JP2965599B2 - ジペプチド化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔目 的〕 本発明はすぐれたレニン阻害作用を有し、経口吸収性
の良好な新規なレニン阻害活性を有するジペプチド化合
物及びその薬理上許容し得る塩に関するものである。

レニン阻害作用を有するペプチド誘導体としては、従
来、テトラペプチド、トリペプチド誘導体等が知られて
いる（特公昭58−39149号、特開昭60−163899号、特開
昭61−275256号等。）。

本願発明者等は、ジペプチド化合物の合成及びそのレ
ニン阻害活性について、長年に亘って鋭意研究を行った
結果、後記一般式（Ｉ）を有する特定の構造を有するジ
ペプチド化合物がレニンに対し特異的に優れた阻害活性
を有し、経口吸収性が良好なことを見出して、本願発明
を完成させた。

〔構 成〕

本願発明に係るジペプチド化合物は、一般式 を有する化合物及びその薬理上許容される塩である。

上記式中、R¹は、５〜６員環状ヘテロシクリル基又は
式 を有する基（式中、R⁷は、C₁−C₄アルキル基を示し、R⁸
はC₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ若しくはハロゲン
で置換されていてもよいフェニル基；フェニル部分がC₁
−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ若しくはハロゲンで置
換されていてもよい、フェニル−C₁−C₄アルキル基；又
はC₅−C₆シクロアルキル基を示す。）を示し、R²は、C₁
−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ若しくはハロゲンで置
換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を示し、
R³は、チアゾリル基を示し、R⁴はシクロヘキシル基又は
イソプロピル基を示し、R⁵は、C₁−C₄アルキル基を示
し、R⁶は、C₁−C₆アルキル基を示す。

前記一般式（Ｉ）において、 R¹の５〜６員環状ヘテロシクリル基は、例えば、ピロ
リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、ピペラジニルのような窒素原子、酸素原子、硫黄
原子を１〜２個有する飽和ヘテロシクリル基を示し、環
上の窒素原子は、C₁−C₄アルキル若しくはフェニルで置
換されていてもよい。

R⁷等のC₁−C₄アルキル基、R⁸のフェニル−C₁−C₄アル
キル基若しくはR⁸等に含まれるC₁−C₄アルコキシ基のC₁
−C₄アルキル部分は、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルである。

R⁶のC₁−C₆アルキル基は、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシルであり、好適にはC₁−C₄アルキル基であ
る。

R⁸等に含まれるハロゲン原子は、例えば、弗素、塩
素、臭素、沃素原子であり、好適には、弗素、塩素原子
である。

R⁸のC₅−C₆シクロアルキル基は、例えば、シクロペン
チル、シクロヘキシルである。

化合物（Ｉ）におけるR¹、R²、R⁵およびR⁶の好適な基
は、例えば次の通りである。

R⁵:CH₃,C₂H₅,C₃H₇,i−C₃H₇,i−C₄H₉ R⁶:CH₃,C₂H₅,C₃H₇,i−C₃H₇,C₄H₉,i−C₄H₉,C₆H₁₃ さらに好適な基は以下の通りである。

R⁵:CH₃,C₂H₅,i−C₃H₇ R⁶:CH₃,C₂H₅,C₃H₇,C₄H₉,i−C₄H₉ 化合物（Ｉ）において、不斉炭素に基づく光学異性体
が存在する場合には、光学活性体及びラセミ体を含む
が、好適には式 部分がＲ配位であり、式 部分がＳ配位であり、式 部分がＳ配位であり、式 部分が式 を有する配位である化合物である。

本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理上
許容し得る塩にすることができる。そのような塩として
は例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、酢
酸、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩のような有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホ
ン酸塩等の酸付加塩あるいはナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ金
属塩若しくはアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩のような有機塩基塩をあげることができる。

又、化合物（Ｉ）において、好適な化合物としては、 （１） R¹が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−メチルピ
ペラジニル、４−フェニルピペラジニル又は式 を有する基（式中、R⁷がC₁−C₄アルキル基であり、R⁸が
フェニル部分がメチル、メトキシ、クロロで置換されて
いてもよいフェニル−C₁−C₄アルキル基である。）であ
る化合物、 （２） R²が、フェニル、トリル、メトキシフェニル又
はナフチル基である化合物、 （３） R⁶がC₁−C₄アルキル基である化合物をあげるこ
とができる。

さらに、好適な化合物としては、 （４） R¹がモルホリニル又は（ベンジル）（メチル）
アミノである化合物（特にモルホリニルである化合
物）、 （５） R²がフェニル又はメトキシフェニルである化合
物、 （６） R⁴がシクロヘキシルである化合物、 （７） R⁵がメチル、エチル又はイソプロピルである化
合物、 （８） R⁶がメチル、エチル、プロピル、ブチル又はイ
ソブチルである化合物、 （９） R¹がモルホリニル又は（ベンジル）（メチル）
アミノであり、R²がフェニル又はメトキシフェニルであ
り、R⁴がシクロヘキシルであり、R⁵がメチル、エチル又
はイソプロピルであり、R⁶がメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル又はイソブチルである化合物をあげることが
できる。

本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例と
しては、次表に示す化合物をあげることができるが、本
発明はこれらの化合物に限定されるものではない。

前記一般式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、以下の
方法に従って容易に製造することができる。

上記式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は前述したも
のと同意義を示す。

Ａ法は化合物（Ｉ）を製造する方法である。

本方法の第１工程は化合物（II）又はその反応性誘導
体と化合物（III）を用いて化合物（Ｉ）を製造する工
程で、ペプチド合成法における常法、例えばアジド法、
活性エステル法、混合酸無水物法又は縮合法によって行
われる。

上記ペプチド合成法において、 アジド法はアミノ酸又はそのエステル体をヒドラジン
と、不活性溶剤（例えば、ジメチルホルムアミド）中、
室温付近で反応させることによって製造されるアミノ酸
ヒドラジドを亜硝酸化合物と反応させ、アジド化合物に
変換した後、アミン化合物と処理することにより行われ
る。

使用される亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナト
リウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソア
ミルのような亜硝酸アルキルをあげることができる。

反応は、好適には不活性溶剤中で行われ、使用される
溶剤としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドンのよう
なピロリドン類をあげることができる。又、本方法の２
つの工程は、通常１つの反応液中で行われ、反応温度
は、前段が−50℃乃至０℃であり、後段が−10℃乃至10
℃であり又、反応に要する時間は、前段が５分間乃至１
時間であり、後段が10時間乃至５日間である。

活性エステル法は、アミノ酸を活性エステル化剤と反
応させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反
応させることによって行われる。

両反応は、好適には、不活性溶剤中で行われ、使用さ
れる溶剤としては、例えば、メチレンクロリド、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テト
ラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類をあげる
ことができる。

使用される活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ−
ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジ
カルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物をあげ
ることができ、活性エステル化反応は、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのような
縮合剤の存在下に好適に行われる。

反応温度は、活性エステル化反応では、−10℃乃至25
℃であり、活性エステル化合物とアミンとの反応では室
温付近であり、反応に要する時間は両反応ともに30分乃
至10時間である。

混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水物を製造し
た後、アミンと反応させることにより行われる。

混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶剤（例え
ば、前記のアミド類、エーテル類）中、クロル炭酸エチ
ル、クロル炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハ
ライド又はジエチルシアノリン酸のようなジ低級アルキ
ルシアノリン酸とアミノ酸を反応させることにより達成
される。

反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応温
度は、−10℃乃至25℃であり、反応に要する時間は30分
間乃至５時間である。

混合酸無水物とアミンの反応は、好適には不活性溶剤
（例えば、前記のアミド類、エーテル類）中、前記の有
機アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温で
あり、反応に要する時間は１時間乃至24時間である。

縮合法は、アミノ酸とアミンをジシクロヘキシルカル
ボジイミド、カルボニルジイミジゾールのような縮合剤
の存在下、直接反応することによって行われる。本反応
は前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われ
る。

Ａ′法は、化合物（Ｉ）を別途に製造する方法であ
る。

Ａ′法の第１′工程は、化合物（II）又はその反応性
誘導体と化合物（XX III a）を用いて、化合物（I a）
を製造する工程で、前記Ａ法第１工程と同様に行われ
る。

Ａ′法の第１″工程は、化合物（Ｉ）を製造する工程
で、不活性溶剤中、化合物（I a）を化合物（XX IV）と
反応させることによって達成される。

使用される不活性溶剤は、例えば、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素
類、メタノール、エタノールのようなアルコール類をあ
げることができるが、好適にはアルコール類である。
又、化合物（XX IV）を溶剤を兼ねて大過剰に使用する
こともできる。

反応温度は、使用される化合物（XX IV）の種類等に
より異なるが、通常、０℃乃至150℃（好適には、０℃
乃至100℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等
により異なるが、通常、30分間乃至20時間である。

また、化合物（I a）は、化合物（IV）又はその反応
性誘導体を一般式 を有する化合物と、Ａ法第１工程と同様に反応させても
製造することができる。

Ｂ法は、また化合物（Ｉ）を別途に製造する方法で、
本法の第２工程は化合物（IV）又はその反応性誘導体と
化合物（Ｖ）を用いてＡ法第１工程と同様にして行われ
る。

また、所望により、化合物（III）又は（Ｖ）におい
てアミノ基が保護された化合物は保護基を除去して、化
合物（III）又は（Ｖ）を製造することができる。

保護基の除去反応は、保護基の種類によって異なる
が、常法に従って行われる。

例えば、保護基がｔ−ブチルオキシカルボニル基であ
る場合には、不活性溶剤中（例えば、ジオキサン、メタ
ノール、ジメチルホルムアミド等）、相当する化合物を
酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロボ
ロン・エテレート等）と０℃乃至30℃で20分間乃至１時
間処理することにより行われる。

保護基がアラルキルオキシカルボニル基又はカルボネ
ート残基である場合には、不活性溶剤中（例えば、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン等）相当する
化合物を接触還元触媒存在下（例えばパラジウム−炭
素、パラジウム黒等）、常圧乃至10気圧の水素と室温付
近で１時間乃至８時間反応することによって行われる。

以上の各工程の反応終了後、各目的化合物は常法に従
って反応混合物から採取することができる。例えば、反
応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
過により除去した後、溶剤を留去することにより目的
物を得ることができる。さらに、所望により、常法、例
えば、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等に
より精製することもできる。

本発明の原料化合物（II），（III），（IV），
（Ｖ），（V a）又は（XX III a）は、公知であるか、
公知の方法に従って容易に製造される（例えば、特開昭
63−63649号、特開昭62−53952号等）。又、化合物（I
V）は、以下の方法に従って、好ましい（Ｒ）異性体（I
V a）を選択的に製造することができる。

上記式中、R¹およびR²は前記と同意義を示す。Ｘは、
塩素、臭素等のハロゲン原子を示す。R⁹はフェニル基ま
たは低級アルキルを示し、R¹⁰は低級アルキル基を示
す。即ち、式（VI）を有する化合物を塩基（例えば、ｎ
−ブチルリチウム）と処理し、相当するアルカリ金属塩
とした後、式（VII）を有する酸ハライド化合物と反応
させ（第３工程）、得られた化合物（VIII）を塩基（例
えば、ジイソプロピルリチウムアミド）と処理した後、
ハライド化合物（IX）を立体選択的に反応させ（第４工
程）、得られた化合物（Ｘ）を常法に従って接触還元
（例えば、パラジウム−炭素触媒下で水素と処理）又は
加水分解し（第５工程）、得られた化合物（X I）を式
（X II）を有するアミン化合物と縮合剤（例えば、ジア
ノリン酸ジエチル−トリエチルアミン）の存在下、反応
させ、（第６工程）、得られた化合物（X III）を最後
に、加水分解すること（第７工程）によって、化合物
（IV a）を製造する方法である。

なお、式 を有するアミノ酸としては、以下の方法に従って容易に
製造される化合物が使用される。

上記式中、R³、R¹⁰及びＸは前記と同意義を示し、R¹¹
は、アセチル、プロピオニル、ブチリルのような脂肪族
アシル基を示す。

まず、式（X V）を有する化合物を塩基（例えば、水
素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属化合物）と
処理した後、式（X VI）を有する化合物と反応させ（第
８工程）、得られた化合物（X VII）を酸（例えば、塩
酸のような鉱酸）と処理すること（第９工程）によって
製造される。

また、原料化合物（III）は、Ｅ法即ち、以下の方法
に従って好ましい配位の異性体（III a）を選択的に製
造することができる。

上記式中、R⁴、R⁵、R⁶、R¹⁰及びＸは前述と同意義を
示し、R¹²はアミノ基の保護基を示す。即ち、式（X VII
I）を有する化合物を水素化ホウ素ナトリウムのような
還元剤で還元し（第10工程）、得られた化合物（X IX）
を、三酸化イオウ−ピリジン錯体を用いて酸化後、低級
アルキルアセチレンカーボネートのリチウム塩と−78℃
乃至０℃で反応させ（第11工程）、化合物（XX）を得、
パラジウム−硫酸バリウムの存在下に接触還元後、触媒
量の酢酸を加え、加熱して（第12工程）、化合物（XX
I）を得る。次いで、リチウムジイソプロピルアミドの
ような塩基の存在下、アルキルハライド（XX II）を反
応させ（第13工程）、化合物（XX III）を製造し、アミ
ン（XX IV）と反応させ（第14工程）、化合物（XX V）
を得、アミノ基の保護基を除去すること（第15工程）に
より原料化合物（III a）を製造することができる。

なお、化合物（XX III）において、R⁵がイソプロピル
基である化合物（XX III a）は、化合物（XX I）から別
途に製造することもできる。

上記式中、R⁴およびR¹²は、前述したものと同意義を
示し、R¹³はC₁−C₄アルキルを示す。

即ち、化合物（XX I）をリチウムジイソプロピルアミ
ンのような塩基の存在下、アセトンと反応させ（第16工
程）、得られた化合物（XX VI）をトリエチルアミンの
ような塩基の存在下、メチルオキザリルクロリドのよう
なC₁−C₄アルキルオキザリルハライドと反応させ（第17
工程）、得られた化合物（XX VII）を、トリ−ｎ−ブチ
ルチンヒドリドのようなトリアルキルチンヒドリドで処
理することによって、目的化合物（XX III a）を製造す
ることができる。

〔効 果〕

本発明の前記一般式（Ｉ）を有するペプチド類のヒト
のレニンに対する阻害作用試験の結果を以下に示す。な
お、試験方法は国府らの方法〔Hypertension,５,191〜1
97（1983）〕に準じて、本発明ペプチドをヒツジレニン
基質とあらかじめ混和した後、ヒトレニンを添加するこ
とによって実施した。

本発明の目的化合物（Ｉ）は、上記の試験例で示した
ようにヒトのレニンに対して優れた阻害作用を表わし
た。又、化合物（Ｉ）は、マーモセットを用いた経口投
与によりすぐれた効果を示した。従ってレニン−アンジ
オテンシン系に基く高血圧症の診断薬及び治療剤、特に
経口用として有用である。その投与形態としては例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによ
る経口投与ばかりでなく、注射剤、坐剤などによる非経
口投与をもあげることができる。その使用量は使用目
的、症状、年令などによって異なるが、例えば１日約0.
01mg乃至100mg/kg体重であり、１回または数回に分けて
投与することができる。

次に実施例及び参考例をあげ本発明をさらに具体的に
説明する。

実施例１ （2S,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−３−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミノ−６−シクロヘキ
シル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸
メチルアミド １（ａ） （2S,4S,5S）−５−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル〕
アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピルヘキサン酸 メチルアミド 参考例３にて合成した化合物966mg（2.51ミリモル）
を４規定塩酸／ジオキサン25ml中に加え、室温にて30分
間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣にジエチ
ルエーテルを加え、さらに減圧留去した。この操作を３
回繰り返した後、８時間減圧下、乾燥した。乾燥後、無
水テトラヒドロフラン20ml中に懸濁させ、さらにＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニン752mg（2.76ミリモル）を加えた。この
溶液に、窒素雰囲気下、氷冷にてシアノリン酸ジエチル
0.42ml（2.77ミリモル）及びトリエチルアミン0.77ml
（5.52ミリモル）を加え、さらに室温で６時間攪拌し
た。その後、溶媒を減圧留去し、残渣を中圧シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
＝20:1）にて精製し、標記化合物を白色結晶として、96
0mg（71％）得た。

融点 183〜185℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−40.0゜（Ｃ＝0.43,メタノール） 元素分析値:C₂₇H₄₆N₄O₅S・1/2H₂Oとして 計算値:C,59.21;H,8.65;N,10.23;S,5.85 実測値:C,58.79;H,8.22;N,9.96;S,5.59 IRスペクトル（KBr）:1686,1640cm^-1 マススペクトル（m/e）:539（M⁺＋１）,381,127 １（ｂ） （2S,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベン
ジル−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−
３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン｝アミノ−６−
シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘ
キサン酸 メチルアミド 実施例１（ａ）にて合成した化合物300mg（0.56ミリ
モル）を４規定塩酸／ジオキサン25mlに加え、室温にて
30分間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣にジ
エチルエーテルを加え、さらに減圧留去した。この操作
を３回繰り返した後、８時間減圧下、乾燥した。乾燥
後、無水テトラヒドロフラン10mlに懸濁させ、さらに２
（Ｒ）−ベンジル−３−（モルホリノカルボニル）プロ
ピオン酸170mg（0.61ミリモル）を加えた。この溶液
に、窒素雰囲気下、氷冷にてシアノリン酸ジエチル0.09
ml（0.59ミリモル）、及びトリエチルアミン0.26ml（1.
86ミリモル）を加え、さらに室温で８時間攪拌した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層プレート（塩化
メチレン：メタノール＝10:1）にて精製し、標記化合物
を白色結晶として、281mg（72％）得た。

融点 83〜86℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−38.0゜（Ｃ＝0.5,メタノール） 元素分析値:C₃₇H₅₅N₅O₆S・1/2H₂Oとして 計算値:C,62.86;H,7.98;N,9.91;S,4.54 実測値:C,62.82;H,8.08;N,9.80;S,4.52 実施例２ （2S,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−３−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミノ−６−シクロヘキ
シル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサン酸
ｎ−ブチルアミド ２（ａ） （2S,4S,5S）−５−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝
アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピルヘキサン酸 ｎ−ブチルアミド 参考例４にて合成した化合物370mg（0.87ミリモル）
を４規定塩酸／ジオキサン5ml中に加え、室温にて30分
間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣にジエチ
ルエーテルを加え、さらに減圧留去、この操作を３回繰
り返した後、８時間減圧下、乾燥した。無水テトラヒド
ロフラン10ml中に懸濁させ、さらにＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン
260mg（0.96ミリモル）を加えた。この溶液に、窒素雰
囲気下、氷冷にてシアノリン酸ジエチル0.15ml（0.99ミ
リモル）、及びトリエチルアミン0.27ml（1.94ミリモ
ル）を加え、さらに６時間攪拌した。その後、溶媒を減
圧留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：メタノール＝20:1）にて精製し、
標記化合物を白色結晶として、470mg（93％）得た。

融点 201〜203℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−43.7゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C₃₀H₅₂N₄O₅Sとして 計算値:C,62.04;H,9.02;N,9.65;S,5.52 実測値:C,62.12;H,9.07;N,9.74;S,5.69 ２（ｂ） （2S,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベン
ジル−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−
３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミノ−６−
シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘ
キサン酸 ｎ−ブチルアミド 実施例２（ａ）にて合成した化合物150mg（0.26ミリ
モル）を４規定塩酸／ジオキサン5mlに加え、室温にて3
0分間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣にジ
エチルエーテルを加え、さらに減圧留去、この操作を３
回繰り返した後、８時間減圧下、乾燥した。無水テトラ
ヒドロフラン10mlに懸濁させ、さらに２（Ｒ）−ベンジ
ル−３−（モルホリノカルボニル）プロピオン酸79mg
（0.29ミリモル）を加えた。この溶液に、窒素雰囲気
下、氷冷にてシアノリン酸ジエチル0.04ml（0.26ミリモ
ル）、及びトリエチルアミン0.12ml（0.86ミリモル）を
加え、さらに８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲル薄層プレート（塩化メチレン：メタノール
＝10:1）にて精製し、標記化合物を白色結晶として、13
8mg（72％）得た。

融点 161〜163℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−40.4゜（Ｃ＝0.5,メタノール） 元素分析値:C₄₀H₆₁N₅O₆S・1/2H₂Oとして 計算値:C,64.14;H,8.34;N,9.35;S,4.28 実測値:C,64.39;H,8.07;N,9.35;S,4.29 実施例３ （2S,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−（４−メトキ
シ）ベンジル−３−（モルホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミ
ノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピルヘキサン酸 メチルアミド 実施例１（ａ）にて合成した化合物200mg（0.37ミリ
モル）と２（Ｒ）−（４−メトキシ）ベンジル−３−
（モルホリノカルボニル）プロピオン酸137mg（0.45ミ
リモル）を、実施例１（ｂ）に準じて反応させ、標記化
合物を白色結晶として、188mg（70％）得た。

融点 128〜130℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−37.6゜（Ｃ＝0.5,メタノール） 元素分析値:C₃₈H₅₇N₅O₇S・H₂Oとして 計算値:C,61.18;H,7.97;N,9.39;S,4.30 実測値:C,61.43;H,7.83;N,9.31;S,4.21 MSスペクトル（m/e）:728（M⁺＋１）,290,121 実施例４ （2S,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−（４−メトキ
シ）ベンジル−３−（モルホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミ
ノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピルヘキサン酸 ｎ−ブチルアミド 実施例２（ａ）にて合成した化合物300mg（0.52ミリ
モル）と、２（Ｒ）−（４−メトキシ）ベンジル−３−
（モルホリノカルボニル）プロピオン酸175mg（0.57ミ
リモル）を、実施例２（ｂ）に準じて反応させ、標記化
合物を白色結晶として、332mg（83％）得た。

融点 152〜154℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−37.4゜（Ｃ＝0.5,メタノール） 元素分析値:C₄₁H₆₃N₅O₇Sとして 計算値:C,63.95;H,8.25;N,9.09;S,4.16 実測値:C,63.66;H,8.43;N,9.10;S,4.22 実施例５ （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−３−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミノ−６−シクロヘキ
シル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン酸 メチル
アミド ５（ａ） （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝
アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メ
チルヘキサン酸 メチルアミド 参考例５にて合成した（2R,4S,5S）−５−（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒ
ドロキシ−２−メチルヘキサン酸メチルアミド200mg
（0.56ミリモル）を４規定塩酸／ジオキサン4ml中に加
え、室温にて30分間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去
し、ベンゼンを加え、さらに減圧留去、この操作を３回
繰り返した後、８時間減圧下、乾燥した。無水テトラヒ
ドロフラン10mlに懸濁させ、さらにＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン
150mg（1.68ミリモル）を加えた。この溶液に、窒素雰
囲気下、氷冷にて95％シアノリン酸ジエチル0.1ml（0.6
7ミリモル）及びトリエチルアミン0.23ml（1.68ミリモ
ル）を加え、さらに15時間攪拌した。反応混合物を減圧
留去し、残渣に水を加え、析出する結晶を取、水洗
後、ジクロロメタンに溶解、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、淡黄色粉末として260mgを
得た。

融点 158〜160℃ 元素分析値:C₂₅H₄₂N₄O₅Sとして 計算値:C,58.80;H,8.29;N,10.97;S,6.28 実測値:C,58.86;H,8.41;N,10.67;S,6.25 ５（ｂ） （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベン
ジル−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−
３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミノ−６−
シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン
酸 メチルアミド 実施例５（ａ）にて合成した（2R,4S,5S）−５−〔Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル〕アミノ−６−シクロヘキシル−４
−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン酸 メチルアミド11
0mg（0.215ミリモル）をメタノール2mlおよび４規定塩
酸／ジオキサン20ml中に加え、室温にて30分間攪拌し
た。溶媒を減圧留去し、ベンゼンを加え、さらに減圧留
去、この操作を３回繰り返した後、８時間減圧下、乾燥
した。無水テトラヒドロフラン8mlに懸濁させ、さらに
２−（Ｒ）−ベンジル−３−（モルホリノカルボニル）
プロピオン酸59.6mg（0.215ミリモル）を加えた。この
溶液に、窒素雰囲気下、氷冷にて95％シアノリン酸ジエ
チル0.042ml（0.258ミリモル）、及びトリエチル0.12ml
（0.86ミリモル）を加え、さらに18時間攪拌した。反応
混合物を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層プレート
（塩化メチレン：メタノール＝10:1）にて精製し、白色
粉末として、50mgを得た。

