JP2950845B2 - アゼラスチンを含有する調節された作用物質放出性の経口適用医薬調製剤及びその製法 - Google Patents
アゼラスチンを含有する調節された作用物質放出性の経口適用医薬調製剤及びその製法Info
- Publication number
- JP2950845B2 JP2950845B2 JP1099031A JP9903189A JP2950845B2 JP 2950845 B2 JP2950845 B2 JP 2950845B2 JP 1099031 A JP1099031 A JP 1099031A JP 9903189 A JP9903189 A JP 9903189A JP 2950845 B2 JP2950845 B2 JP 2950845B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- azelastine
- active substance
- release
- physiologically tolerable
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
- A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Switches With Compound Operations (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Rotary Pumps (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 アゼラスチンは次の構造式： のフタラジノン−誘導体である。化学名は４−（４−ク
ロルベンジル）−２−（ペルヒドロ−１−メチルアゼピ
ン−４−イル）−１−（2H）フタラジノンである。
ロルベンジル）−２−（ペルヒドロ−１−メチルアゼピ
ン−４−イル）−１−（2H）フタラジノンである。
アゼラスチンは特に喘息予防に使用される。同様にア
ゼラスチンは抗アレルギー及び抗ヒスタミン特性を有す
る（西ドイツ国特許（DE−PS）第2164058号明細書参
照）。
ゼラスチンは抗アレルギー及び抗ヒスタミン特性を有す
る（西ドイツ国特許（DE−PS）第2164058号明細書参
照）。
アゼラスチンの使用における実際的な欠点の１つは副
作用疲労にある。多くの患者は傾眠、昏睡等も報告して
いる。特にアゼラスチンの使用の初日にはこの副作用が
発現し、従つて患者による自動車及び機械の操作は不可
能であり、並びにこの患者の一般的注意力は強く減退す
る。
作用疲労にある。多くの患者は傾眠、昏睡等も報告して
いる。特にアゼラスチンの使用の初日にはこの副作用が
発現し、従つて患者による自動車及び機械の操作は不可
能であり、並びにこの患者の一般的注意力は強く減退す
る。
従つて、副作用疲労を示さないアゼラスチンの投薬形
を使用することが極めて望ましくかつ重要な医学的進歩
とみなされる。
を使用することが極めて望ましくかつ重要な医学的進歩
とみなされる。
過去においては副作用の除去のために、当該の疲労作
用物質及びカフエインよりなる組合せ製剤を開発するよ
うな方法を通例行なつた。この際カフエインは作用物質
の鎮静化特性を拮抗する課題を有した。この方法はアゼ
ラスチンには適用できない。それというのもアゼラスチ
ン及びカフエインの消去半値時間t1/2（t1/2は、その時
間内で血中における作用物質の血清濃度が他の作用物質
供給なしに一定の出発値からこの値の半分まで減少する
時間である）は著るしく相互に異なるからである：アゼ
ラスチンのt1/2は20時間であるがカフエインのt1/2はた
つたの3.5時間である。従つて、アゼラスチン及びカフ
エインの同時投与では一定の時間後にカフエインの効果
は弱まり、それによつてアゼラスチンの鎮静化効果が再
び現われると考えられる。
用物質及びカフエインよりなる組合せ製剤を開発するよ
うな方法を通例行なつた。この際カフエインは作用物質
の鎮静化特性を拮抗する課題を有した。この方法はアゼ
ラスチンには適用できない。それというのもアゼラスチ
ン及びカフエインの消去半値時間t1/2（t1/2は、その時
間内で血中における作用物質の血清濃度が他の作用物質
供給なしに一定の出発値からこの値の半分まで減少する
時間である）は著るしく相互に異なるからである：アゼ
ラスチンのt1/2は20時間であるがカフエインのt1/2はた
つたの3.5時間である。従つて、アゼラスチン及びカフ
エインの同時投与では一定の時間後にカフエインの効果
は弱まり、それによつてアゼラスチンの鎮静化効果が再
び現われると考えられる。
ところで常法は、投薬形において作用物質カフエイン
の放出を延長された作用時間となる程に強く遅延するこ
とにある。しかしこの方法は、生体内での両作用物質の
血中濃度経過が密接して一様になるという困難につなが
つている。これは放出値における大きな差異のために目
下使用されている技術では不可能である。
の放出を延長された作用時間となる程に強く遅延するこ
とにある。しかしこの方法は、生体内での両作用物質の
血中濃度経過が密接して一様になるという困難につなが
つている。これは放出値における大きな差異のために目
下使用されている技術では不可能である。
アゼラスチンは非常に不快な味を有し、従つて例えば
特に液状のアゼラスチン調製剤（例えばシロツプ）は患
者によつて、特に子供によつて受け入れられないもしく
は拒絶される。しかし今や本発明によりその味が著しく
改善されているアゼラスチン調製剤が同様に可能であ
る。
特に液状のアゼラスチン調製剤（例えばシロツプ）は患
者によつて、特に子供によつて受け入れられないもしく
は拒絶される。しかし今や本発明によりその味が著しく
改善されているアゼラスチン調製剤が同様に可能であ
る。
本発明の課題は、作用物質アゼラスチンを有する医薬
調製剤及びその製法を提供することであり、この際アゼ
ラスチンの鎮静化副作用は、広汎にもしくは全く抑制さ
れている。
調製剤及びその製法を提供することであり、この際アゼ
ラスチンの鎮静化副作用は、広汎にもしくは全く抑制さ
れている。
この課題は、常用の助−及び添加剤及び遅延成分を含
有する調節された作用物質放出性の医薬調製剤によつて
解決され、これでは、作用物質アゼラスチンもしくはそ
の生理学的に認容性の塩は調節されて放出され、塩基に
関してアゼラスチン１重量部に対して遅延成分0.001〜8
00重量部の量で存在しかつアゼラスチン0.05〜5mg、例
えば0.05mg〜3mg又は同様に0.05mg〜1mg/時間の放出に
なることを特徴とする。
有する調節された作用物質放出性の医薬調製剤によつて
解決され、これでは、作用物質アゼラスチンもしくはそ
の生理学的に認容性の塩は調節されて放出され、塩基に
関してアゼラスチン１重量部に対して遅延成分0.001〜8
00重量部の量で存在しかつアゼラスチン0.05〜5mg、例
えば0.05mg〜3mg又は同様に0.05mg〜1mg/時間の放出に
なることを特徴とする。
１時間当り0.05〜5mgのアゼラスチンの放出速度の測
定はpH1.0及び／又はpH6.8の試験水溶液中で測定され
る。この試験溶液では前記のpH−値を有する水溶液が重
要である。pH−値の調整は酸の添加により又は常用の緩
衝液の添加により行なわれる。
定はpH1.0及び／又はpH6.8の試験水溶液中で測定され
る。この試験溶液では前記のpH−値を有する水溶液が重
要である。pH−値の調整は酸の添加により又は常用の緩
衝液の添加により行なわれる。
アゼラスチンが塩の形で存在する場合には、前記の、
塩基に関したアゼラスチン量は塩のより高い分子量によ
り相応して高まる。記載‘アゼラスチン’における本発
明の明細書中の量記載は、常に塩基に関しかつ塩の存在
では高められた分子量に相応して換算されねばならな
い。
塩基に関したアゼラスチン量は塩のより高い分子量によ
り相応して高まる。記載‘アゼラスチン’における本発
明の明細書中の量記載は、常に塩基に関しかつ塩の存在
では高められた分子量に相応して換算されねばならな
い。
課題は、常用の助−及び添加剤及び遅延成分に作用物
質を入れることによる調節された作用物質放出性の医薬
調製剤の製法も包含し、これは、調節されて放出すべき
作用物質としてアゼラスチンもしくはその生理学的に認
容性の塩を塩基に関してアゼラスチン１重量部対遅延成
分0.001〜800重量部の割合で使用しかつアゼラスチン0.
05〜5mg/時間の放出速度を調整することを特徴とする。
質を入れることによる調節された作用物質放出性の医薬
調製剤の製法も包含し、これは、調節されて放出すべき
作用物質としてアゼラスチンもしくはその生理学的に認
容性の塩を塩基に関してアゼラスチン１重量部対遅延成
分0.001〜800重量部の割合で使用しかつアゼラスチン0.
05〜5mg/時間の放出速度を調整することを特徴とする。
本発明の有利な実施態様は請求項２又は３に記載され
ている。
ている。
副作用の疲労なしにアゼラスチンの投薬形を得るため
にカフエインの添加（遅延する又は非遅延するか）を必
要とせずに、作用物質アゼラスチン自体を遅延させるこ
とがすでに十分であることが意外にも確かめられた。す
なわち作用物質アゼラスチンを、長時間に渡つて作用物
質を放出する投薬形にする（かつそれで作用物質の‘遅
延化’を実施する）場合に、この投薬形で治療された人
間においては副作用の疲労をもはや認められない。これ
はアゼラスチンがすでに述べた消去半値時間20時間を有
する物質であるだけに一層意外である。
にカフエインの添加（遅延する又は非遅延するか）を必
要とせずに、作用物質アゼラスチン自体を遅延させるこ
とがすでに十分であることが意外にも確かめられた。す
なわち作用物質アゼラスチンを、長時間に渡つて作用物
質を放出する投薬形にする（かつそれで作用物質の‘遅
延化’を実施する）場合に、この投薬形で治療された人
間においては副作用の疲労をもはや認められない。これ
はアゼラスチンがすでに述べた消去半値時間20時間を有
する物質であるだけに一層意外である。
従来製薬学的技術においては、例えば最高10時間まで
の短かい半値時間を有する物質にのみ遅延化法を適用し
て来た。20時間の半値時間を有する作用物質の遅延化は
従来製薬学的科学においては全く過誤と見られる。
の短かい半値時間を有する物質にのみ遅延化法を適用し
て来た。20時間の半値時間を有する作用物質の遅延化は
従来製薬学的科学においては全く過誤と見られる。
意外にもこの投薬形においては、その適用の際に従来
認められた苦味が服用後に現われないことがつけたされ
る。
認められた苦味が服用後に現われないことがつけたされ
る。
すなわち本発明の目的は作用物質アゼラスチンもしく
はアゼラスチンの生理学的に認容性の塩の調節された放
出性の投薬形である。適当な塩は例えば塩化物、酢酸
塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グ
ルコン酸塩、エンボン酸塩（Embonat）である。
はアゼラスチンの生理学的に認容性の塩の調節された放
出性の投薬形である。適当な塩は例えば塩化物、酢酸
塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グ
ルコン酸塩、エンボン酸塩（Embonat）である。
本発明のもう１つの目的は、作用物質アゼラスチンも
しくはアゼラスチンの生理学的に認容性の塩の調節され
た放出性の投薬形の製法である。
しくはアゼラスチンの生理学的に認容性の塩の調節され
た放出性の投薬形の製法である。
一般に本発明による投薬形から水性媒体、例えば試験
−又は体液中へのアゼラスチンの放出は１時間当り0.05
〜5mgである。
−又は体液中へのアゼラスチンの放出は１時間当り0.05
〜5mgである。
投薬形としては、例えば次のものがこれに該当する：
遅延錠剤、遅延カプセル剤、丸剤、シロツプ、植込み
剤、注射剤、硬膏、水性又は油性懸濁液、油性溶液、顆
粒剤、糖衣錠、難ゼラチンカプセル剤、微小カプセル
剤。
遅延錠剤、遅延カプセル剤、丸剤、シロツプ、植込み
剤、注射剤、硬膏、水性又は油性懸濁液、油性溶液、顆
粒剤、糖衣錠、難ゼラチンカプセル剤、微小カプセル
剤。
本発明による調製剤は次のようにして得ることができ
る： 1. 生理学的に認容性の陽イオン交換体へのアゼラスチ
ンの結合による。このような陽イオン交換体としては例
えば次のものを使用することができる：交換可能な陽
子、酸性基:COO を有するアクリル−及びメタクリル樹
脂、例えばアンバーライト（Amberlite） IRP−64、交
換可能なNa+、酸性基:SO3 を有するポリスチロール樹
脂、例えばアンバーライト IRP−69。
る： 1. 生理学的に認容性の陽イオン交換体へのアゼラスチ
ンの結合による。このような陽イオン交換体としては例
えば次のものを使用することができる：交換可能な陽
子、酸性基:COO を有するアクリル−及びメタクリル樹
脂、例えばアンバーライト（Amberlite） IRP−64、交
換可能なNa+、酸性基:SO3 を有するポリスチロール樹
脂、例えばアンバーライト IRP−69。
イオン交換体においては酸性のイオン交換体が重要で
ある。アゼラスチン：イオン交換体の最高比は約1:1で
あり、最小比は作用物質約１重量部対イオン交換体樹脂
800部である。殊に作用物質１重量部に対してイオン交
換体１〜400重量部、特に極めて有利にイオン交換体１
〜100重量部を使用する。
ある。アゼラスチン：イオン交換体の最高比は約1:1で
あり、最小比は作用物質約１重量部対イオン交換体樹脂
800部である。殊に作用物質１重量部に対してイオン交
換体１〜400重量部、特に極めて有利にイオン交換体１
〜100重量部を使用する。
アゼラスチンの結合は、アゼラスチン溶液をカラム中
のイオン交換体の層を通過させる又はアゼラスチンの溶
液中にイオン交換体を懸濁させ、撹拌後に濾別しかつ洗
浄することによつて行なわれる。負荷したイオン交換体
を約50℃までの温度で乾燥させる。殊に、米国特許（US
−Ａ）第4221776号明細書に記載されているように、更
に負荷したイオン交換体粒子に被覆を与える。付加的に
被覆することの利点は、作用物質の放出率が被覆材料の
選択によつて変化しかつ影響されることにある。被覆を
備えた負荷イオン交換体粒子の乾燥は70℃〜90℃の熱気
で行なうことができる。
のイオン交換体の層を通過させる又はアゼラスチンの溶
液中にイオン交換体を懸濁させ、撹拌後に濾別しかつ洗
浄することによつて行なわれる。負荷したイオン交換体
を約50℃までの温度で乾燥させる。殊に、米国特許（US
−Ａ）第4221776号明細書に記載されているように、更
に負荷したイオン交換体粒子に被覆を与える。付加的に
被覆することの利点は、作用物質の放出率が被覆材料の
選択によつて変化しかつ影響されることにある。被覆を
備えた負荷イオン交換体粒子の乾燥は70℃〜90℃の熱気
で行なうことができる。
負荷イオン交換体粒子を硬質ゼラチンカプセル中に満
たし、又は水及び粘稠性、矯味−及び安定−及び貯蔵剤
を用いて投薬形として懸濁液を製造することができる。
たし、又は水及び粘稠性、矯味−及び安定−及び貯蔵剤
を用いて投薬形として懸濁液を製造することができる。
2. 作用物質粒子、顆粒−又はペレット−粒又はアゼラ
スチンを含有する錠剤を次の物質よりなる被覆物で被覆
すること（この際これらの被覆物質を混合して使用する
こともできる）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート又は−アセテートスクシネート；セルロース
−、澱粉−、並びにポリビニルアセテートフタレート；
カルボキシメチルセルロース；ポリビニルアセテート；
メチルセルロース−フタレート、メチルセルロース−ス
クシネート、メチルセルロース−フタレートスクシネー
ト並びにメチルセルロース−フタール酸半エステル；ゼ
イン；エチルセルロース並びにエチルセルロース−スク
シネート；シエラツク；グルテン；エチルカルボキシエ
チル−セルロース；エタクリレート−無水マレイン酸−
コポリマー；無水マレイン酸−ビニルメチルエーテル−
コポリマー；スチロール−マレイン酸−コポリマー;2−
エチル−ヘキシル−アクリレート−無水マレイン酸；ク
ロトン酸−酢酸ビニル−コポリマー；グルタミン酸／グ
ルタミン酸エステル−コポリマー；カルボキシメチルエ
チルセルロースグリセリンモノオクタノエート；セルロ
ースアセテートスクシネート；ポリアルギニン；脂肪、
油、蝋、脂肪アルコール；メタクリル酸及びメタクリル
酸エステルよりなる陰イオンポリマー（ユードラギツト
（Eudragit） Ｌ、ユードラギツト ｓ）；アンモニウ
ム基の含量の少ないアクリル−及びメタクリル酸エステ
ルよりなるコポリマー（ユードラギツト RS）、並びに
アクリル−及びメタクリル酸エステル及びトリメチルア
ンモニウムメタクリレートよりなるコポリマー（ユード
ラギツト RL）、アクリル酸エチル−及びメタクリル酸
メチルエステル70:30よりなるコポリマー（ユードラギ
ツト NE30D）、アクリル酸、メタクリル酸並びにそれ
らのエステルよりなるコポリマー（遊離カルボキシル基
対エステル基の比、例えば1:1）（ユードラギツト L30
D）。
スチンを含有する錠剤を次の物質よりなる被覆物で被覆
すること（この際これらの被覆物質を混合して使用する
こともできる）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート又は−アセテートスクシネート；セルロース
−、澱粉−、並びにポリビニルアセテートフタレート；
カルボキシメチルセルロース；ポリビニルアセテート；
メチルセルロース−フタレート、メチルセルロース−ス
クシネート、メチルセルロース−フタレートスクシネー
ト並びにメチルセルロース−フタール酸半エステル；ゼ
イン；エチルセルロース並びにエチルセルロース−スク
シネート；シエラツク；グルテン；エチルカルボキシエ
チル−セルロース；エタクリレート−無水マレイン酸−
コポリマー；無水マレイン酸−ビニルメチルエーテル−
コポリマー；スチロール−マレイン酸−コポリマー;2−
エチル−ヘキシル−アクリレート−無水マレイン酸；ク
ロトン酸−酢酸ビニル−コポリマー；グルタミン酸／グ
ルタミン酸エステル−コポリマー；カルボキシメチルエ
チルセルロースグリセリンモノオクタノエート；セルロ
ースアセテートスクシネート；ポリアルギニン；脂肪、
油、蝋、脂肪アルコール；メタクリル酸及びメタクリル
酸エステルよりなる陰イオンポリマー（ユードラギツト
（Eudragit） Ｌ、ユードラギツト ｓ）；アンモニウ
ム基の含量の少ないアクリル−及びメタクリル酸エステ
ルよりなるコポリマー（ユードラギツト RS）、並びに
アクリル−及びメタクリル酸エステル及びトリメチルア
ンモニウムメタクリレートよりなるコポリマー（ユード
ラギツト RL）、アクリル酸エチル−及びメタクリル酸
メチルエステル70:30よりなるコポリマー（ユードラギ
ツト NE30D）、アクリル酸、メタクリル酸並びにそれ
らのエステルよりなるコポリマー（遊離カルボキシル基
対エステル基の比、例えば1:1）（ユードラギツト L30
D）。
前記の物質は付加的に常用の軟化剤（例えばジブチル
セバセート、クエン−及び酒石酸エステル、グリセリン
及びグリセリンエステル、フタール酸エステル及び同様
の物質）、更に水溶性物質、例えばポリエチレングリコ
ール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン及
びポリビニルアセテートよりなるコポリマー、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの添加物を含有することができる。固体、例えば
滑石及び／又はステアリン酸マグネシウムを被覆物中に
添加することも可能である。
セバセート、クエン−及び酒石酸エステル、グリセリン
及びグリセリンエステル、フタール酸エステル及び同様
の物質）、更に水溶性物質、例えばポリエチレングリコ
ール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン及
びポリビニルアセテートよりなるコポリマー、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの添加物を含有することができる。固体、例えば
滑石及び／又はステアリン酸マグネシウムを被覆物中に
添加することも可能である。
ペレツト粒、顆粒又は錠剤は有機酸（例えばクエン
酸、酒石酸、マレイン−、フマール−、アスコルビン
酸）の添加物を加入混合させて含有することもできる。
酸、酒石酸、マレイン−、フマール−、アスコルビン
酸）の添加物を加入混合させて含有することもできる。
被覆は有機溶剤中の溶液又は有機溶剤又は水中の前記
物質の懸濁液の噴霧によつて行なわれ、この際更に他の
助剤、例えば界面活性物質、顔料がその加工可能性の最
適化のために添加されていてよい。
物質の懸濁液の噴霧によつて行なわれ、この際更に他の
助剤、例えば界面活性物質、顔料がその加工可能性の最
適化のために添加されていてよい。
噴霧は例えば糖衣ガマ又は穿孔ガマ中で、又は空気懸
濁法（Luftsuspensions−verfahren）（例えばグラツト
・渦動層装置（Glett Wirbelschichtanlage）WLSD 5）
で行なわれる。被覆はコアサベーシヨン法で行なうこと
もでき、この際いわゆる微小カプセルが生成される。
濁法（Luftsuspensions−verfahren）（例えばグラツト
・渦動層装置（Glett Wirbelschichtanlage）WLSD 5）
で行なわれる。被覆はコアサベーシヨン法で行なうこと
もでき、この際いわゆる微小カプセルが生成される。
被覆は前記の物質の水性分散液の凝固によつて（作用
物質を分散液と混合しかつ水を乾燥によつて除去するこ
とにより）行なうこともできる。
物質を分散液と混合しかつ水を乾燥によつて除去するこ
とにより）行なうこともできる。
被覆された作用物質粒子及び被覆された顆料を打錠し
て錠剤にし、被覆されたペレツトを硬質ゼラチンカプセ
ルに詰めることができる。
て錠剤にし、被覆されたペレツトを硬質ゼラチンカプセ
ルに詰めることができる。
作用物質粒子又は作用物質粒子を含有する顆粒の被覆
の際には、ペレツトにおけるよりももつと被覆物質を通
例使用する、それというのも被覆されねばならない表面
は実際にペレツトにおけるよりも大きいからである。
の際には、ペレツトにおけるよりももつと被覆物質を通
例使用する、それというのも被覆されねばならない表面
は実際にペレツトにおけるよりも大きいからである。
作用物質１重量部に対して被覆物質0.001〜800重量部
を使用することができる。作用物質１部及び被覆材料0.
005〜500重量部の重量比が有利であり、作用物質１重量
部当り被覆材料0.01〜200重量部が特に極めて有利であ
る。被覆物質の塗布は高めた温度で、殊に空気流中で行
なわれる。供給空気温度例えば70〜90℃；排出空気温度
例えば40℃まで。
を使用することができる。作用物質１部及び被覆材料0.
005〜500重量部の重量比が有利であり、作用物質１重量
部当り被覆材料0.01〜200重量部が特に極めて有利であ
る。被覆物質の塗布は高めた温度で、殊に空気流中で行
なわれる。供給空気温度例えば70〜90℃；排出空気温度
例えば40℃まで。
3. アゼラスチン及び例えば酢酸セルロース70〜90重量
％及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（30〜10重
量％）よりなる半透膜を有する１種又は数種の浸透活性
物質（例えばマンニツト、ソルビツト）を含有する圧縮
形成剤、錠剤、顆粒の被覆。
％及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（30〜10重
量％）よりなる半透膜を有する１種又は数種の浸透活性
物質（例えばマンニツト、ソルビツト）を含有する圧縮
形成剤、錠剤、顆粒の被覆。
浸透活性物質としては更に次のものが重要である：半
透壁を介して外液に対して浸透圧勾配を生じさせる有機
及び無機化合物又は可溶物質。浸透作用を有する試薬又
は浸透作用を有する化合物は硝酸マグネシウム、塩化マ
グネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリ
ウム、燐酸水素カリウム、尿素、蔗糖及び同様のものを
包含する。他の浸透作用を有する試薬は米国特許（US−
PS）第3854770号、第4077407号及び第4235236号明細書
から公知である。
透壁を介して外液に対して浸透圧勾配を生じさせる有機
及び無機化合物又は可溶物質。浸透作用を有する試薬又
は浸透作用を有する化合物は硝酸マグネシウム、塩化マ
グネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリ
ウム、燐酸水素カリウム、尿素、蔗糖及び同様のものを
包含する。他の浸透作用を有する試薬は米国特許（US−
PS）第3854770号、第4077407号及び第4235236号明細書
から公知である。
浸透性及び逆浸透性のためのポリマーとして公知であ
る半透性物質としては例えば次のものが重要である：ア
クリル酸セルロース、ジアクリル酸セルロース、トリア
クリル酸セルロース、酢酸セルロース、ジ酢酸セルロー
ス、トリ酢酸セルロース、β−グリカン−アセテート、
アセトアルデヒド−ジメチル−アセテート、セルロース
−アセテート−エチル−カルバメート、ポリアミド、ポ
リウレタン、スルホン化ポリスチロール、セルロース−
アセテート−フタレート、セルロース−アセテート−メ
チル−カルバメート、セルロース−アセテート−スクシ
ネート、セルロース−アセテート−ジメチルアミノアセ
テート、セルロース−アセテート−クロルアセテート、
ジパルミチン酸セルロース、セルロース−ジオクタノエ
ート、セルロース−ジカプリレート、セルロース−ジペ
ンタネート、セルロース−アセテート−バレレート、セ
ルロース−アセテート−ｐ−トルオールスルホネート、
セルロース−アセテート−ブチレート−エチルセルロー
ス、米国特許（US−）第3173876号、第3276586号、第35
41005号、第3541006号及び第3546142号明細書に記載さ
れているような、多陽イオン（Polykation）及び多陰イ
オン（Polyanion）の共通の沈殿により生成されている
選択的浸透性ポリマー。
る半透性物質としては例えば次のものが重要である：ア
クリル酸セルロース、ジアクリル酸セルロース、トリア
クリル酸セルロース、酢酸セルロース、ジ酢酸セルロー
ス、トリ酢酸セルロース、β−グリカン−アセテート、
アセトアルデヒド−ジメチル−アセテート、セルロース
−アセテート−エチル−カルバメート、ポリアミド、ポ
リウレタン、スルホン化ポリスチロール、セルロース−
アセテート−フタレート、セルロース−アセテート−メ
チル−カルバメート、セルロース−アセテート−スクシ
ネート、セルロース−アセテート−ジメチルアミノアセ
テート、セルロース−アセテート−クロルアセテート、
ジパルミチン酸セルロース、セルロース−ジオクタノエ
ート、セルロース−ジカプリレート、セルロース−ジペ
ンタネート、セルロース−アセテート−バレレート、セ
ルロース−アセテート−ｐ−トルオールスルホネート、
セルロース−アセテート−ブチレート−エチルセルロー
ス、米国特許（US−）第3173876号、第3276586号、第35
41005号、第3541006号及び第3546142号明細書に記載さ
れているような、多陽イオン（Polykation）及び多陰イ
オン（Polyanion）の共通の沈殿により生成されている
選択的浸透性ポリマー。
このような半透膜での被覆は例えば西ドイツ国特許公
開（DE−Ａ）第3310081号又は西ドイツ国特許公開（DE
−Ａ）第3310096号明細書に依り行なうこともできる。
開（DE−Ａ）第3310081号又は西ドイツ国特許公開（DE
−Ａ）第3310096号明細書に依り行なうこともできる。
浸透活性物質の割合は、アゼラスチン１重量部に関し
て、10〜800重量部、殊に20〜600、特に極めて有利に50
〜400重量部であつてよい。被覆物質は、半透膜が50〜5
00μｍ、殊に100〜300μｍ厚である量で塗布される。
て、10〜800重量部、殊に20〜600、特に極めて有利に50
〜400重量部であつてよい。被覆物質は、半透膜が50〜5
00μｍ、殊に100〜300μｍ厚である量で塗布される。
作用物質及び浸透活性物質の加工は室温及び80℃の間
で行なわれてよい。解除率の調整のために例えばレーザ
ー光線に依り膜壁に孔をあけ、従つてそれから製造され
た錠剤を水性液体に入れた後に作用物質は移入する液体
によつて溶解もしくは懸濁されかつ孔を通つて圧し出さ
れる。半透層の塗布は例えば供給空気温度70〜90℃で行
なわれる。
で行なわれてよい。解除率の調整のために例えばレーザ
ー光線に依り膜壁に孔をあけ、従つてそれから製造され
た錠剤を水性液体に入れた後に作用物質は移入する液体
によつて溶解もしくは懸濁されかつ孔を通つて圧し出さ
れる。半透層の塗布は例えば供給空気温度70〜90℃で行
なわれる。
場合により、半透膜はもう１つの微細孔層を有するも
しくは微細孔物質を加えられていてもよい（これについ
ては西ドイツ国特許公開公報（Deutsche Offenlegungss
chrift）第3310081号明細書、例えば７〜17頁参照）。
しくは微細孔物質を加えられていてもよい（これについ
ては西ドイツ国特許公開公報（Deutsche Offenlegungss
chrift）第3310081号明細書、例えば７〜17頁参照）。
微細孔層の製造のために適当である物質は、例えばカ
ルボネート基がポリマー鎖中で繰り返す炭酸の線状ポリ
エステルよりなるポリカルボネート、ジヒドロキシ−芳
香族化合物、例えばビスフエノールのホスゲン化により
製造されている微細孔物質、微細孔ポリ塩化ビニル、微
細孔ポリアミド、例えばポリヘキサメチレン−アジピン
酸アミド、ポリ塩化ビニル及びアクリルニトリルから生
成されているものを含む微細孔モダクリルポリマー（Mo
dacrypolymer）、微細孔スチロール−アクリルモノマー
及びそのコポリマー、直鎖中のジフエニレンスルホンに
よつて特徴付けられる微細孔ポリスルホン、ハロゲン化
ポリビニリデン、ポリクロルエーテル、アセタールポリ
マー、ジカルボン酸又は無水物をアルキレンポリオール
でエステル化することによつて製造されるポリエステ
ル、ポリアルキレンスルフアイド、フエノール性ポリマ
ー、ポリエステル、水に対する減少した透過性及び生物
学的液体を有する置換されたアンヒドログルコース単位
を有する微細孔多糖類、不斉多孔ポリマー、網状化オレ
フインポリマー、減らされた密度を有する疎水性又は親
水性微細孔ホモポリマー、コポリマー又は共重合体（In
terpolymer）並びに米国特許（US−PS）第3595752号、
第3643178号、第3654066号、第3709774号、第3718532
号、第3803601号、第3852224号、第3852388号及び第385
3601号明細書中；英国特許（GB−PS）第1126849号明細
書中及びケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstrac
ts）71巻、427F、22573F、1969年に記載されている物質
を包含する。
ルボネート基がポリマー鎖中で繰り返す炭酸の線状ポリ
エステルよりなるポリカルボネート、ジヒドロキシ−芳
香族化合物、例えばビスフエノールのホスゲン化により
製造されている微細孔物質、微細孔ポリ塩化ビニル、微
細孔ポリアミド、例えばポリヘキサメチレン−アジピン
酸アミド、ポリ塩化ビニル及びアクリルニトリルから生
成されているものを含む微細孔モダクリルポリマー（Mo
dacrypolymer）、微細孔スチロール−アクリルモノマー
及びそのコポリマー、直鎖中のジフエニレンスルホンに
よつて特徴付けられる微細孔ポリスルホン、ハロゲン化
ポリビニリデン、ポリクロルエーテル、アセタールポリ
マー、ジカルボン酸又は無水物をアルキレンポリオール
でエステル化することによつて製造されるポリエステ
ル、ポリアルキレンスルフアイド、フエノール性ポリマ
ー、ポリエステル、水に対する減少した透過性及び生物
学的液体を有する置換されたアンヒドログルコース単位
を有する微細孔多糖類、不斉多孔ポリマー、網状化オレ
フインポリマー、減らされた密度を有する疎水性又は親
水性微細孔ホモポリマー、コポリマー又は共重合体（In
terpolymer）並びに米国特許（US−PS）第3595752号、
第3643178号、第3654066号、第3709774号、第3718532
号、第3803601号、第3852224号、第3852388号及び第385
3601号明細書中；英国特許（GB−PS）第1126849号明細
書中及びケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstrac
ts）71巻、427F、22573F、1969年に記載されている物質
を包含する。
微細孔層の製造のための他の微細孔物質はポリウレタ
ン、網状化の鎖延長されたポリウレタン、ポリイミド、
ポリベンズイミダゾール、コロジオン、再生蛋白質、半
固体の網状化ポリビニル−ピロリドン、高分子電解質ゾ
ルへの多価陽イオンの拡散により製造されている微細孔
物質、ポリスチロールの微細孔誘導体、例えばナトリウ
ムポリスチロール−スルホネート、ポリビニルベンジル
−トリメチル−アンモニウム−クロリド、微細孔アクリ
ル酸セルロースを包含しかつ同様の微細孔ポリマーが米
国特許（US−PS）第3524753号、第3565259号、第327658
9号、第3541055号、第3541006号、第3546142号、第3615
024号、第3646178号及び第3852224号明細書から公知で
ある。
ン、網状化の鎖延長されたポリウレタン、ポリイミド、
ポリベンズイミダゾール、コロジオン、再生蛋白質、半
固体の網状化ポリビニル−ピロリドン、高分子電解質ゾ
ルへの多価陽イオンの拡散により製造されている微細孔
物質、ポリスチロールの微細孔誘導体、例えばナトリウ
ムポリスチロール−スルホネート、ポリビニルベンジル
−トリメチル−アンモニウム−クロリド、微細孔アクリ
ル酸セルロースを包含しかつ同様の微細孔ポリマーが米
国特許（US−PS）第3524753号、第3565259号、第327658
9号、第3541055号、第3541006号、第3546142号、第3615
024号、第3646178号及び第3852224号明細書から公知で
ある。
微細孔層の製造に適当である孔形成体は固体及び孔形
成液体を包含する。この際に使用される孔形成体という
表現は、微細通路を形成する物質も包含しかつ孔形成体
の除去は２種の種類になりうる。孔形成液という表現は
本明細書の範囲では半固体及び粘性液体を包含する。孔
形成体は無機又は有機であつてよくかつ層形成ポリマー
は一般に孔形成体５〜70重量％、特に20〜50重量％含有
する。孔形成体という表現は固体に対しても並びに液体
に対しても、有効な開口細胞状の微細孔層の形成下に、
適用周囲に存在する液体を通つて微細孔膜の前駆体から
溶出され、抽出され又は浸出され得る物質を包含する。
孔形成固体は約0.1〜200μｍの粒度を有しかつアルカリ
金属塩、例えば炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナ
トリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、燐酸カリウ
ム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び同様のも
のを包含する。有機化合物、例えば糖、サツカロース、
グリコース、フルクトース、マンニツト、マンノース、
ガラクトース、ソルビツト及び同様のものを包含むサツ
カリド。可溶ポリマー、例えばカーボワツクス、カーボ
ポール（Carbopol）及び同様のものを使用してもよい。
更に孔形成剤はジオール、ポリオール、多価アルコー
ル、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ
（α−ω）−アルキレンジオール及び同様のものを包含
する。
成液体を包含する。この際に使用される孔形成体という
表現は、微細通路を形成する物質も包含しかつ孔形成体
の除去は２種の種類になりうる。孔形成液という表現は
本明細書の範囲では半固体及び粘性液体を包含する。孔
形成体は無機又は有機であつてよくかつ層形成ポリマー
は一般に孔形成体５〜70重量％、特に20〜50重量％含有
する。孔形成体という表現は固体に対しても並びに液体
に対しても、有効な開口細胞状の微細孔層の形成下に、
適用周囲に存在する液体を通つて微細孔膜の前駆体から
溶出され、抽出され又は浸出され得る物質を包含する。
孔形成固体は約0.1〜200μｍの粒度を有しかつアルカリ
金属塩、例えば炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナ
トリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、燐酸カリウ
ム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び同様のも
のを包含する。有機化合物、例えば糖、サツカロース、
グリコース、フルクトース、マンニツト、マンノース、
ガラクトース、ソルビツト及び同様のものを包含むサツ
カリド。可溶ポリマー、例えばカーボワツクス、カーボ
ポール（Carbopol）及び同様のものを使用してもよい。
更に孔形成剤はジオール、ポリオール、多価アルコー
ル、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ
（α−ω）−アルキレンジオール及び同様のものを包含
する。
4. アゼラスチン作用物質の次の物質又はこれらの物質
の混合物への埋め込み又は結合： 消化性脂肪、例えば飽和脂肪酸C8H16O2〜C18H36O2の
トリグリセリド及びそれらの混合物、落花生油及び水素
添加された落花生油、ヒマシ油及び水素添加されたヒマ
シ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油及び水素添加された
綿実油、トウモロコシ油、小麦胚芽油（Weizenkeim
ｌ）、ヒマワリ油、タラ肝油、パルミチン−及びステア
リン酸のグリセリンとのモノ−、ジ−、トリエステルの
混合物、グリセリントリオレエート、ジグリコールステ
アレート、ステアリン酸。
の混合物への埋め込み又は結合： 消化性脂肪、例えば飽和脂肪酸C8H16O2〜C18H36O2の
トリグリセリド及びそれらの混合物、落花生油及び水素
添加された落花生油、ヒマシ油及び水素添加されたヒマ
シ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油及び水素添加された
綿実油、トウモロコシ油、小麦胚芽油（Weizenkeim
ｌ）、ヒマワリ油、タラ肝油、パルミチン−及びステア
リン酸のグリセリンとのモノ−、ジ−、トリエステルの
混合物、グリセリントリオレエート、ジグリコールステ
アレート、ステアリン酸。
不消化性脂肪もしくは脂肪様物質、例えば脂肪族飽和
又は不飽和脂肪酸（２〜22C−原子、特に10〜18C−原
子）と１価の脂肪族アルコール（１〜20C−原子）との
エステル、カルナウバ蝋、蜜蝋、鎖長C8H17OH〜C30H6O
H、特にC12H25OH〜C24H49OHの脂肪アルコール（直鎖又
は分枝鎖の）。
又は不飽和脂肪酸（２〜22C−原子、特に10〜18C−原
子）と１価の脂肪族アルコール（１〜20C−原子）との
エステル、カルナウバ蝋、蜜蝋、鎖長C8H17OH〜C30H6O
H、特にC12H25OH〜C24H49OHの脂肪アルコール（直鎖又
は分枝鎖の）。
ポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリ塩化ビ
ニル、ポリアクリル酸（カーボポール ）；メタクリル
酸及びメタクリル酸エステルよりなる陰イオン重合体
（ユードラギツト Ｌ、ユードラギツト Ｓ）、トリメ
チルアンモニウム−メタクリレートとのアクリル−及び
メタクリル酸−共重合体（ユードラギツト RL、ユード
ラギツト RS）。
ニル、ポリアクリル酸（カーボポール ）；メタクリル
酸及びメタクリル酸エステルよりなる陰イオン重合体
（ユードラギツト Ｌ、ユードラギツト Ｓ）、トリメ
チルアンモニウム−メタクリレートとのアクリル−及び
メタクリル酸−共重合体（ユードラギツト RL、ユード
ラギツト RS）。
アクリル酸エチル−及びメタクリル酸メチルエステル
の共重合体（ユードラギツト NE30D）、アクリル酸、
メタクリル酸並びにそれらのエステルよりなる共重合体
（遊離カルボキシル基対エステル基の比1:1）（ユード
ラギツト −L30D）、ポリエチレン、ポリグリコール
酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ乳酸、乳酸及びグリコー
ル酸よりなるコポリマー（製造者：ベーリンガー・イン
ゲルハイム（Boehringer Ingelheim）、乳酸及び酸化エ
チレンよりなるコポリマー、グリコール酸及び酸化エチ
レンよりなるコポリマー、乳酸及びヒドロキシ酪酸より
なるコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
−フタレート又はアセテートスクシネート；セルロース
アセテートフタレート、澱粉アセテートフタレート、並
びにポリビニルアセテートフタレート；カルボキシメチ
ルセルロース；メチルセルロース−フタレート、−スク
シネート、−フタレート−スクシネート、メチルセルロ
ース−フタル酸半エステル；ゼイン；エチルセルロー
ス；シエラツク、グルテン；エチルカルボキシエチルセ
ルロース；エタクリレート−無水マレイン酸−コポリマ
ー；無水マレイン酸−ビニルメチルエーテル−コポリマ
ー；スチロール−マレイン酸−共重合体;2−エチルヘキ
シル−アクリレート−無水マレイン酸；クロトン酸−ビ
ニルアセテート−コポリマー；グルタミン酸／グルタミ
ン酸エステル−コポリマー；カルボキシメチルセルロー
ス−グリセリン−モノオクタノエート；セルロースアセ
テートスクシネート；ポリアルギニン；交差網状化アル
ギネート；交差網状化ゼラチン； 膨潤物質、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（フアルマコート（Pharmacoat）、メトセル（Methoce
l）Ｅ＝メチルセルロースのプロピレングリコールエー
テル）、アルギン酸及びその塩（Na-、Ca-塩、同様にア
ルギン酸ナトリウム及びカルシウム塩よりなる混合物、
例えばCaHPO4）、澱粉、カルボキシメチル澱粉、カルボ
キシメチルセルロース及びそれらの塩（例えばNa−
塩）、ガラクト−マンナン、アラビアゴム、カラヤゴ
ム、ガツチゴム、寒天、カラゲーン、キサンタン−ゴ
ム、グア−ゴム及びそれらの誘導体、イナゴマメの粉、
プロピレングリコールアルギネート、ペクチン、トラガ
ント。
の共重合体（ユードラギツト NE30D）、アクリル酸、
メタクリル酸並びにそれらのエステルよりなる共重合体
（遊離カルボキシル基対エステル基の比1:1）（ユード
ラギツト −L30D）、ポリエチレン、ポリグリコール
酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ乳酸、乳酸及びグリコー
ル酸よりなるコポリマー（製造者：ベーリンガー・イン
ゲルハイム（Boehringer Ingelheim）、乳酸及び酸化エ
チレンよりなるコポリマー、グリコール酸及び酸化エチ
レンよりなるコポリマー、乳酸及びヒドロキシ酪酸より
なるコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
−フタレート又はアセテートスクシネート；セルロース
アセテートフタレート、澱粉アセテートフタレート、並
びにポリビニルアセテートフタレート；カルボキシメチ
ルセルロース；メチルセルロース−フタレート、−スク
シネート、−フタレート−スクシネート、メチルセルロ
ース−フタル酸半エステル；ゼイン；エチルセルロー
ス；シエラツク、グルテン；エチルカルボキシエチルセ
ルロース；エタクリレート−無水マレイン酸−コポリマ
ー；無水マレイン酸−ビニルメチルエーテル−コポリマ
ー；スチロール−マレイン酸−共重合体;2−エチルヘキ
シル−アクリレート−無水マレイン酸；クロトン酸−ビ
ニルアセテート−コポリマー；グルタミン酸／グルタミ
ン酸エステル−コポリマー；カルボキシメチルセルロー
ス−グリセリン−モノオクタノエート；セルロースアセ
テートスクシネート；ポリアルギニン；交差網状化アル
ギネート；交差網状化ゼラチン； 膨潤物質、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（フアルマコート（Pharmacoat）、メトセル（Methoce
l）Ｅ＝メチルセルロースのプロピレングリコールエー
テル）、アルギン酸及びその塩（Na-、Ca-塩、同様にア
ルギン酸ナトリウム及びカルシウム塩よりなる混合物、
例えばCaHPO4）、澱粉、カルボキシメチル澱粉、カルボ
キシメチルセルロース及びそれらの塩（例えばNa−
塩）、ガラクト−マンナン、アラビアゴム、カラヤゴ
ム、ガツチゴム、寒天、カラゲーン、キサンタン−ゴ
ム、グア−ゴム及びそれらの誘導体、イナゴマメの粉、
プロピレングリコールアルギネート、ペクチン、トラガ
ント。
これらの遅延成分においてはアゼラスチン１重量部に
対して遅延成分１〜800重量部、殊に1.5〜600重量部、
特に極めて有利に2.0〜400重量部を使用する。これらの
調製剤の製造は18℃〜80℃の温度で行なわれる。
対して遅延成分１〜800重量部、殊に1.5〜600重量部、
特に極めて有利に2.0〜400重量部を使用する。これらの
調製剤の製造は18℃〜80℃の温度で行なわれる。
これらの投薬形の製造を次のように行うことができ
る： ａ） アゼラスチン又はその塩を前記の脂肪又は脂肪様
物質又はその混合物中に、同様に前記の物質の溶融下
に、溶解又は分散させ、かつ引続いて再冷却し、粉砕
し、場合により他の物質、例えば前記の水溶性又は水に
膨潤可能な物質を添加しかつ打錠して錠剤にすることに
よる。溶融物の冷却及び粉砕は１工程で総括することも
できる、すなわち溶融物を冷却水に分散させるか又は噴
霧凝固させることによる。遅延化剤として前記の油を使
用する場合には、アゼラスチンもしくはその塩を油中に
溶解又は懸濁させかつ場合によりアルミニウムモノステ
アレートを２％まで添加した後にアンプルに詰め、かつ
次に無菌にするか又は場合により調味剤及び／又は沈殿
抑制剤、例えば高分散性の二酸化珪素（例えばエーロジ
ル（Aerosil） の添加後に均質化しかつビンに詰め
る。
る： ａ） アゼラスチン又はその塩を前記の脂肪又は脂肪様
物質又はその混合物中に、同様に前記の物質の溶融下
に、溶解又は分散させ、かつ引続いて再冷却し、粉砕
し、場合により他の物質、例えば前記の水溶性又は水に
膨潤可能な物質を添加しかつ打錠して錠剤にすることに
よる。溶融物の冷却及び粉砕は１工程で総括することも
できる、すなわち溶融物を冷却水に分散させるか又は噴
霧凝固させることによる。遅延化剤として前記の油を使
用する場合には、アゼラスチンもしくはその塩を油中に
溶解又は懸濁させかつ場合によりアルミニウムモノステ
アレートを２％まで添加した後にアンプルに詰め、かつ
次に無菌にするか又は場合により調味剤及び／又は沈殿
抑制剤、例えば高分散性の二酸化珪素（例えばエーロジ
ル（Aerosil） の添加後に均質化しかつビンに詰め
る。
ｂ） アゼラスチンを前記の脂肪、ポリマー又は膨潤物
質又はこれらの物質の混合物と、同じく熱の作用下で、
混合しかつ場合により他の助剤の添加後に混合物を打錠
して錠剤にするか又はペレツトに成形することによる。
質又はこれらの物質の混合物と、同じく熱の作用下で、
混合しかつ場合により他の助剤の添加後に混合物を打錠
して錠剤にするか又はペレツトに成形することによる。
ｃ） アゼラスチンを水又は有機溶剤、例えばエタノー
ル、酢酸エチル、アセトン又はイソプロパノール中の前
記脂肪又はポリマーの溶液と混合し、場合により賦形
剤、例えばセルロースと混合し、並びに次いで溶剤を蒸
発させかつ得られる作用物質埋め込み体を他の助剤と混
合しかつ成形体、例えば錠剤又はペレツトに加工するこ
とによる。
ル、酢酸エチル、アセトン又はイソプロパノール中の前
記脂肪又はポリマーの溶液と混合し、場合により賦形
剤、例えばセルロースと混合し、並びに次いで溶剤を蒸
発させかつ得られる作用物質埋め込み体を他の助剤と混
合しかつ成形体、例えば錠剤又はペレツトに加工するこ
とによる。
ｄ） アゼラスチン及び前記の膨潤物質よりなる混合物
を有機溶剤、例えばエタノール、酢酸エチル、アセトン
又はイソプロパノールで、場合により結合剤、例えばポ
リビニルピロリドン又はポリビニルピロリドン及びポリ
酢酸ビニルよりなるコポリマーの添加下に、湿らせ、得
られる混合物を顆粒化し、次いで乾燥し、場合により他
の助剤を添加しかつ混合物を打錠して錠剤にすることに
よる。
を有機溶剤、例えばエタノール、酢酸エチル、アセトン
又はイソプロパノールで、場合により結合剤、例えばポ
リビニルピロリドン又はポリビニルピロリドン及びポリ
酢酸ビニルよりなるコポリマーの添加下に、湿らせ、得
られる混合物を顆粒化し、次いで乾燥し、場合により他
の助剤を添加しかつ混合物を打錠して錠剤にすることに
よる。
ｅ） アゼラスチンを分子量200〜1500のポリエチレン
グリコール中の天然−又は人工樹脂、例えばシエラツク
又はポリ酢酸ビニルの溶液と混合し、場合により他の助
剤、例えばステアレート又は膨潤剤を添加しかつ得られ
る組成物を軟−又は硬質ゼラチンカプセルにつめること
による。
グリコール中の天然−又は人工樹脂、例えばシエラツク
又はポリ酢酸ビニルの溶液と混合し、場合により他の助
剤、例えばステアレート又は膨潤剤を添加しかつ得られ
る組成物を軟−又は硬質ゼラチンカプセルにつめること
による。
医薬調製剤の製造は自体公知の方法で極めて一般的に
行なわれ、この際遅延成分のほかに公知で常用の製薬学
的助剤並びに他の常用の賦形−及び希釈剤を使用してよ
く、この際遅延成分として挙げられた助剤は更に他の作
用を発揮することもでき、例えば離型剤（Formtrennmit
tel）として又は崩解剤（Sprengmittel）として作用す
る。このような賦形−及び助剤としては例えば次の文献
個所で製薬学、化粧法及び隣接分野のための助剤として
推奨されもしくは挙げられている物質が重要である：ウ
ルマンス・エンサイクロペデイエ・デア・テヒニツシエ
ン・ヒエミー（Ullmanns Encyklopdie der technisch
en Chemie）４巻（1953年）、１〜39頁；ジヤーナル・
オブ・フアルマシユ−テイカル・サイエンセス（Journa
l of Pharmaceutical Sciences）52巻（1963年）、918
頁以降、クゼツチユ（H.v.Czetsch）−リンデンバルト
（Lindenwald）、ヒルフスストツフエ・フュア・フアル
マツイエ・ウント・アングレンツエンデ・ゲビイテ（Hi
lfsstoffe fr Pharmazie und angrenzende Gebiete;P
harm.Ind.2号、1961年、72頁以降；フイードレル（Dr.
H.P.Fiedler）、レキシコン・デア・ヒルフスストツフ
エ・フユア・フアルマツイエ（Lexikon der Hilfsstoff
e fr Pharmazie）、コスメチツク・ウント・アングレ
ンツエンデ・ゲビイテ（Kosmetik und angrenzende Geb
iete）、２版、エデイテイオ・カントー（Editio Canto
r）、ビユルテンベルグ（Ｗrllemberg）のオーレンド
ルフ（Aulendorf）1981年。
行なわれ、この際遅延成分のほかに公知で常用の製薬学
的助剤並びに他の常用の賦形−及び希釈剤を使用してよ
く、この際遅延成分として挙げられた助剤は更に他の作
用を発揮することもでき、例えば離型剤（Formtrennmit
tel）として又は崩解剤（Sprengmittel）として作用す
る。このような賦形−及び助剤としては例えば次の文献
個所で製薬学、化粧法及び隣接分野のための助剤として
推奨されもしくは挙げられている物質が重要である：ウ
ルマンス・エンサイクロペデイエ・デア・テヒニツシエ
ン・ヒエミー（Ullmanns Encyklopdie der technisch
en Chemie）４巻（1953年）、１〜39頁；ジヤーナル・
オブ・フアルマシユ−テイカル・サイエンセス（Journa
l of Pharmaceutical Sciences）52巻（1963年）、918
頁以降、クゼツチユ（H.v.Czetsch）−リンデンバルト
（Lindenwald）、ヒルフスストツフエ・フュア・フアル
マツイエ・ウント・アングレンツエンデ・ゲビイテ（Hi
lfsstoffe fr Pharmazie und angrenzende Gebiete;P
harm.Ind.2号、1961年、72頁以降；フイードレル（Dr.
H.P.Fiedler）、レキシコン・デア・ヒルフスストツフ
エ・フユア・フアルマツイエ（Lexikon der Hilfsstoff
e fr Pharmazie）、コスメチツク・ウント・アングレ
ンツエンデ・ゲビイテ（Kosmetik und angrenzende Geb
iete）、２版、エデイテイオ・カントー（Editio Canto
r）、ビユルテンベルグ（Ｗrllemberg）のオーレンド
ルフ（Aulendorf）1981年。
常用の助剤、賦形剤及び希釈剤の例は、ゼラチン、天
然糖、例えば蔗糖又は乳糖、レシチン、ペクチン、澱粉
（例えばトウモロコシ澱粉並びに澱粉誘導体、シクロデ
キストリン及びシクロデキストリン誘導体、ポリビニル
ピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸、チ
ロース（Tylose）、滑石、ヒカゲノカズラ属（Lycopodi
um）、珪酸（例えばコロイド状）、果糖、トラガント、
塩化ナトリウム、ステアレート、特に飽和の12〜22個の
ｃ−原子を有する脂肪酸のマグネシウム−及びカルシウ
ム塩（例えばステアレート）、平均分子量200〜20000、
殊に200〜5000、特に200〜1000を有するポリエチレング
リコール又はそれらの混合物及び／又はビニルピロリド
ンよりなる重合体及び／又はビニルピロリドン及び酢酸
ビニルよりなる共重合体、脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸
（Ｃ−原子２〜22、特にＣ−原子10〜18）と１価の脂肪
族アルコール（Ｃ−原子１〜20個）又は多価アルコー
ル、例えばグリコール、グリセリン、ジエチレングリコ
ール、ペンタエリスリツト、ソルビツト、マンニツト等
（これらは場合によりエーテル化されていてもよい）と
のエステル、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセ
リンホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、
C1〜C12−アルコールとのポリグリコールエーテル、ジ
メチルアセトアミド、ラクタミド、ラクテート、炭酸エ
チル、シリコン（特に平均粘性のポリジメチルシロキサ
ン）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸カルシウ
ム、燐酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、アラビアゴ
ム、アルギン酸、ステアレート、脂肪及び同様に作用す
る物質である。
然糖、例えば蔗糖又は乳糖、レシチン、ペクチン、澱粉
（例えばトウモロコシ澱粉並びに澱粉誘導体、シクロデ
キストリン及びシクロデキストリン誘導体、ポリビニル
ピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸、チ
ロース（Tylose）、滑石、ヒカゲノカズラ属（Lycopodi
um）、珪酸（例えばコロイド状）、果糖、トラガント、
塩化ナトリウム、ステアレート、特に飽和の12〜22個の
ｃ−原子を有する脂肪酸のマグネシウム−及びカルシウ
ム塩（例えばステアレート）、平均分子量200〜20000、
殊に200〜5000、特に200〜1000を有するポリエチレング
リコール又はそれらの混合物及び／又はビニルピロリド
ンよりなる重合体及び／又はビニルピロリドン及び酢酸
ビニルよりなる共重合体、脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸
（Ｃ−原子２〜22、特にＣ−原子10〜18）と１価の脂肪
族アルコール（Ｃ−原子１〜20個）又は多価アルコー
ル、例えばグリコール、グリセリン、ジエチレングリコ
ール、ペンタエリスリツト、ソルビツト、マンニツト等
（これらは場合によりエーテル化されていてもよい）と
のエステル、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセ
リンホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、
C1〜C12−アルコールとのポリグリコールエーテル、ジ
メチルアセトアミド、ラクタミド、ラクテート、炭酸エ
チル、シリコン（特に平均粘性のポリジメチルシロキサ
ン）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸カルシウ
ム、燐酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、アラビアゴ
ム、アルギン酸、ステアレート、脂肪及び同様に作用す
る物質である。
投薬形はその他に界面活性物質を含有してよい。例と
して次のものが挙げられる：アルカリ石鹸、例えば高級
脂肪酸のアルカリ金属塩（例えば、パルミチン酸−Na、
ステアリン酸−Na）又はそれらの誘導体（例えばNa−リ
チノレート−硫酸エステル）；高級脂肪アルコールと硫
酸又はクロルスルホン酸との反応により生成しかつ例え
ばナトリウム塩として使用される硫酸化（sulfuriert）
化合物又はスルホン化化合物（例えばラウリル硫酸ナト
リウム、セチル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリ
ウム、セチルスルホン酸ナトリウム）；胆汁酸の塩；サ
ポニン；四級アンモニウム化合物；ソルビタンの部分脂
肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンの部分脂
肪酸エステル及び脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン
のソルビトールエーテル；ポリオキシエチレンの脂肪酸
エステル；ポリオキシエチレンの脂肪アルコールエーテ
ル；蔗糖の脂肪酸エステル；ポリグリセロールの脂肪酸
エステル；蛋白質；レシチン。
して次のものが挙げられる：アルカリ石鹸、例えば高級
脂肪酸のアルカリ金属塩（例えば、パルミチン酸−Na、
ステアリン酸−Na）又はそれらの誘導体（例えばNa−リ
チノレート−硫酸エステル）；高級脂肪アルコールと硫
酸又はクロルスルホン酸との反応により生成しかつ例え
ばナトリウム塩として使用される硫酸化（sulfuriert）
化合物又はスルホン化化合物（例えばラウリル硫酸ナト
リウム、セチル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリ
ウム、セチルスルホン酸ナトリウム）；胆汁酸の塩；サ
ポニン；四級アンモニウム化合物；ソルビタンの部分脂
肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンの部分脂
肪酸エステル及び脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン
のソルビトールエーテル；ポリオキシエチレンの脂肪酸
エステル；ポリオキシエチレンの脂肪アルコールエーテ
ル；蔗糖の脂肪酸エステル；ポリグリセロールの脂肪酸
エステル；蛋白質；レシチン。
特に圧縮錠剤（Komprimate）を製造すべき場合には、
投薬形はセルロースを含有してもよい。そのようなもの
としては次のものが重要である：精製セルロース（例え
ばエルセマ（ElcemA） として市販）又は例えばアビセ
ル（Avicel） の名で市販されている微晶質セルロー
ス。しかし結合剤作用を有する他の填料、例えば燐酸水
素カルシウム、乳糖、澱粉（例えば馬鈴薯澱粉、トウモ
ロコシ澱粉、変性澱粉、例えばスターチ（Starch）1500
/コロルコン（Colorcon）、ブドウ糖、マンニツト、蔗
糖を使用することもできる。
投薬形はセルロースを含有してもよい。そのようなもの
としては次のものが重要である：精製セルロース（例え
ばエルセマ（ElcemA） として市販）又は例えばアビセ
ル（Avicel） の名で市販されている微晶質セルロー
ス。しかし結合剤作用を有する他の填料、例えば燐酸水
素カルシウム、乳糖、澱粉（例えば馬鈴薯澱粉、トウモ
ロコシ澱粉、変性澱粉、例えばスターチ（Starch）1500
/コロルコン（Colorcon）、ブドウ糖、マンニツト、蔗
糖を使用することもできる。
更に投薬形は沈殿抑制剤、例えば表面積50〜500m2/
g、特に100〜400m2/g（BET−法により測定）を有する高
分散性の珪酸を含有してよい。これは市販で、例えばエ
ーロジル（Aerosil） の名で得られる。
g、特に100〜400m2/g（BET−法により測定）を有する高
分散性の珪酸を含有してよい。これは市販で、例えばエ
ーロジル（Aerosil） の名で得られる。
更に投薬形中の離型剤の使用が重要である。そのよう
なものとして次のものが挙げられる：滑石又はシリコン
化滑石、ステアリン酸カルシウム及び−マグネシウム、
ステアリン酸、パラフイン、硬化脂肪及び油、シリコン
油エマルジヨン。
なものとして次のものが挙げられる：滑石又はシリコン
化滑石、ステアリン酸カルシウム及び−マグネシウム、
ステアリン酸、パラフイン、硬化脂肪及び油、シリコン
油エマルジヨン。
他の助剤としては分解をひき起す物質（いわゆる崩解
剤）が重要であり、例えば交差網状化ポリビニルピロリ
ドン、ナトリウムカルボキシメチル澱粉、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、ホルムアルデヒドゼラチ
ン、ホルムアルデヒドカゼイン、ポリアクリル酸及びウ
ルトラアミロペクチン（Ultraamylopektin）。
剤）が重要であり、例えば交差網状化ポリビニルピロリ
ドン、ナトリウムカルボキシメチル澱粉、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、ホルムアルデヒドゼラチ
ン、ホルムアルデヒドカゼイン、ポリアクリル酸及びウ
ルトラアミロペクチン（Ultraamylopektin）。
溶液及び懸濁液の製造には例えば水又は生理学的に認
容性の有機溶剤、例えばエタノール、1,2−プロピレン
グリコール、ポリグリコール及びそれらの誘導体が重要
である。注射可能な溶液又は懸濁液には例えば無害の腸
管外で認容性の希釈剤又は溶剤、例えば、水、1,3−ブ
タンジオール、エタノール、1,2−プロピレングリコー
ル、水と混合したポリグリコール、リンガー（Ringer'
s）溶液、等張性の食塩溶液が重要である。
容性の有機溶剤、例えばエタノール、1,2−プロピレン
グリコール、ポリグリコール及びそれらの誘導体が重要
である。注射可能な溶液又は懸濁液には例えば無害の腸
管外で認容性の希釈剤又は溶剤、例えば、水、1,3−ブ
タンジオール、エタノール、1,2−プロピレングリコー
ル、水と混合したポリグリコール、リンガー（Ringer'
s）溶液、等張性の食塩溶液が重要である。
更に安定剤、色料、抗酸化剤及び錯化剤（例えばエチ
レンジアミノテトラ酢酸）等の添加が可能であり並びに
酸、例えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸
の添加が可能である。
レンジアミノテトラ酢酸）等の添加が可能であり並びに
酸、例えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸
の添加が可能である。
抗酸化剤としては例えばピロ亜硫酸ナトリウム、シス
テイン、アスコルビン酸及びそのエステル（例えば−パ
ルミテート）、フラボノイド、没食子酸、没食子酸−ア
ルキルエステル、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジ
ヒドログアイアレチン酸（Nordihydroguajaretsur
e）、トコフエロール並びにトコフエロール＋協力剤
（重金属が錯化によつて結合する物質、例えばレシチ
ン、アスコルビン酸、クエン酸、燐酸）を使用する。
テイン、アスコルビン酸及びそのエステル（例えば−パ
ルミテート）、フラボノイド、没食子酸、没食子酸−ア
ルキルエステル、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジ
ヒドログアイアレチン酸（Nordihydroguajaretsur
e）、トコフエロール並びにトコフエロール＋協力剤
（重金属が錯化によつて結合する物質、例えばレシチ
ン、アスコルビン酸、クエン酸、燐酸）を使用する。
保存剤としては例えばソルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸エステル（例えば、低級アルキルエステル）、安
息香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソブチルア
ルコール、フエノール、クレゾール、塩化ベンゼトニウ
ム及びホルマリン誘導体がこれに該当する。
息香酸エステル（例えば、低級アルキルエステル）、安
息香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソブチルア
ルコール、フエノール、クレゾール、塩化ベンゼトニウ
ム及びホルマリン誘導体がこれに該当する。
助剤のための可塑剤としては次のものが重要である：
クエン−及び酒石酸エステル（アセチルトリエチル−、
アセチルトリブチル−、トリブチル−、トリエチル−シ
トレート）；グリセリン及びグリセリンエステル（グリ
セリンジアセテート、−トリアセテート、アセチル化の
モノグリセリド、ヒマシ油）；フタール酸エステル（ジ
ブチル−、ジアミル−、ジエチル−、ジメチル−、ジプ
ロピル、Ｄ−（２−メトキシ−又はエトキシエチル）−
フタレート、エチルフタリル−及びブチルフタリルエチ
ル−及びブチルグリコレート）；アルコール（プロピレ
ングリコール、種々の鎖長のポリエチレングリコー
ル）、アジペート（ジエチル−、ジ（２−メトキシ−又
はエトキシエチル）アジペート）；ベンゾフエノン；ジ
エチル−及びジブチルセバセート、−スクシネート、−
タルトレート；ジエチレングリコールジプロピオネー
ト；エチレングリコールジアセテート、−ジブチレー
ト、−ジプロピオネート；トリブチルホスフエート、ト
リブチリン；ポリエチレングリコールソルビタンモノオ
レエート；ソルビタンモノオレエート。
クエン−及び酒石酸エステル（アセチルトリエチル−、
アセチルトリブチル−、トリブチル−、トリエチル−シ
トレート）；グリセリン及びグリセリンエステル（グリ
セリンジアセテート、−トリアセテート、アセチル化の
モノグリセリド、ヒマシ油）；フタール酸エステル（ジ
ブチル−、ジアミル−、ジエチル−、ジメチル−、ジプ
ロピル、Ｄ−（２−メトキシ−又はエトキシエチル）−
フタレート、エチルフタリル−及びブチルフタリルエチ
ル−及びブチルグリコレート）；アルコール（プロピレ
ングリコール、種々の鎖長のポリエチレングリコー
ル）、アジペート（ジエチル−、ジ（２−メトキシ−又
はエトキシエチル）アジペート）；ベンゾフエノン；ジ
エチル−及びジブチルセバセート、−スクシネート、−
タルトレート；ジエチレングリコールジプロピオネー
ト；エチレングリコールジアセテート、−ジブチレー
ト、−ジプロピオネート；トリブチルホスフエート、ト
リブチリン；ポリエチレングリコールソルビタンモノオ
レエート；ソルビタンモノオレエート。
遅延成分もしくは被覆物質の塗布のために、水性溶
剤、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族
炭素、ハロゲン化された溶剤、環状脂肪族芳香族、複素
環溶剤及びそれらの混合物を使用することができる。典
型的な溶剤は特にアセトン、ジアセトン−アルコール、
メタノール、エタノール、イソプロピル−アルコール、
ブチル−アルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチル−ケト
ン、メチル−プロピル−ケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘ
プタン、エチル−グリコール−モノエチル−エーテル、
エチレン−グリコール−モノエチルアセテート、メチレ
ン−ジクロリド、エチレン−ジクロリド、プロピレン−
ジクロリド、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパ
ン、テトラクロルエタン、エチル−エーテル、イソプロ
ピル−エーテル、シクロヘキサン、シクロ−オクタン、
ベンゾール、トルオール、ナフサ、1,4−ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエ
ーテル、水及びそれらの混合物例えばアセトン及び水、
アセトン及びメタノール、アセトン及びエチルアルコー
ル、メチレン−ジクロリド及びメタノール及びエチレン
−ジクロリド及びメタノール並びにそれらの混合物であ
る。この溶剤は被覆工程中に再び除去される。本発明に
よる投薬形は製法に関係なく、それが作用物質アゼラス
チン又はその生理学的に認容性の塩を解除速度１時間当
り0.05〜5mgで体液に放出もしくはこれに移らせること
を特徴とする。
剤、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族
炭素、ハロゲン化された溶剤、環状脂肪族芳香族、複素
環溶剤及びそれらの混合物を使用することができる。典
型的な溶剤は特にアセトン、ジアセトン−アルコール、
メタノール、エタノール、イソプロピル−アルコール、
ブチル−アルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチル−ケト
ン、メチル−プロピル−ケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘ
プタン、エチル−グリコール−モノエチル−エーテル、
エチレン−グリコール−モノエチルアセテート、メチレ
ン−ジクロリド、エチレン−ジクロリド、プロピレン−
ジクロリド、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパ
ン、テトラクロルエタン、エチル−エーテル、イソプロ
ピル−エーテル、シクロヘキサン、シクロ−オクタン、
ベンゾール、トルオール、ナフサ、1,4−ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエ
ーテル、水及びそれらの混合物例えばアセトン及び水、
アセトン及びメタノール、アセトン及びエチルアルコー
ル、メチレン−ジクロリド及びメタノール及びエチレン
−ジクロリド及びメタノール並びにそれらの混合物であ
る。この溶剤は被覆工程中に再び除去される。本発明に
よる投薬形は製法に関係なく、それが作用物質アゼラス
チン又はその生理学的に認容性の塩を解除速度１時間当
り0.05〜5mgで体液に放出もしくはこれに移らせること
を特徴とする。
投薬表示は常に塩基としてのアゼラスチンに関係す
る；アゼラスチンの塩を使用する場合には分子量に相応
して換算する。
る；アゼラスチンの塩を使用する場合には分子量に相応
して換算する。
本発明による調製剤中のアゼラスチン作用物質の含量
は、 ａ） 経口使用すべき投薬形では、 アゼラスチン作用物質0.1mg〜50mg、殊に0.2mg〜30m
g、特に0.5mg〜20mgであり、 前記の単一用量を１日当り１〜５回、殊に１〜３回、
特に１〜２回使用してよく、 ｂ） 腸管外で使用すべき投薬形（静脈内、筋内、皮
下、腹膜内）では、 アゼラスチン作用物質0.1mg〜500mg、殊に0.2mg〜400
mg、特に0.5mg〜250mgであり、 前記の単一用量を１ケ月当り１回（例えば皮下で適用
すべき植え込みの場合）から１日当り３回、殊に１ケ月
当り１回から１日当り２回、特に１ケ月当り１回から１
日当り１回投与してよく、 ｃ） 皮膚に使用すべき投薬形（例えば硬膏）では、 アゼラスチン作用物質5mg〜500mg、殊に10mg〜3000m
g、特に30mg〜2000mgであり、 前記の単一用量を１日当り１回から１ケ月当り１回、
殊に全３日間に１回から全３週間に１回、特に週１回か
ら全２週間に１回投与してよい。
は、 ａ） 経口使用すべき投薬形では、 アゼラスチン作用物質0.1mg〜50mg、殊に0.2mg〜30m
g、特に0.5mg〜20mgであり、 前記の単一用量を１日当り１〜５回、殊に１〜３回、
特に１〜２回使用してよく、 ｂ） 腸管外で使用すべき投薬形（静脈内、筋内、皮
下、腹膜内）では、 アゼラスチン作用物質0.1mg〜500mg、殊に0.2mg〜400
mg、特に0.5mg〜250mgであり、 前記の単一用量を１ケ月当り１回（例えば皮下で適用
すべき植え込みの場合）から１日当り３回、殊に１ケ月
当り１回から１日当り２回、特に１ケ月当り１回から１
日当り１回投与してよく、 ｃ） 皮膚に使用すべき投薬形（例えば硬膏）では、 アゼラスチン作用物質5mg〜500mg、殊に10mg〜3000m
g、特に30mg〜2000mgであり、 前記の単一用量を１日当り１回から１ケ月当り１回、
殊に全３日間に１回から全３週間に１回、特に週１回か
ら全２週間に１回投与してよい。
特に有利な遅延成分は次のものである： ａ） 陽イオン交換体 ポリ（スチロール、ジビニルベンゾール）スルホン酸
−ナトリウム（例えばアンバーライト（Amberlite） I
RP69）。アゼラスチン（塩基）１部に対して例えばアン
バーライト IRP69 3〜10部を使用する。
−ナトリウム（例えばアンバーライト（Amberlite） I
RP69）。アゼラスチン（塩基）１部に対して例えばアン
バーライト IRP69 3〜10部を使用する。
ｂ） 被覆物質 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート アゼラスチン１部に対してヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート55（1.5〜３部） エチルセルロース アゼラスチン１部に対してエチルセルロース0.1〜１
部 ユードラキツト樹脂（例えばユードラギツト RS） アゼラスチン１部に対してユードラギツト RS0.01〜
0.1部 ｃ） 浸透作用を有する作用物質含有の核及び退出口を
有する半透層： 酢酸セルロース82％及びヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース18％よりなる100〜300μｍ厚層での被覆 ｄ） 埋め込み物質 ヒドロコロイド（Hydrokolloid）、例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロース： アゼラスチン１部に対してヒドロコロイド２〜10部 ユードラギツト RS: アゼラスチン１部に対してユードラギツト RS10〜15
部 グラセリンジトリパルミトステアレート（例えばプレ
シロール・アト（Precirol Ato）５）アゼラスチン１部
に対してプレシロール・アト5 1〜10部。
セルロースフタレート55（1.5〜３部） エチルセルロース アゼラスチン１部に対してエチルセルロース0.1〜１
部 ユードラキツト樹脂（例えばユードラギツト RS） アゼラスチン１部に対してユードラギツト RS0.01〜
0.1部 ｃ） 浸透作用を有する作用物質含有の核及び退出口を
有する半透層： 酢酸セルロース82％及びヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース18％よりなる100〜300μｍ厚層での被覆 ｄ） 埋め込み物質 ヒドロコロイド（Hydrokolloid）、例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロース： アゼラスチン１部に対してヒドロコロイド２〜10部 ユードラギツト RS: アゼラスチン１部に対してユードラギツト RS10〜15
部 グラセリンジトリパルミトステアレート（例えばプレ
シロール・アト（Precirol Ato）５）アゼラスチン１部
に対してプレシロール・アト5 1〜10部。
１時間当り0.05〜5mgの請求された作用物質放出は明
細書中の相応する記載と結びついた方法請求の手段によ
り所望の範囲で適応する。この範囲内で一定の放出速度
が達成されねばならない場合には、例えば次のように行
なつてよい： 1. 記載された方法での作用物質の被覆もしくは埋め込
みの製造。
細書中の相応する記載と結びついた方法請求の手段によ
り所望の範囲で適応する。この範囲内で一定の放出速度
が達成されねばならない場合には、例えば次のように行
なつてよい： 1. 記載された方法での作用物質の被覆もしくは埋め込
みの製造。
2. 放出媒体として0.1 N HCl（２時間）及び燐酸塩緩
衝液pH6.8（続いて）の使用下での投薬形からの作用物
質放出の試験。
衝液pH6.8（続いて）の使用下での投薬形からの作用物
質放出の試験。
3.a） 放出が高すぎると判明する場合： 遅延成分の割合の増加及び／又は水溶性の助剤の割合
の低下。浸透活性物質の割合の低下。
の低下。浸透活性物質の割合の低下。
ｂ） 放出が低すぎると判明する場合： 遅延成分の割合の低下及び／又は水溶性助剤の割合の
増加。浸透活性物質の割合の増加。
増加。浸透活性物質の割合の増加。
一般に１時間当りアゼラスチン1mgの放出速度が望ま
れる。
れる。
例1: アゼラスチン塩酸塩100gをヒドロキシプロピルメチル
セルロース（２％の水溶液:4000cP（市販品：例えばメ
トセル（Methocel）K4Mプレミウム（Premium）））960
g、噴霧乾燥された乳糖1320g及びステアリン酸マグネシ
ウム20gと、混合しかつ混合物を重量120mg、直径6mm及
び曲半径6mmの錠剤に打錠する。
セルロース（２％の水溶液:4000cP（市販品：例えばメ
トセル（Methocel）K4Mプレミウム（Premium）））960
g、噴霧乾燥された乳糖1320g及びステアリン酸マグネシ
ウム20gと、混合しかつ混合物を重量120mg、直径6mm及
び曲半径6mmの錠剤に打錠する。
それに関連して錠剤に常法により、胃液可溶の又は胃
液浸透性のもしくは胃液抵抗性の薄膜被覆を備えること
ができる。
液浸透性のもしくは胃液抵抗性の薄膜被覆を備えること
ができる。
胃液抵抗被覆の製造のために、錠剤1000gに次の懸濁
液約1000gを例えば糖衣釜中で噴霧させる： アセトン480g中にセルロースアセテートフタレート63
gを溶かす。この溶液にフタル酸ジエチルエステル21g、
ジクロルメタン30g及びメタノール131gを加入する。得
られる溶液中に二酸化チタン4.4gを均質に懸濁させる。
液約1000gを例えば糖衣釜中で噴霧させる： アセトン480g中にセルロースアセテートフタレート63
gを溶かす。この溶液にフタル酸ジエチルエステル21g、
ジクロルメタン30g及びメタノール131gを加入する。得
られる溶液中に二酸化チタン4.4gを均質に懸濁させる。
噴霧は連続して行なわれ、この際噴霧相の間で加熱乾
燥空気を吹き込ませる。
燥空気を吹き込ませる。
遅延錠剤はアゼラスチン塩酸塩5mgを含有する。
例2: アゼラスチン塩酸塩12g、ユードラギツト RSPM20g、
滑石250g及び乳糖200gを混合しかつ混合物にグリセリン
トリアセテート（商標例えばトリアセチン（Triaceti
n））12.7g及びユードラギツト RS12.5（127.3g）より
なる混合物約140gで湿らせる。湿潤組成物をメツシユ巾
1mmの篩を通して常法で顆粒化しかつ室温での乾燥後に
糖衣釜中でユードラギツト RS12.5（909g）及びトリア
セチン91gよりなる混合物を噴霧ピストルを用いて噴霧
する。得られる乾燥顆粒を他の助剤の添加なしに、重量
300mg及び直径10mmの両凸の錠剤に打錠する。
滑石250g及び乳糖200gを混合しかつ混合物にグリセリン
トリアセテート（商標例えばトリアセチン（Triaceti
n））12.7g及びユードラギツト RS12.5（127.3g）より
なる混合物約140gで湿らせる。湿潤組成物をメツシユ巾
1mmの篩を通して常法で顆粒化しかつ室温での乾燥後に
糖衣釜中でユードラギツト RS12.5（909g）及びトリア
セチン91gよりなる混合物を噴霧ピストルを用いて噴霧
する。得られる乾燥顆粒を他の助剤の添加なしに、重量
300mg及び直径10mmの両凸の錠剤に打錠する。
錠剤は遅延調製におけるアゼラスチン塩酸塩5mgを含
有する。
有する。
例3: アゼラスチンHCl50gを酒石酸100g、乳糖250g、微晶質
セルロース（アビセル（Avicel）PH101）10g及びヒドロ
キシプロピルセルロース（５％の溶液の粘度:75〜150cp
s（例えば市販名：クルセル（Klucel）LF））7gを混合
しかつ混合物をヒドロキシプロピルセルロース（５％の
水溶液の粘度:75〜150cps（例えば市販名：クルセルL
F））の6.25％の水溶液60gとこねる。湿潤組成物を孔径
1mmの穿孔金属薄板を通して圧縮しかつ生じた索状物を
球状化機（Spheronizer）−盤上で処理により常法で分
割しかつ丸くする。得られるペレツトを乾燥しかつ篩分
する。篩画分800〜1200μｍのペレツト300gを、クロロ
ホルム720g中のエチルセルロース（商標：エトセル・タ
イプ（Ethocel Type）N22）42.5g及びポリエチレングリ
コール1500（商標例えばカーボワツクス1540）37.5gよ
りなる溶液で渦動層装置中で噴霧により被覆する。
セルロース（アビセル（Avicel）PH101）10g及びヒドロ
キシプロピルセルロース（５％の溶液の粘度:75〜150cp
s（例えば市販名：クルセル（Klucel）LF））7gを混合
しかつ混合物をヒドロキシプロピルセルロース（５％の
水溶液の粘度:75〜150cps（例えば市販名：クルセルL
F））の6.25％の水溶液60gとこねる。湿潤組成物を孔径
1mmの穿孔金属薄板を通して圧縮しかつ生じた索状物を
球状化機（Spheronizer）−盤上で処理により常法で分
割しかつ丸くする。得られるペレツトを乾燥しかつ篩分
する。篩画分800〜1200μｍのペレツト300gを、クロロ
ホルム720g中のエチルセルロース（商標：エトセル・タ
イプ（Ethocel Type）N22）42.5g及びポリエチレングリ
コール1500（商標例えばカーボワツクス1540）37.5gよ
りなる溶液で渦動層装置中で噴霧により被覆する。
前記で得られる被覆ペレツト50mgを３の大きさの硬質
ゼラチンカプセルに詰める。
ゼラチンカプセルに詰める。
硬質ゼラチンカプセルは遅延調製におけるアゼラスチ
ン塩酸塩4.4mgを含有する。
ン塩酸塩4.4mgを含有する。
例4: 本発明による投薬形の製造は膨潤物質中への埋め込み
によつて行なわれる： 次の物質を混合する： 混合物を打錠機上で重量120mg及び直径6mmの平面錠剤
に打錠する。
によつて行なわれる： 次の物質を混合する： 混合物を打錠機上で重量120mg及び直径6mmの平面錠剤
に打錠する。
厚さ mm 3.25 3.15 3.05 破壊強度（Ｎ） 47 48 50 （ヘベルライン（Heberlein）破壊強度試験器） 錠剤はアゼラスチンHCl5mgを含有する。
USP XXI（デイスソリューシヨンテスター・アパラツス
（Dissolutiontester Apparatus）２、溶解媒体:0.1 N
HCl 500ml、回転数:120Upm）の装置中の作用物質放出は
次のようである： 例5: アゼラスチン塩酸塩100g、酒石酸200g、乳糖500g及び
微晶質セルロース700gを混合しかつ精製水約700gとこね
る。湿潤組成物を孔径1mmの穿孔金属板を通して圧縮し
かつ生成した索状物を球状化機−盤上での処理により常
法で分割しかつ丸くする。得られるペレツトを乾燥しか
つ篩分する。
（Dissolutiontester Apparatus）２、溶解媒体:0.1 N
HCl 500ml、回転数:120Upm）の装置中の作用物質放出は
次のようである： 例5: アゼラスチン塩酸塩100g、酒石酸200g、乳糖500g及び
微晶質セルロース700gを混合しかつ精製水約700gとこね
る。湿潤組成物を孔径1mmの穿孔金属板を通して圧縮し
かつ生成した索状物を球状化機−盤上での処理により常
法で分割しかつ丸くする。得られるペレツトを乾燥しか
つ篩分する。
篩画分800〜1250μｍのペレツト 1000gに次により製造される懸濁液を噴霧する： 精製水190g中にポリソルベート（Polysorbat）80（0.
6g）を溶かしかつ溶液中にトリエチルシトレート40gを
乳化させる。得られる乳化液に、少量のトリメチルアン
モニウムエタクリレートクロリドを有するアクリル−及
びメタクリル酸エステルよりなる共重合体（＝ユードラ
ギツト RS30D）の30％の水性分散液800gを添加しかつ
約10分間撹拌する。
6g）を溶かしかつ溶液中にトリエチルシトレート40gを
乳化させる。得られる乳化液に、少量のトリメチルアン
モニウムエタクリレートクロリドを有するアクリル−及
びメタクリル酸エステルよりなる共重合体（＝ユードラ
ギツト RS30D）の30％の水性分散液800gを添加しかつ
約10分間撹拌する。
精製水860g中に滑石109.2g及びシリコン消泡油（シメ
チコン（Simethicone）0.2gを懸濁させる。この懸濁液
を前記で得られた分散液中に撹拌混入する。
チコン（Simethicone）0.2gを懸濁させる。この懸濁液
を前記で得られた分散液中に撹拌混入する。
それで得られるラツカー−懸濁液のペレツト上への塗
布は常法で、例えば渦動層噴霧造粒機の使用下で供給空
気温度40〜50℃及び退出空気温度最高40℃で行なわれ
る。ペレツトの乾燥は同じ条件下で行なわれる。
布は常法で、例えば渦動層噴霧造粒機の使用下で供給空
気温度40〜50℃及び退出空気温度最高40℃で行なわれ
る。ペレツトの乾燥は同じ条件下で行なわれる。
乾燥ペレツトの総重量が1042gになるような多くの量
の前記のラツカー−懸濁液によつて噴霧される。
の前記のラツカー−懸濁液によつて噴霧される。
塗布されたペレツトを３の大きさの硬質ゼラチンカプ
セル中に78.1mgの量で詰める。硬質ゼラチンカプセルは
遅延調製におけるアゼラスチン塩酸塩5mgを含有する。U
SP XXIの装置（デイスソリューシヨンテスター・アパラ
ツス２、分解媒体:0.1 N HCl 500ml、回転速度:120rp
m）中でのカプセルからの作用物質の放出は次の通りで
ある： すなわち作用物質放出は１時間当り3mgである。
セル中に78.1mgの量で詰める。硬質ゼラチンカプセルは
遅延調製におけるアゼラスチン塩酸塩5mgを含有する。U
SP XXIの装置（デイスソリューシヨンテスター・アパラ
ツス２、分解媒体:0.1 N HCl 500ml、回転速度:120rp
m）中でのカプセルからの作用物質の放出は次の通りで
ある： すなわち作用物質放出は１時間当り3mgである。
例6: 例５に記載したように作業するが、ただ乾燥ペレツト
の総重量が1127gになるような多くの量で、例５に挙げ
たラツカー−懸濁液によつて噴霧される。次いで被覆ペ
レツトを３の大きさの硬質ゼラチンカプセル中に84.5mg
まで詰める。硬質ゼラチンカプセルは遅延調製における
アゼラスチン塩酸塩5mgを含有する。USP XXIの装置中で
のカプセルからの作用物質の放出は次の通りである（例
５におけるような試験の際の条件）： すなわち作用物質放出は１時間当り0.25mgである。
の総重量が1127gになるような多くの量で、例５に挙げ
たラツカー−懸濁液によつて噴霧される。次いで被覆ペ
レツトを３の大きさの硬質ゼラチンカプセル中に84.5mg
まで詰める。硬質ゼラチンカプセルは遅延調製における
アゼラスチン塩酸塩5mgを含有する。USP XXIの装置中で
のカプセルからの作用物質の放出は次の通りである（例
５におけるような試験の際の条件）： すなわち作用物質放出は１時間当り0.25mgである。
例7: 例６に記載したように作業する。
例６で得られるペレツト16.9mgによつて３の大きさの
硬質ゼラチンカプセル中に詰められる場合には、硬質ゼ
ラチンカプセルは遅延調製におけるアゼラスチン塩酸塩
1mgを含有する。USP XXIの装置におけるカプセルからの
作用物質の放出は次の通りである（例５におけるような
試験の際の条件）： すなわち作用物質放出は１時間当り0.05mgである。
硬質ゼラチンカプセル中に詰められる場合には、硬質ゼ
ラチンカプセルは遅延調製におけるアゼラスチン塩酸塩
1mgを含有する。USP XXIの装置におけるカプセルからの
作用物質の放出は次の通りである（例５におけるような
試験の際の条件）： すなわち作用物質放出は１時間当り0.05mgである。
例8: 各々強酸性の陽イオン交換体に結合した、アゼラスチ
ン6mgを有するカプセル又は5ml中にアゼラスチン6mgを
有する懸濁液。
ン6mgを有するカプセル又は5ml中にアゼラスチン6mgを
有する懸濁液。
アゼラスチン塩酸塩8.48gを精製水４中に溶かす。
この溶液にスチロールスルホン酸−ジビニルベンゾール
−共重合体（網状化度８％）（市販品：例えばアンバー
ライト IR120）71.5gを懸濁させかつ懸濁液を３時間撹
拌する。次いで懸濁液をガラス吸引濾過器を通して濾過
しかつ得られる濾滓を精製水そのつど300mlで２回洗浄
しかつ洗浄水を良好に吸引濾過する。
この溶液にスチロールスルホン酸−ジビニルベンゾール
−共重合体（網状化度８％）（市販品：例えばアンバー
ライト IR120）71.5gを懸濁させかつ懸濁液を３時間撹
拌する。次いで懸濁液をガラス吸引濾過器を通して濾過
しかつ得られる濾滓を精製水そのつど300mlで２回洗浄
しかつ洗浄水を良好に吸引濾過する。
ゼラチン（等電点６〜7.6、分子量25000〜35000）
（市販品：ゼリタ（Gelita） 、ドイチエ・ゼラチンフ
アブリケン（Deutsche Gelatinefabriken）、エベルバ
ツハ（Eberbach）／ネツカー（Neckar））5gをビーカー
中で精製水800g中の１規定の塩酸5gの溶液中に溶かす。
前記で得られた濾滓を溶液中に懸濁させかつ懸濁液を１
時間撹拌する。次いで懸濁液をガラス吸引濾過器を通し
て濾過しかつ得られる濾滓を精製水そのつど200mlで２
回洗浄しかつ洗浄水を吸引濾過する。
（市販品：ゼリタ（Gelita） 、ドイチエ・ゼラチンフ
アブリケン（Deutsche Gelatinefabriken）、エベルバ
ツハ（Eberbach）／ネツカー（Neckar））5gをビーカー
中で精製水800g中の１規定の塩酸5gの溶液中に溶かす。
前記で得られた濾滓を溶液中に懸濁させかつ懸濁液を１
時間撹拌する。次いで懸濁液をガラス吸引濾過器を通し
て濾過しかつ得られる濾滓を精製水そのつど200mlで２
回洗浄しかつ洗浄水を吸引濾過する。
濾滓を60℃で乾燥させる。乾燥生成物を４の大きさの
硬質ゼラチンカプセル中に62mgまで詰める。
硬質ゼラチンカプセル中に62mgまで詰める。
硬質ゼラチンカプセルは、強酸性の陽イオン交換体に
結合したアゼラスチン6mgを含有する。
結合したアゼラスチン6mgを含有する。
5ml中にイオン交換体に結合したアゼラスチン6mgを含
有するシロツプ剤を次のようにして得る： 精製水7.4kgを90〜95℃に加熱しかつそれにプロピル
−４−ヒドロキシベンゾエート0.002kg及びメチル−４
−ヒドロキシベンゾエート0.013kgを溶かす。70℃に冷
却した溶液にヒドロキシエチルセルロース（平均重合
度:250）0.020kg及び蔗糖3.0kgを溶かす。
有するシロツプ剤を次のようにして得る： 精製水7.4kgを90〜95℃に加熱しかつそれにプロピル
−４−ヒドロキシベンゾエート0.002kg及びメチル−４
−ヒドロキシベンゾエート0.013kgを溶かす。70℃に冷
却した溶液にヒドロキシエチルセルロース（平均重合
度:250）0.020kg及び蔗糖3.0kgを溶かす。
25℃に冷却後、キイチゴ−香料3g及び変性澱粉（スタ
ーチ（Starch）1500 ／コロルコン（Colorcon））0.2k
gを撹拌下で溶解もしくは懸濁させる。懸濁液に乾燥さ
せた、アゼラスチン負荷のイオン交換体124gを撹拌混入
する。引続き懸濁液に精製水を11.0kg（10に相応す
る）まで満たす。
ーチ（Starch）1500 ／コロルコン（Colorcon））0.2k
gを撹拌下で溶解もしくは懸濁させる。懸濁液に乾燥さ
せた、アゼラスチン負荷のイオン交換体124gを撹拌混入
する。引続き懸濁液に精製水を11.0kg（10に相応す
る）まで満たす。
USPXXIの装置（デイスソリューシヨンテスター、アパ
ラツス２、分解媒体塩化ナトリウム500ml（0.9％）、回
転速度:100rpm）におけるカプセル又は懸濁液5mlからの
作用物質の解除は次の通りである： １時間後 25％ ２時間後 40％ ３時間後 50％ ４時間後 58％ ５時間後 65％ ６時間後 69％ ７時間後 72％ ８時間後 75％ この際毎時間分解媒体を新しくする；放出のための得
られる値を加算する。
ラツス２、分解媒体塩化ナトリウム500ml（0.9％）、回
転速度:100rpm）におけるカプセル又は懸濁液5mlからの
作用物質の解除は次の通りである： １時間後 25％ ２時間後 40％ ３時間後 50％ ４時間後 58％ ５時間後 65％ ６時間後 69％ ７時間後 72％ ８時間後 75％ この際毎時間分解媒体を新しくする；放出のための得
られる値を加算する。
Claims (11)
- 【請求項１】遅延成分の使用下でのアゼラスチンを含有
する調節された作用物質放出性の経口適用医薬調製剤に
おいて、アゼラスチン（塩基に関して）１重量部に対し
て遅延成分0.001〜800重量部を含有し、かつアゼラスチ
ンはその生理学的に認容性の塩の形で存在してよく、か
つアゼラスチンの放出速度は１時間当り0.05〜5mgであ
る（この際、放出速度はpH1.0及び／又はpH6.8の試験水
溶液中で測定される、アゼラスチンを含有する調節され
た作用物質放出性の経口適用医薬調製剤。 - 【請求項２】作用物質アゼラスチン又はその生理学的に
認容性の塩は、場合により調節放出のための他の常用の
助剤及び添加剤の添加下に、遅延成分１種又は数種で被
覆されている、請求項１に記載の医薬調製剤。 - 【請求項３】作用物質アゼラスチン又はその生理学的に
認容性の塩は、場合により調節放出のための他の常用の
助剤及び添加剤の添加下に、遅延成分としての陽イオン
交換体に結合されている、請求項１に記載の医薬調製
剤。 - 【請求項４】作用物質アゼラスチン又はその生理学的に
認容性の塩は、場合により調節放出のための他の常用の
助剤及び添加剤の添加下に、遅延成分としての浸透活性
の物質１種又は数種と混合され、かつ半透膜で被覆され
ていて、かつこの膜には孔があけられている、請求項１
に記載の医薬調製剤。 - 【請求項５】作用物質アゼラスチン又はその生理学的に
認容性の塩は、場合により調節放出のための他の常用の
助剤及び添加剤の添加下に、遅延成分としての消化脂
肪、不消化脂肪もしくは脂肪様物質、ポリマー又は膨潤
物質の群よりなる１種又は数種の物質中に埋め込まれて
いるか又はこれらの物質に結合している、請求項１に記
載の医薬調製剤。 - 【請求項６】アゼラスチン（この際アゼラスチンはその
生理学的に認容性の塩の形で存在してよい）１重量部
（塩基に関して）を、遅延成分0.001〜800重量部及び場
合により他の常用の製薬学的助剤及び添加剤と共に加工
し、かつアゼラスチン0.05〜5mg/時間の放出速度に調整
することを特徴とする、請求項１記載のアゼラスチンを
含有する調節された作用物質放出性の経口適用医薬調製
剤の製法。 - 【請求項７】作用物質アゼラスチン又はその生理学的に
認容性の塩を、１種又は数種の遅延成分で被覆し、この
際、付加的に前記の作業方法において更に他の常用の助
剤及び添加剤を共用することもできる、請求項６記載の
医薬調製剤の製法。 - 【請求項８】作用物質アゼラスチン又はその生理学的に
認容性の塩を、陽イオン交換体に結合させ、この際、付
加的に前記の作業方法において更に他の常用の助剤及び
添加剤を共用することもできる、請求項６記載の医薬調
製剤の製法。 - 【請求項９】作用物質アゼラスチン又はその生理学的に
認容性の塩を、浸透活性の物質１種又は数種と混合し、
かつ半透膜で被覆し、この際、膜に孔をあけ、この際、
付加的に前記の作業方法において更に他の常用の助剤及
び添加剤を共用することもできる、請求項６記載の医薬
調製剤の製法。 - 【請求項１０】作用物質アゼラスチン又はその生理学的
に認容性の塩を、消化脂肪、不消化脂肪もしくは脂肪様
物質、ポリマー又は膨潤物質の群よりなる物質１種又は
数種中に埋め込むか又はこれらの物質に結合させ、この
際、付加的に前記の作業方法において更に他の常用の助
剤及び添加剤を共用することもできる、請求項６に記載
の医薬調製剤の製法。 - 【請求項１１】投薬形は経口適用のためにアゼラスチン
作用物質0.1〜50mgを含有する、請求項６から10までの
いずれか１項に記載の医薬調製剤の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3813244.3 | 1988-04-20 | ||
| DE3813244 | 1988-04-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01311024A JPH01311024A (ja) | 1989-12-15 |
| JP2950845B2 true JP2950845B2 (ja) | 1999-09-20 |
Family
