JP2965160B2 - 避妊を達成する組成物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は人間の女性における排卵を抑制する方法に関
する。より詳細に、本発明は排卵抑制量のメラトニン
（melatonin）を投与することにより排卵を抑制する方
法に関する。場合によりメラトニンは卵着床（progesta
tional）剤および／または発情剤（estrogenicagent）
と組み合わせて投与されるものとする。
する。より詳細に、本発明は排卵抑制量のメラトニン
（melatonin）を投与することにより排卵を抑制する方
法に関する。場合によりメラトニンは卵着床（progesta
tional）剤および／または発情剤（estrogenicagent）
と組み合わせて投与されるものとする。
発明の背景 人間に関する避妊の分野における研究および開発は精
子の移送に対する物理的および化学的バリヤー、たとえ
ば膣内発泡剤、隔膜、子宮内装置およびコンドームの領
域ならびに１種類以上のステロイドホルモンを含む経口
避妊薬の領域において為されてきた。経口避妊薬が開発
されたが、これは避妊の防止に非常に有効なものであ
り、今日では世界中で五千万人以上の婦人が経口避妊薬
を用いている。典型的にこの経口避妊薬はエストロゲン
およびプロゲストーゲン（また、プロゲスチンとして知
られる）の組み合わせの形を取るものである。組み合わ
せ投薬計画として知られる、これら投薬計画の若干のも
のにおいて、両立する投与量のエストロゲンおよびプロ
ゲストーゲンが投与期間の全体を通じて毎日投与され
る。逐次投薬計画と称される他の投薬計画においては、
月経周期の間エストロゲンまたはプロゲストーゲンある
いは両者の分量が増加乃至減少されるものである。若干
の逐次投薬計画は二段階乃至二相制御を提供するもので
ある（たとえば、米国特許第3,969,502号を参照された
い）。他のものは成分の三段階乃至三相組み合わせを提
供する（たとえば、米国特許第4,628,051号、米国特許
第4,390,531号参照）。第三のタイプの投薬計画もまた
知られており、これは１種類以上のプロゲストーゲンが
月経期間の全体を通じて毎日投与されるものである。
子の移送に対する物理的および化学的バリヤー、たとえ
ば膣内発泡剤、隔膜、子宮内装置およびコンドームの領
域ならびに１種類以上のステロイドホルモンを含む経口
避妊薬の領域において為されてきた。経口避妊薬が開発
されたが、これは避妊の防止に非常に有効なものであ
り、今日では世界中で五千万人以上の婦人が経口避妊薬
を用いている。典型的にこの経口避妊薬はエストロゲン
およびプロゲストーゲン（また、プロゲスチンとして知
られる）の組み合わせの形を取るものである。組み合わ
せ投薬計画として知られる、これら投薬計画の若干のも
のにおいて、両立する投与量のエストロゲンおよびプロ
ゲストーゲンが投与期間の全体を通じて毎日投与され
る。逐次投薬計画と称される他の投薬計画においては、
月経周期の間エストロゲンまたはプロゲストーゲンある
いは両者の分量が増加乃至減少されるものである。若干
の逐次投薬計画は二段階乃至二相制御を提供するもので
ある（たとえば、米国特許第3,969,502号を参照された
い）。他のものは成分の三段階乃至三相組み合わせを提
供する（たとえば、米国特許第4,628,051号、米国特許
第4,390,531号参照）。第三のタイプの投薬計画もまた
知られており、これは１種類以上のプロゲストーゲンが
月経期間の全体を通じて毎日投与されるものである。
経口避妊薬中のホルモンは中枢神経系および性尿器系
の組織内の双方に作用して生殖機能を抑制する。作用の
主たる部位は視床下部および下垂体であって、黄体化ホ
ルモン（LH）の周期中間のサージ（surge）を抑制し、
ひいては排卵を抑制するものである。LHおよび卵胞刺激
ホルモンの基礎的な濃度ならびにエストラジオールおよ
びプロゲストロン（progestrone）のプラズマ（plasm
a）レベルが経口避妊薬の使用者においては抑制され
る。本質的に、ホルモンレベルの変化を生じさせること
によるこれら避妊薬の成果は妊娠によってもたらされる
ものを模倣している。この効果は投与量依存性である。
これら従来の経口避妊薬は婦人周期の最小21日間に亙
り、そして或る場合には周期の全28−30日間に亙り投与
される。
の組織内の双方に作用して生殖機能を抑制する。作用の
主たる部位は視床下部および下垂体であって、黄体化ホ
ルモン（LH）の周期中間のサージ（surge）を抑制し、
ひいては排卵を抑制するものである。LHおよび卵胞刺激
ホルモンの基礎的な濃度ならびにエストラジオールおよ
びプロゲストロン（progestrone）のプラズマ（plasm
a）レベルが経口避妊薬の使用者においては抑制され
る。本質的に、ホルモンレベルの変化を生じさせること
によるこれら避妊薬の成果は妊娠によってもたらされる
ものを模倣している。この効果は投与量依存性である。
これら従来の経口避妊薬は婦人周期の最小21日間に亙
り、そして或る場合には周期の全28−30日間に亙り投与
される。
経口避妊薬はまた、性尿器系に対し直接的な効果を及
ぼす。それらは子宮内膜の構造および物理的−化学的組
成ならびに子宮頸管粘液の稠度を変化させ、ひいては卵
子を着床させるための子宮容積を変化させることにな
る。
ぼす。それらは子宮内膜の構造および物理的−化学的組
成ならびに子宮頸管粘液の稠度を変化させ、ひいては卵
子を着床させるための子宮容積を変化させることにな
る。
経口避妊薬は妊娠の抑制以外にも利点を提供すること
を示してきた。非使用者と比較して、経口避妊薬を摂取
している婦人は骨盤炎症性疾病（PID）、子宮外妊娠、
子宮内膜癌および良性の乳房疾病についてより低い危険
性を有することを示して来た。最も際立っているのは現
在の組み合わせタイプの避妊薬もまた、卵巣癌発生の度
合いを減少させる能力を有していることである。経口避
妊薬はまた、不規則月経、月経前期緊張、過剰失血およ
び痙攣を含む一般的な月経障害の緩和をもたらすことが
出来るものである。
を示してきた。非使用者と比較して、経口避妊薬を摂取
している婦人は骨盤炎症性疾病（PID）、子宮外妊娠、
子宮内膜癌および良性の乳房疾病についてより低い危険
性を有することを示して来た。最も際立っているのは現
在の組み合わせタイプの避妊薬もまた、卵巣癌発生の度
合いを減少させる能力を有していることである。経口避
妊薬はまた、不規則月経、月経前期緊張、過剰失血およ
び痙攣を含む一般的な月経障害の緩和をもたらすことが
出来るものである。
しかし、従来の経口避妊薬の使用はまた、或る種の危
険を伴うものである。静脈血栓栓塞症、虚血性心臓疾
病、脳血管性疾病および高血圧症を患う顕著な機会を包
含するこれらの危険はその大部分が避妊薬中のエストロ
ゲン成分（代表的にはエチニルエストラジオールまたは
メンストラノール）に起因するものと考えられる。これ
ら条件の何れかの害を蒙る危険性は第一に年齢35歳を超
える婦人に限られ、特に喫煙する年齢35歳を超える婦人
に限られることが判明している。エストロゲンを摂取す
る婦人はまた、胃腸障害、悪心および体重増加を含むマ
イナスの副作用を受ける可能性がある。
険を伴うものである。静脈血栓栓塞症、虚血性心臓疾
病、脳血管性疾病および高血圧症を患う顕著な機会を包
含するこれらの危険はその大部分が避妊薬中のエストロ
ゲン成分（代表的にはエチニルエストラジオールまたは
メンストラノール）に起因するものと考えられる。これ
ら条件の何れかの害を蒙る危険性は第一に年齢35歳を超
える婦人に限られ、特に喫煙する年齢35歳を超える婦人
に限られることが判明している。エストロゲンを摂取す
る婦人はまた、胃腸障害、悪心および体重増加を含むマ
イナスの副作用を受ける可能性がある。
エストロゲンを含有する経口避妊薬に伴って派生する
マイナスの副作用あるいは有り得べき副作用を回避する
ための努力において、その活性成分として１種類以上の
プロゲストーゲンのみを含有する経口避妊薬が開発され
た。しかし、これらの避妊薬は一般にエストロゲンおよ
