒石酸の安定化相乗効果 インドメタシンファルネシル15gに、天然トコフェロ
ールと酒石酸との配合重量比が、表１に示すように1:
1、1:2、1:5及び1:11となるように添加したものをそれ
ぞれ60℃で溶解させ、別に無水ケイ酸水和物8.92gとメ
チルセルロース0.5gを混合させたものを加え、練り合わ
せる。
ールと酒石酸との配合重量比が、表１に示すように1:
1、1:2、1:5及び1:11となるように添加したものをそれ
ぞれ60℃で溶解させ、別に無水ケイ酸水和物8.92gとメ
チルセルロース0.5gを混合させたものを加え、練り合わ
せる。
更に、マクロゴール6000 1gとグリシン0.08gを加え、
水を加えて溶解させたものを上記の混合物に加え、練合
し、造粒し、60℃で10時間乾燥する。
水を加えて溶解させたものを上記の混合物に加え、練合
し、造粒し、60℃で10時間乾燥する。
乾燥後、1000ミクロンの粒径に整粒し、滑沢剤等とし
て、カープレックス1.1g、アビセル0.25g、エアロジル
0.1g、タルク0.5gを加え練り合わせる。
て、カープレックス1.1g、アビセル0.25g、エアロジル
0.1g、タルク0.5gを加え練り合わせる。
これを硬カプセルに充填し硬カプセル剤とした。
この硬カプセル剤を55℃で13日間保存し、脱ベンゾイ
ル体及びその他の分解物の量を測定することによりトコ
フェロールと酒石酸の安定化相乗効果を検討した。
ル体及びその他の分解物の量を測定することによりトコ
フェロールと酒石酸の安定化相乗効果を検討した。
その結果を表１に示す。
表１より、トコフェロールと酒石酸との配合比が1:1
の場合が特に優れた安定化効果を示すことがわかる。
の場合が特に優れた安定化効果を示すことがわかる。
以下、本発明の方法を硬カプセル剤の製造に応用した
実施例を示す。
実施例を示す。
実施例１ インドメタシンファルネシル150gに天然トコフェロー
ル0.25gを加えて60℃で溶解させ、別に無水ケイ酸水和
物89.2gとメチルセルロース5.0gを混合させたものを加
え、練り合わせる。
ル0.25gを加えて60℃で溶解させ、別に無水ケイ酸水和
物89.2gとメチルセルロース5.0gを混合させたものを加
え、練り合わせる。
更にマクロゴール6000 10gとグリシン0.8g及び酒石酸
0.25gを加え水を加えて溶解させたものを上記混合物に
加え、練合し、造粒し、60℃で10時間乾燥する。
0.25gを加え水を加えて溶解させたものを上記混合物に
加え、練合し、造粒し、60℃で10時間乾燥する。
乾燥後1000ミクロンの粒径に整粒し、滑沢剤等として
カープレックス11g、アビセル2.5g、エアロジル1.0g、
タルク5.0gを加え、混合する。
カープレックス11g、アビセル2.5g、エアロジル1.0g、
タルク5.0gを加え、混合する。
これを硬カプセルに充填する。
図１は実験例１の結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−15940（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−172366（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−32873（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−35025（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−198656（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−188515（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−121509（ＪＰ，Ａ) 医薬品添加物研究会編「実用医薬品添 加物」（1974）化学工業社 Ｐ．218− 219 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/405 A61K 47/12 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中ｎは１〜３の整数を意味する） で表されるポリプレニル系化合物１重量部に対し、クエ
ン酸又は酒石酸を0.0005〜0.004重量部添加することを
特徴とする安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製
法。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1065384A JP2928261B2 (ja) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | 安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法 |
| FI901046A FI901046A7 (fi) | 1989-03-17 | 1990-03-01 | Polyprenyyliyhdisteen stabiloiminen |
| US07/487,665 US5304381A (en) | 1989-03-17 | 1990-03-02 | Stabilization of polyprenyl compound |
| DE69006236T DE69006236T2 (de) | 1989-03-17 | 1990-03-05 | Stabilisierung von Polyprenylverbindungen. |
| DK90104197.0T DK0387655T3 (da) | 1989-03-17 | 1990-03-05 | Stabilisering af polyprenylforbindelse |
| ES90104197T ES2062133T3 (es) | 1989-03-17 | 1990-03-05 | Estabilizacion de un compuesto de poliprenilo. |
| AT90104197T ATE100709T1 (de) | 1989-03-17 | 1990-03-05 | Stabilisierung von polyprenylverbindungen. |
| EP90104197A EP0387655B1 (en) | 1989-03-17 | 1990-03-05 | Stabilization of polyprenyl compound |
| PH40148A PH26952A (en) | 1989-03-17 | 1990-03-07 | Stabilization of polyprenyl compound |
| CA002011985A CA2011985A1 (en) | 1989-03-17 | 1990-03-12 | Stabilization of polyprenyl compound |
| NO901209A NO178137C (no) | 1989-03-17 | 1990-03-15 | Fremgangsmåte for fremstilling av et polyprenylholdig farmasöytisk preparat i form av harde kapsler |