元素分析値:C₃₅H₅₁N₅O₆S.3H₂Oとして 計算値:C,58.07;H,7.94;N,9.67;S,4.43 実測値:C,57.71;H,7.56;N,9.19;S,4.40 実施例６ （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−３−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミノ−６−シクロヘキ
シル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン酸 ｎ−ブ
チルアミド ６（ａ） （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル〕
アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メ
チルヘキサン酸 ｎ−ブチルアミド 参考例６にて合成した化合物220mg（0.552ミリモル）
を４規定塩酸／ジオキサン5ml中に加え、室温にて30分
間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にベンゼンを加
え、さらに減圧留去した。この操作も３回繰り返した
後、８時間減圧下に乾燥した。無水テトラヒドロフラン
10mlに懸濁させ、さらにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン0.15g
（0.552ミリモル）を加えた。この溶液に窒素雰囲気
下、氷冷にてシアノリン酸ジエチル0.11ml（0.662ミリ
モル）、及びトリエチルアミン0.23mlを加え、さらに14
時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を加
え、析出する粉末を取、水洗し塩化メチレンに溶解
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、イソプロピルエーテルで結晶化し、標記化合物を淡
黄色粉末として243mgを得た。

融点 172〜174℃ 元素分析値:C₂₈H₄₈N₄O₅Sとして 計算値:C,60.84;H,8.75;N,10.14;S,5.80 実測値:C,60.51;H,8.75;N,10.13;S,6.02 ６（ｂ） （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベン
ジル−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−
３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミノ−６−
シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン
酸 ｎ−ブチルアミド 実施例６（ａ）にて合成した化合物230mg（0.416ミリ
モル）を４規定塩酸／ジオキサン5ml中に加え、室温に
て30分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にベンゼン
を加え、さらに減圧留去、この操作を３回繰り返した
後、８時間減圧下、乾燥した。無水テトラヒドロフラン
15mlに懸濁し、さらに２−（Ｒ）−ベンジル−３−（モ
ルホリノカルボニル）プロピオン酸120mg（0.416ミリモ
ル）を加えた。この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷にてシ
アノリン酸ジエチル82μ（0.499ミリモル）、及びト
リエチルアミン0.23ml（1.664ミリモル）を加え、さら
に15時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を
加え、析出した結晶を取、水洗後、塩化メチレンに溶
解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、結晶化し、標
記化合物を淡黄色粉末として138mgを得た。

融点 162〜163℃ 元素分析値:C₃₈H₅₇N₅O₆S・0.5H₂Oとして 計算値:C,63.31;H,8.11;N,9.71;S,4.45 実測値:C,63.30;H,8.06;N,9.92;S,4.65 実施例７ （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−（４−メトキ
シ）ベンジル−３−（モルホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミ
ノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチル
ヘキサン酸 ｎ−ブチルアミド 実施例６（ａ）にて合成した化合物200mg（0.36ミリ
モル）と２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−３−
（モルホリノカルボニル）プロピオン酸110mg（0.36ミ
リモル）を、実施例６（ｂ）に準じて反応させ、標記化
合物を白色粉末として158mgを得た。

融点 130〜132℃ 元素分析値:C₃₉H₅₉N₅O₇Sとして 計算値:C,63.13;H,8.02;N,9.44;S,4.32 実測値:C,62.81;H,8.11;N,9.29;S,5.06 実施例８ （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロピ
オニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝ア
ミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチ
ルヘキサン酸 ｎ−ブチルアミド 実施例６（ａ）にて合成した化合物170mg（0.308ミリ
モル）と２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノカルボニル）プロピオン酸96mg（0.308
ミリモル）を、実施例６（ｂ）に準じて反応させ、標記
化合物を白色粉末として148mgを得た。

融点 111〜113℃ 元素分析値:C₄₂H₅₉N₅O₅Sとして 計算値:C,67.62;H,7.97;N,9.39;S,4.30 実測値:C,67.33;H,8.04;N,9.53;S,4.30 実施例９ （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）
プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニ
ル｝アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２
−メチルヘキサン酸 ｎ−ブチルアミド 実施例６（ａ）にて合成した化合物170mg（0.31ミリ
モル）と２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロピオン酸94mg
（0.308ミリモル）を、実施例６（ｂ）に準じて反応さ
せ、標記化合物を白色粉末とし149mgを得た。

融点 116〜118℃ 元素分析値:C₄₁H₆₃N₅O₅Sとして 計算値:C,66.72;H,8.60;N,9.49;S,4.34 実測値:C,66.10;H,8.59;N,9.57;S,4.84 実施例10 （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−３−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミノ−６−シクロヘキ
シル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン酸 ｎ−ヘ
キサンアミド 10（ａ） （2R,4S,5S）−５−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル〕
アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メ
チルヘキサン酸 ｎ−ヘキサンアミド 参考例７にて合成した化合物412mg（0.96ミリモル）
を４規定塩酸／ジオキサン8.0ml中に加え、室温にて30
分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にベンゼンを加
え、さらに減圧留去、この操作を３回繰り返した後、８
時間減圧下に乾燥した。無水テトラヒドロフラン50mlに
懸濁させ、さらにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン289mg（1.06ミリ
モル）を加えた。この溶液に窒素雰囲気下、氷冷にてシ
アノリン酸ジエチル0.17ml（1.06ミリモル）、及びトリ
エチルアミン0.6ml（4.3ミリモル）を加え、さらに15時
間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を加え、
析出した結晶を取し、塩化メチレンに溶解後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し残渣にイ
ソプロピルエーテルを加え結晶化し、標記化合物を白色
粉末として465mgを得た。

融点 156〜158℃ 10（ｂ） （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベン
ジル−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−
３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミノ−６−
シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン
酸 ｎ−ヘキサンアミド 実施例10（ａ）にて合成した化合物200mg（0.344ミリ
モル）と２（Ｒ）−ベンジル−３−（モルホリノカルボ
ニル）プロピオン酸105mg（0.38ミリモル）を、実施例
６（ｂ）に準じて反応させ標記化合物を白色粉末として
110mgを得た。

元素分析値:C₄₀H₆₁N₅O₆Sとして 計算値:C,64.92;H,8.31;N,9.46;S,4.33 実測値:C,64.26;H,8.31;N,9.50;S,4.55 実施例11 （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−（４−メトキ
シ）ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニル｝アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒ
ドロキシ−２−メチルヘキサン酸 ｎ−ブチルアミド 実施例６（ａ）にて合成した化合物150mg（0.27ミリ
モル）と２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロピ
オン酸9.2mg（0.27ミリモル）を実施例６（ｂ）に準じ
て反応させ、標記化合物を白色粉末として146mg得た。

融点 112〜114℃ 元素分析値:C₄₃H₆₁N₅O₆Sとして 計算値:C,66.55;H,7.92;N,9.02;S,4.13 実測値:C,66.31;H,7.74;N,9.16;S,4.01 実施例12 （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−（４−メトキ
シ）ベンジル−３−（４−メチルピペラジノカルボニ
ル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−ア
ラニル｝アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ
−２−メチルヘキサン酸 ｎ−ブチルアミド 実施例６（ａ）にて合成した化合物150mg（0.27ミリ
モル）と２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−３−
（４−メチルピペラジノカルボニル）プロピオン酸93mg
（0.27ミリモル）を、実施例６（ｂ）に準じて反応さ
せ、標記化合物を白色粉末として32mg得た。

融点 125〜126℃ 元素分析値:C₄₀H₆₂N₆O₆Sとして 計算値:C,63.63;H,8.28;N,11.13;S,4.25 実測値:C,63.29;H,8.01;N,10.98;S,3.98 実施例13 （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−（４−メトキ
シ）ベンジル−３−（ピペリジノカルボニル）プロピオ
ニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミ
ノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチル
ヘキサン酸 ｎ−ブチルアミド 実施例６（ａ）にて合成した化合物150mg（0.27ミリ
モル）と２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−３−
（ピペリジノカルボニル）プロピオン酸86mg（0.28ミリ
モル）を、実施例６（ｂ）に準じて反応させ、標記化合
物を白色粉末として47mg得た。

融点 120〜122℃ 元素分析値:C₄₀H₆₁N₅O₆Sとして 計算値:C,64.93;H,8.31;N,9.46;S,4.33 実測値:C,64.75;H,8.56;N,9.23;S,4.19 実施例14 （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロピ
オニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝ア
ミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチ
ルヘキサン酸 メチルアミド 実施例５（ａ）にて合成した化合物250mg（0.49ミリ
モル）と２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノカルボニル）プロピオン酸156mg（0.5ミ
リモル）を、実施例５（ｂ）に準じて反応させ、標記化
合物を白色結晶として172mg得た。

融点 121〜123℃ 元素分析値:C₃₉H₅₃N₅O₅S・1/2H₂Oとして 計算値:C,65.74;H,7.64;N,9.83;S,4.50 実測値:C,65.77;H,7.47;N,9.90;S,4.24 実施例15 （2S,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロピ
オニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝ア
ミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−イソ
プロピルヘキサン酸 メチルアミド 実施例１（ａ）にて合成した化合物260mg（0.48ミリ
モル）と２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノカルボニル）プロピオン酸150mg（0.48
ミリモル）を、実施例１（ｂ）に準じて反応させ、標記
化合物を白色粉末として190mg得た。

融点 125〜127℃ 元素分析値:C₄₁H₅₇N₅O₅Sとして 計算値:C,67.27;H,7.85;N,9.57;S,4.38 実測値:C,67.02;H,7.92;N,9.48;S,4.17 実施例16 （2S,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロピ
オニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝ア
ミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−イソ
プロピルヘキサン酸 ｎ−ブチルアミド 実施例２（ａ）にて合成した化合物280mg（0.48ミリ
モル）と２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノカルボニル）プロピオン酸150mg（0.48
ミリモル）を、実施例２（ｂ）に準じて反応させ、標記
化合物を白色粉末として187mg得た。

融点 155〜156℃ 元素分析値:C₄₄H₆₃N₅O₅S・1/2H₂Oとして 計算値:C,67.49;H,8.24;N,8.94;S,4.09 実測値:C,67.74;H,8.17;N,8.93;S,4.08 実施例17 （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロピ
オニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝ア
ミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチ
ルヘキサン酸 イソブチルアミド 17（ａ） （2R,4S,5S）−５−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル〕
アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メ
チルヘキサン酸 イソブチルアミド 参考例17にて合成した化合物300mg（0.753ミリモル）
とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニン210mg（0.753ミリモル）を、実施
例５（ａ）に準じて反応させ、標記化合物を無色粉末と
して320mg得た。

融点 178〜180℃ 17（ｂ） （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベン
ジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−ア
ラニル｝アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ
−２−メチルヘキサン酸 イソブチルアミド 実施例17（ａ）にて合成した化合物300mg（0.543ミリ
モル）と２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノカルボニル）プロピオン酸170mg（0.543
ミリモル）を実施例６（ｂ）に準じて反応させ、標記化
合物を無色粉末として216mg得た。

融点 118〜120℃ 元素分析値:C₄₂H₅₉N₅O₅Sとして 計算値:C,67.62;H,7.97;N,9.39;S,4.30 実測値:C,67.50;H,8.16;N,9.18;S,4.13 実施例18 （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロピ
オニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝ア
ミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチ
ルヘキサン酸 ｎ−プロピルアミド 18（ａ） （2R,4S,5S）−５−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル〕
アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メ
チルヘキサン酸 ｎ−プロピルアミド 参考例18にて合成した化合物280mg（0.728ミリモル）
とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニン204mg（0.75ミリモル）を、実施
例５（ａ）に準じて反応させ、標記化合物を無色結晶と
して306mg得た。

融点 182〜184℃ 18（ｂ） （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベン
ジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−ア
ラニル｝アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ
−２−メチルヘキサン酸 ｎ−プロピルアミド 実施例18（ａ）にて合成した化合物252mg（0.468ミリ
モル）と２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノカルボニル）プロピオン酸152mg（0.488
ミリモル）を実施例６（ｂ）に準じて反応させ、標記化
合物を無色粉末として、111mg得た。

融点 115〜118℃ 元素分析値:C₄₁H₅₇N₅O₅Sとして 計算値:C,67.27;H,7.85;N,9.57;S,4.38 実測値:C,66.97;H,8.10;N,9.30;S,4.42 実施例19 （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロピ
オニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝ア
ミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチ
ルヘキサン酸 エチルアミド 19（ａ） （2R,4S,5S）−５−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル〕
アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メ
チルヘキサン酸 エチルアミド 参考例19にて合成した化合物321mg（0.87ミリモル）
とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニン242mg（0.89ミリモル）を、実施
例５（ａ）に準じて反応させ、標記化合物を白色結晶と
して、344mg得た。

融点 179〜181℃ 19（ｂ） （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベン
ジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−ア
ラニル｝アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ
−２−メチルヘキサン酸 エチルアミド 実施例19（ａ）にて合成した化合物325mg（0.62ミリ
モル）と２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノカルボニル）プロピオン酸200mg（0.64
ミリモル）を、実施例６（ｂ）に準じて反応させ、標記
化合物を白色結晶として129mg得た。

融点 148〜150℃ 元素分析値:C₄₀H₅₅N₅O₅Sとして 計算値:C,66.92;H,7.72;N,9.75;S,4.47 実測値:C,66.74;H,7.64;N,9.68;S,4.30 実施例20 （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロピ
オニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝ア
ミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチ
ルヘキサン酸 イソプロピルアミド 20（ａ） （2R,4S,5S）−５−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル〕
アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メ
チルヘキサン酸 イソプロピルアミド 参考例２の化合物とイソプロピルアミンを参考例19に
準じて反応させて得られた、（2R,4S,5S）−５−（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ−６−シクロヘキシル−４
−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン酸イソプロピルアミ
ド180mg（0.47ミリモル）を、実施例５（ａ）に準じて
反応させ、標記化合物185mgを得た。

融点 185〜187℃ 20（ｂ） （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベン
ジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−ア
ラニル｝アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ
−２−メチルヘキサン酸 イソプロピルアミド 実施例20（ａ）の化合物170mg（0.32ミリモル）と、
２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノカルボニル）プロピオン酸98.4mg（0.32ミリモ
ル）を実施例６（ｂ）に準じて反応させ、標記化合物10
8mgを得た。

融点 142〜144℃ 元素分析値:C₄₁H₅₇N₅O₅Sとして 計算値:C,67.27;H,7.85;N,9.57;S,4.38 実測値:C,67.08;H,7.90;N,9.44;S,4.22 実施例21 （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−
（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−３−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミノ−６−シクロヘキ
シル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン酸 メチル
アミド 21（ａ） （3R,5S）−５−〔（1S）−１−｛Ｎ−〔２
（Ｒ）−ベンジル−３−（モルホリノカルボニル）プロ
ピオニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝
アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕−３−メチルジヒ
ドロフラン−２（3H）−オン 参考例26にて合成した化合物1.7g（3.64ミリモル）を
４規定塩酸／ジオキサン20ml中に加え、室温にて60分間
攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣にジエチル
エーテルを加え、さらに減圧留去した。この操作を３回
繰り返した後、８時間減圧下、乾燥した。乾燥後、無水
テトラヒドロフラン30ml中に懸濁させ、さらに（2R）−
ベンジル−３−（モルホニルカルボニル）プロピオン酸
1.11g（4.0ミリモル）を加えた。この溶液に、窒素雰囲
気下、氷冷にてシアノリン酸ジエチル0.71ml（4.37ミリ
モル）及びトリエチルアミン2.0ml（14.56ミリモル）を
加え、さらに室温で15時間攪拌した。その後、溶媒を減
圧留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物を無色泡状
物として、1.43g得た。

元素分析値:C₃₄H₄₆N₄O₆S・1/2H₂Oとして 計算値:C,63.04;H,7.31;N,8.65;S,4.95 実測値:C,63.28;H,7.38;N,8.54;S,4.70 21（ｂ） （2R,4S,5S）−５−｛Ｎ−〔２（Ｒ）−ベン
ジル−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−
３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝アミノ−６−
シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン
酸 メチルアミド 実施例21（ａ）にて合成した化合物200mg（0.313ミリ
モル）をメタノール2mlに溶解し、40％メチルアミン−
メタノール溶液2.5ml（25.3ミリモル）を加え、室温に
て１時間放置した。過剰のアミンとメタノールを減圧留
去後、残渣に4mlの酢酸エチルを加え、溶解後放置し
た。析出晶を取し、標記化合物を白色結晶として150m
g得た。

融点 130−132℃ 元素分析値:C₃₅H₅₁N₅O₆Sとして 計算値:C,62.75;H,7.67;N,10.45;S,4.79 実測値:C,62.74;H,7.78;N,10.25;S,4.79 参考例１ （3S,5S）−５−〔（1S）−１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕−３−イソ
プロピルジヒドロフラン−２（3H）−オン １（ａ） （3S,5S）−５−〔（1S）−１−（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕
−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ジヒドロ
フラン−２（3H）−オン ジイソプロピルアミン3.55ml（25.3ミリモル）を無水
テトラヒドロフラン30ml中に溶解し、窒素雰囲気下、−
78℃にて、ｎ−ブチルリチウム（1.6M,n−ヘキサン溶
液）15.81ml（25.3ミリモル）を加え、30分間攪拌し、
（5S）−５−〔（1S）−１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフラ
ン−２（3H）−オン3.58g（11.5ミリモル）を無水テト
ラヒドロフラン10mlに溶かした溶液を加え、−78℃にて
さらに１時間攪拌後、蒸留したアセトン1.86ml（25.3ミ
リモル）を加え、２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウ
ム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を10％ク
エン酸水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を中
圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝1:1）にて精製し、極性の小さ
い方の化合物から標記化合物3.65g（86％）を白色結晶
として得た。

融点 123〜125℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼−20.6゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C₂₀H₃₅NO₅として 計算値:C,65.01;H,9.55;N,3.79 実測値:C,65.01;H,9.62;N,3.91 質量分析スペクトル（m/e）:369（M⁺）,226,170,126 一方、極性の大きい化合物から標記化合物のジアステ
レオマー：（3R）体290mg（７％）を白色結晶として得
た。

融点 141〜143℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼−30.4゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C₂₀H₃₅NO₅として 計算値:C,65.01;H,9.55;N,3.79 実測値:C,64.99;H,9.66;N,3.91 マススペクトル（m/e）:369（M⁺）,226,170,126 １（ｂ） （3S,5S）−５−〔（1S）−１−（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕
−３−イソプロピルジヒドロフラン−２（3H）−オン （3S,5S）−５−〔（1S）−１−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕−３−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ジヒドロフラン
−２（3H）−オン2.15g（5.82ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン20ml中に溶解し、トリエチルアミン1.62ml
（1.16ミリモル）及び４−N,N−ジメチルアミノピリジ
ン5mgを加え、さらに氷冷下、メチルオキザリルクロリ
ド1.07ml（11.6ミリモル）を窒素雰囲気下、滴下し、さ
らに２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エ
チルを加え、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。減圧留去後、残渣を中圧シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝
1:4）にて精製し、オキザリルエステル体を2.61g（99
％）得た。このエステル体2.37g（5.20ミリモル）をト
ルエン30ml中に溶解し、この溶液にトリ−ｎ−ブチルチ
ンヒドリド2.61g（8.97ミリモル）及びアゾビス（イソ
ブチロニトリル）427mg（2.60ミリモル）を加え、窒素
雰囲気下、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残
渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝6:1）にて精製し、ｎ−ヘキサン
から再結晶を行い、標記化合物を白色結晶として、1.39
g（76％）得た。

融点 114〜116℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼−25.0゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C₂₀H₃₅NO₄として 計算値:C,67.95;H,9.98;N,3.96 実測値:C,67.63;H,9.92;N,4.07 マススペクトル（m/e）:353（M⁺）,170,126 参考例２ （3S,5S）−５−〔（1S）−１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕−３−メチ
ルジヒドロフラン−２（3H）−オン ジイソプロピルアミン0.99ml（7.07ミリモル）を無水
テトラヒドロフラン20ml中に溶解し、窒素雰囲気下、−
78℃にて、ｎ−ブチルリチウム（2.5M ｎ−ヘキサン溶
液）2.83ml（7.07ミリモル）を加え、30分間攪拌した。
（5S）−５−〔（1S）−１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフラ
ン−２（3H）−オン1.0g（3.2ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン10mlに溶解した溶液を加え、−78℃にてさ
らに30分間攪拌後、ヨー化メチル0.44ml（7.07ミリモ
ル）を滴下した。同温度に1.5時間反応後、飽和塩化ア
ンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝8:1）にて精製し、無色油状物を得
た。これにｎ−ヘキサンを加え、結晶化後、溶媒を留去
して白色結晶0.69gを得た。

融点 80〜82℃ 元素分析値:C₁₈H₃₁NO₄として 計算値:C,66.43;H,9.60;N,4.30 実測値:C,66.24;H,9.67;N,4.38 参考例３ （2S,4S,5S）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−イソプロ
ピルヘキサン酸 メチルアミド 参考例１にて合成した（3S,5S）−５−〔（1S）−１
−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル〕−３−イソプロピルジヒドロフラン−２
（3H）−オン1.33g（3.76ミリモル）をメタノール10ml
中に溶解させ、氷冷下、メチルアミンガスを吹き込み飽
和させ、密栓して一晩放置した。溶媒を減圧留去し、残
渣をｎ−ヘキサンから再結晶を行い、標記化合物を白色
結晶として1.32g（91％）得た。

融点 154〜157℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−42.0゜（Ｃ＝0.75,メタノール） 元素分析値:C₂₁H₄₀N₂O₄として 計算値:C,65.59;H,10.48;N,7.28 実測値:C,65.88;H,10.28;N,7.24 IRスペクトル（KBr）:1666,1629cm^-1 マススペクトル（m/e）:385（M⁺＋１）,158 参考例４ （2S,4S,5S）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−イソプロ
ピルヘキサン酸 ブチルアミド 参考例１にて合成した（3S,5S）−５−〔（1S）−１
−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル〕−３−イソプロピルジヒドロフラン−２
（3H）−オン890mg（2.52ミリモル）をｎ−ブチルアミ
ン2.5ml（25.3ミリモル）に溶解し、100℃にて４時間加
熱した。過剰のアミンを減圧留去後、残渣を中圧シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ
ール＝20:1）にて精製し、ジイソプロピルエーテルより
再結晶を行い、標記化合物を白色結晶として1.05g（98
％）得た。

融点 115〜118℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−34.9゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C₂₄H₄₆N₂O₄として 計算値:C,67.57;H,10.87;N,6.57 実測値:C,67.22;H,10.88;N,6.73 IRスペクトル（KBr）:1678,1620cm^-1 マススペクトル（m/e）:427（M⁺＋１）,200 参考例５ （2R,4S,5S）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘ
キサン酸 メチルアミド 参考例２にて合成した（3R,5S）−５−〔（1S）−１
−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル〕−３−メチルジヒドロフラン−２（3H）−
オン0.2g（0.615ミリモル）をメタノール6mlに溶解し、
メチルアミンのガスを３分間導入し、３時間放置した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、
白色結晶として0.23gを得た。

融点 144〜145℃ 元素分析値:C₁₉H₃₆N₂O₄として 計算値:C,63.21;H,10.19;N,7.76 実測値:C,63.28;H,10.36;N,7.72 参考例６ （2R,4S,5S）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘ
キサン酸 ｎ−ブチルアミド 参考例２にて合成した（3R,5S）−５−〔（1S）−１
−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル〕−３−メチルジヒドロフラン−２（3H）−
オン0.4g（1.23ミリモル）にｎ−ブチルアミン6mlを加
え、攪拌下に3.0時間還流した。反応混合物を減圧濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）にて精製し、標記化合物を白色粉末として0.48gを
得た。

参考例７ （2R,4S,5S）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘ
キサン酸 ｎ−ヘキシルアミド 参考例２にて合成した（3R,5S）−５−〔（1S）−１
−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル〕−３−メチルジヒドロフラン−２（3H）−
オン450mg（1.38ミリモル）にｎ−ヘキシルアミン10ml
を加え、攪拌下に2.2時間還流した。反応混合物を減圧
下に濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝1:2）にて精製し、
標記化合物を白色結晶として443mgを得た。

参考例８ Ｎ−３−フェニルプロピオニル−（Ｓ）−（−）−４−
ベンジル−２−オキサゾリジノン 無水テトラヒドロフラン200ml中に（4S）−（−）−
４−ベンジル−２−オキサゾリジノン12.41g（70ミリモ
ル）を溶解し、窒素雰囲気下、1.6M ｎ−ブチルリチウ
ム・ヘキサン溶液48.1ml（77ミリモル）を−78℃で滴下
した。30分間攪拌後、３−フェニルプロピオニルクロリ
ド13.0g（77ミリモル）を無水テトラヒドロフラン100ml
中に溶解した溶液を、同温にて、ゆっくり滴下し、１時
間攪拌した。１時間後、飽和食塩水を加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて、乾燥
後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶剤：酢酸エチル/n−ヘキサン＝1/4）に
て精製し、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を行い、標
記化合物を白色結晶として、16.8g（78％）得た。

