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JP2931056B2 - ２―（ｒｓ）―置換２，３―ジヒドロ―５―オキシ―４，６，７―トリメチルベンゾフランおよび医薬 - Google Patents
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JP2931056B2 - ２―（ｒｓ）―置換２，３―ジヒドロ―５―オキシ―４，６，７―トリメチルベンゾフランおよび医薬 - Google Patents

２―（ｒｓ）―置換２，３―ジヒドロ―５―オキシ―４，６，７―トリメチルベンゾフランおよび医薬

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JP2931056B2
JP2931056B2 JP2217977A JP21797790A JP2931056B2 JP 2931056 B2 JP2931056 B2 JP 2931056B2 JP 2217977 A JP2217977 A JP 2217977A JP 21797790 A JP21797790 A JP 21797790A JP 2931056 B2 JP2931056 B2 JP 2931056B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、粘液調節および抗虚血特性を有する抗酸
化医薬製品として有用な、新規２−（RS）−置換2,3−
ジヒドロ−５−オキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラ
ンに関するものである。
遊離基、および酸素から出発して形成されるそれらの
酸化代謝物は、病的条件下で様々な臓器、例えば脳、心
臓および呼吸器系に損傷を与え得、さらにまた、炎症プ
ロセス、腫よう発生プロセス、血小板凝集並びに心筋お
よび脳神経症の病因に関与していることが知られてい
る。酸素代謝物により誘発される酸化損傷は、組織の蛋
白質構造および脂質構造レベルで発生し得る。
脂質の過酸化として知られている現象は、細胞損傷の
主原因の一つであり、抗酸化および遊離基捕捉物質によ
り有効に阻止され得る。従って、それらの物質は実際に
細胞膜の破壊を止めることができる。蛋白質構造レベル
において、遊離酸素基はアルファ−１−プロテアーゼを
不活化するため、肺気腫の発生および呼吸器系炎症プロ
セスの増幅の一因となる。
中枢神経系に関して述べると、酸素ラジカルは、脳虚
血後の再潅流中に生じる組織損傷の重要な伝達物質であ
る。
心筋虚血に関して述べると、遊離酸素基、虚血中およ
び虚血後の再潅流中の両方における心筋損傷の誘発を促
進する。
抗酸化および遊離基捕捉物質は、反応性酸素代謝物を
中和するため、肺気腫および呼吸器系の粘膜を含む炎症
プロセスの処置並びに脳または心筋梗塞の処置における
有用な治療剤であり得る。
この発明の目的を達成するために合成された幾つかの
物質は、抗酸化剤および遊離基捕捉剤（特性に生体内）
として非常に有用であることが示されただけでなく、病
的な気管−気管支粘膜を、特に粘膜の産物、組成および
レオロジーの調節の点に関して生理学的状態に回復させ
得る、顕著な粘液溶解および粘液調節特性を有すること
が見出された。
［発明の構成］ この発明は、下式（Ｉ） ［式中、 Ｒは、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖状アルキル、ベンジル、脂肪族アシル−COR2（式
中、R2は、０−６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖状アルキル、二カルボン酸のヘミアシル、特にヘミス
クシノイルであり、 R1は、水素、ヒドロキシ、アシルオシキ基−OCOR
3（式中、R3は低級アルキル、特にメチルである）、メ
ルカプト基、チオエーテル−SR4（式中、R4は複素環残
基、特に２−チアゾールおよび２−ピリミジン残基であ
る）、−SCOR3基（式中、R3は前記の意味である）、第
１級アミノ基、ジアルキルアミノ基−NR5R6（式中、R5
およびR6は低級アルキルであるか、または飽和複素環、
特にピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびＮ−メ
チルピペラジンを構成する）、第２級アミド−NHCOR
7（式中、R7は低級アルキルまたはアリール基、特にメ
チルまたは3,4,5−トリメチルオキシフェニルであ
る）、ハロゲン、特に臭素またヨウ素である］ を有する2,3−ジヒドロベンゾフラン構造を有する物質
またはそれらの医薬的に許容し得る塩類に関するもので
ある。
また、この発明の対象は、上記新規化合物の製造方法
に関するものである。これらは、各々反応式１および２
において記載された２つの方法ＡおよびＢに従い合成さ
れる。
これらの例で使用される基質は、２−（RS）−（2,3
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチルベン
ゾフラニル）酢酸またはそのメチルエステルである。こ
れらの化合物は、1988年８月１日付けのイタリア国特許
出願第21603A/88号に記載され、特許請求の範囲で主張
されている。
合成方法Ａは、ジアルキルスルフェート、またはベン
ジル化の場合にはベンジルハライドで処理することによ
る前述の酸（またはそのメチルエステル）の５位のフェ
ノール性ヒドロキシのアルキル化を必要とする。他方、
分枝鎖状アルキルの導入は、２−（RS）−（2,3−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラ
ニル）酢酸メチルを適当なアルコール（例、イソプロパ
ノール）、トリフェニルホスフィンおよびジアルキル・
アゾジカルボキシレートで処理することにより行なわれ
る。次に、こうして得られたフェノール性エステルを、
不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジエ
チルエーテルを溶かした水素化アルミニウム（または他
の適当なカルボン酸還元剤、例えば水素化またはホウ化
ジイソブチルアルミニウム）で処理することにより、２
−（RS）−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ
−５−アルコシキ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン
（構造II）が得られる。この時点で、適当な１級ヒドロ
キシル置換または官能化反応が行なわれ得る。この場
合、次の化合物が得られる。
A1）通常のアルコールのアシル化条件下、アルコールII
を適当な酸無水物（または対応する酸塩化物で処理する
ことにより得られる、構造IIIのエステル類、 A2）同じアルコールIIをフタルイミド、トリフェニルホ
スフィンおよびアルキル・アゾジカルボキシレートで処
理し、次いでＮ−置換されたフタルイミドの分離後、ヒ
ドラジンヒドレートとの反応により第１級アミンを遊離
させることにより得られる、構造IVの第１級アミン類、 A3）非プロトン性有機溶液、例えばクロロホルム中、可
能ならば有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、
A2）項記載のアミンを適当なR7COOHカルボン酸（ただ
し、R7は前記の意味である）の活性化誘導体で処理する
ことにより得られる、構造Ｖの第２級アミド類、 A4）通常のスルホン酸エステル形成条件下、アルコール
IIをｐ−トルエンスルホニルクロリド（または他のスル
ホニルクロリド、例えばトリフルオロメタンスルホニル
クロリド）で処理し、スルホン酸エステル分離後、これ
を、不活性有機溶液、例えばテトラヒドロフラン中、還
元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで処理するこ
とにより得られる、構造IVの２（RS）−エチル−2,3−
ジヒドロ−５−アルコキシ−4,6,7−トリメチルベンゾ
フラン類、 A5）トルエン溶液または他の類似溶媒中、化合物IIをハ