| KR1019900003616A KR920005812B1 (ko) | 1989-03-17 | 1990-03-17 | 안정한 폴리프레닐계 화합물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1065384A JP2928261B2 (ja) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | 安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02247126A JPH02247126A (ja) | 1990-10-02 |
| JP2928261B2 true JP2928261B2 (ja) | 1999-08-03 |
Family
ID=13285437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1065384A Expired - Lifetime JP2928261B2 (ja) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | 安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2928261B2 (ja) |
| CA (1) | CA2011985A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112021001008A2 (pt) * | 2018-07-30 | 2021-04-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | comprimido de fármaco |
-
1989
- 1989-03-17 JP JP1065384A patent/JP2928261B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-12 CA CA002011985A patent/CA2011985A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 医薬品添加物研究会編「実用医薬品添加物」（１９７４）化学工業社 Ｐ．２１８−２１９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2011985A1 (en) | 1990-09-17 |
| JPH02247126A (ja) | 1990-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100884575B1 (ko) | 미노시클린 함유 조성물 | |
| HU225887B1 (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing flurbiprofen having painkiller activity | |
| JPH07116027B2 (ja) | 経皮投与用抗炎症鎮痛剤組成物 | |
| IE59055B1 (en) | Effervescent composition with analgesic activity | |
| JP2002529407A (ja) | Ｌ−ｄｏｐａエチルエステル含有分散性組成物 | |
| PT85942B (pt) | Rocesso para a estabilizacao de medicamentos inibidores do eca (enzima da conversao da angiotensina) | |
| IE61062B1 (en) | Pharmaceutical composition containing ibuprofen and aluminium hydroxide | |
| JPS584720A (ja) | 鎮痛用医薬組成物 | |
| JPH11512115A (ja) | 経口投与用製剤組成物 | |
| JP2007091633A (ja) | メキタジン、イブプロフェン及びトラネキサム酸含有医薬組成物 | |
| WO1998041210A1 (en) | Sustained-release prostaglandin i derivative preparation | |
| DE69621773T2 (de) | Verfahren zur erhöhung der therapeutischen wirkung von nsaids und dazu verwendbare zwitterionische phospholipidhaltige zusammensetungen | |
| PT85871B (en) | Process for the preparation of orally administrable pharmaceutical compositions which contain chenodeoxycholic acid or deoxycholic acid or a salt of either of these acids any of wich may be used alone or is combination with a synergist | |
| FR2509174A1 (fr) | Composition anti-acide a base de n-acetyl-p-aminophenol | |
| JP2928261B2 (ja) | 安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法 | |
| JP2005187328A (ja) | イブプロフェン含有解熱鎮痛組成物、及び感冒薬 | |
| JPS63406B2 (ja) | ||
| PL190779B1 (pl) | Sposób wytwarzania półstałego preparatu farmaceutycznego zawierającego jako środek terapeutyczny sól kwasu (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionowego z trometaminą i półstały preparat farmaceutyczny zawierajacy deksketoprofen trometamolu | |
| HU225779B1 (en) | Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it | |
| HU193845B (en) | Process for preparing synergic pharmaceutical preparations comprising flupyrthine and 4-acetamido-phenol | |
| JPH03130228A (ja) | 乾癬症の局所治療剤及びその製法 | |
| CN1042832A (zh) | 药物组合物及其制备方法 | |
| KR920005812B1 (ko) | 안정한 폴리프레닐계 화합물 | |
| JP4983750B2 (ja) | 経口投与用製剤 | |
| DE2605243A1 (de) | Pyrazolessigsaeurehaltiges arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080514 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090514 Year of fee payment: 10 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |