JP2963476B2

JP2963476B2 - 腫瘍の転移抑制におけるカスタノスペルミンエステル類

Info

Publication number: JP2963476B2
Application number: JP1324194A
Authority: JP
Inventors: パラサドサンカラサイ; サイホリウポール
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1988-12-15
Filing date: 1989-12-15
Publication date: 1999-10-18
Anticipated expiration: 2014-10-18
Also published as: DE68910287T2; AU621431B2; DK634689A; IE894009L; DK634689D0; ES2061912T3; EP0373663A2; AU4670789A; EP0373663B1; EP0373663A3; US4952585A; KR0135278B1; IE62014B1; JPH02212427A; PH26024A; KR910011256A; ATE96320T1; ZA899451B; DE68910287D1

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は腫瘍転移の抑制におけるカスタノスペルミン
エステル類に関する。

第一次腫瘍位置から遠隔の器官へのガン細胞の伝播
は、転移として知られる。転移は、ガンの病因論の最も
興味を引く面の一つと考えられる。これは、病気を処置
する時のほとんどの治療の失敗がガン転移のせいであっ
て、患者は複数の腫瘍成長に屈するという点で確かに当
たっている。転移が起こる程度は、個々の腫瘍型によっ
て変わる。黒腫、乳ガン、肺ガン及び前立腺ガンは特に
転移しやすい。

転移が起こるとき、二次腫瘍は体内の種々の位置に起
こりうるが、転移のより一般的な位置の一つは肺であ
る。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って、腫瘍転移の抑制はいかなる程度でも有益であ
り、抑制に関与する薬剤が一次腫瘍に何らかの効果をも
つかどうかによらず、これは真実である。当然ながら、
薬剤が一次腫瘍を抑制した場合、これはその薬剤にとっ
て追加的な利点であろう。

〔従来の技術〕

ハンフリーズ（Hunphries）ら、Cancer Research 46
巻5215頁（1986年）は、ハツカネズミでカスタノスペル
ミンによる実験的転移の抑制について記述している。更
に、1987年５月29日出願の合衆国特許出願第55,589号
（合衆国特許第4,792,558号）も、転移抑制におけるカ
スタノスペルミンの使用を記述している。

〔課題を解決する手段〕

本発明でカスタノスペルミンのあるエステル類も、腫
瘍転移の抑制に有用であることが、今や発見された。更
に詳しくは、カスタノスペルミンのあるモノエステル類
又は薬学的に受け入れられるその塩類が腫瘍転移の抑制
に有用であることが発見された。カスタノスペルミンは
別名で（1S,6S,7R,8R,8aR）−1,6,7,8−テトラヒドロキ
シインドリジジン又は［1S−（１α,6β,7α,8α,8a
β）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロ
ールとも命名できる。

更に詳しくは、本発明は黒腫、乳ガン、肺ガン又は前
立腺ガンの患者に、式［式中Ｒ、Ｒ′、Ｒ″及びＲは、その三つが水素で、
四番目が１−18個の炭素原子のアルカノイル、ベンゾイ
ル、（C_1-4アルキル）ベンゾイル、（C_1-4アルキル）_２
ベンゾイル、（C_1-4アルコキシ）ベンゾイル、ハロベン
ゾイル、ジクロロベンゾイル、トリクロロベンゾイル、
トリフルオロメチルベンゾイル、（C_1-4アルキルスルホ
ニル）ベンゾイル、（C_1-4アルキルメルカプト）ベンゾ
イル、シアノベンゾイル、ジメチルアミノベンゾイル、
チオフェンカルボニル又はフランカルボニルであるよう
に選ばれる。］のカスタノスペルミンエステル又は薬学
的に受け入れられるその塩の、腫瘍転移の形成を抑制す
るのに十分で安全な量を投与することを含めてなる、腫
瘍転移の形成を抑制する方法に関する。