ロゲン、トリフェニルホスフィンおよび含窒素複素環塩
基、例えばイミダゾールと反応させるが、または同アル
コールIIを適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニルま
たは三フッ化燐で処理することにより得られる、構造VI
Iのハライド類、 A6）適当な第２級アミンHNR5R6で処理することにより、
A5）項記載の構造VIIのハライドから得られる、構造VII
Iの第３級アミン類（ただし、R5およびR6は前記の意味
である）、 A7）不活性溶媒、例えばベンゼン中、非求核性塩基、例
えば２環式1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデカ−
７−エンの存在下、A5）項記載の構造VIIのハライドを
適当なチオールR4SH（ただし、R4は前記の意味である）
で処理することにより得られる、構造IXのチオエーテル
類。
Ｒがベンジルである場合、上記A1、A2、A3、A4および
A6化合物は接触水素化により脱保護され構造Ｘのフェノ
ールを生成し得、これは通常方法でアシル化され得、最
後に構造Ｉ（ただし、Ｒは、二カルボン酸のアシルまた
はヘミアシルである）の化合物を得る。
この発明による化合物の第２群は、合成方法Ｂ（反応
式２）に従い製造される。この場合、カルボンキシル基
の還元は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン
またはジエチルエーテル中、２−（RS）−（2,3−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−4,5,7−トリメチルベンゾフラ
ニル）酢酸（IRFI005）を水素化アルミニウムリチウム
（または適当な還元剤、例えば水素化または臭化ジイソ
ブチルアルミニウム）で直接処理することにより達成さ
れ、その結果、化合物２−（RS）−（２−ヒドロキシエ
チル）−2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7−トリ
メチルベンゾフラン（IRFI039、XI）という、後の分子
の官能化に重要な中間体が得られる。事実、この化合物
は、次のものを与える。
B1）不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、トリフ
ェニルホフィン、ジアルキル・アゾジカルボキシレート
および適当なチオ酸との反応により得られる、構造XII
のチオエステル類。構造XIIIのチオールはまた、穏やか
な条件中（一般的には希釈したアンモニアによる）でア
ルカリ性加水分解により生成され得る。
B2）トルエン溶液または別の類似溶媒中、XIをヨージ
ド、トリフェニルホスフィンおよびアゾ化複素環塩基、
例えばイミダゾールで処理することにより得られる、構
造XIIのヨージド（IRFI066）。
B3）標準エステル化条件下、Ｉのアルコールを適当な酸
塩化物または無水物で処理することにより得られる、構
造XVのジアシル誘導体。
続いて、B1）およびB2）の生成物において、５位のフ
ェノール性オキシドリルをアシル化することにより、各
々XVIおよびVII構造を得ることができる。特に、ピリジ
ン溶液中ピリジンの還流温度で不活雰囲気中、化合物XI
I（ただし、R3＝CH3（IRFI061））を無水こはく酸で処
理することにより、５−［２−（RS）−（２−アセチル
チオエチル）−2,3−ジヒドロ−4,6,7−トリメチルベン
ゾフラニル］（IRFI042,構造Ｉ、ただし、Ｒ＝HO2CCH2C
H2CO−およびR1＝−SCOCH3）のヘミスクシナートが得ら
れる。これは、顕著な粘液調節特性およびインビボでの
重大な遊離基捕捉活性を有することが示されている。
この発明はまた、粘液溶解および粘液調節性医薬とし
ての式（Ｉ）の物質の用途に関するものである。
例えば、第１表は、化合物２−（RS）−（２−ヒドロ
キシエチル）−2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7
−トリメチルベンゾフラン［IRFI039］、２−（RS）−
（２−アセチルチオエチル）−2,3−ジヒドロ−4,6,7−
トリメチル−５−ベンゾフラニルヘミスクシナート［IR
FI042］、２−（RS）−（２−アセチルチオエチル）−
2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチルベ
ンゾフラン［IRFI061］および２−（RS）−（２−ヨー
ドエチル）−2,3−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−4,6,7
−トリメチルベンゾフラニル［IRFI066］によるマウス
での粘液産生（mucoproduction）に対する効果を示す。
第２表は、ウサギにおける粘液産生に対する化合物IR
FI039およびIRFI042の効果を示す。
第３表は、ハトにおける気管気管支上皮（hepiteliu
m）の線毛運動に対する化合物IRFI042の効果を示す。
第４表は、化合物IRFI042投与および四塩化炭素中毒
後のラット肝臓ホモジネートにおけるリポ過酸化物の量
に関する結果を示す。
第５表は、エタノールにより誘発された病変後の胃保
護に対する化合物IRFI042の効果を示す。
第１表：マウスにおける粘液生成 適当な修正を加えながら、グラツィアーニ等により記
載された方法［ファルマコ・エディツィオーネ・プラテ
ィカ（Farmaco.Ed.Pr.）36、167、1981］に従った。体
重22ないし24グラムの雄アルビノ種CDI（チャールズ・
リバー）マウスを使用した。フェノールレッドを調合
し、気管支洗浄液に溶かして腹膜内注射し、処理動物に
より得られた値を、対照動物により得られた値と比較し
た。医薬を経口投与（胃プローブ）した。ヒトの治療に
おいて使用される最もよく知られている粘液溶解／粘液
調節剤の幾つかを比較薬剤として選んだ。
第２表：ウサギにおける粘液生成 体重３−3.5kgの雄HY（チャールズ・リバー）ウサギ
を用いて、スクーリ等の方法［「ファーム・ケム・ビュ
ル」（Pharm.Chem.Bull.）、119、191、1980］を使用し
た。薬剤を静脈（耳の静脈）内投与し、薬理学的処置の
前（基礎）および後に４時間にわたって気管気管支粘液
を集めた。使用された比較薬剤は、ヒトの治療に使用さ
れる最もよく知られた粘液溶解／粘液調節剤の幾つかか
ら選ばれた。
第３表：ハトにおける粘膜繊毛クリアランス。
久保等の方法［「アルツナイミッテル・フォルシュン
グ」（Arzneim.Forsch.）25、1028、1975］に従い、適
当な修正を加えながら気管気管支上皮の繊毛運動の試験
を行った。体重500−700グラムの雄雌両方の白色オオサ
マバトを使用した（モリーニ、エス・パオロ・デ・エン
ザ）。
動物の気管を切開した後、気管に縦の切り込みを入れ
ることにより気管粘膜を明確にした。非常に細かい植物
性炭素粒子を粘膜に適用し、それらの粒子がある一定の
距離を移動するのに要する時間の長さを測定した。慎重
に薬剤を投与した後、炭素粒子が移動した距離を５分毎
に合計１時間書き留めた。これらのデータを、処理前に
得られたデータと比較した。
第４表：脂質過酸化に対する活性。
ラット肝臓ホモジネート中の脂質過酸化物の量によ
り、四塩化炭素により誘発された毒性に対する問題の物
質の保護作用を立証した。これらの量は、特に試験分子
の抗酸化／遊離基捕捉活性を立証した。体重100−200グ
ラムの雄ウィスター（チャールズ・リバー）ラットを使
用した。
CCl4＋液体パラフィン（1:1）による中毒の半時間ま
たは１時間前に、試験物質を投与した（25mg/kg経口投
与）。中毒の４時間に動物を殺し、それらの肝臓を摘出
し、ホモジネートした。適当に修正したチオバルビツー
ル酸およびマロンジアルデヒド法［ミラノ等、「ジャー
ナル・オブ・クロマトグラフィー」（J.Chromatog
r.）、417、371、1987、大川等、「アナリティカル・バ
イオケミストリー」（Anal.Biochem.）、95、357、197
9、ウォング等、「クリニカル・ケミストリー」（Clin.
Chem.）、33、214、1987］を用いて、脂質過酸化物をホ
モジネートにつき測定した。次いで、薬剤処理を行わな
かった動物に関する変動パーセントを計算した。
第５表：エチルアルコールによる胃の病変。
サリム等により記載された方法［「ジャーナル・ファ
ーマシー・アンド・ファーマコロジー」（J.Pharm.Phar
macol.）、39、553、1987］を用いることにより、エタ
ノールにより誘発された胃の病変に対する試験物質を保
護作用を試験した。体重120−150グラムの雄アルビノ種
チャールズ・リバー・ラットを使用した。48時間食物を
与えずに動物を代謝ケージに入れた後、薬剤を経口投与
し、半時間後40％エチルアルコールを経口投与（1ml/ラ
ット）することにより、胃病変を誘発した。潰よう誘発
処理の１時間後、動物を殺し、それらの胃を摘出し、潰
ようの数を記録した。次いで、処理および非処理動物間
のパーセントテージを計算した。
従って、この発明によると、式（Ｉ）の化合物は、呼
吸器−気管粘膜の炎症の存在を伴う分泌濃度および量の
増加を特徴とするあらゆる呼吸器−気管疾患（気管支
炎、細気管支炎、慢性気管支炎、気管支拡張症およびぜ
ん息および肺気腫から生じる合併症、咽頭炎および急性
および慢性気管炎、鼻炎および副鼻腔炎）を処置するた
めの粘液調節薬剤として使用され得る。
式（Ｉ）の化合物の治療的投与は、標準的非毒性医薬
用賦形剤を含む製剤形態で経口的、局所的、非経口的お
よび吸入または直腸経路により行なわれ得る。ここで使
用されている「非経口的」という語は、皮下、静脈内、
筋肉内または胸骨内注射または専門的注入を包含する。
有効成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適した状
態、例えば丸薬、水もしくは油懸濁液、分散性粉末もし
くはか粒、硬もしくは軟カプセル、シロップまたはエリ
キシルの形態であり得る。経口投与に使用される形成物
は、１種またはそれ以上の甘味料または様々な着色およ
び芳香薬剤および保存剤を含有し得、それらは全て、見
た目および味覚に関して医薬組成物をより魅力的にする
ためのものである。
経口投与製剤には、有効成分を非毒性の医薬的に許容
し得る賦形剤と混合した丸薬が含まれる。それらの賦形
剤は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリ
ウム、造粒もしくは崩壊剤、例えば小麦澱粉またはアル
ギン酸、結合剤、例えば澱粉、ゼラチン、滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタル
クであり得る。
丸薬は非被覆状態であるか、または公知技術で被覆す
ることにより、物質が胃腸管で崩壊および吸収される速
度を遅らせる、すなわち、作用の持続を長くすることが
できる。
水性懸濁液は、一般に有効成分および適当な賦形剤の
混合物の含む。賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメ
チルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドンおよび分散または湿潤剤であ
り得る。
さらに、それらはまた、１種またはそれ以上の保存
剤、例えばエチルまたはｎ−プロピル・ｐ−ヒドロキシ
ベンゾエート、１種またはそれ以上の着色剤、１種また
はそれ以上の芳香剤、並びに１種またはそれ以上の甘味
剤を含み得る。
油性（オレイン酸）懸濁液は、有効成分を植物または
鉱物油に懸濁することにより製剤化され得る。これらの
懸濁液は、製剤の口当たりを改良するために甘味または
芳香剤を含み得る。
水を加えることによる懸濁液の製造に適した分散性粉
末およびか粒は、有効成分および分散または湿潤剤、懸
濁剤および１種またはそれ以上の保存剤から成る混合物
を含有する。
この発明の医薬組成物（状態）はまた、水−油エマル
ジョン状態であり得る。オレイン酸相は、植物または鉱
物油と置き換えられ得る。乳化剤は、天然ゴム、例えば
アラビアゴムまたは天然燐脂質、例えばレシチンまたは
天然もしくは合成脂肪酸エステルであり得る。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセ
リン、ソルピトールまたはサッカロースを用いて製剤化
され得る。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または
油性懸濁液形態であり得、これらは公知技術により、分
散または湿潤剤および公知懸濁剤を用いて製剤化され得
る。無菌の注射可能製剤は、非経口用途に適した非毒性
溶媒または希釈剤を用いた無菌の注射可能溶液または懸
濁液であり得る。
式（Ｉ）の化合物はまた、坐剤形態で直腸経路により
投与され得る。これらの組成物は、室温では固体である
が、直腸温度では液体になる適当な非刺激性賦形剤と有
効成分とを混合することにより製造され得る。すなわ
ち、それは直腸内で溶けて薬剤を放出する。ポリエチレ
ングリコールおよびココアバターは、これらの坐剤の製
造に適している。粘液溶解成分を含む様々なクリーム、
軟膏、ゼラチン、溶液、懸濁液および他の適当な製剤
が、局所用に製造され得る。
［実施例］ 以下、実施例によりこの発明の説明の行うが、限定を
意図したものではない。
実施例１ ２−（RS）−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒ
ドロ−５−ベンジルオキシ−4,6,7−トリメチルベンゾ
フラン（IRFI072）。
２−（RS）−（2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−4,
6,7−トリメチルベンゾフラニル）酢酸メチル（38.5g、
イタリア国特許出願第21603/A88号参照）および350mlの
ジメチルホルムアミドから成る溶液を、42.5gの炭酸カ
リウムおよび35.5mlのベンジルクロリドに加える。この
混合物を室温で48時間真空下撹はんする。反応完了時、
水を加え、酢酸エチルによる抽出を行う。抽出物を水で
洗浄し、乾燥し、真空下濃縮する。粗残留物をカラム・
クロマトグラフィー（SiO2）により精製すると、37.7g
の白色固体が得られる。IR（KBr）:1731cm-1（νCOOC
H3）、1H−NMR（CDCl3）：δ7.5−7.2（5H,m）、5.3−
4.8（1H,m）、4.7（2H,s）、3.7（3H,s）、3.3−2.6（4
H,m）、2.2（6H,s）、2.1（3H,s）。
得られた２−（RS）−（2,3−ジヒドロ−５−ベンジ
ルオキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラニル）酢酸メ
チルを、250mlの無水テトラヒドロフランに溶かし、23g
の水素化アルミニウムリチウムおよび90mlの無水テトラ
ヒドロフランから成る懸濁液に加える。次いで、混合物
を不活性雰囲気中で30分間撹はんした後、1N塩酸を徐々
に加えることにより、過剰の水素化物を破壊する。次い
で、無機水酸化物をろ過し、エチルエーテルで約15分間
懸濁した後、ろ液を集めて乾燥し、真空下溶媒中で濃縮
する。えられた粗生成物33.5gをヘキサンにより結晶化
する。融点94−６℃、IR（KBr）:3442cm-1（νOH）、1H
−NMR（CCl4）：δ7.5−7.2（5H,m）、5.1−4.6（1H,
m）、4.7（2H,s）、3.8（2H,t）、3.3−2.6（2H,m）、
2.5（1H,s）、2.15（6H,s）、2.1（3H,s）、2.0−1.8
（2H,m）。
C20H24O3（分子量312.41）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 76.89 7.74 実測値 77.22 7.82 実施例２ ２−（RS）−（２−ビドロシキエチル）−2,3−ジヒ
ドロ−５−メトキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラ
ン。
4.0gの２−（RS）−（2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン）酢酸を、16mlの
エチルアルコールに溶解する。別法としては、1.8mlの
ジメチル硫酸を様々な分量で、1.5gの水酸化ナトリウム
および4.8mlの水から成る溶液に加える。最後に、1.6ml
の水に208mgの水酸化ナトリウムを溶かした溶液により
アルカリ化を行う。混合物を不活性雰囲気中４時間還流
させる。冷却後、溶液を酸性化し、抽出を行う。最後に
有機相を乾燥および濃縮し、得られた粗残留物5.0gをク
ロマトグラフィー（SiO2）により精製する。
こうして得られた２−（RS）−（2,3−ジヒドロ−５
−メトキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラニル）酢酸
を、実施例１記載と同じ方法に従いアルコールに還元す
ると、白色固体が生成される。融点74−76℃、IR（KB
r）:3382（νOH）、1239cm-1（νＣ−Ｏ−Ｃ）、1H−NM
R（CCl4）：δ5.0−4.5（1H,m）、4.4（1H,s）、3.7（2
H,t）、3.5（3H,s）、3.3−2.4（2H,m）、2.05（6H,
s）、2.0（3H,s）、2.0−1.8（2H,m）。
C14H20O3（分子量236.31）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 71.16 8.53 実測値 71.06 8.65 実施例３ ２−（RS）−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒ
ドロ−５−イソプロピルオキシ−4,6,7−トリメチルベ
ンゾフラン。
2mlのジクロロメタンに5.9mlのジイソプロピル・アゾ
ジカルボキシレートを溶かした溶液を、80mlのジクロロ
メタン中5.0gの２−（RS）−（2,3−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラニル）酢酸メ
チル、2.3mlのイソプロパノールおよび7.8gのトリフェ
ニルホスフィンから成る混合物に滴下する。混合物を室
温で一晩中窒素雰囲気中で撹はんする。溶媒を濃縮し、
残留物をカラム精製（SiO2）すると、4.2gの２−（RS）
−（2,3−ジヒドロ−５−イソプロピルオキシ−4,6,7−
トリメチルベンゾフラニル）酢酸メチルが得られる。
こうして得られたエステルを、実施例１記載の方法を
用いてアルコールに還元すると、3.2gの生成物が得られ
る。融点80−２℃、IR（KBr）:3368cm-1（νOH）、1H−
NMR（CCl4）：δ5.0−4.5（1H,m）、4.4（1H,s）、4.1
−3.4（3H,m）、3.3−2.5（2H,m）、2.1（6H,s）、2.0
（3H,s）、2.0−1.8（2H,m）、1.3（6H,d）。
C16H24O3（分子量264.36）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 72.69 9.15 実測値 72.62 9.14 実施例４ ２−（RS）−（２−アセトキシエチル）−2,3−ジヒ
ドロ−５−ベンジルオキシ−4,6,7−トリメチルベンゾ
フラン。
0.6mlのピリジンに150mlの２−（RS）−（２−ヒドロ
キシエチル）−2,3−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−
4,6,7−トリメチルベンゾフランを溶かした溶液を0.3ml
の無水酢酸により処理し、混合物を室温で６時間真空下
撹はんする。塩酸により酸性化した後、懸濁液をエチル
エーテルで抽出する。抽出物を乾燥および濃縮すると、
165mgの白色結晶性固体が得られる。融点80−82℃、IR
（KBr）:1742cm-1（νAcO）、1H−NMR（CCl4）：δ7.4
−7.1（5H,m）、5.0−4.6（1H,m）、4.6（2H,s）、4.2
（2H,t）、3.4−2.6（2H,m）、2.2（3H,s）、2.1（3H,
s）、2.0（6H,s）、2.0−1.8（2H,m）。
C22H26O4（分子量354.45）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 74.55 7.39 実測値 74.51 7.43 実施例５ ２−（RS）−（２−アミノエチル）−2,3−ジヒドロ
−５−ベンジルオキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラ
ン塩酸塩。
35mlの無水テトラヒドロフラン中6.0gの２−（RS）−
（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−５−ベン
ジルオキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン、7.6gの
トリフェニルホスフィンおよび3.1gのフタルイミドから
成る０℃混合物に、5.7mlのジイソプロピル・アゾジカ
ルボキシレートを滴下する。混合が完了すると、それを
室温に戻し、２時間撹はんする。溶媒濃縮後、残留物を
クロマトグラフィー（SiO2カラム）により精製すると、
8.0gのＮ−［２−（2,3−ジヒドロ−５−ベンジルオキ
シ−4,6,7−トリメチル−２−ベンゾフラニル）エチ
ル］フタルイミドが生成される。融点108−10℃、IR（K
Br）:1772、1716cm-1（νＯ＝CNC＝Ｏ）。こうして得ら
れたフタルイミドを、50mlのテトラヒドロフランおよび
20mlの無水エタノールから成る混合物に溶かす。3.2ml
の水素化ヒドラジンを滴下し、混合物を２時間還流撹は
ん下に保つ。混合物を室温に戻した後、形成されたフタ
ルヒドラジンをろ過し、ろ液を約20mlの容量に濃縮す
る。形成される追加のフタルヒドラジンをろ過する。溶
媒をろ液から濃縮後、HClにより飽和させたエチルエー
テルで残留物を処理することにより、生成物の塩酸塩の
沈殿が得られる。沈殿物を減圧ろ過すると、白色固体4.
0gが得られる。融点192−３℃、IR（KBr）:3032cm
-1（νNH3＋）、1H−NMR（CD3OD）：δ7.5−7.2（5H,
m）、4.7（2H,s）、3.4−2.7（4H,m）、2.4−2.2（2H,
m）、2.2（6H,s）、2.1（3H,s）。
C20H26ClNO2（分子量347.88）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 69.05 7.53 4.03 実測値 69.00 7.43 4.25 実施例６ Ｎ−［２−（2,3−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−
4,6,7−トリメチル−２−（RS）−ベンゾフラニル）エ
チル］アセトアミド。
実施例４の記載と同じ方法に従い、２−（RS）−（２
−アミノエチル）−2,3−ジヒドロ−５−ベンジルオキ
シ−4,6,7−トリベンゾフランをアセチル化すると、白
色固体が得られる。融点138−９℃、IR（KBr）:3285
（νNH）、1648cm-1（νNHCO）、1H−NMR（CDCl3）：δ
7.5−7.2（5H,m）、6.8（1H,t）、5.1−4.7（1H,m）、
4.7（2H,s）、3.8−3.5（2H,m）、3.3−2.8（2H,m）、
2.2（6H,s）、2.1（3H,s）、2.0−1.8（2H,m）、1.8（3
H,s）。
C22H27NO3（分子量353.46）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 74.76 7.70 3.96 実測値 74.83 7.60 3.91 実施例７ Ｎ−［２−（2,3−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−
4,6,7−トリメチル−２−（RS）−ベンゾフラニル）エ
チル］−3,4,5−トリメトキシベンズアミド。
35mlのクロロホルムに2.85gの3,4,5−トリメトキシベ
ンゾイルクロリドを溶かした溶液を、35mlのクロロホル
ムおよび2.0mlのトリエチルアミンに3.85gの２−（RS）
−（２−アミノエチル）−2,3−ジヒドロ−５−ベンジ
ルオキシ−4,6,7−トリメチル−ベンゾフランを溶かし
た溶液にゆっくりと加える。室温で１時間撹はん後、１
モル塩酸に加え、有機相を分解し、重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られた4.42gの白色
固体物質を、エタノール／酢酸エチル結晶化により精製
する。融点171−３℃、IR（KBr）:3271（νＮ−Ｈ）、1
684、1545cm-1（νCONH）、1H−NMR（CDCl3）：δ7.4−
7.2（5H,m）、7.0（2H,s）、6.8（1H,t）、5.1−4.7（1
H,m）、4.7（2H,s）、3.8（9H,s）、3.8−3.4（2H,
m）、3.3−2.7（2H,m）、2.2（6H,s）、2.1（3H,s）、
2.1−1.8（2H,m）。
C30H35NO6（分子量505.61）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 71.27 6.98 2.77 実測値 71.11 6.90 2.73 実施例８ ２−（RS）−エチル−2,3−ジヒドロ−５−ベンジル
オキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン。
０℃に冷却した0.5mlのピリジンに156mgの２−（RS）
−２−ヒドロキシエチル−2,3−ジヒドロ−５−ベンジ
ルオキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフランを溶かした
溶液に、105mgのｐ−トルエンスルホニルクロリドを加
える。反応混合物を３時間撹はんした後、それを酸性化
および抽出し、有機抽出物を乾燥および濃縮すると、粗
生成物185mgが得られ、次にこれをクロマトグラフィー
（SiO2）により精製する。その結果、153mgの２−［2,3
−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−4,6,7−トリメチル
−２−（RS）ベンゾフラニル］エチルのｐ−トリエンス
ルホネートが得られる。IR（KBr）:1359、1177cm-1（ν
SO2）。
次いで、こうして得られた生成物を2mlの無水テトラ
ドロフランに溶かし、5mlの無水テトラヒドトフランに4
5mgの水素化アルミニウムリチウムを含む懸濁液を加え
る。反応混合物を不活性雰囲気中30分間撹はんする。実
施例１の記載と同じ方法を用いて反応工程が行なわれ
る。82mgの白色固体が得られる。融点65−７℃、IR（KB
r）:1595（νＣ−Ｃ）、1237cm-1（νＣ−Ｏ−Ｃ）、1H
−NMR（CDCl3）：δ7.5−7.1（5H,m）、4.8−4.4（1H,
m）、4.7（2H,s）、3.3−2.5（2H,m）、2.2（6H,s）、
2.1（3H,s）、1.9−1.5（2H,m）、1.0（3H,t）。
C20H24O2（分子量296.41）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 81.04 8.16 実測値 80.89 8.09 実施例９ ２−（RS）−（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒドロ
−５−ベンジルオキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラ
ン。
70mlのトルエンに4.0gの２−（RS）−（２−ヒドロキ
シエチル）−2,3−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−4,
6,7−トリメチルベンゾフラン、5.1gのトリフェニルホ
スフィンおよび1.3gのイミダゾールを溶かした溶液に、
15mlのトルエンに0.8mlの臭素を溶かした溶液を滴下す
る。混合物を室温で15分間撹はんした後、イミダゾール
＊HBrをろ過し、ろ液を濃縮する。残留物をエチルエー
テルで処理すると、トリフェニルホスフィンオキシドの
沈澱が得られ、これをろ過する。残留物を濃縮後、得ら
れた7.7gの粗生成物を、クロマトグラフィー（SiO2カラ
ム）により精製すると、4.0gの黄色固体が生成する。融
点66−68℃、IR（KBr）:1549（νＣ−Ｃ）、1075cm
-1（νＣ−Ｏ−Ｃ）、1H−NMR（CDCl3）：δ7.4−7.1
（5H,m）、5.0−4.5（1H,m）、4.6（2H,s）、3.5（2H,
t）、3.3−2.6（2H,m）、2.3−2.1（2H,m）、2.05（9H,
s）。
C20H23BrO2（分子量375.30）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 64.01 6.18 実測値 64.36 6.47 実施例10 ２−（RS）−２−ジエチルアミノエチル−2,3−ジヒ
ドロ−５−ベンジルオキシ−4,6,7−トリメチルベンゾ
フラン塩酸塩。
1mlのジエチルアミンに122mgの２−（RS）−（２−ブ
ロモエチル）−2,3−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−
4,6,7−トリメチルベンゾフランを溶かした溶液を６時
間還流させる。過剰のジエチルアミンを濃縮後、残留物
を重炭素ソーダ溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。
抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。塩酸飽和エチ
ルエーテルで残留物を処理すると、生成物の塩酸塩が沈
澱し、100mgの白色固体が得られる。融点164−66℃、IR
（KBr）:2646、2442（νNH＋）、1079cm-1（νＣ−Ｏ−
Ｃ）、1H−NMR（CDCl3）：δ7.5−7.2（5H,m）、5.1−
4.7（1H,m）、4.7（2H,s）、3.5−2.7（8H,m）、2.5−
2.3（2H,m）、2.2（6H,s）、2.1（3H,s）、1.4（6H,
t）。
C24H34ClNO2（分子量403.99）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 71.35 8.48 3.47 実測値 71.04 8.16 3.18 実施例11 ２−（RS）−［２−（４−モルホリン）エチル］−2,
3−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−4,6,7−トリメチル
ベンゾフラン塩酸塩。
6.37gの２−（RS）−（２−プロモエチル）−2,3−ジ
ヒドロ−4,6,7−トリメチルベンゾフランを温めた100ml
の無水エタノールに溶解する。
次いで、7mlの無水エタノールに3.2mlのモリホリンを
溶かした溶液を滴下する。混合物を10時間還流撹はんす
る。溶媒濃縮後、残留物を30mlの飽和重炭酸ゾーダ溶液
で処理する。エチルエーテルを用いて抽出し、抽出物を
２回水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。HClで飽和したエ
チルエーテルを用いて残留物を処理する。次いで、沈澱
物、すなわち生成物の塩酸塩を真空下ろ過すると、5.05
gの白色固体が得られる。融点196−85℃、IR（KBr）:26
00cm-1（νNH＋）、1H−NMR（CDCl3）：δ7.5−7.2（5
H,s）、5.1−4.5（1H,m）、4.7（2H,s）、4.3−4.8（4
H,m）、3.5−2.6（8H,m）、2.4−2.2（2H,m）、2.2（6
H,s）、2.1（3H,s）。
C24H32ClNO3（分子量417.97）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 68.97 7.72 3.35 実測値 68.49 7.63 3.09 実施例12 ２−（RS）−［２−（４−メチル−１−ピペラジン）
エチル］−2,3−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−4,6,7
−トリメチルベンゾフラン。
2.5gの２−（RS）−（２−ブロモエチル）−2,3ジヒ
ドロ−５−ベンジルオキシ−4,6,7−トリメチルベンゾ
フランを温めた80mlの無水エタノールに溶解した後、1.
7mlの１−メチルピペラジンを滴下し、溶液を８時間還
流撹はんする。溶媒濃縮後、残留物を20mlの飽和重炭酸
ナトリウム溶液で処理し、エチルエーテルで抽出する。
有機抽出物を２回水で洗浄し、乾燥し濃縮する。粗反応
生成物のクロマトグラフィー（SiO2）精製後、2.2gの白
色固体が得られる。融点68−71℃、IR（KBr）:1456cm-1
（δsCH2）、1H−NMR（CDCl3）：δ7.5−7.2（5H,m）、
5.1−4.5（1H,m）、4.7（2H,s）、3.4−2.7（2H,m）、
2.7−2.3（10H,m）、2.25（3H,s）、2.15（6H,s）、2.1
（3H,s）、2.0−1.8（2H,m）。
C25H34N2O2（分子量394.56）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 76.10 8.69 7.10 実測値 75.90 8.55 6.90 実施例13 ２−［2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−4,6,7−トリメ
チル−２−（RS）−ベンゾフラニル］エチル−２−チオ
−２−チアゾリン塩酸塩（IRFI074）。
1.74mlの1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７
−エン（1,5−５）（DBU）および2.91gの２−（RS）−
（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒドロ−５−メトキシ
−4,6,7−トリメチルベンゾフランを、その順序で、30m
lのベンゼンに1.28gの２−メルカプト−２−チアゾリン
を溶かした溶液に加える。DBU＊HBrをろ過後、ろ液を濃
縮し、粗残留物をクロマトグラフィー（SiO2）により精
製すると、2.83gの油状物が得られ、HClエーテルで処理
することにより塩にする。真空下沈澱物をろ過すると、
2.72gの生成物が得られる。融点169−71℃、IR（KBr）:
1570（νＣ−Ｃ）、1084cm-1（νＣ−Ｏ−Ｃ）、1H−NM
R（CDCl3）：δ5.1−4.7（1H,m）、4.4（2H,t）、3.9−
4.4（4H,m）、3.6（3H,s）、3.2−2.5（2H,m）、2.3−
2.1（2H,m）、2.1（6H,s）、2.0（3H,s）。
実施例14 ２−［2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−4,6,7−トリメ
チル−２−（RS）−ベンゾフラニル）］エチルチオ−２
−ピリミジン。
1mlのベンゼンに40mgの２−メルカプトピリミジンを
溶かした溶液に、0.06mlのDBUおよび２−（RS）−（２
−ブロモエチル）−2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−4,
6,7−トリメチルベンゾフラン（120mg）の溶液をその順
序で加える。室温で２時間撹はん後、DBU＊HBrをろ過
し、ろ液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残留物をク
ロマトグラフィー（SiO2）により精製すると、112mgの
透明油状物が得られる。IR（液膜）:1080cm-1（νＣ−
Ｏ−Ｃ）、1H−NMR（CDCl3）：δ8.5（2H,d）、6.9（1
H,t）、5.1−4.6（1H,m）、3.8（3H,s）、3.3（2H,
t）、3.2−2.6（2H,m）、2.1（5H,s）、2.05（3H,s）、
2.0−1.8（2H,m）。
C18H22N2O2S（分子量330.45）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 65.42 6.71 8.48 実測値 65.35 6.67 8.45 実施例15 ２−（RS）−（２−アセトキシエチル）−2,3−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−4,5,7−トリメチルベンゾフラ
ン。
25mlの無水エタノールに1.8gの２−（RS）−（２−ア
セトキシエチル）−2,3−ジヒドロ−５−ベンジルオキ
シ−4,6,7−トリメチルベンゾフランを溶かした溶液
に、150mgの５％パラジウム炭素を加える。この溶液を
室温で１時間50psiの水素圧下に保つ。触媒をセライト
ろ過後、溶媒を濃縮すると、白色固体1.3gが残る。融点
90−２℃、IR（KBr）:3389（νOH）、1738cm-1（νCOCH
3）、1H−NMR（CDCl3）：δ5.1−4.6（1H,m）、4.2（2
H,t）、3.3−2.7（2H,m）、2.2（3H,s）、2.05（6H,
s）、2.0（3H,s）、2.0−1.8（2H,m）。
C15H20O4（分子量264.32）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 68.16 7.63 実測値 68.12 7.65 実施例16 ２−（RS）−（２−アミノエチル）−2,3−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン塩
酸塩。
実施例15の記載と同じ方法を用いて、２−（RS）−
（２−アミノエチル）−2,3−ジヒドロ−５−ベンジル
オキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン塩酸塩の脱ベ
ンジル化を行う。白色固体が得られる。融点198−99
℃、IR（KBr）:3410（νOH）、3059cm-1（νNH3＋）、1
H−NMR（D2O）：δ3.4−2.7（4H,m）、2.3−2.1（2H,
m）、2.1（6H,s）、2.0（3H,s）。
C13H20ClNO2（分子量257.76）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 60.58 7.82 5.43 実測値 60.32 7.91 5.39 実施例17 Ｎ−［２−（2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7
−トリメチル−２−（RS）−ベンゾフラニル）エチル］
アセトアミド。
実施例15の記載と同じ方法を用いて、Ｎ−［２−（2,
3−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−4,6,7−トリメチル
−２−（RS）−ベンゾフラニル）エチル］アセアミドの
脱ベンジルを行う。得られた結果は白色固体である。融
点142−３℃、IR（KBr）:3387（νOH）、1661cm-1（νN
HCO）、1H−NMR（CD3OD）：δ3.5−2.8（4H,m）、2.1
（6H,s）、2.05（3H,s）、2.0−1.8（2H,m）、1.8（3H,
s）。
C15H21NO3（分子量263.34）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 68.41 8.04 5.32 実測値 68.20 8.15 5.29 実施例18 Ｎ−［２−（2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7
−トリメチル−２−（RS）−ベンゾフラニル）エチル］
−3,4,5−トリメトキシベンズアミド。
実施例15の記載と同じ方法を用いて、Ｎ−［２−（2,
3−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−4,6,7−トリメチル
−２−（RS）−ベンゾフラニル）エチル］−3,4,5−ト
リメトキシベンズミドの脱ベンジル化を行う。得られた
結果は白色固体である。融点172−４℃、IR（KBr）:339
9（νOH）、1679cm-1（νCONH）、1H−NMR（CD3OD）：
δ7.0（2H,s）、3.8（9H,s）、3.8−3.4（2H,m）、3.3
−2.7（2H,m）、2.2（6H,s）、2.1（2H,m）、2.05（3H,
s）。
C23H29NO6（分子量415.49）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 66.49 7.03 3.37 実測値 66.37 7.09 3.28 実施例19 ２−（RS）−エチル−2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン。
実施例15の記載と同じ方法を用いて、２−（RS）−エ
チル−2,3−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−4,6,7−ト
リメチルベンゾフランの脱ベンジル化を行う。得られた
ものは白色固体である。融点73−75℃、IR（KBr）:3378
cm-1（νOH）、1H−NMR（CDCl3）：δ4.9−4.5（1H,
m）、4.2（1H,s）、3.3−2.7（2H,m）、2.1（6H,s）、