びプロゲストーゲン双方を含有するものより効果の乏し
いことが判明している。プロゲストーゲンのみを含有す
る経口避妊薬を摂取する婦人の蒙る一つの共通の副作用
は月経周期中の出血の進展である。
マイナスの副作用あるいは有り得べき副作用を回避する
ための努力において、その活性成分として１種類以上の
プロゲストーゲンのみを含有する経口避妊薬が開発され
た。しかし、これらの避妊薬は一般にエストロゲンおよ
びプロゲストーゲン双方を含有するものより効果の乏し
いことが判明している。プロゲストーゲンのみを含有す
る経口避妊薬を摂取する婦人の蒙る一つの共通の副作用
は月経周期中の出血の進展である。
従来の経口避妊薬の欠点ならびにマイナスの副作用に
鑑みて、新しい避妊薬が捜し求められている。従って、
本発明の目的は非常に効果的で、かつ利益を提供し、ま
た現在使用されている避妊薬に伴う悪影響を回避する避
妊方法を提供することにある。更に本発明の目的は婦人
の乳癌の発生の度合いを減少させる方法を提供すること
にある。
鑑みて、新しい避妊薬が捜し求められている。従って、
本発明の目的は非常に効果的で、かつ利益を提供し、ま
た現在使用されている避妊薬に伴う悪影響を回避する避
妊方法を提供することにある。更に本発明の目的は婦人
の乳癌の発生の度合いを減少させる方法を提供すること
にある。
発明の要約 本発明によれば、排卵を抑制するのに有効な供与量で
メラトニンを投与することにより出産適齢の人間の女性
における避妊を達成する方法が開示される。場合により
メラトニンはプロゲストーゲンおよび／またはエストロ
ゲンとの組み合わせにおいて投与されるものとする。好
ましい実施態様において、本発明の避妊薬を経口投与形
態において投与される。本発明によれば、更にメラトニ
ンの有効供与量を投与することにより人間の女性におけ
る乳癌を抑制する方法が開示されている。
メラトニンを投与することにより出産適齢の人間の女性
における避妊を達成する方法が開示される。場合により
メラトニンはプロゲストーゲンおよび／またはエストロ
ゲンとの組み合わせにおいて投与されるものとする。好
ましい実施態様において、本発明の避妊薬を経口投与形
態において投与される。本発明によれば、更にメラトニ
ンの有効供与量を投与することにより人間の女性におけ
る乳癌を抑制する方法が開示されている。
発明の詳細な説明 メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミ
ン）は合成され、また松果腺により分泌されるホルモン
である。ホルモンの正確な役割は未だに決定されていな
い。研究は一日についての或る特定回数におけるシリア
ン・ゴールデン・ハムスターへのメラトニンの注射が生
殖腺、雄の場合の精巣の重量および雌の場合の排卵につ
いての進展に対する抑制効果を有していることを示して
いる。１日に関し或る回数でメラトニンを注射した雌ラ
ットもまた、排卵の抑制を示した。従って、メラトニン
は各種の齧歯種における生殖腺に対する主要な抑制効果
を有することを示している。しかし、同様な効果はメラ
トニンを注射した他の哺乳種においては示されていな
い。具体的には、羊に対するメラトニンの投与〔ケンウ
ェイ、ディー・ジェー他（Kenneway,D.J.et al.）の
「J.Reproductive Fertility」73:859（1985年）〕およ
び霊長類に対する投与〔レパート、エス・エム（Repper
t,S.M.,et al.）の「Endocrin.」104:295（1979年）〕
はそれらの生殖生理機能の直接的変化をもたらさなかっ
た。人間における外因的なメラトニン投与は、異常なメ
ラトニン・リズムが内因性の抑鬱症ならびに薬理動力学
的（pharmokinetic）目的に関して派生するという仮説
〔ウォールドハウサー、エフ（Waldhauser.F.,）の「神
経内分泌学（Neuroendocrinology）」39:307、313（198
4年）および時間帯の変更を伴う航空機旅行に次いで起
こる時差ぼけ現象に関連して研究されてきた。
ン）は合成され、また松果腺により分泌されるホルモン
である。ホルモンの正確な役割は未だに決定されていな
い。研究は一日についての或る特定回数におけるシリア
ン・ゴールデン・ハムスターへのメラトニンの注射が生
殖腺、雄の場合の精巣の重量および雌の場合の排卵につ
いての進展に対する抑制効果を有していることを示して
いる。１日に関し或る回数でメラトニンを注射した雌ラ
ットもまた、排卵の抑制を示した。従って、メラトニン
は各種の齧歯種における生殖腺に対する主要な抑制効果
を有することを示している。しかし、同様な効果はメラ
トニンを注射した他の哺乳種においては示されていな
い。具体的には、羊に対するメラトニンの投与〔ケンウ
ェイ、ディー・ジェー他（Kenneway,D.J.et al.）の
「J.Reproductive Fertility」73:859（1985年）〕およ
び霊長類に対する投与〔レパート、エス・エム（Repper
t,S.M.,et al.）の「Endocrin.」104:295（1979年）〕
はそれらの生殖生理機能の直接的変化をもたらさなかっ
た。人間における外因的なメラトニン投与は、異常なメ
ラトニン・リズムが内因性の抑鬱症ならびに薬理動力学
的（pharmokinetic）目的に関して派生するという仮説
〔ウォールドハウサー、エフ（Waldhauser.F.,）の「神
経内分泌学（Neuroendocrinology）」39:307、313（198
4年）および時間帯の変更を伴う航空機旅行に次いで起
こる時差ぼけ現象に関連して研究されてきた。
本発明は、女性に対し毎日投与されるメラトニンの薬
理学的投与量が排卵を阻止するに足る黄体化ホルモンに
おける標準の月経周期中間のサージを選択的に抑制する
という発見に基づいている。本発明は、排卵を阻止する
のに有効な供与量のメラトニンを人間の女性に対し毎日
投与することにより排卵に先立って生じ、またそのため
に必要とされる黄体化ホルモンにおけるサージを抑制す
ることにより出産適齢の女性における避妊を達成する方
法を指向している。
理学的投与量が排卵を阻止するに足る黄体化ホルモンに
おける標準の月経周期中間のサージを選択的に抑制する
という発見に基づいている。本発明は、排卵を阻止する
のに有効な供与量のメラトニンを人間の女性に対し毎日
投与することにより排卵に先立って生じ、またそのため
に必要とされる黄体化ホルモンにおけるサージを抑制す
ることにより出産適齢の女性における避妊を達成する方
法を指向している。
本発明はまた、婦人における乳癌の誘発を抑制する方
法を指向している。メラトニンの薬理学的投与は、各種
齧歯種の腺癌を誘発する7,12−ジメチルベンズアンスラ
セン（DMBA）を阻止することが発見されている。エスト
ロゲンレセプター陽性乳癌を有する婦人は夜間のメラト
ニン濃度が減少するということが見出された〔タマーキ
ン、ディー他（Tamarkin,D.et al.）の「サイエンス」2
16:1003−1005（1982年）〕。理論に拘束されることを
望むわけではないが、メラトニンの薬理学的供与量の投
与は月経周期中に生ずる可能性のある乳房組織内の細胞
の形成を抑制することになるものと考えられる。この細
胞の形成は、もしそれが長い期間に亙って継続するもの
であれば、腫瘍の発達をもたらす可能性があること、ま
たメラトニンの投与は細胞の成長をして各生殖周期にお
ける乳房組織のバランスの取れた細胞の数が存在するよ
うに安定化させるものであることが理論づけられる。
法を指向している。メラトニンの薬理学的投与は、各種
齧歯種の腺癌を誘発する7,12−ジメチルベンズアンスラ
セン（DMBA）を阻止することが発見されている。エスト
ロゲンレセプター陽性乳癌を有する婦人は夜間のメラト
ニン濃度が減少するということが見出された〔タマーキ
ン、ディー他（Tamarkin,D.et al.）の「サイエンス」2
16:1003−1005（1982年）〕。理論に拘束されることを
望むわけではないが、メラトニンの薬理学的供与量の投
与は月経周期中に生ずる可能性のある乳房組織内の細胞