ID=6352451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1099031A Expired - Lifetime JP2950845B2 (ja) | 1988-04-20 | 1989-04-20 | アゼラスチンを含有する調節された作用物質放出性の経口適用医薬調製剤及びその製法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0338444B1 (ja) |
| JP (1) | JP2950845B2 (ja) |
| AT (1) | ATE97572T1 (ja) |
| AU (1) | AU3318389A (ja) |
| CA (1) | CA1325976C (ja) |
| DE (1) | DE58906232D1 (ja) |
| DK (1) | DK172235B1 (ja) |
| ES (1) | ES2060685T3 (ja) |
| FI (1) | FI891865A7 (ja) |
| HK (1) | HK134494A (ja) |
| HU (1) | HU202403B (ja) |
| IE (1) | IE62778B1 (ja) |
| MC (1) | MC2025A1 (ja) |
| PT (1) | PT90308B (ja) |
| ZA (1) | ZA892877B (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9003903D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | New pharmaceutical formulations |
| DE4207234A1 (de) * | 1992-03-07 | 1993-09-09 | Asta Medica Ag | Neue aminocarbonsaeure-derivate mit antiallergischer/antiasthmatischer wirkung und verfahren zu deren herstellung |
| JPH0710747A (ja) * | 1993-04-28 | 1995-01-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 固形製剤およびその製造方法 |
| GB9514842D0 (en) * | 1995-07-20 | 1995-09-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| JP4138910B2 (ja) | 1997-07-02 | 2008-08-27 | 帝國製薬株式会社 | 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤 |
| UA67802C2 (uk) * | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
| MXPA01004381A (es) | 1998-11-02 | 2005-09-08 | Elan Corp Plc | Composicion de multiparticulado de liberacion modificada. |
| KR100889069B1 (ko) | 1999-10-29 | 2009-03-17 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| AU2738302A (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
| EP1396263A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-03-10 | Warner-Lambert Company | Film coating for tablets and caplets |
| EP1585500B8 (en) * | 2002-12-20 | 2017-07-26 | Auritec Pharmaceuticals | Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration |
| JP5607291B2 (ja) * | 2004-11-24 | 2014-10-15 | メダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アゼラスチンを含む組成物およびその使用方法 |
| BR112015024234B1 (pt) | 2013-03-21 | 2022-11-16 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Composição farmacêutica de liberação sustentada injetável, uso da mesma para diminuir inflamação ou controlar dor e método para formar micropartículas revestidas |
| DK3206672T3 (en) | 2015-10-27 | 2018-06-18 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc | Formulations for sustained release of local anesthetics |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0174464B1 (de) * | 1984-09-14 | 1990-01-03 | ASTA Pharma AG | Substituierte Benzylphthalazinon-Derivate |
-
1989
- 1989-04-11 MC MC892044A patent/MC2025A1/fr unknown
- 1989-04-14 DE DE89106685T patent/DE58906232D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-14 AT AT89106685T patent/ATE97572T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-14 EP EP89106685A patent/EP0338444B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-14 ES ES89106685T patent/ES2060685T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-19 FI FI891865A patent/FI891865A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-04-19 PT PT90308A patent/PT90308B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-19 DK DK189189A patent/DK172235B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-19 CA CA000597169A patent/CA1325976C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-19 AU AU33183/89A patent/AU3318389A/en not_active Abandoned
- 1989-04-19 HU HU891912A patent/HU202403B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-19 ZA ZA892877A patent/ZA892877B/xx unknown
- 1989-04-19 IE IE126389A patent/IE62778B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-20 JP JP1099031A patent/JP2950845B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-01 HK HK134494A patent/HK134494A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK134494A (en) | 1994-12-09 |
| DK189189D0 (da) | 1989-04-19 |
| DK172235B1 (da) | 1998-02-02 |
| IE62778B1 (en) | 1995-02-22 |
| HUT49808A (en) | 1989-11-28 |
| ZA892877B (en) | 1989-12-27 |
| ES2060685T3 (es) | 1994-12-01 |
| MC2025A1 (fr) | 1990-04-25 |
| FI891865L (fi) | 1989-10-21 |
| HU202403B (en) | 1991-03-28 |
| PT90308A (pt) | 1989-11-10 |
| FI891865A0 (fi) | 1989-04-19 |
| IE891263L (en) | 1989-10-20 |
| AU3318389A (en) | 1989-10-26 |
| JPH01311024A (ja) | 1989-12-15 |
| EP0338444A1 (de) | 1989-10-25 |
| ATE97572T1 (de) | 1993-12-15 |
| EP0338444B1 (de) | 1993-11-24 |
| FI891865A7 (fi) | 1989-10-21 |
| CA1325976C (en) | 1994-01-11 |
| DK189189A (da) | 1989-10-21 |
| DE58906232D1 (de) | 1994-01-05 |
| PT90308B (pt) | 1994-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5271946A (en) | Controlled release azelastine-containing pharmaceutical compositions | |
| CA2342340C (en) | New sustained release oral formulations | |
| JP4806507B2 (ja) | 制御放出ヒドロコドン処方 | |
| RU2136283C1 (ru) | Препарат с контролируемым высвобождением лекарства и способ его получения, способ лечения | |
| EP0717986B1 (en) | Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally, dextromethorphan | |
| JP2950845B2 (ja) | アゼラスチンを含有する調節された作用物質放出性の経口適用医薬調製剤及びその製法 | |
| JP2509226B2 (ja) | ニトロフラントイン投薬型 | |
| AU2002253039B2 (en) | Tramadol-based medicament | |
| US20010007680A1 (en) | Use of a film coating as taste-masking coating of oral dosage forms | |
| JP2003508422A (ja) | 放出制御ペレット製剤 | |
| JP3844517B2 (ja) | 作用物質の放出が調節された、フルピルチン又はその生理学的に認容性の塩を含有する医薬製剤及びその製法 | |
| JP2003508428A (ja) | 徐放される経口医薬投薬形 | |
| MXPA03009588A (es) | Un recubrimiento novedoso para una composicion farmaceutica de liberacion sostenida. | |
| JP2002532425A (ja) | 新規な医薬製剤 | |
| JP2005506367A (ja) | 有効物質を徐放する３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール含有医薬 | |
| JP2006520390A (ja) | 徐放性錠剤の製造方法 | |
| JP2004501099A (ja) | アルドステロン頂点位相時の放出のためのアルドステロンアンタゴニスト組成物 | |
| JPH05201866A (ja) | 配合製剤 | |
| US4155993A (en) | Prolonged-release pharmaceutical compositions for oral administration, their methods of making and use | |
| Alhalmi et al. | Sustained release matrix system: an overview | |
| JP2001500150A (ja) | ［Ｒ―（Ｚ）］―α―（メトキシイミノ）―α―（１―アザビシクロ［２．２．２］オクト―３―イル）アセトニトリル一塩酸塩の制御放出投与形態 | |
| JP4439499B2 (ja) | アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠 | |
| HRP970004A2 (en) | Pharmaceutically controlled release of beads comprising furosemide and a formulation containing said controlled release beads | |
| US10172882B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof | |
| JPH024575B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070709 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080709 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080709 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090709 Year of fee payment: 10 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090709 Year of fee payment: 10 |