2.0（3H,s）、1.8−1.5（2H,m）、1.1（3H,t）。
C13H18O2（分子量206.28）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 75.69 8.79 実測値 75.66 8.72 実施例20 ２−（RS）−（２−ジメチルアミノエチル）−2,3−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチルベンゾ
フラン塩酸塩。
実施例15の記載と同じ方法を用いて、２−（RS）−
（２−ジメチルアミノエチル）−2,3−ジヒドロ−５−
ベンジルオキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン塩酸
塩の脱ベンジル化を行う。得られたものは白色固体であ
る。融点171−３℃、IR（KBr）:3406（νOH）、2651、2
438cm-1（νNH＋）、1H−NMR（CD3OC）：δ3.5−2.7（8
H,m）、2.5−2.2（2H,m）、2.1（6H,s）、2.0（3H,
s）、1.4（6H,t）。
C17H28ClNO2（分子量313.87）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 65.05 8.99 4.46 実測値 64.89 9.08 4.40 実施例21 ２−（RS）−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,
3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチルベン
ゾフラン塩酸塩。
実施例15と記載の同じ方法を用いて、２−（RS）−
［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−
５−ベンジルオキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン
の脱ベンジル化を行う。生成した白色固体は、エーテル
性HClにより塩にされ得る。融点205−６℃、IR（KBr）:
3389（νOH）、2612cm-1（νNH＋）、1H−NMR（CD3O
D）：δ4.3−3.8（4H,m）、3.6−2.7（8H,m）2.5−2.2
（2H,m）、2.1（6H,s）、2.0（3H,s）。
C17H26ClNO3（分子量327.85）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 62.28 7.99 4.27 実測値 62.08 8.08 4.19 実施例22 ２−（RS）−［２−（１−メチル−４−ピペラジノ）
エチル］−2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7−ト
リメチルベンゾフラン。
実施例15の記載と同じ方法を用いて、２−（RS）−
［２−（１−メチル−４−ピペラジノ）エチル］−2,3
−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−4,6,7−トリメチル
ベンゾフランの脱ベンジル化を行う。白色固体が得られ
る。融点76−８℃、IR（KBr）:3391cm-1（νOH）、1H−
NMR（CDCl3）：δ5.1−4.5（1H,m）、4.3（1H,s）、3.5
−2.7（2H,m）、2.7−2.3（10H,m）、2.25（3H,s）、2.
1（6H,s）、2.05（3H,s）、2.01−1.8（2H,m）。
C18H28N2O2（分子量304.43）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 71.02 9.27 9.20 実測値 70.95 9.15 9.18 実施例23 ５−［２−（RS）−（２−アセトキシエチル−2,3−
ジヒドロ−4,6,7−トリメチルベンゾフラニル］酪酸エ
ステル。
8mlの無水テトラヒドロフランに2.0gの２−（RS）−
（２−アセトキシエチル）−2,3−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフランを溶かした溶
液に、0.7mlのピリジンおよび滴下により0.9mlのブチル
リクロリドを加える。室温で１時間撹はん後、形成され
たピリジン塩酸塩をろ過する。濃縮後、ろ液を1N塩酸で
処理し、ジエチルエーテルで抽出を行う。抽出物を乾燥
し、濃縮する。生成した残留物をベンゼンにより結晶化
すると、白色固体2.1gが得られる。融点69−71℃、IR
（KBr）:1729（νCOOR）、1756cm-1（νCOOAr）、1H−N
MR（CDCl3）：δ5.1−4.5（1H,m）、4.2（2H,t）、3.3
−2.7（2H,m）、2.4（2H,t）、2.15（6H,s）、2.1（3H,
s）、2.0−1.6（4H,m）、1.1（3H,t）。
C19H26O5（分子量334.41）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 68.24 7.84 実測値 68.23 7.86 実施例24 ５−［２−（RS）−（２−アセトアミドエチル）−2,
3−ジヒドロ−4,6,7−トリメチルベンゾフラニル］こは
く酸モノエステル。
15mlのピリジン中2.6gのＮ−［２−（2,3−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチル−２−（RS）−
ベンゾフラニル）エチル］アセトアミドおよび2.0gの無
水こはく酸がら成る混合物を不活性雰囲気中で４時間還
流させる。冷却後、生成した溶液を酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出する。水で洗浄後、有機相を８％重炭酸ナトリ
ウム溶液で再抽出する。水相を酸性化した後、得られた
懸濁液を再び抽出する。最終抽出物を乾燥および濃縮
し、残留物をクロマトグラフィー（SiO2カラム）により
精製する。白色固体3.1gが得られる。融点118−20℃、I
R（KBr）:1751（νCOOAr）、1716（νCOOH）、1661cm-1
（νCONH）、1H−NMR（CDCl3）：δ5.1−4.5（1H,m）、
3.7−2.6（8H,m）、2.1（6H,s）、2.0（3H,s）、2.0−
1.8（2H,m）、1.8（3H,s）。
C19H25O6（分子量363.41）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 62.80 6.93 3.85 実測値 62.73 6.96 3.85 実施例25 ２−（RS）−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラ
ン（IRFI039）。
実施例１記載の方法に従い、２−（2,3−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン）酢
酸（IRFI005）をアルコールに還元する。得られた粗生
成物をベンゼンにより結晶化する。融点123−５℃、IR
（KBr）:3284（νOH）、1005cm-1（νＣ−Ｏ）、1H−NM
R（CD3OD）：δ5.1−4.4（2H,m）、3.7（2H,t）、3.3−
2.6（2H,m）、2.1（6H,s）、2.0（3H,s）、1.85（2H,
m）。
C13H18O3（分子量222.28）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 70.24 8.16 実測値 69.99 8.23 実施例26 ２−（RS）−（２−アセチルチオエチル）−2,3−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフ
ラン（IRFI061）。
無水テトラヒドロフラン150mlに17.3gのトリフェニル
ホスフィンを溶かした溶液を０℃に冷却する。混合物を
撹はんした後、9.8gの２−（RS）−（２−ヒドロキシエ
チル）−2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7−トリ
メチルベンゾフラン、4.7mlのチオ酢酸および60mlのテ
トラヒドロフランから成る０℃溶液を前記混合物に滴下
する。０℃で１時間および室温で２時間後、混合物を真
空下濃縮し、生成物をクロマトグラフィー（SiO2カラ
ム）により分離する。ヘキサンにより結晶化した後、1
0.7gの白色結晶性固体が得られる。融点89.5−91.5℃、
IR（KBr）:3406（νOH）、1686cm-1（νSCOCH3）、1H−
NMR（CDCl3）：δ5.1−4.5（2H,m）、3.4−2.6（4H,
m）、2.3（3H,s）、2.1（9H,s）、1.9（2H,m）。
元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 64.26 7.19 実測値 64.29 7.30 実施例27 ２−（RS）−（２−メルカプトエチル）−2,3−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−4.6.7−トリメチルベンゾフラ
ン。
90mlのアセトンに5.1gの２−（RS）−（２−アセチル
チオエチル）−2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7
−トリメチルベンゾフランを溶かした溶液を、窒素気流
下25％NH3溶液20mlで処理し、16時間撹はんする。酸性
化した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥
し、濃縮する。その結果、白色固体4.3gが得られ、これ
はベンゼンにより結晶化され得る。融点163−165℃、IR
（KBr）:3351（νOH）、1237cm-1（νAr−Ｏ−CH）、1H
−NMR（DMSO−d6）：δ5.1−4.4（1H,m）、3.5（1H,s
b）、3.2−2.6（4H,m）、2.1（2H,m）、2.0（6H,s）、
1.95（3H,s）、1.2（1H,m）。
元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 65.51 7.61 実測値 65.53 7.45 実施例28 ２−（RS）−（２−ヨードエチル）−2,3−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−4.6,7−トリメチルベンゾフラン。
（IRFI066） 3.1gの２−（RS）−２−ヒドロキシエチル−2,3−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフ
ラン、5.5gのトリフェニルホスフィン、1.4gのイミダゾ
ールおよび60mlのトルエンから成る混合物に、4.4gのヨ
ウ素を加える。混合物を60℃で３時間撹はんする。次い
で、イミダゾール＊HBrをろ過し、ろ液を濃縮する。ク
ロマトグラフィーによる精製（SiO2カラム）後、3.0gの
白色固体が得られる。融点96−７℃、IR（KBr）:3403
（νOH）、1195cm-1（wCH2I）、1H−NMR（CCl4）：δ4.
9−4.4（1H,m）、4.0（1H,s）、3.2（2H,t）、3.0−2.5
（2H,m）、2.2（2H,m）、2.1（9H,s）。
C13H17IO2に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 47.00 5.16 実測値 46.98 5.14 実施例29 ２−（RS）−（２−アセトキシエチル）−2,3−ジヒ
ドロ−５−アセトキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラ
ン。
実施例４記載の方法に従い、２−（RS）−（２−ヒド
ロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−５−アセトキシ−4,
6,7−トリメチルベンゾフランをアセチル化する。得ら
れた油状物はゆっくりと結晶化する。IR（液膜）:1758
（νAcOAr）、1741cm-1（νAcOR）、1H−NMR（CCl4）：
δ5.0−4.5（1H,m）、4.2（2H,t）、3.4−2.7（2H,
m）、2.2（3H,s）、2.1（3H,s）、2.0（6H,s）、1.9（3
H,s）、1.9−1.7（2H,m）。
C17H22O5（分子量306.36）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 66.65 7.24 実測値 66.63 7.40 実施例30 ５−（2,3−ジヒドロ−２−（RS）−（２−アセチル
チオエチル）−4,6,7−トリメチルベンゾフラン）こは
く酸モノエステル（IRFI042）。
60mlのピリジンに11.4gの２−（RS）−（２−アセチ
ルチオエチル）−2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−4,
6,7−トリメチルベンゾフランおよび8.1gの無水こはく
酸を含む混合物を、窒素雰囲気中４時間還流させる。冷
却後、生成した溶液をHClにより酸性化し、酢酸エチル
で抽出する。有機相を水で洗浄し、８％NaHCO3溶液で再
抽出する。水相を酸性化した後、生成物を再び酢酸エチ
ルで抽出する。抽出物を乾燥し、濃縮し、粗残留物をク
ロマトグラフィー（SiO2カラム）にかける。EtOH/H2Oに
より結晶化後、8.9gの白色結晶性固体が得られる。融点
102−４℃、IR（KBr）:1747（νRCOOAr）、1710（νCOO
H）、1693cm-1（νSCOCH3）：δ5.1−4.5（1H,m）、3.6
−2.6（8H,m）、2.3（3H,s）、2.1（3H,s）、1.95（6H,
s）、1.8（2H,m）。
C19H24O6S（分子量380.45）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 59.98 6.36 実測値 59.99 6.37 実施例31 ２−（RS）−（２−ヨードエチル）2,3−ジヒドロ−
５−アセトキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン。
実施例４記載の方法に従い、２−（RS）−（２−ヨー
ドエチル）−2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−4,6,7−
トリメチルベンゾフランのアセチル化を行う。得られた
生成物は白色固体である。融点89−90℃、IR（KBr）:17
48cm-1（νAcO）、1H−NMR（CCl4）：δ5.0−4.5（1H,
m）、3.2（2H,t）、3.1−2.6（2H,m）、2.3（3H,s）、
2.2−2.1（2H,m）、2.1（6H,s）、2.05（3H,s）。
C15H19IO3（分子量374.21）に関する元素分析： Ｃ（％） Ｈ（％） 計算値 48.14 5.12 実測値 48.18 5.08 本発明の態様を示すと次の通りである。
（１）下式 ［式中、 Ｒは、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖状アルキル、ベンジル、脂肪族アシルCOR2（式
中、R2は、０−６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖状アルキル、特にアセチルである）、二カルボン酸の
ヘミアシル、特にヘミスクシノイルであり、 R1は、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ基−OCOR
3（式中、R3は低級アルキル、特にメチルである）、メ
ルカプト基、チオエーテル−SR4（式中、R4は複素環残
基、特に２−チアゾリンおよび２−ピリミジン残基であ
る）、アシルチオ基−SCOR3（式中、R3は前記の意味で
ある）、第１級アミノ基、ジアルキルアミノ基−NR5R6
（式中、R5およびR6は低級アルキルであるか、または飽
和複素環、特にモルホリンおよびＮ−メチルピペラジン
を構成する）、第２級アミド−NHCOR7（式中、R7は低級
アルキルまたはアリール残基、特にメチルおよび3,4,5
−トリメチルオキシフェニルである）、ハロゲン、特に
臭素またはヨウ素である］ を有する化合物またはその医薬的に許容し得る塩類。
（２）出発原料２−（RS）−2,3−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラニル酢酸を用
い、次の順序 ａ）公知方法の一つを用い、例えばアルカリ性溶液中
でジアルキスルフェートまたは有機溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド中でアルキルハライド、または同様に有
機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でトリフェニルホ
スフィン、ジアルキルアゾジカルボキシレートおよび適
当なアルコールで処理することにより、５位のヒドロキ
シをアルキル化し、 ｂ）こうして得られた化合物を、カルボン酸官能基の
適当な還元剤、例えばエーテル性溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムを用いるこ
とにより還元すること により構成された合成法による式（Ｉ）（ただし、Ｒは
アルキルまたはベンジルであり、R1はヒドロキシであ
る）で示される化合物の製造方法。
（３）請求項２記載の化合物を、所望ならば有機塩基、
例えばピリジンの存在下、R3COOH酸の活性誘導体で処理
することによりアシル化する、式（１）［ただし、Ｒは
アルキルまたはベンジルであり、R1は−OCOR3基（ただ
し、R3は低級アルキルである）である］で示される化合
物の製造方法。
（４）次の順序 ａ）有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でトリフ
ェニルホスフィン、フタルイミドまたはジアルキルアゾ
ジカルボキシレートで請求項２記載の化合物を処理する
ことにより、適当なＮ−置換フタルイミドを製造し、 ｂ）前述のＮ−置換フタルイミドを、溶液の還流温度
で、１種またはそれ以上の有機溶媒、例えばエタノール
およびテトラヒドロフラン中で抱水ヒドラジンで処理す
ることにより、第１級アミンを遊離させること により構成される、式（Ｉ）（ただし、Ｒはアルキルま
たはベンジルであり、R1は第１級アミノ基である）で示
される化合物の製造方法。
（５）請求項４記載の化合物を、不活性有機溶媒、例え
ばクロロホルム中、所望ならば有機塩基、例えばトリエ
チルアミンの存在下R7COOH酸の活性化誘導体によりアシ
ル化することによる、式（Ｉ）［ただし、Ｒはアルキル
またはベンジルであり、R1は第２級アミノ基−NHCOR
7（式中、R7は前記の意味である）である］で示される
化合物の製造方法。
（６）請求項２記載の化合物を、塩基性有機溶媒、例え
ばピリジン中、適当なスルホニルクロリド、例えばｐ−
トルエンスルホニルクロリドで処理し、こうして得られ
たスルホネートを、不活性有機溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン中、適当な水素化物、例えば水素化アルミニウ
ムリチウムで還元することによる、式（Ｉ）（ただし、
Ｒはアルキルまたはベンジルであり、R1は水素である）
で示される化合物の製造方法。
（７）請求項２記載の化合物を、不活性有機溶媒、例え
ばトルエン中で臭素またはヨウ素、トリフェニルホスフ
ィンおよび含窒素複素環塩基、例えばイミダゾール、ま
たは適当な有機溶媒、例えばベンゼン中でハロゲン化
剤、例えば三臭化燐で処理することによる、式（Ｉ）
（ただし、Ｒはアルキルまたはベンジルであり、R1は臭
素またはヨウ素である）の化合物の製造方法。
（８）不活性有機溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン
中、２環式アミジン、例えば1,8−ジアゾビシクロ［5.
4.0］ウンデカ−７−エン（DBU）の存在下、請求項７記
載の化合物を、適当なメルカプト複素環（特に、２−チ
アゾリン−２−チオールおよび２−メルカプトピリミジ
ン）で処理することによる、式（Ｉ）［ただし、Ｒはア
ルキルまたはベンジルであり、R1は−SR4基（ただし、R
4は複素環残基、特に２−チアゾリンおよび２−ピリミ
ジン残基である）である］で示される化合物の製造方
法。
（９）請求項６記載の化合物を、適当な長さの時間、溶
媒の還流温度で有機溶媒、例えばタノールに溶かした適
当なアミンジアルキルまたは適当な飽和含窒素複素環化
合物で処理するこおによる、式（Ｉ）［式中、Ｒはアル
キルまたはベンジルであり、R1はジアルキルアミノ基−
NR5R6（式中、R5およびR6は低級アルキル（特にエチ
ル）であるか、または飽和複素環、特にモルホリンまた
はＮ−メチルピペラジン環を形成する）である］の化合
物の製造方法。
（10）式（Ｉ）（ただし、Ｒはベンジルであり、R1は請
求項１〜９記載の意味である）の化合物の溶液（例え
ば、エタノール性）を、適当な長さの時間、適当な圧の
水素ガス下、触媒、例えばパラジウム炭素で処理するこ
とによる、式（Ｉ）（ただし、Ｒは水素であり、R1は請
求項３、４、５、６および９記載の基のいずれか１つで
ある）で示される化合物の製造方法。
（11）式（Ｉ）［ただし、Ｒは水素であり、R1は、−OC
OR3、−NH2、−NHCOR7、−Ｈ、−SR4または−NR5R6（た
だし、R3、R4、R5、R6およびR7は前記の意味である）の
いずれか１つである］で示される化合物を、所望ならば
有機塩基、例えばピリジンの存在下、適当な酸（特に、
無水酢酸またはこはく酸）の活性化誘導体で処理するこ
とによりアシル化する、式（Ｉ）［ただし、Ｒは低級ア
シル−COR2（ただし、R2は前記の意味である）または二
カルボン酸のヘミアシルであり、R1は、請求項３、５、
６、８、９および10記載の基のいずれか１つである］で
示される化合物の製造方法。
（12）２−（RS）−（2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−4,6,7−トリメチルベンゾフラニル）酢酸（IRFI005）
を、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン溶液中
で、カルボン酸官能基の公知還元剤のいずれか１つ、例
えば水素化アルミニウムリチウムで還元することによ
る、式（Ｉ）［ただし、Ｒ＝ＨおよびR1＝OH（IRFI03
9）］で示される化合物の製造方法。
（13）請求項12記載の化合物を、不活性溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン溶液中でトリフェニルホスフィン、ア
ゾジカルボキシル化ジアルキルおよび適当なチオ酸R3CO
SHで処理することによる、式（Ｉ）［Ｒ＝ＨおよびR1＝
SCOR3（ただし、R3は低級アルキル、特にメチルであ
る）］で示される化合物の製造方法。
（14）請求項13記載のチオエステルを、不活性雰囲気
中、有機溶媒、例えばアセトンを加えておいた、適当な
弱塩基、例えばアンモニア希釈水溶液で加水分解するこ
とによる、式（Ｉ）（ただし、Ｒ＝ＨおよびR1＝SH）の
化合物の製造方法。
（15）請求項12記載の化合物を、有機溶媒、例えばトル
エン溶液中で、ヨウ素、トリフェニルホスフィンおよび
含窒素複素環塩基、例えばイミダゾールで処理すること
による、式（Ｉ）［ただし、Ｒ＝ＨおよびR1＝Ｉ（IRFI
066）］の化合物の製造方法。
（16）請求項12記載の化合物を、所望ならば有機塩基、
例えばピリジンの存在下、適当なカルボン酸の活性化誘
導体でアシル化することによる、式（Ｉ）［ただし、Ｒ
＝COR3およびR1＝OCOR3（ただし、R3は前記の意味であ
る）］の化合物の製造方法。
（17）請求項13記載の化合物を、適当なカルボン酸の活
性化誘導体でアシル化することによる、式（Ｉ）［ただ
し、Ｒは低級アシル−COR2（ただし、R2は前記の意味で
ある）または二カルボン酸のヘミアシル、特にヘミスク
シニルであり、R1は−SCOR3基（ただし、R3は低級アル
キル、特にメチルである）である］の化合物の製造方法
であり、特にＲがヘミスクシニルである場合、アシル化
は、適当な長さの時間不活性雰囲気中、溶媒還流温度で
ピリジン溶媒に溶かした無水こはく酸で処理することに
より行なわれる方法。
（18）請求項15記載の化合物を、可能ならば有機塩基、
例えばピリジンの存在下、適当なカルボン酸の活性誘導
体で処理することによる、式（Ｉ）［ただし、Ｒは低級
アシル−COR2（ただし、Ｒは前記の意味である）であ
り、R1はヨウ素である］の化合物の製造方法。
（19）有効成分が請求項１記載の化合物であることを特
徴とする、抗酸化剤／ラジカル捕捉および粘液調節活性
を有する医薬組成物。
（20）溶液、シロップ、錠剤、カプセル、軟膏および坐
剤形態である請求項19記載の医薬組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/34 ６０２ Ａ６１Ｋ 31/34 ６０２ (72)発明者 パトリッツィア・デ・ヴェリス イタリア国 フロジノーネ、ビア・ラ ゴ・マジョレ 88番 (72)発明者 パトリッツィア・ジャンネッティ イタリア国 フロジノーネ、ビア・アル ド・モロ 196番 (72)発明者 アグネセ・パエザーノ イタリア国 フロジノーネ、ビア・カス タニョーラ 71／ビス番 (72)発明者 ロモロ・スクーリ イタリア国 フロジノーネ、ビア・フォ セ・アルデアティーネ 234番 (72)発明者 セルジオ・ツァナレーラ イタリア国 メンタナ（ローマ）、ビ ア・デッリ・アベッティ（番地の表示な し) (56)参考文献 特開 昭63−88173（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−76869（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 307/79 C07D 307/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、 Ｒは、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
    枝鎖状アルキル、ベンジル、脂肪族アシルCOR2（式中、
    R2は、１−６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状
    アルキル）またはジカルボン酸のヘミアシル、 R1は、メルカプトまたはアシルチオSCOR3（式中、R3は
    低級アルキル）］を有する化合物またはその医薬的に許
    容し得る塩類。
  2. 【請求項２】請求項１記載の化合物を有効成分とする、
    抗酸化またはラジカル捕捉剤。
  3. 【請求項３】請求項１記載の化合物を有効成分とする、
    気道粘膜炎症処置剤。
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