の形成を抑制することになるものと考えられる。この細
胞の形成は、もしそれが長い期間に亙って継続するもの
であれば、腫瘍の発達をもたらす可能性があること、ま
たメラトニンの投与は細胞の成長をして各生殖周期にお
ける乳房組織のバランスの取れた細胞の数が存在するよ
うに安定化させるものであることが理論づけられる。
本明細書中で使用されるように、用語「メラトニン」
はまた、人間の女性に投与したとき排卵抑制効果を有す
るメラトニン類似物を包含するものとする。本明細書に
おいてメラトニン類似物とは、６−フルオロメラトニ
ン、５−ヒドロキシトリプタミン、５−メトキシインド
ール、５−メトキシトリプタミンおよびここに参考とし
て引用する米国特許第4,087,444号および米国特許第4,6
14,807号に開示されるものである。
はまた、人間の女性に投与したとき排卵抑制効果を有す
るメラトニン類似物を包含するものとする。本明細書に
おいてメラトニン類似物とは、６−フルオロメラトニ
ン、５−ヒドロキシトリプタミン、５−メトキシインド
ール、５−メトキシトリプタミンおよびここに参考とし
て引用する米国特許第4,087,444号および米国特許第4,6
14,807号に開示されるものである。
このメラトニン（またはメラトニン類似物）は黄体化
ホルモンにおける使用者の標準サージを抑制するに足る
供与量をもって毎日投与され、その結果排卵を阻止する
ものである。一般にメラトニンは、そのメラトニンを摂
取する婦人の体重70kg当たり１日当たり約2mg乃至1000m
gの範囲におよぶ分量が投与される。好ましいのはメラ
トニン約30mg乃至約500mgが毎日投与されることであ
る。
ホルモンにおける使用者の標準サージを抑制するに足る
供与量をもって毎日投与され、その結果排卵を阻止する
ものである。一般にメラトニンは、そのメラトニンを摂
取する婦人の体重70kg当たり１日当たり約2mg乃至1000m
gの範囲におよぶ分量が投与される。好ましいのはメラ
トニン約30mg乃至約500mgが毎日投与されることであ
る。
メラトニンは婦人の周期全体を通じて毎日投与するこ
とができる。周期（月経周期）は月経が開始したとき
（１日目）から始まり、排卵があり、次の月経が開始す
るまで続く。排卵は通常周期の14日目に生じる。しか
し、婦人の排卵標準日の直前を先行する周期内のほんの
１乃至約７日間に亙るメラトニンの投与が避妊効果を達
成するのに十分であることが判明した。排卵は典型的に
は14日目周期日に、あるいは婦人の周期の約９日目乃至
17日目に発生するものである。この投薬計画はメラトニ
ンを投与するためには好ましい。選択された投薬計画の
タイプは毎日投与されるメラトニンの量に影響を及ぼす
可能性がある。選択された投与法により一日量において
提供される分量もまた、変化する可能性がある。
とができる。周期（月経周期）は月経が開始したとき
（１日目）から始まり、排卵があり、次の月経が開始す
るまで続く。排卵は通常周期の14日目に生じる。しか
し、婦人の排卵標準日の直前を先行する周期内のほんの
１乃至約７日間に亙るメラトニンの投与が避妊効果を達
成するのに十分であることが判明した。排卵は典型的に
は14日目周期日に、あるいは婦人の周期の約９日目乃至
17日目に発生するものである。この投薬計画はメラトニ
ンを投与するためには好ましい。選択された投薬計画の
タイプは毎日投与されるメラトニンの量に影響を及ぼす
可能性がある。選択された投与法により一日量において
提供される分量もまた、変化する可能性がある。
このメラトニンは婦人に対し、経口的、非経口的ある
いは皮下植え込みの形態で投与することがきる。メラト
ニンが経口投与形態、たとえばカプセル、錠剤、懸濁液
または溶液である場合に、投与は最も便利である。カプ
セルまたは錠剤が好ましい。カプセルは、その化合物を
薬物学的に受容可能な賦形剤と混合し、次いで従来の手
順に従ってその混合物でゼラチンカプセルを充填するこ
とにより調製することができる。或いはメラトニンを１
種類以上の潤滑剤、たとえばステアリン酸またはステア
リン酸マグネシウム、フレーバー改良剤、ジャガイモ澱
粉およびアルギン酸を含む崩壊エレメント、バインダ
ー、たとえばゼラチンおよびコーンスターチおよび／ま
たはラクトース、コーンスターチおよびスクロースを含
む錠剤ベースと混合し、次いで錠剤にプレスすることが
できる。
いは皮下植え込みの形態で投与することがきる。メラト
ニンが経口投与形態、たとえばカプセル、錠剤、懸濁液
または溶液である場合に、投与は最も便利である。カプ
セルまたは錠剤が好ましい。カプセルは、その化合物を
薬物学的に受容可能な賦形剤と混合し、次いで従来の手
順に従ってその混合物でゼラチンカプセルを充填するこ
とにより調製することができる。或いはメラトニンを１
種類以上の潤滑剤、たとえばステアリン酸またはステア
リン酸マグネシウム、フレーバー改良剤、ジャガイモ澱
粉およびアルギン酸を含む崩壊エレメント、バインダ
ー、たとえばゼラチンおよびコーンスターチおよび／ま
たはラクトース、コーンスターチおよびスクロースを含
む錠剤ベースと混合し、次いで錠剤にプレスすることが
できる。
経口投与の代わりに、メラトニンを非経口的にあるい
は固形薬品皮下植え込みの形態で投与することもでき
る。非経口投与に関して、メラトニンは製薬キャリヤー
と共に生理的に受容可能な希釈剤中のホルモンの溶液ま
たは懸濁液の注射可能薬品として提供される。このキャ
リヤーは水または油を含んで構成することができ、そし
て場合により更に表面活性剤または他の薬物的に受容可
能なアジュバントを含んでいてもよい。適切な油には、
動物、植物、石油または合成起源の油が含まれ、それら
には落花生、大豆、トウモロコシ、ごま、ヒマの油およ
び鉱油がある。好ましい液体キャリヤーには水、塩水、
砂糖水溶液およびグリコール類、たとえばプロピレング
リコールまたはポリエチレングリコールが含まれる。
は固形薬品皮下植え込みの形態で投与することもでき
る。非経口投与に関して、メラトニンは製薬キャリヤー
と共に生理的に受容可能な希釈剤中のホルモンの溶液ま
たは懸濁液の注射可能薬品として提供される。このキャ
リヤーは水または油を含んで構成することができ、そし
て場合により更に表面活性剤または他の薬物的に受容可
能なアジュバントを含んでいてもよい。適切な油には、
動物、植物、石油または合成起源の油が含まれ、それら
には落花生、大豆、トウモロコシ、ごま、ヒマの油およ
び鉱油がある。好ましい液体キャリヤーには水、塩水、
砂糖水溶液およびグリコール類、たとえばプロピレング
リコールまたはポリエチレングリコールが含まれる。
更にメラトニンは皮下植え込みの形態で投与すること
ができ、これは時間をかけてメラトニンの持続した放出
を提供するように処方されるものである。植え込み体を
調製するために、従来の植え込みテクノロジーに従って
メラトニンを小さな円筒に圧縮し、そして生理学的に受
容可能なシェル材料、たとえばバイオ可崩壊性または多
孔性ポリマーの内側に配置すればよい。
ができ、これは時間をかけてメラトニンの持続した放出
を提供するように処方されるものである。植え込み体を
調製するために、従来の植え込みテクノロジーに従って
メラトニンを小さな円筒に圧縮し、そして生理学的に受
容可能なシェル材料、たとえばバイオ可崩壊性または多
孔性ポリマーの内側に配置すればよい。
本発明の好ましい実施態様において、メラトニンはプ
ロゲストーゲンと組み合わされて投与されるものとす
る。このプロゲストーゲンが添加されて、周期的な月経
出血に類似する周期的な出血を誘発し、また従来の経口
避妊薬におけるプロゲストーゲンの投与に付随する現存
の利益を提供するものである。あらゆる月経前期的活性
化合物は本発明におけるプロゲストーゲン成分として使
用するのに適切である。適切なプロゲストーゲンにはプ
ロゲストロンおよびその誘導体が含まれる。現在好まし
いプロゲストーゲンにはノルエチンドロン（norethindr
one）（すなわち、19−ノル−17α−エチニル−17β−
ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン）およびノ
ルゲストレル（norgestrel）（13β−エチル−17α−エ
チニル−17β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）
がある。その他のプロゲストーゲンにはクロルマジノン
−アセテート（chlormadinone−acetate）（６−クロロ
−17−ヒドロキシ−プレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジ
オンアセテート）、ノルエチノドレル（norethynodre
l）（17α−エチニル−17−ヒドロキシエステレ−５（1
0）−エン）、メドロキシプロゲステロンアセテート（m
edroxyprogesterone acetate）（17α−アセトキシ−６
α−メチル−プレグン−４−エン−3,20−ジオン）、メ
ゲストロールアセテート（megestrolacetate）（17α−
アセトキシ−６−メチル−プレグナ−4,6−ジエン−3,2
0−ジオン）、ラインステレノール（lynestrenol）（17
α−エチニル−17β−ヒドロキシ−エステレ−４−エ
ン）、キンゲストロン（quingestrone）（３−シクロペ
ンチロキシ−プレグナ−3,5−ジエン−20−オン）、ノ
ルエチンドロンアセテート（norethindrone acetate）
（17β−アセトキシ−17α−エチニル−エステレ−４−
エン−３−オン）、エチノジオールアセテート（ethyno
diol acetate）（３β,17β−ジアセトキシ−17α−エ
チニル−エステレ−４−エン）、ジメチステロン（dime
thisterone）〔17β−ヒドロキシ−６α−メチル−17−
（１−プロピニル）−アンドロスト−４−エン−３−オ
ン〕、およびレヴォノールゲストレル（levonorgestre
l）がある。
ロゲストーゲンと組み合わされて投与されるものとす
る。このプロゲストーゲンが添加されて、周期的な月経
出血に類似する周期的な出血を誘発し、また従来の経口
避妊薬におけるプロゲストーゲンの投与に付随する現存
の利益を提供するものである。あらゆる月経前期的活性
化合物は本発明におけるプロゲストーゲン成分として使
用するのに適切である。適切なプロゲストーゲンにはプ
ロゲストロンおよびその誘導体が含まれる。現在好まし
いプロゲストーゲンにはノルエチンドロン（norethindr
one）（すなわち、19−ノル−17α−エチニル−17β−
ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン）およびノ
ルゲストレル（norgestrel）（13β−エチル−17α−エ
チニル−17β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）
がある。その他のプロゲストーゲンにはクロルマジノン
−アセテート（chlormadinone−acetate）（６−クロロ
−17−ヒドロキシ−プレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジ
オンアセテート）、ノルエチノドレル（norethynodre
l）（17α−エチニル−17−ヒドロキシエステレ−５（1
0）−エン）、メドロキシプロゲステロンアセテート（m
edroxyprogesterone acetate）（17α−アセトキシ−６
α−メチル−プレグン−４−エン−3,20−ジオン）、メ
ゲストロールアセテート（megestrolacetate）（17α−
アセトキシ−６−メチル−プレグナ−4,6−ジエン−3,2
0−ジオン）、ラインステレノール（lynestrenol）（17
α−エチニル−17β−ヒドロキシ−エステレ−４−エ
ン）、キンゲストロン（quingestrone）（３−シクロペ
ンチロキシ−プレグナ−3,5−ジエン−20−オン）、ノ
ルエチンドロンアセテート（norethindrone acetate）
（17β−アセトキシ−17α−エチニル−エステレ−４−
エン−３−オン）、エチノジオールアセテート（ethyno
diol acetate）（３β,17β−ジアセトキシ−17α−エ
チニル−エステレ−４−エン）、ジメチステロン（dime
thisterone）〔17β−ヒドロキシ−６α−メチル−17−
（１−プロピニル）−アンドロスト−４−エン−３−オ
ン〕、およびレヴォノールゲストレル（levonorgestre
l）がある。
数多くの投薬計画がメラトニンとプロゲストーゲンと
の組み合わせを投与する場合に適切である。たとえば、
28日周期を仮定すると、メラトニンおよびプロゲストー
ゲンの両者を約21日間投与し、引き続いて約７日間に亙
りプロゲストーゲンを伴わずにメラトニンの投与を行う
ことができる。第二の投薬計画において、メラトニンお
よびプロゲストーゲンを約21日間に亙って投与し、次い
で両者を約７日間差し控えるものとする。
の組み合わせを投与する場合に適切である。たとえば、
28日周期を仮定すると、メラトニンおよびプロゲストー
ゲンの両者を約21日間投与し、引き続いて約７日間に亙
りプロゲストーゲンを伴わずにメラトニンの投与を行う
ことができる。第二の投薬計画において、メラトニンお
よびプロゲストーゲンを約21日間に亙って投与し、次い
で両者を約７日間差し控えるものとする。
第三の投薬計画において、メラトニンを約５−14日間
に亙り投与し、引き続いて組み合わせた合計約21日間に
ついて約７−14日間に亙りプロゲストーゲンを投与する
ものとする。周期の残りの７日間はメラトニンもプロゲ
ストーゲンも投与しない。第四の投薬計画は最初の５日
間プラセボを投与し、次いでメラトニンを約３−７日間
投与し、引き続き21日目の終わりまでプロゲストーゲン
を投与する工程を含んで構成される。再び、周期の残り
の７日間ではメラトニンもプロゲストーゲンも投与しな
いものとする。
に亙り投与し、引き続いて組み合わせた合計約21日間に
ついて約７−14日間に亙りプロゲストーゲンを投与する
ものとする。周期の残りの７日間はメラトニンもプロゲ
ストーゲンも投与しない。第四の投薬計画は最初の５日
間プラセボを投与し、次いでメラトニンを約３−７日間
投与し、引き続き21日目の終わりまでプロゲストーゲン
を投与する工程を含んで構成される。再び、周期の残り
の７日間ではメラトニンもプロゲストーゲンも投与しな
いものとする。
他の投薬計画において、プロゲストーゲンは約21日間
に亙り投与される。メラトニンはプロゲストーゲンとの
組み合わせにおいて周期の中間で、使用者の排卵標準日
の直前に約１−７日間（好ましくは約３−５日間）投与
される。約21日間の最後に、プロゲストーゲンは約７日
間撤去される。上に述べたように、従来の21−28日間に
及ぶプロゲストーゲンのみの避妊薬は非常に効果的であ
るというものではない。メラトニンの添加がプロゲスト
ーゲンのみの無効力を克服するものである。
に亙り投与される。メラトニンはプロゲストーゲンとの
組み合わせにおいて周期の中間で、使用者の排卵標準日
の直前に約１−７日間（好ましくは約３−５日間）投与
される。約21日間の最後に、プロゲストーゲンは約７日
間撤去される。上に述べたように、従来の21−28日間に
及ぶプロゲストーゲンのみの避妊薬は非常に効果的であ
るというものではない。メラトニンの添加がプロゲスト
ーゲンのみの無効力を克服するものである。
これら避妊薬のプロゲストーゲン成分は通常約7.5μ
ｇ乃至約2500μg/日の範囲で、好ましくは約7.5μｇ乃
至約600μg/日の範囲で投与される。最も好ましいのは
プロゲストーゲンが約7.5μｇ乃至250μg/日の範囲で投
与されることである。毎日の供与により提供されプロゲ
ストーゲンの実際の量は選択された特定プロゲストーゲ
ン、その相対的効力および選択された投与方法に左右さ
れることになる。たとえば、より効力のあるプロゲスト
ーゲンのより少量はより低い効力のプロゲストーゲンの
より大量と同様の結果を達成し得るものである。上に述
べたように、プロゲストーゲンの量はまた、投与の態様
と共に変化する可能性があり、より少ない供与量では経
口投与についてよりも典型的に皮下植え込みまたは静脈
注射による投与を要するものである。
ｇ乃至約2500μg/日の範囲で、好ましくは約7.5μｇ乃
至約600μg/日の範囲で投与される。最も好ましいのは
プロゲストーゲンが約7.5μｇ乃至250μg/日の範囲で投
与されることである。毎日の供与により提供されプロゲ
ストーゲンの実際の量は選択された特定プロゲストーゲ
ン、その相対的効力および選択された投与方法に左右さ
れることになる。たとえば、より効力のあるプロゲスト
ーゲンのより少量はより低い効力のプロゲストーゲンの
より大量と同様の結果を達成し得るものである。上に述
べたように、プロゲストーゲンの量はまた、投与の態様
と共に変化する可能性があり、より少ない供与量では経
口投与についてよりも典型的に皮下植え込みまたは静脈
注射による投与を要するものである。
上述の提案された投薬計画の何れにおいても、それら
の日に関してメラトニンおよびプロゲストーゲンの両者
が投与されるものであって、二つの活性成分は便利よく
組合わされ、共に投与されるが、それらはまた別々に投
与することもできる。
の日に関してメラトニンおよびプロゲストーゲンの両者
が投与されるものであって、二つの活性成分は便利よく
組合わされ、共に投与されるが、それらはまた別々に投
与することもできる。
本発明の別の実施態様において、少量のエストロゲン
を上述した何れのメラトニンまたはメラトニン−プロゲ
ストーゲン投薬計画に対し添加することもできる。所望
により、エストロゲンを添加して、もしエストロゲンの
不存在においてメラトニンを投与する場合に起こる可能
性のあるあらゆる排卵の逸出を阻止することにより、メ
ラトニンを安定化させることができる。あらゆる従来の
エストロゲンを本発明の避妊薬組成物の適切な成分とし
て用いることができる。目下の好ましいエストロゲンは
エチニルエストラジオール（ethinylestradiol）（すな
わち、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン）およびメストラノール（m
estranol）（17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−３−
メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン）であ
る。他の適切なエストロゲンにはエストラジオール（es
tradiol）（3,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5
（10）−トリエン）、エストリオール（estriol）（3,1
6α,17β−トリヒドロキシ−エストラ−1,3,5（10）−
トリエン）、エストロン（３−ヒドロキシ−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−17−オン）、ジエチルスチル
ベストロール（di−ethylstilbestrol）、キンエストラ
ジオール（quinestradiol）（３−シクロペンチロキシ
−16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5（10）−
トリエン）、およびエストロンスルフェート（estrone
sulfate）がある。エストロゲンは上述した全ての投薬
計画における28日周期の21日間の全体を通じて毎日投与
することができるが、排卵標準日に先行してのみ投与す
るのが好ましい。エストロゲンは一般に約２μｇ乃至10
0μg/日の範囲で投与され、そして好ましいのは約10μ
ｇ乃至約50μg/日の範囲内で投与されることである。プ
ロゲストーゲンに関するように、１日に使用されるエス
トロゲンの実際の量は選択された特定エストロゲンおよ
びその相対的効力に左右されることになる。エチニルエ
ストラジオールは、たとえばメストラノールよりも２倍
の生物学的効力を有している。エストロゲンの有害な副
作用が与えられるので、メラトニンを安定化させるのに
要する最少量のエストロゲンのみを用いるのが望まし
い。上に提案された投薬計画の何れにおいてもエストロ
ゲンはメラトニンと、および／またはプロゲストーゲン
と組み合わせることができる。別の投薬計画において、
エストロゲンは或る婦人の周期の始まりにおいて約５−
13日間投与され、引き続いて彼女の排卵標準日に先行す
る約１−７日間（好ましくは約３−５日間）に亙りメラ
トニンを投与し、次いでプロゲストーゲンを彼女の投薬
の大体21日目の終わりまで投与するものとする。
を上述した何れのメラトニンまたはメラトニン−プロゲ
ストーゲン投薬計画に対し添加することもできる。所望
により、エストロゲンを添加して、もしエストロゲンの
不存在においてメラトニンを投与する場合に起こる可能
性のあるあらゆる排卵の逸出を阻止することにより、メ
ラトニンを安定化させることができる。あらゆる従来の
エストロゲンを本発明の避妊薬組成物の適切な成分とし
て用いることができる。目下の好ましいエストロゲンは
エチニルエストラジオール（ethinylestradiol）（すな
わち、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン）およびメストラノール（m
estranol）（17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−３−
メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン）であ
る。他の適切なエストロゲンにはエストラジオール（es
tradiol）（3,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5
（10）−トリエン）、エストリオール（estriol）（3,1
6α,17β−トリヒドロキシ−エストラ−1,3,5（10）−
トリエン）、エストロン（３−ヒドロキシ−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−17−オン）、ジエチルスチル
ベストロール（di−ethylstilbestrol）、キンエストラ
ジオール（quinestradiol）（３−シクロペンチロキシ
−16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5（10）−
トリエン）、およびエストロンスルフェート（estrone
sulfate）がある。エストロゲンは上述した全ての投薬
計画における28日周期の21日間の全体を通じて毎日投与
することができるが、排卵標準日に先行してのみ投与す
るのが好ましい。エストロゲンは一般に約２μｇ乃至10
0μg/日の範囲で投与され、そして好ましいのは約10μ
ｇ乃至約50μg/日の範囲内で投与されることである。プ
ロゲストーゲンに関するように、１日に使用されるエス
トロゲンの実際の量は選択された特定エストロゲンおよ
びその相対的効力に左右されることになる。エチニルエ
ストラジオールは、たとえばメストラノールよりも２倍
の生物学的効力を有している。エストロゲンの有害な副
作用が与えられるので、メラトニンを安定化させるのに
要する最少量のエストロゲンのみを用いるのが望まし
い。上に提案された投薬計画の何れにおいてもエストロ
ゲンはメラトニンと、および／またはプロゲストーゲン
と組み合わせることができる。別の投薬計画において、
エストロゲンは或る婦人の周期の始まりにおいて約５−
13日間投与され、引き続いて彼女の排卵標準日に先行す
る約１−７日間（好ましくは約３−５日間）に亙りメラ
トニンを投与し、次いでプロゲストーゲンを彼女の投薬
の大体21日目の終わりまで投与するものとする。
本発明の他の実施態様において、メラトニンは「モー
ニングアフター・ピル」としてそれ自体で、あるいはエ
ストロゲンおよび／またはプロゲストーゲンとの組み合
わせにおいて投与することができる。この実施態様にお
いて、このメラトニンは性交後期間１−５日に及び１日
約100mg乃至約10,000mg、好ましくは少なくとも2000mg
の供与量において投与されるものとする。もし、メラト
ニンがプロゲストーゲンおよび／またはエストロゲンと
の組み合わせにおいて投与されるとすれば、そのプロゲ
ストーゲンは約10mg乃至20mgの範囲に及ぶ１日量をもっ
て投与されるのが好ましく、またそのエストロゲンは約
2.5乃至25mgの範囲に及び１日量をもって投与されるも
のとする。
ニングアフター・ピル」としてそれ自体で、あるいはエ
ストロゲンおよび／またはプロゲストーゲンとの組み合
わせにおいて投与することができる。この実施態様にお
いて、このメラトニンは性交後期間１−５日に及び１日
約100mg乃至約10,000mg、好ましくは少なくとも2000mg
の供与量において投与されるものとする。もし、メラト
ニンがプロゲストーゲンおよび／またはエストロゲンと
の組み合わせにおいて投与されるとすれば、そのプロゲ
ストーゲンは約10mg乃至20mgの範囲に及ぶ１日量をもっ
て投与されるのが好ましく、またそのエストロゲンは約
2.5乃至25mgの範囲に及び１日量をもって投与されるも
のとする。
本発明の好ましい実施態様において、本発明の避妊薬
組成物は経口供与形態で投与され、好ましくはピルまた
はカプセルの形態で投与される。ピルまたはカプセルは
適切なデリバリーおよび使用に適するあらゆる方法でパ
ッケージすることができる。好ましいのはそれらを薬剤
的キットまたはパッケージの形態で容器に入れることで
あり、この場合１日の単位供与量が連続的、逐次的順序
において提供されるか、あるいはアレンジされるものと
し、これはビルを摂取しているその婦人をして彼女の生
殖周期における適当な時に適切な処方を採用できるもの
にする。適切なキットまたはパッケージには従来のバブ
ルプラスチック・パッケージ（bubble plastic packag
e）があり、これは可撓性プラスチックのシート中に、
選択された投薬計画によって21個あるいは28個の個別の
バブルを含有するものである。これらのバブルはプラス
チックのシートによりシールされるが、これはバブルを
押圧すると破くことができ、そしてピルを取り出すこと
ができる。彼女の最後の月経周期から休止後の通常最初
の日である彼女の投薬第１日目には、それが避妊薬を含
むにせよ、プラセボを含むにせよ、順序において第一の
ピルがその個々のスロットから取り出され、かつ摂取さ
れる。順序において次のピルはその翌日取り出される等
々、その後のディスペンサーが空になるまで継続され
る。新しいディスペンサーは彼女の次の周期の７日目に
開始される。適切な表示または指示をディスペンシング
・キット上に配置して、使用者に経口避妊薬の適切な使
用を案内または指示することができる。
組成物は経口供与形態で投与され、好ましくはピルまた
はカプセルの形態で投与される。ピルまたはカプセルは
適切なデリバリーおよび使用に適するあらゆる方法でパ
ッケージすることができる。好ましいのはそれらを薬剤
的キットまたはパッケージの形態で容器に入れることで
あり、この場合１日の単位供与量が連続的、逐次的順序
において提供されるか、あるいはアレンジされるものと
し、これはビルを摂取しているその婦人をして彼女の生
殖周期における適当な時に適切な処方を採用できるもの
にする。適切なキットまたはパッケージには従来のバブ
ルプラスチック・パッケージ（bubble plastic packag
e）があり、これは可撓性プラスチックのシート中に、
選択された投薬計画によって21個あるいは28個の個別の
バブルを含有するものである。これらのバブルはプラス
チックのシートによりシールされるが、これはバブルを
押圧すると破くことができ、そしてピルを取り出すこと
ができる。彼女の最後の月経周期から休止後の通常最初
の日である彼女の投薬第１日目には、それが避妊薬を含
むにせよ、プラセボを含むにせよ、順序において第一の
ピルがその個々のスロットから取り出され、かつ摂取さ
れる。順序において次のピルはその翌日取り出される等
々、その後のディスペンサーが空になるまで継続され
る。新しいディスペンサーは彼女の次の周期の７日目に
開始される。適切な表示または指示をディスペンシング
・キット上に配置して、使用者に経口避妊薬の適切な使
用を案内または指示することができる。
上記したように、上に開示された投薬計画の分量をも
ってメラトニンを投与することが乳癌を抑制するのに有
効であることも発見されている。この発見はメラトニン
または避妊薬としてメラトニンを含有する本発明の組成
物を摂取する出産適齢の人間の女性にとって重要な利益
を提供するものである。更に、メラトニンまたは本発明
のメラトニン含有組成物を閉経期後の婦人に対して、乳
癌抑制方法として投与することも可能である。メラトニ
ンは閉経期後の婦人に対し、上で論述したように１日量
約2mg乃至約1000mgをもって投与するのが望ましい。プ
ロゲストーゲンおよび／またはエストロゲンはメラトニ
ンと組み合わせることができ、そして上述の量と投薬計
画をもって投与して乳癌の誘発を阻止することができ
る。
ってメラトニンを投与することが乳癌を抑制するのに有
効であることも発見されている。この発見はメラトニン
または避妊薬としてメラトニンを含有する本発明の組成
物を摂取する出産適齢の人間の女性にとって重要な利益
を提供するものである。更に、メラトニンまたは本発明
のメラトニン含有組成物を閉経期後の婦人に対して、乳
癌抑制方法として投与することも可能である。メラトニ
ンは閉経期後の婦人に対し、上で論述したように１日量
約2mg乃至約1000mgをもって投与するのが望ましい。プ
ロゲストーゲンおよび／またはエストロゲンはメラトニ
ンと組み合わせることができ、そして上述の量と投薬計
画をもって投与して乳癌の誘発を阻止することができ
る。
以下の実施例により本発明を更に説明し、例示するも
のとするが、それらは情報目的のために提供されるもの
であって、限定と解釈されるべきものではない。
のとするが、それらは情報目的のために提供されるもの
であって、限定と解釈されるべきものではない。
実施例 Ｉ メラトニンの避妊薬効果を、1950年９月21日生まれの
ここではイニシャルS.B.で示される患者について検討し
た。第I A、I B、I CおよびI D図のそれぞれにおいて、
５回の連続した周期におよび平均である彼女の周期の各
日の黄体化ホルモン（LH）についての彼女の出血、卵胞
刺激ホルモン（FSH）、プロゲストロンおよびエストラ
ジオールの濃度が示されている。これらの図中に示され
るように、この患者は標準LH排卵前サージおよびFSHピ
ークを有し、これに排卵後のプロゲストロン上昇が続い
ていた。図中、記号説明PHCはプラズマホルモン濃度を
表わしている。
ここではイニシャルS.B.で示される患者について検討し
た。第I A、I B、I CおよびI D図のそれぞれにおいて、
５回の連続した周期におよび平均である彼女の周期の各
日の黄体化ホルモン（LH）についての彼女の出血、卵胞
刺激ホルモン（FSH）、プロゲストロンおよびエストラ
ジオールの濃度が示されている。これらの図中に示され
るように、この患者は標準LH排卵前サージおよびFSHピ
ークを有し、これに排卵後のプロゲストロン上昇が続い
ていた。図中、記号説明PHCはプラズマホルモン濃度を
表わしている。
三つの周期のそれぞれについて患者は、彼女の周期の
６連続日の９日目から塩水中のグルコースから成る生理
的溶液中のメラトニン300mgを静脈的に与えた。第II
A、II B、II CおよびII Dは第一の周期（1983年１月）
中のメラトニン投与の効果を示している。これらの図は
注射に続く無排卵周期を示している。第III A−III D図
は第二周期（1983年５月）中のメラトニン投与の結果を
示し、また第IV A−IV D図は第三周期（1984年11月）中
のメラトニン投与の結果を示している。これらの図はま
た、メラトニン注射に続く無排卵周期を示している。
６連続日の９日目から塩水中のグルコースから成る生理
的溶液中のメラトニン300mgを静脈的に与えた。第II