カスタノスペルミンエステル類の薬学的に受け入れら
れる塩類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸のよう
な無機酸によるもの；及び酢酸、メタンスルホン酸、及
びｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸によるもので
例示できる。上に引用された種々のアルキル−、アルコ
キシ−、アルキルスルホニル−、及びアルキルメルカプ
ト−置換ベンゾイル基で、アルキル部分は１−４個の炭
素原子を含有し、メチル、エチル、プロピル及びブチル
で例示される。上に引用されたハロベンゾイル基で、ハ
ロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素でありうる。上
に引用された種々の置換ベンゾイル基で、置換基は２
−、３−、又は４−位置にありうる。同様に、１個以上
の置換基がある場合、これらはベンゼン環上の利用でき
る種々の位置の任意のものに置かれてよい。

上に引用されたアルカノイル基は、直鎖又は分岐鎖
で、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、及びヘキサノイルでありうる。

本発明の好ましい態様は、上に示した一般式でＲ、
Ｒ′、Ｒ″、及びＲのうち三つが水素で、四番目がア
セチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルベンゾイ
ル、又はフランカルボニルであるようにＲ、Ｒ′、
Ｒ″、及びＲが選ばれる場合の、本発明方法に関す
る。

本発明に使用されるエステル類は、不活性溶媒中でカ
スタノスペルミンと適当な酸塩化物又は無水物との反応
させてつくられる。ハライドは塩化物又は臭化物であっ
て、無水物は混合無水物を包含する。使用の酸塩化物又
は無水物の相対量、溶媒の相対量、温度及び反応時間は
すべて、アシル化されるヒドロキシ基の数を最小限にす
るように調節される。このように、酸誘導体の限定的過
剰量が使用され、これはアシル化剤の約３倍過剰までを
意味している。比較的多量の溶媒使用は反応体を希釈
し、生成する高アシル化生成物の量を押える役目を果た
す。使用溶媒は、使用反応体と反応せずに反応体を溶解
するものが好ましい。更に、反応過程で生ずる酸と反応
し、これを除去するような第三級アミンの存在下に反応
を実施するのが好ましい。第三級アミンを混合物に添加
するか、又は第三級アミンがそれ自体過剰量で使用で
き、溶媒としての役目を果たす。ピリジンはこの点で好
ましい溶媒である。上に指摘したように、生ずるアシル
化の程度を制限するために、時間と温度も同じく制御さ
れる。所望のモノエステル類を与えるために、氷浴中で
約16時間にわたって冷却しながら反応を実施するのが好
ましい。反応はそれより高温で実際に行なえる。事実、
関与する種々の因子が適切に制御される限り、加熱を使
用できる。事実上の問題は、反応を上記のように行なう
時、最終混合物がまだ相当量の未反応カスタノスペルミ
ンを含有していることである。この未反応材料は反応混
合物から回収して、後の反応に再循環でき、従ってエス
テルに転化されるカスタノスペルミンの全量を高めるこ
とができる。この再循環は、反応がモノエステルの単離
を有利にするような条件下に実施される現況において特
に重要である。

上記の手順は一般に６−又は７−モノエステル類を与
えるであろう。１−又は８−異性体類は封鎖基の適切使
用によって得られる。従って例えば適当な条件下に、カ
スタノスペルミンを塩化２−（ジブロモメチル）ベンゾ
イルと反応させると、6,7−ジエステルが得られる。こ
のジエステルを適当な酸ハライド又は無水物と反応させ
ると、対応する１−又は８−エステルを生ずる。次に、
二つのジブロモメチル基をホルミルへ転化し（アセトン
水溶液中で過塩素酸銀と2,4,6−コリジンを使用）、続
いてモルホリンと水酸化物イオンを使用して、生ずるホ
ルミル安息香酸エステルの６加水分解により、二つの保護基は１−又は８−エステル
に影響せずに容易に除去される。

下の実験は、腫瘍細胞の転移、特に腫瘍細胞の肺への
転移を抑制するカスタノスペルミンエステル類又はその
組成物類の能力を立証している。肺は動物体での転移研
究に便利な器官を提供している。