融点 92〜95℃ 元素分析値:C₁₉H₁₉NO₃として 計算値:C,73.77;H,6.19;N,4.53 実測値:C,73.57;H,6.28;N,4.41 マススペクトル（m/e）:309（M⁺） 参考例９ （4S）−（−）−４−ベンジル−Ｎ−〔（2R）−（ベン
ジルオキシカルボニル）プロピオニル〕−２−オキサゾ
リジノン 無水テトラヒドロフラン50ml中に、−78℃にて窒素雰
囲気下、ジイソプロピルアミン2.91ml（20.8ミリモル）
及び1.6M ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液13.40ml
（21.4ミリモルを加え、30分間攪拌した。この溶液中に
参考例８で得られた、（4S）−（−）−４−ベンジル−
Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−２−オキサゾリジ
ノン5.35g（17.3ミリモル）を無水テトラヒドロフラン2
0mlに溶解した溶液を加え、さらに１時間、同温にて攪
拌した。反応終了後、ブロム酢酸ベンジルエステル5.74
ml（36.2ミリモル）を無水テトラヒドロフラン10ml中に
溶解した溶液を滴下し、さらに３時間攪拌した。反応終
了後、反応溶液中に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：酢酸エチル/n−ヘキサン＝1/5）にて精
製し、標記化合物を無色油状物質として、5.47g（69
％）得た。

マススペクトル（m/e）:457（M⁺） 参考例10 （4S）−（−）−４−ベンジル−Ｎ−〔２（Ｒ）−ベン
ジル−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−
２−オキサゾリジノン 参考例９で得られた化合物5.10g（11.1ミリモル）を
エタノール100ml中に溶解し、10％パラジウム−炭素500
mgを加え、水素雰囲気下、室温にて、３時間攪拌した。
反応終了後、触媒を去し、液を減圧濃縮した。残渣
を無水テトラヒドロフラン50ml中に溶解し、窒素雰囲気
下、氷冷下、モルホリン1.16ml（13.3ミリモル）、シア
ノリン酸ジエチル2.02ml（13.3ミリモル）、トリエチル
アミン1.86ml（13.3ミリモル）を順次加え、さらに２時
間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を、
中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：
酢酸エチル/n−ヘキサン＝1/1）にて精製し、標記化合
物を白色結晶として、3.90g（80％）得た。

融点 56〜59℃ 元素分析値:C₂₅H₂₈N₂O₅として 計算値:C,68.79;H,6.47;N,6.42 実測値:C,68.59;H,6.75;N,6.50 参考例11 ２（Ｒ）−ベンジル−３−（モルホリノカルボニル）−
プロピオン酸 参考例10で得られた化合物3.70g（8.5ミリモル）をテ
トラヒドロフラン80ml及び水30ml中に溶解し、氷冷下、
水酸化リチウム・１水和物711mg（16.9ミリモル）を加
え、同温にて３時間攪拌した。反応終了後、テトラヒド
ロフランを減圧留去後、残渣に10％水酸化ナトリウム水
溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した、水層を濃塩酸
にて、氷冷下、pH1とし、塩化メチレンにて抽出した。
硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去し、標記化合物
を白色油状物質として、1.75g（75％）得た。

マススペクトル（m/e）:277（M⁺） 参考例12 ４（Ｓ）−イソプロピル−３−（３−フェニルプロピオ
ニル）−２−オキサゾリジノン ４（Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリジノン11.7
5g（91.0ミリモル）を無水テトラヒドロフラン200ml中
に溶解し、窒素雰囲気下、−78℃にて、ｎ−ブチルリチ
ウム（1.6Mヘキサン溶液）68.3ml（0.11モル）を滴下
し、30分間攪拌した。30分後、３−フェニル プロピオ
ン酸クロリド18.41g（0.11モル）を無水テトラヒドロフ
ラン100mlに溶解した溶液を10分間かけて滴下した。さ
らに１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水を加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:
3）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルにて再結
晶を行い、標記化合物を白色結晶として、20.12g（85
％）得た。

融点 62〜63℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋71.4゜（Ｃ＝1,クロロホルム） 元素分析値:C₁₅H₁₉NO₃として 計算値:C,68.94;H,7.33;N,5.36 実測値:C,68.89;H,7.12;N,5.43 質量スペクトル（m/e）:261（M⁺）,130 104,91 参考例13 ３−〔２（Ｒ）−ベンジル−３−（ベンジルオキシカル
ボニル）プロピオニル〕−４（Ｓ）−イソプロピル−２
−オキサゾリジノン ジイソプロピルアミン5.05ml（36.0ミリモル）を無水
テトラヒドロフラン100ml中に溶解し、窒素雰囲気下、
−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）2
2.50ml（36.0ミリモル）を滴下し、30分間攪拌後、参考
例12にて合成した、（4S）−イソプロピル−３−（３−
フェニル−１−オキソプロピル）−２−オキサゾリジノ
ン7.84g（30.0ミリモル）を無水テトラヒドロフラン50m
lに溶解した溶液を滴下し、さらに１時間攪拌した。１
時間後、ブロム酢酸ベンジル14.26ml（90.0ミリモル）
を加え、徐々に室温迄戻しながら６時間攪拌した。飽和
塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:3）にて精製し、ジイソ
プロピルエーテルにて再結晶を行い、標記化合物を白色
結晶として、9.05g（74％）得た。

融点 118〜120℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋86.6゜（Ｃ＝1,クロロホルム） 元素分析値:C₂₄H₂₇NO₅として 計算値:C,70.40;H,6.65;N,3.42 実測値:C,70.78;H,6.71;N,3.54 質量分析スペクトル（m/e）:409（M⁺）,318 130,91 参考例14 ３−｛２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノカルボニル）プロピオニル｝−４（Ｓ）−
イソプロピル−２−オキサゾリジノン 参考例13にて合成したベンジルエステル体1.03g（2.5
2ミリモル）をエタノール20ml中に溶解し、10％パラジ
ウム−炭素100mgを加え、水素雰囲気下、室温にて４時
間攪拌した。４時間後、触媒を去し、溶媒を減圧留去
し、残渣を無水テトラヒドロフラン50mlに溶解し、さら
に窒素雰囲気下、氷冷にてＮ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミン0.39ml（3.02ミリモル）、シアノリン酸ジエチル0.
46ml及びトリエチルアミン0.42mlを加え、６時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:1）に
て精製し、イソプロピルエーテルにて再結晶を行い、標
記化合物を白色結晶として、1.04g（98％）得た。

融点 60〜62℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋107.1゜（Ｃ＝1,クロロホルム） 元素分析値:C₂₅H₃₀N₂O₄として 計算値:C,71.07;H,7.16;N,6.63 実測値:C,70.59;H,7.14;N,6.51 参考例15 ２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノカルボニル）プロピオン酸 参考例14で合成した化合物400mg（0.95ミリモル）を
テトラヒドロフラン10ml及び水4mlの混液に液解し、水
酸化リチウム80mg（1.89ミリモル）を加え、室温に５時
間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に塩化メチレ
ンを加え、さらに10％水酸化ナトリウム水溶液で抽出し
た。水層をクエン酸にてpH2.0に調整後、塩化メチレン
で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、無色の油分を得た。得られた油分にｎ−ヘキサ
ンを加え、粉末化後、取し、イソプロピルエーテルよ
り再結晶し、標記化合物を針状結晶として84mg得た。

融点 119〜121℃ 元素分析値:C₁₉H₂₁NO₃として 計算値:C,73.29;H,6.80;N,4.50 実測値:C,72.74;H,7.10;N,4.29 参考例16 ２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−３−（モルホリ
ノカルボニル）プロピオン酸 ３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸クロリド
を出発原料として、アミンとしてモルホリンを用いて、
参考例12−14と同様の操作を行ない、合成した２（Ｒ）
−（４−メトキシベンジル）−３−（モルホリノカルボ
ニル）プロピオン酸 ベンジルエステル1.62g（4.08ミ
リモル）をエタノール50ml中に溶解し、10％パラジウム
−炭素160mgを加え、水素雰囲気下、室温にて４時間攪
拌した。４時間後、触媒を去し、液を減圧濃縮し、
標記化合物を無色油状物として1.25g得た。

質量分析スペクトル（m/e）:307（M⁺） 参考例17 （2R,4S,5S）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘ
キサン酸 イソブチルアミド 参考例２にて合成した化合物290mg（0.93ミリモル）
を3mlのメタノールに溶解し、3mlのイソブチルアミンを
加え、室温で１夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、
残渣にｎ−ヘキサンを加え、標記化合物を無色結晶とし
て340mgを得た。