A、II B、II CおよびII Dは第一の周期（1983年１月）
中のメラトニン投与の効果を示している。これらの図は
注射に続く無排卵周期を示している。第III A−III D図
は第二周期（1983年５月）中のメラトニン投与の結果を
示し、また第IV A−IV D図は第三周期（1984年11月）中
のメラトニン投与の結果を示している。これらの図はま
た、メラトニン注射に続く無排卵周期を示している。
これらのデータは三つの周期を示しており、この場合
メラトニンの投与は患者のLHについての標準排卵前サー
ジの抑制をもたらした。これらのデータはまた、FSHお
よび排卵前エストラジオールの限界的な抑制ならびにプ
ロゲストロン・レベルの顕著な減少を示している。LHの
抑制は、メラトニンが投与された３か月の何れにおいて
もその患者が排卵しなかったことを十分に示している。
メラトニンの投与は患者のLHについての標準排卵前サー
ジの抑制をもたらした。これらのデータはまた、FSHお
よび排卵前エストラジオールの限界的な抑制ならびにプ
ロゲストロン・レベルの顕著な減少を示している。LHの
抑制は、メラトニンが投与された３か月の何れにおいて
もその患者が排卵しなかったことを十分に示している。
実施例 II 患者のプラズマ中のLH、FSH、プロゲストロンおよび
エストラジオールの濃度を三つの患者の月経周期の全体
を通じて毎日測定した。その周期の各日についての各ホ
ルモンの平均濃度を測定した。患者のLHピークの平均濃
度は295ng/mlであり、また彼女のFSHピークは410ng/ml
であった。彼女の周期の黄体相のピークにおける平均プ
ロゲストロン・レベルは14.5ng/mlであり、また彼女の
エストラジオール・ピークの平均濃度は0.6ng/mlであっ
た。LHにおける患者のピークは彼女の周期の15日目に生
じた。
エストラジオールの濃度を三つの患者の月経周期の全体
を通じて毎日測定した。その周期の各日についての各ホ
ルモンの平均濃度を測定した。患者のLHピークの平均濃
度は295ng/mlであり、また彼女のFSHピークは410ng/ml
であった。彼女の周期の黄体相のピークにおける平均プ
ロゲストロン・レベルは14.5ng/mlであり、また彼女の
エストラジオール・ピークの平均濃度は0.6ng/mlであっ
た。LHにおける患者のピークは彼女の周期の15日目に生
じた。
患者は彼女の周期の７乃至12日の各日に関して塩水溶
液中のグルコースにおけるメラトニン500mgの静脈注射
を受けた。彼女のプラズマ中の４種類のホルモンの濃度
を前のようにこの周期全体を通じて測定した。メラトニ
ンの投与が以下のようにホルモン濃度に影響することが
判明した。
液中のグルコースにおけるメラトニン500mgの静脈注射
を受けた。彼女のプラズマ中の４種類のホルモンの濃度
を前のようにこの周期全体を通じて測定した。メラトニ
ンの投与が以下のようにホルモン濃度に影響することが
判明した。
ピーク PHC LH 110ng/ml FSH 295ng/ml エストラジオール 0.4ng/ml プロゲストロン 0.3ng/ml これらのデータは患者がこの周期の間排卵しなかった
ことを示しており、一方研究はLH濃度のピークが排卵に
関して少なくとも250ng/ml必要であることを示してい
る。
ことを示しており、一方研究はLH濃度のピークが排卵に
関して少なくとも250ng/ml必要であることを示してい
る。
実施例 III 標準月経周期28日間と共に３−５日間の中程度の月経
出血（失血±50ml）を有する婦人に対し、彼女の周期の
８日目に開始される７連続日について塩水溶液中のグル
コースにおけるメラトニン350mgの静脈注射を行った。
彼女の周期14−28日間について、彼女はノルエチンドロ
ン0.75mg/日の経口投与を受けた。彼女の血液中のLH、F
SH、プロゲストロンおよびエストラジオールの濃度を彼
女の周期中ずっと毎日測定した。この周期の間（ピーク
PHC LHは115ng/ml）、彼女は排卵しなかった。彼女に
は最少月経失血（±15ml）があった。
出血（失血±50ml）を有する婦人に対し、彼女の周期の
８日目に開始される７連続日について塩水溶液中のグル
コースにおけるメラトニン350mgの静脈注射を行った。
彼女の周期14−28日間について、彼女はノルエチンドロ
ン0.75mg/日の経口投与を受けた。彼女の血液中のLH、F
SH、プロゲストロンおよびエストラジオールの濃度を彼
女の周期中ずっと毎日測定した。この周期の間（ピーク
PHC LHは115ng/ml）、彼女は排卵しなかった。彼女に
は最少月経失血（±15ml）があった。
実施例 IV 標準月経周期30日（12日目排卵）を有する婦人に対
し、彼女の周期７−10日の各日について塩水溶液中のグ
ルコースにおけるメラトニン200mgの静脈注射を施し
た。この周期中彼女は排卵しなかったけれども、彼女の
血液中のLHレベルは均一に抑制されず、この周期中レベ
ルは50ng/ml乃至180ng/mlで不規則であった。この周期
中の彼女のFSH PHCは彼女にとっては正常であり、彼女
のプロゲストロンPHCは幾分低下し、そして該周期全体
を通して彼女のエストラジオールPHCは正常であった。
し、彼女の周期７−10日の各日について塩水溶液中のグ
ルコースにおけるメラトニン200mgの静脈注射を施し
た。この周期中彼女は排卵しなかったけれども、彼女の
血液中のLHレベルは均一に抑制されず、この周期中レベ
ルは50ng/ml乃至180ng/mlで不規則であった。この周期
中の彼女のFSH PHCは彼女にとっては正常であり、彼女
のプロゲストロンPHCは幾分低下し、そして該周期全体
を通して彼女のエストラジオールPHCは正常であった。
実施例 Ｖ 継続中の研究において、４人の婦人がゼラチンカプセ
ル中のメラトニンを摂取している。このメラトニンは１
日量30mg乃至1000mgの範囲内で投与されている。予備評
価はマイナスの副作用（たとえば、下痢または悪心）を
伴うことなく胃腸管からのメラトニンの満足すべき吸収
を示している。
ル中のメラトニンを摂取している。このメラトニンは１
日量30mg乃至1000mgの範囲内で投与されている。予備評
価はマイナスの副作用（たとえば、下痢または悪心）を
伴うことなく胃腸管からのメラトニンの満足すべき吸収
を示している。
フロントページの続き (56)参考文献 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ ｌ．Ｍｅｔａｂ．，63（２）, （1986），Ｗｅｂｌｅｙ，Ｇ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，ｐ．323−８ Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒ ｉｎｏｌｏｇｙ，９（３）（1984），Ｂ ｅｃｋ−Ｆｒｉｌｌｓ，Ｊｏｈａｎ ｅ ｔ ａｌ．，ｐ．261−77 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，要約番号93：143647＆Ｎｏｎ−Ｈｕ ｍ．Ｐｒｉｍａｔｅ Ｍｏｄｅｌｓ Ｓ ｔｕｄｙ Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．，Ｓ ａｔｅｌｌ．Ｓｙｍｐ．，Ｍｅｅｔｉｎ ｇ Ｄａｔｅ 1979，（1980），Ａｎａ ｄ Ｋｕｍａｒ，Ｔ．Ｃ．ｅｔ ａ ｌ．，ｐ．169−75 Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，22（１）, （1979），Ｆｌａｕｇｈ，Ｍｉｃｈａｅ ｌ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，ｐ．63−９ 赤木満州男ら監修、「薬学大事典＜縮 刷版＞」日本工業技術連盟、1982年６月 20日第１版第１刷発行 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，要約番号106：13354＆Ｊ．Ｎｅｕｒ ａｌ Ｔｒａｎｓｍ．，Ｓｕｐｐｌ．, 21（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ Ｈｕｍ．）, ｐ．433−49 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，要約番号97：21554＆Ｓｃｉｅｎｃ ｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．, 1883−），216（4549），（1982）ｐ. 1003−５