B₁₆F₁₀黒腫細胞の単一懸濁液は、C57雄ハツカネズミ
から切除された保持日数14日の腫瘍から調製された。腫
瘍を細かく刻み、トリプシン消化し、続いて子牛胎児血
清（FCS）を加えた最少必須培地（MEM）中へピペット操
作の繰り返しによって細胞を溶解した。製剤を無菌のガ
ーゼ詰め物に通し、遠心分離し、細胞ペレットを、子牛
胎児血清の入っていない最少必須培地で洗った。生育可
能な細胞のパーセントを測定するために、トリパンブル
ー・ウェットマウントをつくった。

次に細胞を、子牛胎児血清を加えた最少必須培地10ml
当たり生育可能細胞0.5×10⁶個の率で100mlペトリ皿に
プレートし、37℃で24ないし48時間培養した。培養後、
培地を吸引し、子牛胎児血清を加えた最少必須培地ml当
たり１μｇないし10μｇの濃度で、試験化合物10mlを添
加した。24時間培養後、培地を吸引し、新鮮な試験化合
物−培地製剤10mlを添加した。

試験化合物を水又はジメチルスルホキシドに溶解し、
次に試験濃度まで培地で希釈した。対照プレートは培地
のみ、及び／又はジメチルスルホキシド含有培地を受け
る。

計48時間の培養後、試験培地を吸引し、細胞をトリプ
シン消化させ、子牛胎児血清を加えた最少必須培地に懸
濁させた。子牛胎児血清を加えない最少必須培地中で細
胞を洗い、子牛胎児血清を加えない最少必須培地ml当た
り細胞10×10⁵個の濃度で再懸濁した。

体重20−25gのC57雄ハツカネズミ（チャールズリバー
種）に、１匹当たり子牛胎児血清を加えない最少必須培
地0.2ml当たり２×10⁵個の細胞を、尾部静脈から静脈内
に接種した。接種後15日に、動物を炭酸ガス吸入によっ
て屠殺し、肺を取りだし、ホルマリン溶液に入れた。照
明つき解剖レンズ下に、動物の肺当たり肺病巣数を数え
た（肺葉分離後）。

データを、対照及び処置群当たり平均病巣数±S.E.と
して表わすことができる。処置群データは、対照のパー
セント及び抑制率（100％マイナス対照％）としても表
わせる。上記の手順を下に挙げたカスタノスペルミンエ
ステル類について実施した時、観察された転移抑制率
［カッコ内に挙げた投与量（μg/mg）でのもの］は以下
のとおりであった。

［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−ベンゾエー
ト、35％（１）．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール７−ベンゾエー
ト、23％（１）．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−（４−メトキ
シベンゾエート）、19％（１）．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−（４−メチル
ベンゾエート）、75％（10）．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール７−（４−メチル
ベンゾエート）、65％（１）．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−（３−メチル
ベンゾエート）、78％（１）．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−（２−メチル
ベンゾエート）、71％（10）．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−（２−フラン
カルボキシレート）、51％（１）．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−アセテート、
＞50％（１）．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール７−プロピオネー
ト、36％（１）．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−ブタノエー
ト、13％（10）．別の実験で、１×10⁵個の生育可能なB16黒腫F10系統
細胞を、C57/BLハツカネズミの尾部静脈から静脈内に注
射した。次に100mg/kgの試験化合物を１−15日間、毎日
腹膜内に投与した。15日の終りに動物を屠殺し、肺の転
移病巣数を数え、同時に行なった対照と比較した。観察
された転移抑制率を下の表にまとめた。

試験化合物抑制率％［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］− 66 オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−ベンゾエート［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］− 71 オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−（４−メチルベンゾエート）［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］− 40 オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−（２−フランカルボキシレート）上の結果から、カスタノスペルミンのエステル類が動
物での転移を著しく抑制したことが見て取れる。

