JP2930749B2 - アシル−Ｌ−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエステル - Google Patents
アシル−Ｌ−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエステルInfo
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- C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アシル−Ｌ−カルニチ
ンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエステル、または医薬的に
許容し得るその塩、および有効成分としてこれを含有す
るニューロン変性抑制および昏睡処置のための医薬組成
物に関する。
ンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエステル、または医薬的に
許容し得るその塩、および有効成分としてこれを含有す
るニューロン変性抑制および昏睡処置のための医薬組成
物に関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明は、式（Ｉ）：
【化３】 （式中、Ｘ は、例えば、塩素、臭素、オロット酸根、
アスパラギン酸根、クエン酸根、燐酸根、フマル酸根、
乳酸根、マレイン酸根、しゅう酸根、硫酸根およびグル
コース燐酸根などの医薬的に許容され得る酸のアニオン
である）を有する医薬的に許容され得る塩か、または式
（I'）:
アスパラギン酸根、クエン酸根、燐酸根、フマル酸根、
乳酸根、マレイン酸根、しゅう酸根、硫酸根およびグル
コース燐酸根などの医薬的に許容され得る酸のアニオン
である）を有する医薬的に許容され得る塩か、または式
（I'）:
【化４】 （式中、Ｒは、例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−
ブチリル、イソブチリルおよびイソバレリルなどの２−
５個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアシル基で
ある）を有する分子内塩の形態であるアシル−Ｌ−カル
ニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエステルに関する。
ブチリル、イソブチリルおよびイソバレリルなどの２−
５個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアシル基で
ある）を有する分子内塩の形態であるアシル−Ｌ−カル
ニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエステルに関する。
【０００３】これらの化合物はニューロン変性(アルツ
ハイマー老年痴呆およびパーキンソン病に見られる)抑
制および昏睡処置活性を有する。本発明はまた有効成分
として式(I)または式（I'）の化合物の１種を含む前記
の病因の処置のための経口的または非経口的に投与し得
る医薬組成物に関する。
ハイマー老年痴呆およびパーキンソン病に見られる)抑
制および昏睡処置活性を有する。本発明はまた有効成分
として式(I)または式（I'）の化合物の１種を含む前記
の病因の処置のための経口的または非経口的に投与し得
る医薬組成物に関する。
【０００４】
【従来の技術】ヒドロキシ−置換飽和有機酸(例えば、
２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸
および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸)とカ
ルニチンのエステルは既に知られている。例えば、シグ
マ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェゥチケ・リ
ウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニに譲渡されたアメリ
カ合衆国特許第４７６６２２２号を参照されたい。しか
しながら、これらの化合物はＯ−エステル(すなわち、
カルニチンのヒドロキシル基によるエステル)であり、
本発明のエステルの性質とは全く異なる薬理学的性質を
有し、いずれにしても無関係である。カルニチンのカル
ボキシル基のエステルはツェントラルブラット・ヒュア
・フィジオロギッシュ・ヘミー(Ｚ．Ｐhysiol．Ｃhe
m．)第２９５巻第３７７頁(１９５３年)およびツェント
ラルブラット・ヒュア・フィジオロギッシュ・へミー
(Ｚ．Ｐhysiol．Ｃhem．)第３４６巻第３１４頁(１９６
６年)に記載されている。しかしながら、これらのエス
テルはカルニチンとメタノール、エタノールおよびブタ
ノールなどの脂肪族アルコール、またはベンジルアルコ
ールなどの芳香族アルコールとのエステルであり、ヒド
ロキシ酸とのエステルではない。
２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸
および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸)とカ
ルニチンのエステルは既に知られている。例えば、シグ
マ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェゥチケ・リ
ウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニに譲渡されたアメリ
カ合衆国特許第４７６６２２２号を参照されたい。しか
しながら、これらの化合物はＯ−エステル(すなわち、
カルニチンのヒドロキシル基によるエステル)であり、
本発明のエステルの性質とは全く異なる薬理学的性質を
有し、いずれにしても無関係である。カルニチンのカル
ボキシル基のエステルはツェントラルブラット・ヒュア
・フィジオロギッシュ・ヘミー(Ｚ．Ｐhysiol．Ｃhe
m．)第２９５巻第３７７頁(１９５３年)およびツェント
ラルブラット・ヒュア・フィジオロギッシュ・へミー
(Ｚ．Ｐhysiol．Ｃhem．)第３４６巻第３１４頁(１９６
６年)に記載されている。しかしながら、これらのエス
テルはカルニチンとメタノール、エタノールおよびブタ
ノールなどの脂肪族アルコール、またはベンジルアルコ
ールなどの芳香族アルコールとのエステルであり、ヒド