融点 125〜126℃ 参考例18 （2R,4S,5S）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘ
キサン酸 イソプロピルアミド 参考例２にて合成した化合物293mg（0.9ミリモル）を
3mlのメタノールに溶解し、氷冷下で3mlのｎ−プロピル
アミンを加え、室温で１夜放置した。反応混合物を減圧
濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、標記化合物を白色
結晶として315mg得た。

融点 115〜116℃ 参考例19 （2R,4S,5S）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘ
キサン酸 エチルアミド 参考例２にて合成した化合物325mg（1.0ミリモル）を
10mlの23％エチルアミン−メタノール溶液に溶かし、室
温で３時間55分放置後、減圧下溶媒を留去した。得られ
た結晶をイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合
物を白色結晶として321mg得た。

融点 126〜127℃ 参考例20 ２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
メチルアミノカルボニル）プロピオン酸 参考例12−14と同様の操作を行ない合成した３−〔４
−オキソ−２（Ｒ）−ベンジル−４−（Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ−メチルアミノ）ブチリル〕−４（Ｓ）−イソ
プロピル−２−オキサゾリジノン500mg（1.21ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン10ml及び水4mlの混液に溶解
し、水酸化リチウム100mg（2.42ミリモル）を加え、室
温で５時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣に重
曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。水層をクエン酸
水にてpH2に調整し、塩化メチレンで抽出した。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し標記化合物を
アモルファスとして130mgを得た。

元素分析値:C₁₈H₂₅NO₃として 計算値:C,71.26;H,8.31;N,4.62 実測値:C,71.41;H,8.20;N,4.78 参考例21 ２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−３−（ピペリジ
ノカルボニル）プロピオン酸 ３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸クロリド
を出発原料として、アミンとしてピペリジンを用いて、
参考例12−14と同様の操作を行ない、合成した３−｛４
−オキソ−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−４−
（ピペリジノ）ブチリル｝−４（Ｓ）−イソプロピル−
２−オキサゾリジノン1.0g（2.4ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン25ml及び水15mlの混液に溶解し、水酸化リチ
ウム200mg（4.8ミリモル）を加え、室温にて１夜攪拌し
た。減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、
更に重曹水で抽出した。水層を10％塩酸水にて酸性と
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を油状物として443m
g得た。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋6.0（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C₁₇H₂₃NO₄として 計算値:C,66.86;H,7.59;N,4.59 実測値:C,66.62;H,7.67;N,4.35 参考例22 ２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロピオン酸 ３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸クロリド
を出発原料として、アミンとしてＮ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミンを用いて、参考例12−14と同様の操作を行な
い、合成した３−〔４−オキソ−２（Ｒ）−（４−メト
キシベンジル）−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ブチリル〕−４（Ｓ）−イソプロピル−２−オキサ
ゾリジノン1.0g（2.35ミリモル）をテトラヒドロフラン
25ml及び水10mlの混液に溶解し、水酸化リチウム200mg
（4.8ミリモル）を加え、室温にて23時間攪拌した。減
圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、更に重
曹水で抽出した。水層をクエン酸水にてpH2に調整し、
塩化メチレンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を油状物として、390m
g得た。

元素分析値:C₂₀H₂₃NO₄として 計算値:C,70.36;H,6.79;N,4.10 実測値:C,70.52;H,6.48;N,4.25 参考例23 ２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−３−（Ｎ−メチ
ルピペラジノカルボニル）プロピオン酸 ベンジルエス
テル・塩酸塩 ３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸クロリド
を出発原料として、アミンとしてＮ−メチルピペラジン
を用いて、参考例12−14と同様の操作を行ない、合成し
た３−〔４−オキソ−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジ
ル）−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）ブチリル〕−４
（Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリジノン1.0g（2.
3ミリモル）のテトラヒドロフラン10ml溶液を、ベンジ
ルアルコール0.48ml（4.6ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン35ml溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で、2.5N−ｎ−
ブチルリチウム1.38ml（3.45ミリモル）を加えた液に滴
下し、同条件下で１時間攪拌した。塩化アルモニウム水
を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（５％メタノール−塩化メチレン）に
て精製し、油状物0.58gを得た。ジオキサンに溶かし、4
N−塩酸／ジオキサンを加えpH1に調整後、減圧下で溶媒
を留去し得られた残渣にアセトンを加え放置後、標記化
合物を無色粉末晶として0.6g得た。

融点 188〜190℃ 元素分析値:C₂₄H₃₀N₂O₄・HCl・1/2H₂Oとして 計算値:C,63.22;H,7.07;N,6.14;Cl,7.78 実測値:C,63.60;H,7.01;N,6.19;Cl,7.56 参考例24 ２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−３−（Ｎ−メチ
ルピペラジノカルボニル）プロピオン酸・塩酸塩 参考例23にて合成した（2R）−（４−メトキシベンジ
ル）−３−（Ｎ−メチルピペラジノカルボニル）プロピ
オン酸 ベンジルエステル・塩酸塩0.55gをエタノール2
0mlに懸濁し、10％パラジウム−炭素0.2gを加え、水素
雰囲気下、室温にて４時間攪拌した。触媒を去し、
液を減圧濃縮して、得られた残渣にエタノールを加え、
放置して、標記化合物を無色粉末晶として0.25g得た。

融点 117〜118℃（dec.） 元素分析値:C₁₇H₂₄N₂O₄・HCl・2H₂Oとして 計算値:C,52.34;H,7.38;N,7.08;Cl,8.96 実測値:C,52.79;H,6.88;N,6.98;Cl,8.97 参考例25 （3R,5S）−５−｛（1S）−１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝
アミノ−２−シクロヘキシルエチル−３−メチルジヒド
ロフラン−２（3H）−オン 参考例２にて合成した化合物513mg（1.58ミリモル）
を４規定塩酸／ジオキサン20ml中に加え、室温にて65分
間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣にジエチ
ルエーテルを加え、さらに減圧留去した。この操作を３
回繰り返した後、８時間減圧下、乾燥した。乾燥後、無
水テトラヒドロフラン30ml中に懸濁させ、さらにＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニン460mg（1.69ミリモル）を加えた。この
溶液に、窒素雰囲気下、氷冷にてシアノリン酸ジエチル
0.27ml（1.69ミリモル）及びトリエチルアミン0.88ml
（6.34ミリモル）を加え、さらに室温で６時間攪拌し
た。その後、溶媒を減圧留去し、残渣に50mlの水を加
え、攪拌した後、水を分離し、得られたガム状物を塩化
メチレンに溶解して、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去した。イソプロピルエーテルから再結晶し、
標記化合物を白色結晶として532mg得た。

融点 118〜120℃ 元素分析値:C₂₄H₃₇N₃O₅Sとして 計算値:C,60.10;H,7.78;N,8.76;S,6.69 実測値:C,60.17;H,7.77;N,8.69;S,6.86 参考例26 （2R,4S,5S）−５−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル〕−アミノ−
６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘキ
サン酸 メチルアミド 参考例25にて合成した化合物500mg（1.04ミリモル）
を40％メチルアミン−メタノール2.5mlに溶解し、室温
にて１時間放置した。過剰のアミンとメタノールを減圧
留去後、残渣を酢酸エチルより再結晶し、標記化合物を
白色結晶として405mg得た。

融点 158〜160℃ 元素分析値:C₂₅H₄₂N₄O₅Sとして 計算値:C,58.80;H,8.29;N,10.97;S,6.28 実測値:C,58.68;H,8.12;N,10.93;S,6.04

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/495 ６０１ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 高萩 英邦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 飯島 康輝 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 国府 達郎 大阪府大阪狭山市西山台１―20―８ (72)発明者 日和田 邦男 愛媛県温泉郡重信町田窪2108―６ (56)参考文献 特開 昭64−63559（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−63649（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−142145（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−186397（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 277/30 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、R¹は、５〜６員環状ヘテロシクリル基又は式 を有する基（式中、R⁷は、C₁−C₄アルキル基を示し、R⁸
   はC₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ若しくはハロゲン
   で置換されていてもよいフェニル基；フェニル部分がC₁
   −C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ若しくはハロゲンで置
   換されていてもよい、フェニル−C₁−C₄アルキル基；又
   はC₅−C₆シクロアルキル基を示す。）を示し、R²は、C₁
   −C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ若しくはハロゲンで置
   換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を示し、
   R³は、チアゾリル基を示し、R⁴はシクロヘキシル基又は
   イソプロピル基を示し、R⁵は、C₁−C₄アルキル基を示
   し、R⁶は、C₁−C₆アルキル基を示す。〕 を有するジペプチド化合物及びその薬理上許容される
   塩。