本明細書で明らかにされ、特許請求されている転移抑
制による処置法は、転移しやすいガン、特に黒腫、乳ガ
ン、肺ガン及び前立腺ガンをもった動物又はヒトの患者
に対し、単独で、又は最適処理計画の一部として組合わ
せて使用できる。転移形成を抑制するための処置は、ガ
ン検出後できるだけ早く投与するのが最もよい。早期段
階で患者に最適処理計画を利用することにより、処置す
る医師は、著しい転移がまだ起きていない機会を最大限
に利用できる。これは処置の成功を最大にする。このよ
うな最適計画では、カスタノスペルミンエステル又はそ
の塩類は、一次腫瘍自体を制御するための別形式の療法
と組合わせて投与でき、また一般にそのように投与され
よう。このような組合わせでの他方の療法は、放射線療
法又は両立可能な抗腫瘍剤又は抗新生物剤の投与を包含
するが、これらに限定されない。このような新生物剤の
例は、メルファラン、ロムスチンカプセル、シクロホス
ファミド、フルオロウラシル、またオルニチンデカルボ
キシラーゼ抑制剤、例えばジフルオロメチルオルニチン
（DFMO）、６−ヘプチン−2,5−ジアミン及び（Ｅ）−
2,5−ジアミノ−２−（フルオロメチル）−３−ペンテ
ン酸メチルエステル二塩酸塩を包含する。本出願で説明
された処置は、体から一次腫瘍材料を除く外科手順と共
同して（前又は後で）使用できる。体から腫瘍材料を除
く外科手順は、しばしば、腫瘍組織の物理的広まりの結
果として転移が起こる恐れから回避されている。しか
し、カスタノスペルミンエステル又はその塩類が外科手
順に先立って患者に投与されるならば、外科手術から起
こる転移の危険性は低減化され、外科手術がより魅力的
な処置法となろう。

健全な医学的判断の範囲内で、カスタノスペルミン又
はその塩類の適量、及び本発明で使用される投与法は、
処置される特定症状の程度と性質、処置期間、使用の補
助療法、患者の年齢と身体条件、及び担当医の特定的知
識と専門技術の範囲内の同様な因子によって変わる。し
かし、単一適量は典型的には体重kg当たり0.1ないし200
0mg、好ましくはkg当たり１−200mgの範囲にある（他に
特定されない限り、本明細書で使用されるmg/kgで示す
単位は、体重キログラム当たりミリグラムのことであ
る）。１日４回までの投与を定常的に使用できるが、こ
れは健全な利益／危険比と調和した患者の必要に応じて
変化しうる。患者の応答の変動は予想されるが、経口投
与の場合は指示範囲内の高めの適量が通常必要であり、
一方静脈内投与には低めの適量が応用される。

経口投与のためには、カスタノスペルミンエステル又
はその塩類はカプセル、錠剤、又は粒剤の形に処方で
き、静脈内投与には、活性材料を適当な溶液に処方でき
る。いずれの場合も、活性化合物は適当な薬学担体と混
合される。

本明細書で使用される用語「薬学担体」は、固体又は
液体充填剤、希釈剤、又はカプセル封入物質を指してい
る。薬学担体として役立つ物質の幾つかの例は、乳糖、
ブドウ糖及び庶糖のような糖類；コーンスターチとポテ
トスターチのような澱粉類；ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテー
トのようなセルロースとその誘導体；粉末トラガカン
ト；麦芽；ゼラチン；滑石；ステアリン酸；ステアリン
酸マグネシウム；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、
ごま油、オリーブ油、とうもろこし油、及びカカオ脂の
ような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソ
ルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコー
ルのようなポリオール類；寒天；アルギニン酸；発熱物
質を含まない水；等張食塩水；及び燐酸緩衝液、並びに
薬学処方剤に使用される無毒性で相溶性の物質である。
ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤と潤滑剤、並び
に着色剤、風味剤、錠剤化剤、及び防腐剤も存在でき
る。錠剤化その他任意の処方は、慣用の手法を用いて行
なわれる。適当な薬学担体及び処方技術についてのなお
多くの情報は、「レミントン製薬科学」（マック出版
社、ペンシルベニア州イーストン）のような標準テキス
トに見出される。

カスタノスペルミン又はその塩類と連係して使用され
る薬学担体は、実際的なサイズ／適量関係を提供するの
に十分な濃度で使用される。好ましくは、薬学担体は全
組成物の約0.1ないし99重量％を含めてなる。