ロキシ酸とのエステルではない。
【０００５】後記の実施例は下記の合成反応式によるア
シル−Ｌ−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエステ
ルの製造を示すものである。
シル−Ｌ−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエステ
ルの製造を示すものである。
【化５】
【０００６】実施例１ アセチル−Ｌ−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエ
ステルの製造(ＳＴ７９３) 工程ａ: γ−ブロモ酪酸のベンジルエステルの製造 γ−ブロモ酪酸(３.３g;０.０２モル)をベンジルアルコ
ール(１５ml)中に懸濁させる。懸濁液を０℃に冷却し、
これに塩化チオニル(８ml;０.０１モル)をゆっくり滴下
しつつ添加する。混合物を室温にて１６時間保ち、つい
で真空下濃縮して塩化チオニルを除去し、ついでベンジ
ルアルコールを留去する。蒸留残渣をシリカゲル上クロ
マトグラフィーにて溶出剤にヘキサン−ＡｃＯＥｔ（９
８：２）を用いて精製する。 ＴＬＣ ヘキサン Ｒf＝０.２ ＮＭＲ ＣＤＣl3 δ ７.２(５Ｈ,s,芳香族);５.０
(２Ｈ,s,ＣＨ2−ベンジル);３.３(２Ｈ,t,ＣＨ2ＣＯ
Ｏ);２.６−２.０(４Ｈ,m,ＢrＣＨ2ＣＨ2)
ステルの製造(ＳＴ７９３) 工程ａ: γ−ブロモ酪酸のベンジルエステルの製造 γ−ブロモ酪酸(３.３g;０.０２モル)をベンジルアルコ
ール(１５ml)中に懸濁させる。懸濁液を０℃に冷却し、
これに塩化チオニル(８ml;０.０１モル)をゆっくり滴下
しつつ添加する。混合物を室温にて１６時間保ち、つい
で真空下濃縮して塩化チオニルを除去し、ついでベンジ
ルアルコールを留去する。蒸留残渣をシリカゲル上クロ
マトグラフィーにて溶出剤にヘキサン−ＡｃＯＥｔ（９
８：２）を用いて精製する。 ＴＬＣ ヘキサン Ｒf＝０.２ ＮＭＲ ＣＤＣl3 δ ７.２(５Ｈ,s,芳香族);５.０
(２Ｈ,s,ＣＨ2−ベンジル);３.３(２Ｈ,t,ＣＨ2ＣＯ
Ｏ);２.６−２.０(４Ｈ,m,ＢrＣＨ2ＣＨ2)
【０００７】工程ｂ:アセチル−Ｌ−カルニチンとγ−
ブロモ酪酸ベンジルのエステルの製造 アセチル−Ｌ−カルニチン分子内塩(１.６２g;０.００
８モル)を無水ジメチルホルムアミド１２ml中に懸濁さ
せる。この懸濁液にγ−ブロモ酪酸ベンジルエステル
(２.０５g,;０.００８モル)を添加する。反応混合物を
窒素気流中撹拌下室温にて２４時間保った。ついで反応
生成物が完全に沈澱するまでエチルエーテルを添加し
た。生成物を濾別した。標題化合物３.４３ｇを得た。 ＴＬＣ ＣＨＣl3 ４.２−Ｈ2Ｏ １.１−イソプロピ
ルアルコール ０.７−ＣＨ3ＣＯＯＨ １.１−メタノ
ール ２.８ Ｒf＝０.８ ＨＰＬＣ カラム：μボンダパックＣ１８ 溶出剤：ＫＨ2ＰＯ4０.００５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ ７０−３
０ 流速： １ｍｌ／分 Ｒｔ： １２.９ ＮＭＲ Ｄ2Ｏ:δ７.４(５Ｈ,s,芳香族);５.６（１Ｈ,
m,ＣＨ−ＯＣＯ）;５.２(２Ｈ,s,ＣＨ2−ベンジル);４.
４−４.０(４Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2;ＯＣＨ2);３.５(９Ｈ,s,
(ＣＨ3)3Ｎ+);３.２(２Ｈ,d,ＣＨ−ＣＨ 2ＣＯＯ)；２.
３(２Ｈ,m,ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯＯ)；２.０(５Ｈ,m,ＣＨ2Ｃ
Ｈ 2ＣＨ2;ＣＯＣＨ3)
ブロモ酪酸ベンジルのエステルの製造 アセチル−Ｌ−カルニチン分子内塩(１.６２g;０.００
８モル)を無水ジメチルホルムアミド１２ml中に懸濁さ
せる。この懸濁液にγ−ブロモ酪酸ベンジルエステル
(２.０５g,;０.００８モル)を添加する。反応混合物を
窒素気流中撹拌下室温にて２４時間保った。ついで反応
生成物が完全に沈澱するまでエチルエーテルを添加し
た。生成物を濾別した。標題化合物３.４３ｇを得た。 ＴＬＣ ＣＨＣl3 ４.２−Ｈ2Ｏ １.１−イソプロピ
ルアルコール ０.７−ＣＨ3ＣＯＯＨ １.１−メタノ
ール ２.８ Ｒf＝０.８ ＨＰＬＣ カラム：μボンダパックＣ１８ 溶出剤：ＫＨ2ＰＯ4０.００５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ ７０−３
０ 流速： １ｍｌ／分 Ｒｔ： １２.９ ＮＭＲ Ｄ2Ｏ:δ７.４(５Ｈ,s,芳香族);５.６（１Ｈ,
m,ＣＨ−ＯＣＯ）;５.２(２Ｈ,s,ＣＨ2−ベンジル);４.
４−４.０(４Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2;ＯＣＨ2);３.５(９Ｈ,s,
(ＣＨ3)3Ｎ+);３.２(２Ｈ,d,ＣＨ−ＣＨ 2ＣＯＯ)；２.
３(２Ｈ,m,ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯＯ)；２.０(５Ｈ,m,ＣＨ2Ｃ
Ｈ 2ＣＨ2;ＣＯＣＨ3)
【０００８】工程ｃ:アセチル−Ｌ−カルニチン臭化物
とγ−ヒドロキシ酪酸のエステルの製造 工程ｂの生成物(１g)を無水エタノール２０mlに溶解す
る。この溶液を３水素気圧下、１００mgの１０％Ｐd／
Ｃの存在下、３０分間水素添加化する。混合物をろ過
し、真空下濃縮する。標題化合物０.７５gを得る。 収率 ９８％ ＴＬＣ 工程ｂと同条件 Ｒf＝０.７
とγ−ヒドロキシ酪酸のエステルの製造 工程ｂの生成物(１g)を無水エタノール２０mlに溶解す
る。この溶液を３水素気圧下、１００mgの１０％Ｐd／
Ｃの存在下、３０分間水素添加化する。混合物をろ過
し、真空下濃縮する。標題化合物０.７５gを得る。 収率 ９８％ ＴＬＣ 工程ｂと同条件 Ｒf＝０.７
【０００９】工程ｄ:アセチル−Ｌ−カルニチンとγ−
ヒドロキシ酪酸のエステルの分子内塩（I'）の製造 工程ｃの生成物(１g)をＨＣＯ3~ 型に活性化した強塩基
樹脂（アンバーライトＩＲＡ４０２）３０ml上で溶出す
る。溶出液を凍結乾燥する。著しく吸湿性の固体生成物
を得る。 ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ):δ５.６（１Ｈ,m,ＣＨ−ＯＣＯ）;４.２
(２Ｈ,t,−ＣＨ2Ｏ);３.７(２Ｈ,d,−Ｎ+ＣＨ2−);３.
２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８(２Ｈ,d,ＣＨ2ＣＯＯ);
２.３−２.０(５Ｈ,m＋ｓ,ＣＨ2ＣＯＯＨ;ＣＯＣＨ3);
１.８(２Ｈ,m,ＣＨ 2−ＣＨ2ＣＯＯＨ) [α]D 25＝−１８.０(c＝１、Ｈ2Ｏ) ＨＰＬＣ スフェリソルブカラム−ＳＣＸ５Ｍ 溶出液:０.００５Ｍ ＫＨ2ＰＯ4−ＣＨ3ＣＮ (３５−
６５)；pＨ＝４.２ 流速:１ml／分 検知器:ＵＶ２０５nm Ｒt＝８.８３ 工程ｂと同条件ＴＬＣ ＲF＝０.５
ヒドロキシ酪酸のエステルの分子内塩（I'）の製造 工程ｃの生成物(１g)をＨＣＯ3~ 型に活性化した強塩基
樹脂（アンバーライトＩＲＡ４０２）３０ml上で溶出す
る。溶出液を凍結乾燥する。著しく吸湿性の固体生成物
を得る。 ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ):δ５.６（１Ｈ,m,ＣＨ−ＯＣＯ）;４.２
(２Ｈ,t,−ＣＨ2Ｏ);３.７(２Ｈ,d,−Ｎ+ＣＨ2−);３.
２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８(２Ｈ,d,ＣＨ2ＣＯＯ);
２.３−２.０(５Ｈ,m＋ｓ,ＣＨ2ＣＯＯＨ;ＣＯＣＨ3);
１.８(２Ｈ,m,ＣＨ 2−ＣＨ2ＣＯＯＨ) [α]D 25＝−１８.０(c＝１、Ｈ2Ｏ) ＨＰＬＣ スフェリソルブカラム−ＳＣＸ５Ｍ 溶出液:０.００５Ｍ ＫＨ2ＰＯ4−ＣＨ3ＣＮ (３５−
６５)；pＨ＝４.２ 流速:１ml／分 検知器:ＵＶ２０５nm Ｒt＝８.８３ 工程ｂと同条件ＴＬＣ ＲF＝０.５
【００１０】実施例２ イソバレリル−Ｌ−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸と
のエステルの製造（ＳＴ７９４） 工程ａ：実施例１と同じ。 工程ｂ：イソバレリル−Ｌ−カルニチンとγ−ヒドロキ
シ酪酸ベンジルとのエステルの製造 イソバレリル−Ｌ−カルニチン分子内塩(２g;０.０１モ
ル)をジメチルホルムアミド１５ml中に懸濁させる。得
られた混合物に４−ブロモ酪酸ベンジルエステル(２.６
５g,;０.０１モル)を添加する。反応混合物を窒素気流
中撹拌下室温にて一夜保った。ついで反応生成物が完全
に沈澱するまでエチルエーテルを添加した。化合物２ｇ
を得た。 ＴＬＣ 実施例１の工程ｂと同条件 ＲF＝０.７ ＨＰＬＣ カラム：μボンダパックＣ18 溶出剤：ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ ５０−５０ 流速： １ｍｌ／分 Ｒｔ＝９.２７ ＮＭＲ Ｄ2Ｏ δ７.２(５Ｈ,s,芳香族);５.６（１Ｈ,
ｍ,ＣＨ−ＯＣＯ）;５.０(２Ｈ,s,ＣＨ2−Ａr);４.０
（２Ｈ,t,ＣＯＯＣＨ2）３.９−３.６(２Ｈ,m,Ｎ+Ｃ
Ｈ2);３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８(２Ｈ,m,ＣＨＣ
Ｈ 2ＣＯＯ)；２.４(２Ｈ,t,ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯＯ)；２.２
(２Ｈ,d,ＯＣＯＣＨ3);２.０−１.８（３Ｈ,m,ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2;ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯＯ）;０.９（６Ｈ,d,ＣＨ（ＣＨ
3）2）
のエステルの製造（ＳＴ７９４） 工程ａ：実施例１と同じ。 工程ｂ：イソバレリル−Ｌ−カルニチンとγ−ヒドロキ
シ酪酸ベンジルとのエステルの製造 イソバレリル−Ｌ−カルニチン分子内塩(２g;０.０１モ
ル)をジメチルホルムアミド１５ml中に懸濁させる。得
られた混合物に４−ブロモ酪酸ベンジルエステル(２.６
５g,;０.０１モル)を添加する。反応混合物を窒素気流
中撹拌下室温にて一夜保った。ついで反応生成物が完全
に沈澱するまでエチルエーテルを添加した。化合物２ｇ
を得た。 ＴＬＣ 実施例１の工程ｂと同条件 ＲF＝０.７ ＨＰＬＣ カラム：μボンダパックＣ18 溶出剤：ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ ５０−５０ 流速： １ｍｌ／分 Ｒｔ＝９.２７ ＮＭＲ Ｄ2Ｏ δ７.２(５Ｈ,s,芳香族);５.６（１Ｈ,
ｍ,ＣＨ−ＯＣＯ）;５.０(２Ｈ,s,ＣＨ2−Ａr);４.０
（２Ｈ,t,ＣＯＯＣＨ2）３.９−３.６(２Ｈ,m,Ｎ+Ｃ
Ｈ2);３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８(２Ｈ,m,ＣＨＣ
Ｈ 2ＣＯＯ)；２.４(２Ｈ,t,ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯＯ)；２.２
(２Ｈ,d,ＯＣＯＣＨ3);２.０−１.８（３Ｈ,m,ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2;ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯＯ）;０.９（６Ｈ,d,ＣＨ（ＣＨ
3）2）
【００１１】 工程ｃ：イソバレリル−Ｌ−カルニチン臭化物とγ−ヒ
ドロキシ酪酸とのエステルの製造 工程ｂの生成物(１g)をＨ2Ｏの２０ccに溶解し、３水素
気圧下、１０％Ｐd／Ｃの存在下、３０分間水素添加化
する。混合物をろ過し、真空下濃縮する。化合物０.７
８gを得る。 収率 ９８％ ＨＰＬＣ スフェリソルブカラム ＳＣＸ 溶出液:ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4０.５Ｍ (６５−３５) 流速:１ml／分 Ｒt＝６.４６ ＮＭＲ Ｄ2Ｏ δ ５.７（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＣＯ）;
４.２（２Ｈ,t,−ＣＯＯＣＨ2）４.０−３.７(２Ｈ,m,
Ｎ+ＣＨ2);３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.９(２Ｈ,d,
ＣＨＣＨ 2−ＣＯＯ)；２.４(４Ｈ,m,ＯＣＯＣＨ2＋ＣＨ
2ＣＯＯＨ)；２.０（３Ｈ,m,ＣＨ（ＣＨ3）2＋ＣＨ2Ｃ
Ｈ 2ＣＨ2）;０.９（６Ｈ,d,ＣＨ（ＣＨ 3）2） ［α］D 25＝−１５.１（Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ）
ドロキシ酪酸とのエステルの製造 工程ｂの生成物(１g)をＨ2Ｏの２０ccに溶解し、３水素
気圧下、１０％Ｐd／Ｃの存在下、３０分間水素添加化
する。混合物をろ過し、真空下濃縮する。化合物０.７
８gを得る。 収率 ９８％ ＨＰＬＣ スフェリソルブカラム ＳＣＸ 溶出液:ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4０.５Ｍ (６５−３５) 流速:１ml／分 Ｒt＝６.４６ ＮＭＲ Ｄ2Ｏ δ ５.７（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＣＯ）;
４.２（２Ｈ,t,−ＣＯＯＣＨ2）４.０−３.７(２Ｈ,m,
Ｎ+ＣＨ2);３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.９(２Ｈ,d,
ＣＨＣＨ 2−ＣＯＯ)；２.４(４Ｈ,m,ＯＣＯＣＨ2＋ＣＨ
2ＣＯＯＨ)；２.０（３Ｈ,m,ＣＨ（ＣＨ3）2＋ＣＨ2Ｃ
Ｈ 2ＣＨ2）;０.９（６Ｈ,d,ＣＨ（ＣＨ 3）2） ［α］D 25＝−１５.１（Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ）
【００１２】実施例３ イソブチリル−Ｌ−カルニチン塩化物とγ−ヒドロキシ
酪酸とのエステルの製造（ＳＴ８７８） 工程ａ：実施例１と同じ。 工程ｂ：イソブチリル−Ｌ−カルニチン臭化物とγ−ヒ
ドロキシ酪酸ベンジルとのエステルの製造 この工程はアセチル−Ｌ−カルニチン分子内塩の代わり
にイソブチリル−Ｌ−カルニチン分子内塩を用いる以外
は実施例１の工程ｂと同様にして行った。 ［α］＝−１１.７（Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ） ＨＰＬＣ カラム：μボンダパックＣ18３.９mmIＤ 移動層：ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ （７０−３
０） 流速： １.４ｍｌ／分 Ｒｔ＝２０.５４分 ＮＭＲ Ｄ2Ｏ δ７.３(５Ｈ,s,ベンジル);５.６（１
Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＣＯ）;５.１(２Ｈ,s,ＣＨ2−ベンジ
ル);４.２−３.８（４Ｈ,m,ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ2;Ｎ+ＣＨ2
−);３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８(２Ｈ,ＣＨ−Ｃ
Ｈ 2ＣＯＯ)；２.５−２.２（３Ｈ,m,ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯＯ
Ｈ,ＯＣＯＣＨ）;１.８（２Ｈ,q,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯＯ）;
１.１（６Ｈ,d,ＣＨ（ＣＨ 3）2） 収率: ９５％
酪酸とのエステルの製造（ＳＴ８７８） 工程ａ：実施例１と同じ。 工程ｂ：イソブチリル−Ｌ−カルニチン臭化物とγ−ヒ
ドロキシ酪酸ベンジルとのエステルの製造 この工程はアセチル−Ｌ−カルニチン分子内塩の代わり
にイソブチリル−Ｌ−カルニチン分子内塩を用いる以外
は実施例１の工程ｂと同様にして行った。 ［α］＝−１１.７（Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ） ＨＰＬＣ カラム：μボンダパックＣ18３.９mmIＤ 移動層：ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ （７０−３
０） 流速： １.４ｍｌ／分 Ｒｔ＝２０.５４分 ＮＭＲ Ｄ2Ｏ δ７.３(５Ｈ,s,ベンジル);５.６（１
Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＣＯ）;５.１(２Ｈ,s,ＣＨ2−ベンジ
ル);４.２−３.８（４Ｈ,m,ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ2;Ｎ+ＣＨ2
−);３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８(２Ｈ,ＣＨ−Ｃ
Ｈ 2ＣＯＯ)；２.５−２.２（３Ｈ,m,ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯＯ
Ｈ,ＯＣＯＣＨ）;１.８（２Ｈ,q,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯＯ）;
１.１（６Ｈ,d,ＣＨ（ＣＨ 3）2） 収率: ９５％
【００１３】 工程ｃ：イソブチリル−Ｌ−カルニチンクロリドとγ−
ヒドロキシ酪酸とのエステルの製造 工程ｂの生成物を実施例１の工程ｃに記載と同様にして
水素添加した。かくして得られた生成物をＣｌ-型に活
性化したアンバーライトＩＲＡ４０２により、直接塩化
物に転換した。溶出液を凍結乾燥し、標題化合物を得
た。 ［α］＝−２９.７（Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ） ＨＰＬＣ カラム：μボンダパックＮＨ2１０μ 移動層：ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ （３５−６５） 流速： １ｍｌ／分 Ｒｔ＝５.２６分 ＮＭＲ Ｄ2Ｏ δ ５.６（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＣＯ）;
４.２(２Ｈ,t,ＣＯＯＣＨ2);３.８（２Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2);
３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.9(２Ｈ,d,ＣＨ-ＣＨ 2Ｃ
ＯＯ)；２.７−２.２（３Ｈ,m,ＯＣＯＣＨ＝;ＣＨ 2ＣＯ
ＯＨ）;１.８（２Ｈ,q,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯＯＨ）;１.０
（６Ｈ,d,ＣＨ（ＣＨ 3）2） ＴＬＣシリカゲル ＣＨＣｌ3−４−イソプロピルアルコール−０.７−メタ
ノール−３−ＣＨ3ＣＯＯＨ−１−Ｈ2Ｏ−１ Ｒｆ＝０.６５ 元素分析：Ｃ15Ｈ28ＣｌＮＯ6 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５０.９１ ７.９７ ３.９５ １０.０２ ＫＦ２％ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ ２％Ｈ2Ｏの計算値 ４９.８９ ８.０４ ３.８７ ９.８１ 測定値 ５０.００ ８.４３ ４.０７ ９.９８ 収率：９８％
ヒドロキシ酪酸とのエステルの製造 工程ｂの生成物を実施例１の工程ｃに記載と同様にして
水素添加した。かくして得られた生成物をＣｌ-型に活
性化したアンバーライトＩＲＡ４０２により、直接塩化
物に転換した。溶出液を凍結乾燥し、標題化合物を得
た。 ［α］＝−２９.７（Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ） ＨＰＬＣ カラム：μボンダパックＮＨ2１０μ 移動層：ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ （３５−６５） 流速： １ｍｌ／分 Ｒｔ＝５.２６分 ＮＭＲ Ｄ2Ｏ δ ５.６（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＣＯ）;
４.２(２Ｈ,t,ＣＯＯＣＨ2);３.８（２Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2);
３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.9(２Ｈ,d,ＣＨ-ＣＨ 2Ｃ
ＯＯ)；２.７−２.２（３Ｈ,m,ＯＣＯＣＨ＝;ＣＨ 2ＣＯ
ＯＨ）;１.８（２Ｈ,q,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯＯＨ）;１.０
（６Ｈ,d,ＣＨ（ＣＨ 3）2） ＴＬＣシリカゲル ＣＨＣｌ3−４−イソプロピルアルコール−０.７−メタ
ノール−３−ＣＨ3ＣＯＯＨ−１−Ｈ2Ｏ−１ Ｒｆ＝０.６５ 元素分析：Ｃ15Ｈ28ＣｌＮＯ6 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５０.９１ ７.９７ ３.９５ １０.０２ ＫＦ２％ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ ２％Ｈ2Ｏの計算値 ４９.８９ ８.０４ ３.８７ ９.８１ 測定値 ５０.００ ８.４３ ４.０７ ９.９８ 収率：９８％
【００１４】実施例４ プロピオニル−Ｌ−カルニチン塩化物とγ−ヒドロキシ
酪酸とのエステルの製造（ＳＴ８８０） 工程ａ：実施例１と同じ。 工程ｂ：プロピオニル−Ｌ−カルニチン臭化物とγ−ヒ
ドロキシ酪酸ベンジルエステルとのエステルの製造 この工程はアセチル−Ｌ−カルニチン分子内塩の代わり
にプロピオニル−Ｌ−カルニチン分子内塩を用いる以外
は実施例１の工程ｂと同様に行った。 ［α］＝−１２.８（Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ） ＨＰＬＣ カラム：μボンダパックＣ18３.９mmIＤ 溶出剤：ＮａＣｌＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ （７０−
３０） 流速： ２ｍｌ／分 Ｒｔ＝２０.９分 ＮＭＲ Ｄ2Ｏ δ７.４(５Ｈ,s,ベンジル);５.８（１
Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＣＯ）;５.１(２Ｈ,s,ＣＨ2−ベンジ
ル);４.２（２Ｈ,t,Ｏ−ＣＨ 2ＣＨ2）;３.８（２Ｈ,m,,
Ｎ+ＣＨ2−);３.３(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８(２Ｈ,
d,ＣＨ−ＣＨ 2ＣＯＯ)；２.６−２.３（４Ｈ,m,ＣＨ 2Ｃ
Ｈ3;ＣＨ2ＣＨ 2−ＣＯＯ）;２.０（２Ｈ,q,ＣＨ2ＣＨ 2
ＣＨ2）;１.１（３Ｈ,t,ＣＨ2ＣＨ 3） 収率: ７０％
酪酸とのエステルの製造（ＳＴ８８０） 工程ａ：実施例１と同じ。 工程ｂ：プロピオニル−Ｌ−カルニチン臭化物とγ−ヒ
ドロキシ酪酸ベンジルエステルとのエステルの製造 この工程はアセチル−Ｌ−カルニチン分子内塩の代わり
にプロピオニル−Ｌ−カルニチン分子内塩を用いる以外
は実施例１の工程ｂと同様に行った。 ［α］＝−１２.８（Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ） ＨＰＬＣ カラム：μボンダパックＣ18３.９mmIＤ 溶出剤：ＮａＣｌＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ （７０−
３０） 流速： ２ｍｌ／分 Ｒｔ＝２０.９分 ＮＭＲ Ｄ2Ｏ δ７.４(５Ｈ,s,ベンジル);５.８（１
Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＣＯ）;５.１(２Ｈ,s,ＣＨ2−ベンジ
ル);４.２（２Ｈ,t,Ｏ−ＣＨ 2ＣＨ2）;３.８（２Ｈ,m,,
Ｎ+ＣＨ2−);３.３(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８(２Ｈ,
d,ＣＨ−ＣＨ 2ＣＯＯ)；２.６−２.３（４Ｈ,m,ＣＨ 2Ｃ
Ｈ3;ＣＨ2ＣＨ 2−ＣＯＯ）;２.０（２Ｈ,q,ＣＨ2ＣＨ 2
ＣＨ2）;１.１（３Ｈ,t,ＣＨ2ＣＨ 3） 収率: ７０％
【００１５】工程c：プロピオニル−Ｌ−カルニチン塩
化物とγ−ヒドロキシ酪酸とのエステルの製造 工程ｂの生成物を実施例１の工程ｃに記載と同様にして
水素添加した。かくして得られた生成物をＣｌ-型に活
性化したアンバーライトＩＲＡ４０２樹脂により、直接
塩化物に転換した。溶出液を凍結乾燥し、標題化合物を
得た。 ［α］＝−２２.２（Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ） ＨＰＬＣ カラム：μボンダパック−ＮＨ2（１０μ） 移動層：ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ （３５−６
５） 流速： １ｍｌ／分 Ｒｔ＝６.１６分 ＮＭＲ Ｄ2Ｏ δ ５.７（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＣＯ）;
４.２(２Ｈ,t,ＣＯＯＣＨ2);３.９−３.７（２Ｈ,m,Ｎ+
ＣＨ2);３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８(２Ｈ,d,ＣＨ
ＣＨ 2ＣＯＯ)；２.７−２.３（４Ｈ,m,ＣＨ 2ＣＨ3;ＣＯ
ＯＣＨ 2ＣＨ2）;２.０（２Ｈ,m,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯＯＨ）;
１.１（３Ｈ,t,ＣＨ2ＣＨ 3） ＴＬＣシリカゲル ＣＨＣｌ3−４−イソプロピルアルコール−０.７−メタ
ノール−３−ＣＨ3ＣＯＯＨ−１−Ｈ2Ｏ−１ Ｒｆ＝０.５５ 収率：９８％
化物とγ−ヒドロキシ酪酸とのエステルの製造 工程ｂの生成物を実施例１の工程ｃに記載と同様にして
水素添加した。かくして得られた生成物をＣｌ-型に活
性化したアンバーライトＩＲＡ４０２樹脂により、直接
塩化物に転換した。溶出液を凍結乾燥し、標題化合物を
得た。 ［α］＝−２２.２（Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ） ＨＰＬＣ カラム：μボンダパック−ＮＨ2（１０μ） 移動層：ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ （３５−６
５） 流速： １ｍｌ／分 Ｒｔ＝６.１６分 ＮＭＲ Ｄ2Ｏ δ ５.７（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＣＯ）;
４.２(２Ｈ,t,ＣＯＯＣＨ2);３.９−３.７（２Ｈ,m,Ｎ+
ＣＨ2);３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８(２Ｈ,d,ＣＨ
ＣＨ 2ＣＯＯ)；２.７−２.３（４Ｈ,m,ＣＨ 2ＣＨ3;ＣＯ
ＯＣＨ 2ＣＨ2）;２.０（２Ｈ,m,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯＯＨ）;
１.１（３Ｈ,t,ＣＨ2ＣＨ 3） ＴＬＣシリカゲル ＣＨＣｌ3−４−イソプロピルアルコール−０.７−メタ
ノール−３−ＣＨ3ＣＯＯＨ−１−Ｈ2Ｏ−１ Ｒｆ＝０.５５ 収率：９８％
【００１６】薬理学的検討 数種の薬理学的検討を本発明の化合物について行なっ
た。アセチル−Ｌ−カルニチンガンマ−ヒドロキシブチ
ラート(ＳＴ７９３)により生じるＰＣ１２細胞の神経成
長因子(ＮＧＦ)の作用の増進に関する研究の結果を以下
に示す。
た。アセチル−Ｌ−カルニチンガンマ−ヒドロキシブチ
ラート(ＳＴ７９３)により生じるＰＣ１２細胞の神経成
長因子(ＮＧＦ)の作用の増進に関する研究の結果を以下
に示す。
【００１７】中枢神経系(ＣＮＳ)における老化過程(agi
ng process)の生理学および病理学に共通するものの一
つは、神経成長因子(ＮＧＦ)レセプターの減少である。
ＮＧＦは、末梢神経系(ＰＮＳ)のニューロンの発達と維
持に欠くことのできないポリペプチドで、それは末梢神
経系でニューロン細胞死の調節における重要な役割を演
じる。当該組織により生成されたＮＧＦは、成長錐体
（growth cone）における特定のレセプター(ＮＧＦＲ)
と結合し、逆行してニューロン細胞体に輸送される。所
定組織生成のＮＧＦを連続的に供給することは、神経支
配ニューロンの維持に必須である。ＣＮＳにおいて、Ｎ
ＧＦはまた基底前脳及び中隔の大形細胞コリン性ニュー
ロンに栄養効果を有する。ＰＮＳにおいても同じく、Ｎ
ＧＦは、当該組織、例えば海馬および前頭皮質によって
放出され、そこでＮＧＦはコリン性末端のＮＧＦＧと結
合し、逆行して基底前脳及び中隔における細胞体に輸送
される。
ng process)の生理学および病理学に共通するものの一
つは、神経成長因子(ＮＧＦ)レセプターの減少である。
ＮＧＦは、末梢神経系(ＰＮＳ)のニューロンの発達と維
持に欠くことのできないポリペプチドで、それは末梢神
経系でニューロン細胞死の調節における重要な役割を演
じる。当該組織により生成されたＮＧＦは、成長錐体
（growth cone）における特定のレセプター(ＮＧＦＲ)
と結合し、逆行してニューロン細胞体に輸送される。所
定組織生成のＮＧＦを連続的に供給することは、神経支
配ニューロンの維持に必須である。ＣＮＳにおいて、Ｎ
ＧＦはまた基底前脳及び中隔の大形細胞コリン性ニュー
ロンに栄養効果を有する。ＰＮＳにおいても同じく、Ｎ
ＧＦは、当該組織、例えば海馬および前頭皮質によって
放出され、そこでＮＧＦはコリン性末端のＮＧＦＧと結
合し、逆行して基底前脳及び中隔における細胞体に輸送
される。
【００１８】ＮＧＦがＣＮＳにおいて神経栄養活性に影
響を及ぼすことの知見は、結果的にＮＧＦ活性の減少を
伴う老衰において、観察されるＮＧＦＲの損失がニュー
ロン細胞死及び萎縮の原因であるとの仮説に導く。従っ
て、老化に伴う神経学的疾患治療へのＮＧＦの治療的利
用提案するものである。
響を及ぼすことの知見は、結果的にＮＧＦ活性の減少を
伴う老衰において、観察されるＮＧＦＲの損失がニュー
ロン細胞死及び萎縮の原因であるとの仮説に導く。従っ
て、老化に伴う神経学的疾患治療へのＮＧＦの治療的利
用提案するものである。
【００１９】脂肪酸のミトコンドリア代謝中に含まれる
天然由来物質であるアセチル−Ｌ−カルニチンによるラ
ットの処置が老化におけるある種のＣＮＳ知覚（impari
ments）を妨げると報告されている。老化ラットのＡＬ
ＣＡＲ処置は海馬中のグルココルチコイド受容体の喪失
を妨げ、周縁辺系に関連する行動的動作を改善する。Ａ
ＬＣＡＲは部分的に老化げっ歯動物の海馬及び基底前脳
中に起こるＮＧＦＲの喪失を妨げる。
天然由来物質であるアセチル−Ｌ−カルニチンによるラ
ットの処置が老化におけるある種のＣＮＳ知覚（impari
ments）を妨げると報告されている。老化ラットのＡＬ
ＣＡＲ処置は海馬中のグルココルチコイド受容体の喪失
を妨げ、周縁辺系に関連する行動的動作を改善する。Ａ
ＬＣＡＲは部分的に老化げっ歯動物の海馬及び基底前脳
中に起こるＮＧＦＲの喪失を妨げる。
【００２０】ＡＬＣＡＲはＮＧＦＲ合成を刺激し、ＰＣ
１２細胞に対するＮＧＦの作用を増強する。今回の検討
について、ラット褐色細胞腫(ＰＣ１２)セルラインをＮ
ＧＦ−応答ニューロンのためのインビトロのモデル系と
して選択した。ＰＣ１２細胞は交感及び知覚神経につい
て記載されたものに類似するＮＧＦＲを発現するラット
由来セルラインである。ＰＣ１２は具体的に神経の伸長
により、および後有糸分裂コリン性ニューロン表現型の
特徴を示す電気的興奮細胞に発達することによってＮＧ
Ｆに応答する。
１２細胞に対するＮＧＦの作用を増強する。今回の検討
について、ラット褐色細胞腫(ＰＣ１２)セルラインをＮ
ＧＦ−応答ニューロンのためのインビトロのモデル系と
して選択した。ＰＣ１２細胞は交感及び知覚神経につい
て記載されたものに類似するＮＧＦＲを発現するラット
由来セルラインである。ＰＣ１２は具体的に神経の伸長
により、および後有糸分裂コリン性ニューロン表現型の
特徴を示す電気的興奮細胞に発達することによってＮＧ
Ｆに応答する。
【００２１】下記に記載する研究によりＰＣ１２細胞に
対するＮＧＦの作用は、ＡＬＣＡＲ処置によるよりもＳ
Ｔ７９３処置により、より有効に増強されることを報告
する。すなわち、ＳＴ７９３は、神経栄養ファクターに
対する感作ニューロンの応答閾値を低くして、老化脳中
の退化過程を妨げることを示している。
対するＮＧＦの作用は、ＡＬＣＡＲ処置によるよりもＳ
Ｔ７９３処置により、より有効に増強されることを報告
する。すなわち、ＳＴ７９３は、神経栄養ファクターに
対する感作ニューロンの応答閾値を低くして、老化脳中
の退化過程を妨げることを示している。
【００２２】ラット褐色細胞腫(ＰＣ１２)細胞を５％熱
不活性化ウマ血清＋５％熱不活性化ウシ胎児血清で補足
したＲＰＭＩ１６４０で、３７℃にて５％ＣＯ2雰囲気
下、湿性インキュベーター中で増殖させ、さらに１日お
きに供給する。サブコンフリューエント（subconfluenc
y）後、激しく振盪して細胞を除去し、１:１の比で再接
種する。アセチル−Ｌ−カルニチン(ＡＬＣＡＲ)および
ＳＴ７９３をＲＰＭＩに溶解し、各実験で示した最終濃
度で細胞に添加する。
不活性化ウマ血清＋５％熱不活性化ウシ胎児血清で補足
したＲＰＭＩ１６４０で、３７℃にて５％ＣＯ2雰囲気
下、湿性インキュベーター中で増殖させ、さらに１日お
きに供給する。サブコンフリューエント（subconfluenc
y）後、激しく振盪して細胞を除去し、１:１の比で再接
種する。アセチル−Ｌ−カルニチン(ＡＬＣＡＲ)および
ＳＴ７９３をＲＰＭＩに溶解し、各実験で示した最終濃
度で細胞に添加する。
【００２３】神経派生実験 ＰＣ１２細胞を２×１０5細胞／mlの密度で３５mmペト
リ皿中に接種した。ＡＬＣＡＲ、ＳＴ７９３処置(１m
Ｍ)のいずれについても６日目に、細胞に、最終濃度１
００mg／ml(３．７nＭ)で、ＲＰＭＩ１６４０中に溶解
したＮＧＦを添加した。ＮＧＦ添加５日後、顕微鏡視野
で任意に選択した５−１２から、１００−２００細胞を
計数し、神経の存在につき評価する。暗号化した試料に
つき二人の研究者により、別々にすべての計数を行なっ
た。すべての計数終了後、暗号を解き、２個の計数の平
均を最終測定値として採用した。結果を以下に示す。
リ皿中に接種した。ＡＬＣＡＲ、ＳＴ７９３処置(１m
Ｍ)のいずれについても６日目に、細胞に、最終濃度１
００mg／ml(３．７nＭ)で、ＲＰＭＩ１６４０中に溶解
したＮＧＦを添加した。ＮＧＦ添加５日後、顕微鏡視野
で任意に選択した５−１２から、１００−２００細胞を
計数し、神経の存在につき評価する。暗号化した試料に
つき二人の研究者により、別々にすべての計数を行なっ
た。すべての計数終了後、暗号を解き、２個の計数の平
均を最終測定値として採用した。結果を以下に示す。
【００２４】 ＰＣ−１２に対するＳＴ−７９３の作用 化合物 神経の６日後の結果 対 照 − 神経（neurites）は不存在 ＮＧＦ ＋＋ 神経が存在する ＡＬＣＡＲ ＋／− 時に神経が存在する ＳＴ７９３ ＋／− 時に神経が存在する ＮＧＦ＋ＡＬＣＡＲ ＋＋＋ 多量の神経が存在する ＮＧＦ＋ＳＴ７９３ ＋＋＋＋ 非常に多量の神経が存在する
【００２５】血清除去実験 ＰＣ１２を５×１０4細胞／mlの密度で２４−ウェルプ
レート中に接種し、ＡＬＣＡＲまたはＳＴ７９３のいず
れかで６日間処置した。６日後、血清を培養培地から除
去し、細胞に１mg／ml(３．７pＭ)でＮＧＦを添加し
た。４８時間後、培地を除去し、35Ｓ−メチオニンの２
μＣi／mlを含む培地で置換し、ついで細胞を上記と同
様に３７℃で４時間インキュベートする。インキュベー
ト後、細胞をＰＢＳで洗浄し、０．５Ｎ ＮaＯＨに溶
解し、蛋白を５０％トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)を添加して
沈澱させた。ＴＣＡ沈澱前に、各試料の一部につき蛋白
測定を行った。ついで試料をＧＦ／Ｆホワットマンフィ
ルターを通過させ、５％ＴＣＡ５容で洗浄した。フィル
ターをシンチレーション管に移し、シンチレーション混
合液(scintillation cocktail、ベックマン)を添加し、
β−計数管中で放射活性を計数した。血清除去後生存細
胞を百分率で表わした結果を第１図に示す。
レート中に接種し、ＡＬＣＡＲまたはＳＴ７９３のいず
れかで６日間処置した。６日後、血清を培養培地から除
去し、細胞に１mg／ml(３．７pＭ)でＮＧＦを添加し
た。４８時間後、培地を除去し、35Ｓ−メチオニンの２
μＣi／mlを含む培地で置換し、ついで細胞を上記と同
様に３７℃で４時間インキュベートする。インキュベー
ト後、細胞をＰＢＳで洗浄し、０．５Ｎ ＮaＯＨに溶
解し、蛋白を５０％トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)を添加して
沈澱させた。ＴＣＡ沈澱前に、各試料の一部につき蛋白
測定を行った。ついで試料をＧＦ／Ｆホワットマンフィ
ルターを通過させ、５％ＴＣＡ５容で洗浄した。フィル
ターをシンチレーション管に移し、シンチレーション混
合液(scintillation cocktail、ベックマン)を添加し、
β−計数管中で放射活性を計数した。血清除去後生存細
胞を百分率で表わした結果を第１図に示す。
【００２６】コリンアセチル転移酵素(ＣnＡＴ)に対す
るＡＬＣＡＲおよびＳＴ−７９３の作用「 放射化学的コリンアセチル転移酵素迅速測定法」、ジャ
ーナル・オブ・ニューロケミストリー(Ｊ．of Ｎeuroc
hemistry)、２４巻、４０７:４０９(１９７５年)、ホナ
ム, Ｆ．記載の方法を使用した。簡単に言えば、化合物
を最終濃度１mＭで培養培地に添加した。細胞をＳＴ７
９３の存在下で６日間増殖させた。培地は１日おきに交
換した。第６日目に細胞を回収し、ＣhＡＴ活性測定の
ために、ホモジネート緩衝液中に直接けん濁させた。蛋
白含有量を細胞けん濁液の一部につき測定した。結果を
第２図に示す。
るＡＬＣＡＲおよびＳＴ−７９３の作用「 放射化学的コリンアセチル転移酵素迅速測定法」、ジャ
ーナル・オブ・ニューロケミストリー(Ｊ．of Ｎeuroc
hemistry)、２４巻、４０７:４０９(１９７５年)、ホナ
ム, Ｆ．記載の方法を使用した。簡単に言えば、化合物