Claims (28)
- 【請求項１】排卵抑制効果を有するメラトニンまたはメ
ラトニン類似物を含む、出産適齢の人間の女性において
避妊を達成する避妊剤。 - 【請求項２】体重70Kgの女性に対する一日のメラトニン
の投与量が2mg〜1000mgである請求項１記載の避妊剤。 - 【請求項３】体重70Kgの女性に対する一日のメラトニン
の投与量が30mg〜500mgである請求項２記載の避妊剤。 - 【請求項４】人間の女性の排卵標準日に先行する４〜７
日間毎日メラトニンを投与し、その期間以外はメラトニ
ンを投与しないような請求項１から請求項３のいずれか
１項記載の避妊剤。 - 【請求項５】排卵抑制効果を有するメラトニンまたはメ
ラトニン類似物と、プロゲストーゲンとからなる、出産
適齢の人間の女性において避妊を達成する避妊用組合わ
せ。 - 【請求項６】月経周期において、プロゲストーゲンとメ
ラトニンを組合わせて21日間毎日投与し、その後メラト
ニンだけを７日間毎日投与するような請求項５記載の避
妊用組合わせ。 - 【請求項７】月経周期において、プロゲストーゲンとメ
ラトニンを組合わせて21日間毎日投与し、その後７日間
メラトニンもプロゲストーゲンも投与しないような請求
項５記載の避妊用組合わせ。 - 【請求項８】月経周期において、メラトニンを５〜14日
間毎日投与し、その後プロゲストーゲンを７〜14日間毎
日投与し、投与の合計期間が21日であって、その後７日
間メラトニンもプロゲストーゲンも投与しないような請
求項５記載の避妊用組合わせ。 - 【請求項９】月経周期において、プラセボを５日間毎日
投与し、次の３〜７日間メラトニンを投与し、その後プ
ロゲストーゲンを９〜13日間投与し、投与の合計期間が
21日であって、その後７日間メラトニンもプロゲストー
ゲンも投与しないような請求項５記載の避妊用組合わ
せ。 - 【請求項１０】プロゲストーゲンを21〜28日間投与し、
同時に人間の女性の排卵標準日に先行する１〜７日間に
わたりメラトニンを投与するような請求項５記載の避妊
用組合わせ。 - 【請求項１１】プロゲストーゲンが、ノルエチンドロ
ン、ノルゲストレル、クロルマジノン−アセテート、ノ
ルエチノドレル、メドロキシプロゲステロンアセテー
ト、メゲストロールアセテート、ラインステレノール、
キンゲストロン、ノルエチンドロンアセテート、エチノ
ジオールアセテート、レヴォノールゲストレルまたはジ
メチステロンである請求項５から請求項10のいずれか１
項記載の避妊用組合わせ。 - 【請求項１２】プロゲストーゲンがノルエチンドロンま
たはノルゲストレルである請求項11記載の避妊用組合わ
せ。 - 【請求項１３】体重70Kgに対する一日のメラトニンの投
与量が2mg〜1000mgであり、体重70Kgに対する一日のプ
ロゲストーゲンの投与量が7.5μｇ〜2500μｇである請
求項５から請求項12のいずれか１項記載の避妊用組合わ
せ。 - 【請求項１４】体重70Kgの女性に対する一日のプロゲス
トーゲンの投与量が7.5μｇ〜600μｇである請求項13記
載の避妊用組合わせ。 - 【請求項１５】排卵抑制効果を有するメラトニンまたは
メラトニン類似物と、エストロゲンとからなる、出産適
齢の人間の女性において避妊を達成する避妊用組合わ
せ。 - 【請求項１６】エストロゲンが、エチニルエストラジオ
ール、メストラノール、エストラジオール、エストロ
ン、エストリオール、ジエチルスチルベストロール、キ
ンエストラジオールまたはエストロンスルフェートであ
る請求項15記載の避妊用組合わせ。 - 【請求項１７】エストロゲンがエチニルエストラジオー
ルまたはメストラノールである請求項16記載の避妊用組
合わせ。 - 【請求項１８】体重70Kgの女性に対する一日のメラトニ
ンの投与量が2mg〜1000mgであり、体重70Kgの女性に対
する一日のエストロゲンの投与量が２μｇ〜100μｇで
ある請求項15から請求項17のいずれか１項記載の避妊用
組合わせ。 - 【請求項１９】体重70Kgの女性に対する一日のエストロ
ゲンの投与量が10μｇ〜50μｇである請求項18記載の避
妊用組合わせ。 - 【請求項２０】排卵抑制効果を有するメラトニンまたは
メラトニン類似物、プロゲストーゲン、エストロゲンと
からなる、出産適齢の人間の女性において避妊を達成す
る避妊用組合わせ。 - 【請求項２１】エストロゲンを５〜13日間投与し、その
後人間の女性の排卵標準日に先行する１〜７日間メラト
ニンを投与し、その後プロゲストーゲンを毎日投与し
て、投与の合計期間が21日となるような請求項20記載の
避妊用組合わせ。 - 【請求項２２】体重70Kgの女性に対する一日のメラトニ
ンの投与量が2mg〜1000mgであり、体重70Kgの女性に対
する一日のプロゲストーゲンの投与量が7.5μｇ〜2500
μｇであり、体重70Kgに対する一日のエストロゲンの投
与量が２μｇ〜100μｇである請求項20または請求項21
記載の避妊用組合わせ。 - 【請求項２３】投与方法が、経口、生理学的に適切なキ
ャリヤーにおける静脈注射または皮下植え込みである請
求項５から請求項22のいずれか１項記載の避妊用組合わ
せ。 - 【請求項２４】投与方法が、経口、生理学的に適切なキ
ャリヤーにおける静脈注射または皮下植え込みである請
求項１から請求項４のいずれか１項記載の避妊剤。 - 【請求項２５】１〜５ユニット量でパッケージされてい
て、各ユニット量が排卵抑制効果のあるメラトニンまた
はメラトニン類似物を1000〜20000mg含む、メラトニン
またはメラトニン類似物を活性成分として含む、経口で
人間の女性に投与する避妊用キット。 - 【請求項２６】各ユニット量がメラトニンまたはメラト
ニン類似物を5000〜20000mg含む請求項25記載の避妊用
キット。 - 【請求項２７】１〜５ユニット量でパッケージされてい
て、各ユニット量が排卵抑制効果のあるメラトニンまた
はメラトニン類似物を1000〜20000mg含む、メラトニン
またはメラトニン類似物及び、プロゲストーゲンまたは
エストロゲンを活性成分として含む、経口で人間の女性
に投与する避妊用キット。 - 【請求項２８】各ユニット量がメラトニンまたはメラト
ニン類似物を5000〜10000mg含む請求項25から請求項27
のいずれか１項記載の避妊用キット。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US029,229 | 1987-03-23 | ||
| US07/029,229 US4855305A (en) | 1987-03-23 | 1987-03-23 | Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin |
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|---|---|---|---|
| JP10044264A Division JPH1171276A (ja) | 1987-03-23 | 1998-02-12 | メラトニンを含む乳癌抑制剤および乳癌抑制用組合せ |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP10044264A Pending JPH1171276A (ja) | 1987-03-23 | 1998-02-12 | メラトニンを含む乳癌抑制剤および乳癌抑制用組合せ |
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