〔実施例〕

以下の実施例は、本発明に使用される化合物類の調製
を例示するために、更に提供されている。

実施例１ピリジン140ml中のカスタノスペルミン4.0gのスラリ
ーを、本質的に全部の固形分が溶解するまで、室温で30
分かきまぜた。溶液を氷水浴中で０℃に冷却し、ピリジ
ン15ml中の塩化ベンゾイル5.85mlの溶液を窒素下に15分
にわたって滴加した。添加後、反応を８℃で一夜かきま
ぜた。

反応混合物を塩化メチレン225mlと水300mlの間で分別
した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン各225ml2回
分で抽出した。一緒にした有機層を0.5N塩酸、飽和炭酸
ナトリウム、水、及び飽和塩化ナトリウム溶液各150ml
で次々に洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を蒸発させると、淡褐色ガラス状残留物2.9gを生じ
た。

この材料をクロロホルムでスラリー状にし、白色沈殿
が生じた。これらの固形分を単離すると白色粉末910mg
を生じた。薄層クロマトグラフィ分析（酢酸エチル：メ
タノール 85:15）は、材料が２成分（Rf0.33とRf0.2
6）からなることを示した。固体混合物を酢酸エチル：
メタノール（4:1）45mlでスラリー状にし、濾過した。
残留物を真空中で乾燥すると、［1S−（１α,6β,7α,8
β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテ
トロール６−ベンゾエート350mgを融点約233−236℃
（分解）の白色粉末固体として与えた。これは混合物の
極性のより小さい成分に相当した。NMR（DMSO−d₆）δ
1.5−2.2（m,5H）,2.9−3.6（m,4H）,4.1（m,1H,C₁−
Ｈ）,4.3（d,1H,−OH）,4.7（d,1H,−OH）,4.8（シック
ステット,1H,C₆−Ｈ）,5.1（d,1H,−OH）,7.6−8.1（m,
5H,アリール）.MS（Cl−CH₄）294（MH⁺）,276（MH⁺−H₂
O）,172（MH⁺−PhCO₂H）．上からのろ液を濃縮し、分離用薄層クロマトグラフィ
（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール80:20）によっ
て分別すると、極性のより大きい成分である［1S−（１
α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−イ
ンドリジンテトロール７−ベンゾエート120mgを、融点
約200−202℃の白色粉末固体として生じた。NMR（DMSO
−d₆＋D₂O）1.5−2.2（m,5H）,2.9−3.1（m,2H）,3.6−
3.8（m,2H）,4.1（m,1H,C₁−Ｈ）,4.8（t,1H,C₇−Ｈ）,
7.4−8.1（m,5H,アリール）.MS（Cl−CH₄）294（MH⁺）,
276（MH⁺−H₂O）,172（MH⁺−PhCO₂H）．実施例２カスタノスペルミン1.89gをピリジン10mlのかきまぜ
た液に添加し、氷浴中で０℃に冷却した。塩化ベンゾイ
ル3.0gを混合物に滴加し、生ずる懸濁液を０−４℃に７
日間保持した。水10mlを添加し、混合物を真空中で乾固
まで蒸発させた。生ずる残留物を水：酢酸エチル（1:
1）100mlに再溶解し、相を分離した。水相を酢酸エチル
100mlで再び抽出した。有機抽出液を一緒にし、シロッ
プまで濃縮し、これは薄層クロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ヘキサン（1:1）、シリカゲル、Rf＝0.42及びRf＝
0.11）によって２主要成分の混合物であることが示され
た。混合物を分離用高圧液体クロマトグラフィ（シリカ
ゲル、酢酸エチル：ヘキサン1:1）で分離すると、極性
のより大きい成分［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］
−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6,7
−ジベンゾエート1.9g（48％）を融点約79−81℃の乾燥
フォームとして生じた。NMR（DMSO−d₆/D₂O）δ1.5−2.
3（m,5H）,3.0−3.4（m,2H）,3.9（t,1H）,4.2（m,1H,C
₁−Ｈ）,5.15（t,1H,C₆−Ｈ）,5.3（t,1H,C₇−Ｈ）,7.4
−8.0（m,10H,アリール）.MS（FAB−Xe）398（MH⁺）,38
0（MH⁺−H₂O）,276（MH⁺−PhCO₂H）．実施例３カスタノスペルミンと適当な酸塩化物を使用して、実
施例１の手順を繰り返すと、次の化合物類が得られた。