を最終濃度１mＭで培養培地に添加した。細胞をＳＴ７
９３の存在下で６日間増殖させた。培地は１日おきに交
換した。第６日目に細胞を回収し、ＣhＡＴ活性測定の
ために、ホモジネート緩衝液中に直接けん濁させた。蛋
白含有量を細胞けん濁液の一部につき測定した。結果を
第２図に示す。
【００２７】本発明の化合物は、経口的または非経口的
投与が可能であり、製薬技術における当業者に周知の通
常の方法により製造された通常の薬剤形態のいずれでも
よい。これらの形態には、錠剤、カプセル、液剤、シロ
ップなどの固体および液体の経口単位投与形態、および
アンプルおよびバイアル用滅菌液などの注射用液体が含
まれる。これらの医薬形態には通常の溶媒、希釈剤およ
び賦形剤を用いることができる。所望により、甘味剤、
香味剤および保存剤も組み合わせることができる。この
ような例には、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポリソルベート、マンニトール、ソルビトール、澱
粉、アビセル、タルク、その他製薬技術当業者に自明で
ある他の試剤も用いられるが、これに制限されるもので
ない。
投与が可能であり、製薬技術における当業者に周知の通
常の方法により製造された通常の薬剤形態のいずれでも
よい。これらの形態には、錠剤、カプセル、液剤、シロ
ップなどの固体および液体の経口単位投与形態、および
アンプルおよびバイアル用滅菌液などの注射用液体が含
まれる。これらの医薬形態には通常の溶媒、希釈剤およ
び賦形剤を用いることができる。所望により、甘味剤、
香味剤および保存剤も組み合わせることができる。この
ような例には、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポリソルベート、マンニトール、ソルビトール、澱
粉、アビセル、タルク、その他製薬技術当業者に自明で
ある他の試剤も用いられるが、これに制限されるもので
ない。
【００２８】投与量は、健全な専門的知識により、患者
の年令、体重、および全体的な症状により担当医が決定
する。１日当たり、５−８mg／kg体重の少量の投与量で
も効果を示すことが判明しているが、約１０−約５０ｍ
ｇ体重が好ましい。本発明の化合物の毒性が低いことか
ら、所望により、より多量の投与量も安全に投与可能で
ある。具体的な医薬投与形態として下記の投与量を示す
ことができるが、これに限定されるものではない。 バイアル :５−５００mg カプセル :１５−５０mg 錠剤 :１５−５００mg 経口用液剤:１５−５０mg
の年令、体重、および全体的な症状により担当医が決定
する。１日当たり、５−８mg／kg体重の少量の投与量で
も効果を示すことが判明しているが、約１０−約５０ｍ
ｇ体重が好ましい。本発明の化合物の毒性が低いことか
ら、所望により、より多量の投与量も安全に投与可能で
ある。具体的な医薬投与形態として下記の投与量を示す
ことができるが、これに限定されるものではない。 バイアル :５−５００mg カプセル :１５−５０mg 錠剤 :１５−５００mg 経口用液剤:１５−５０mg
【図１】 ＳＴ７９３処置によるＮＧＦ生存増強作用を
示す棒グラフである。
示す棒グラフである。
【図２】 ＳＴ７９３処置によるＣｈＡＴに対する作用
を示す棒グラフである。
を示す棒グラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドメニコ・ミシチ イタリア00199ローマ、ビア・バッチグ リオーネ３番 (72)発明者 クラウジオ・カバザ イタリア00186ローマ、ピアッツァ・カ ムピテリ２番 (72)発明者 ナザレノ・スカフェッタ イタリア00040パヴォナ（ローマ）、ビ ア・シエナ10番 (56)参考文献 特開 平８−295616（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−10820（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−173854（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−169555（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−272983（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−63639（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−167262（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−501006（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 229/22 A61K 31/22 AAB A61K 31/22 AAM ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 アシル−Ｌ−カルニチンとγ−ヒドロキ
シ酪酸とのエステル。 - 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘ-は医薬的に許容され得る酸のアニオンであ
り、Ｒは２−５個の炭素原子を有する直鎖または分枝状
のアシル基である）を有する医薬的に許容され得る塩の
形態である、請求項１記載のエステル。 - 【請求項３】式（I'）： 【化２】 を有する分子内塩の形態である、請求項１記載のエステ
ル。 - 【請求項４】 Ｒが、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブ
チリル、イソブチリルおよびイソバレリルから選ばれる
ものである、請求項２または３記載のエステル。 - 【請求項５】 Ｘ-が、塩素、臭素、オロット酸根、ア
スパラギン酸根、クエン酸根、燐酸根、フマル酸根、乳
酸根、マレイン酸根、しゅう酸根、硫酸根およびグルコ
ース燐酸根から選ばれるものである、請求項２記載のエ
ステル。 - 【請求項６】 有効成分として式（Ｉ）または式（I'）
を有するエステルおよび医薬的に許容される賦形剤を含
む、ニューロン変性抑制および昏睡処置のための、経口
または非経口投与し得る医薬組成物。 - 【請求項７】 単位投与形態中、５−５００mgの式
（Ｉ）または式（I'）を有するエステルを含む、請求項
６記載の医薬組成物。
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