［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−（４−フルオ
ロベンゾエート、融点216−218℃．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール７−（４−フルオ
ロベンゾエート、融点190−193℃．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール７−（2,4−ジクロ
ロベンゾエート、融点179−181℃．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−（４−ブロモ
ベンゾエート、融点234−235℃．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール７−（４−ブロモ
ベンゾエート、融点199−202℃．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−（４−メトキ
シベンゾエート、融点221−224℃．実施例４ピリジン30ml中のカスタノスペルミン3gの懸濁液に、
０℃で塩化４−メチルベンゾイル3gの溶液を滴加した。
添加後、混合物を室温に暖め、次に55℃に24時間加熱し
た。反応混合物を水10mlで希釈し、真空中で乾固まで蒸
発させた。生ずる残留物を水：塩化メチレン（1:2）混
合物150ml中でかきまぜた。不溶性材料を濾過によって
分離すると、オフホワイト色の非晶質固体を生じ、これ
を熱いメタノール60mlに溶解し、活性化木炭0.5gで処理
し、濾過した。無色ろ液を冷却すると、［1S−（１α,6
β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インド
リジンテトロール６−（４−メチルベンゾエート）の無
色結晶を生じた。融点255−258℃（分解）（580mg、収
率12％）。

上から得られる水／塩化メチレン２相混合物を乾固ま
で蒸発させ、残留物をメタノール：酢酸エチル（1:2）
混合物50mlに溶解した。溶液を分離用高圧液体クロマト
グラフィ（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール9:1）
によって分別し、極性のより大きい成分（すなわち前節
で得られた６−エステルより極性の大きいもの）を集
め、真空中で蒸発させると無色固体を生じ、これは［1S
−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,
7,8−インドリジンテトロール７−（４−メチルベンゾ
エート）であった。融点約220−223℃（分解）（210m
g、収率４％）。

実施例５カスタノスペルミンと適当な酸塩化物を使用して、実
施例４の手順を繰り返すと、次のエステル類が得られ
た。

６−（２−メチルベンゾエート）、融点約213−215
℃．６−（３−メチルベンゾエート）、融点約212℃（分
解）７−（３−メチルベンゾエート）．６−（３−トリフルオロメチルベンゾエート．６−（４−メチルスルホニルベンゾエート）．６−（４−メチルメルカプトベンゾエート．６−（３−シアノベンゾエート）．６−（４−ジメチルアミノベンゾエート）．６−（3,4,5−トリクロロベンゾエート）．６−（2,4−ジメチルベンゾエート）．６−（２−チオフェンカルボキシレート）、融点約21
4−215℃．６−（２−フランカルボキシレート）、融点約209−2
12℃．実施例６氷浴中で０℃に冷却されたピリジン15ml中のカスタノ
スペルミン1.5gのかきまぜた懸濁液に、塩化ブチリル1.
0gを滴加した。混合物を室温で３日間かきまぜ、水：塩
化メチレン（1:1）混合物400mlに添加した。分別後、水
相を真空中で濃縮すると油状残留物を生じ、これをラジ
アル薄層クロマトグラフィ（シリカゲル、厚さ2mmプレ
ート、メタノール：クロロホルム2:8）で分別すると、
［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−
1,6,7,8−インドリジンテトロール６−ブタノエート68m
gを生じた。薄層クロマトグラフィ（シリカゲル、メタ
ノール：クロロホルム2:8、Rf＝0.5）によって均質であ
った。生成物をイソプロパノール：ヘキサン5:95から再
結晶させると融点113−114℃の無色固体を生じた。NMR
（CDCl₃）δ3.5−3.8（2t,2H,C₇−Ｈ及びC₈−Ｈ）,4.4
（m,1H,C₁−Ｈ）,4.95（m,1H,C₆−Ｈ）.MS（Cl−CH₄）2
60（MH⁺）,242（MH⁺−H₂O）,172（MH⁺−C₃H₇CO₂H）．同様に、塩化アセチル又は塩化プロピオニルを使用し
て、上の手順を繰り返すと、次のモノエステル類が得ら
れた。

［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−アセテート、
融点約188−189℃．［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール７−プロピオネー
ト、融点約153−155℃．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/445 C07D 487/04 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式［式中Ｒ、Ｒ′、Ｒ″及びＲは、その三つが水素で、
四番目が１−18個の炭素原子のアルカノイル、ベンゾイ
ル、（C_1-4アルキル）ベンゾイル、（C_1-4アルキル）_２
ベンゾイル、（C_1-4アルコキシ）ベンゾイル、ハロベン
ゾイル、ジクロロベンゾイル、トリクロロベンゾイル、
トリフルオロメチルベンゾイル、（C_1-4アルキルスルホ
ニル）ベンゾイル、（C_1-4アルキルメルカプト）ベンゾ
イル、シアノベンゾイル、ジメチルアミノベンゾイル、
チオフェンカルボニル又はフランカルボニルであるよう
に選ばれる。］のカスタノスペルミンエステル又は薬学
的に受け入れられるその塩の腫瘍転移の形成を抑制する
に十分で安全な量を含む、黒腫、乳ガン、肺ガン又は前
立腺ガンの腫瘍転移の形成を抑制する薬剤。
【請求項２】式［式中Ｒ、Ｒ′、及びＲ″は、その二つが水素で、三番
目が１−10個の炭素原子のアルカノイル、ベンゾイル、
（C_1-4アルキル）ベンゾイル、（C_1-4アルキル）_２ベン
ゾイル、（C_1-4アルコキシ）ベンゾイル、ハロベンゾイ
ル、ジクロロベンゾイル、トリクロロベンゾイル、トリ
フルオロメチルベンゾイル、（C_1-4アルキルスルホニ
ル）ベンゾイル、（C_1-4アルキルメルカプト）ベンゾイ
ル、シアノベンゾイル、ジメチルアミノベンゾイル、チ
オフェンカルボニル又はフランカルボニルであるように
選ばれる。］のカスタノスペルミンエステル又は薬学的
に受け入れられるその塩の、腫瘍転移の形成を抑制する
のに十分で安全な量を含む、特許請求の範囲第１項に記
載の黒腫、乳ガン、肺ガン又は前立腺ガンの腫瘍転移の
形成を抑制する薬剤。
【請求項３】式［式中Ｒ、Ｒ′、及びＲ″は、その二つが水素で、三番
目がアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルベン
ゾイル又はフランカルボニルであるように選ばれる。］
のカスタノスペルミンエステル又は薬学的に受け入れら
れるその塩の、腫瘍転移の形成を抑制するに十分で安全
な量を含む、特許請求の範囲第１項に記載の黒腫、乳ガ
ン、肺ガン又は前立腺ガンの腫瘍転移の形成を抑制する
薬剤。
【請求項４】式［式中Ｒは１−18個の炭素原子のアルカノイル、ベンゾ
イル、メチルベンゾイル、メトキシベンゾイル、又はフ
ランカルボニルである。］のカスタノスペルミンエステ
ル又は薬学的に受け入れられるその塩の、腫瘍転移の形
成を抑制するのに十分で安全な量を含む、特許請求の範
囲第１項に記載の黒腫、乳ガン、肺ガン又は前立腺ガン
の腫瘍転移形成の抑制剤。
【請求項５】化合物を１日体重kg当たり0.1ないし2,000
mg投与するための、特許請求の範囲第１項に記載の薬
剤。
【請求項６】黒腫の腫瘍転移の形成の抑制用に１日体重
kg当たり１ないし200mg投与するための、特許請求の範
囲第１項による薬剤。