JP2976017B2 - 長鎖アルキレン鎖で架橋された双頭型核酸塩基誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、核酸塩基であるア
デニンまたはチミン残基を分子の両端にもち、それらが
長鎖アルキレン鎖で架橋された新規な双頭型核酸塩基誘
導体およびその製造方法に関するものである。さらに詳
しくは、それぞれ単独成分又は混合成分系でラングミュ
アー・ブロジェット（ＬＢ）法により気水界面上に展開
し、基板に移しとることにより有機超薄膜を形成した
り、あるいは両者を混合することにより結晶性の集合体
を形成し、さらには核酸塩基を被験物質とするバイオセ
ンサー材料や機能性材料としてエレクトロニクス工業分
野、ファインケミカル工業分野などにおいて利用可能
な、長鎖アルキレン鎖で架橋された双頭型核酸塩基誘導
体及びその製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来の技術としては、シトシンの長鎖ア
ルキル誘導体（分析化学「AnalyticalChemistry」、第6
4巻、第960〜964頁、1992年）やアデノシン、チミジン
のアシル誘導体（コロイドと表面「Colloids and Surfa
ces」、第57巻、第383〜391頁、1991年）など核酸塩基
が分子の片末端のみに連結している核酸脂質関連化合物
が知られている。しかしながら、これらの化合物は核酸
塩基対間の相補的水素結合形成を分子集合体形成の原動
力としているため、一般に、水素結合形成にとって不利
な水中での集合体形成は起こらない。さらに、例えば、
有機溶媒中で水素結合形成が起こったとしても、薄膜や
球状の小胞体のような分子集合体として単離することは
不可能であり、集合体単体として工業的に利用しにくい
という欠点を有している。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、安価な原料
から容易に製造することができ、しかも高い自己集積性
を有し、核酸塩基対間の分子認識により安定な分子集合
体を形成しうる機能性材料として有用な新規な双頭型脂
質関連化合物およびその製造方法を提供することをその
課題とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、機能性材
料として有用な新規な長鎖アルキレン鎖で架橋された双
頭型核酸塩基誘導体について鋭意研究を重ねた結果、両
端に核酸塩基カルボキシエチル誘導体を有し、それがア
ミド結合によって長鎖のアルキレン基と連結した、長鎖
アルキレン鎖で架橋された双頭型核酸塩基誘導体が前記
目的に適合しうることを見出し、この知見に基づいて本
発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、下記一般式（１） Ｘ−（ＣＨ₂）₂−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）n−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）₂−Ｘ （１） （式中、Ｘはプリン塩基の９位を連結部位とするアデニ
ン残基またはピリミジン塩基の２位を連結部位とするチ
ミン残基を示し、ｎは１０〜１２の整数である）で表わ
される長鎖アルキレン鎖で架橋された双頭型核酸塩基誘
導体およびその製造方法を提供するものである。この一
般式（１）で表わされる構造を有する本発明化合物は文
献未載の新規化合物である。

【０００６】

【発明の実施の形態】前記一般式（１）で表わされる長
鎖アルキレン鎖で架橋された双頭型核酸塩基誘導体の両
端はプリン塩基の９位を連結部位とするアデニン残基ま
たはピリミジン塩基の１位を連結部位とするチミン残基
である。一方、前記一般式（１）におけるアルキレン基
は、ｎが１０〜１２の長鎖アルキレン基であり、このよ
うなものとして、例えばデシレン基、ウンデシレン基、
ドデシレン基などが挙げられる。

【０００７】前記一般式（１）で表わされる長鎖アルキ
レン鎖で架橋された双頭型核酸塩基誘導体において、Ｘ
がプリン塩基の９位を連結部位とするアデニン残基であ
るものは、例えば下記一般式（２） Ｒ−Ａ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ¹ （２） （式中、Ａは、プリン塩基６位のアミノ基が保護され、
９位にカルボキシエチル基が連結したアデニン残基を示
し、Ｒは水素原子またはアミノ保護基、Ｒ¹はカルボキ
シル活性基である）で表わされるアミノ基を保護したア
デニン誘導体活性エステルを、下記一般式（３） Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）n−ＮＨ₂ （３） （式中、ｎは１０〜１２の整数である）で表わされるジ
アミンと反応させ、次いでＲが水素原子以外の場合、ア
ミノ保護基を脱離させることにより得られる。また、前
記一般式（１）において、Ｘがピリミジン塩基の１位を
連結部位とするチミン残基であるものは、例えば、下記
一般式（５） Ｔ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ² （５） （式中、Ｔはピリミジン塩基の１位を連結部位とするチ
ミン残基、Ｒ²はカルボキシル活性基である）で表わさ
れるチミン誘導体活性エステルを、下記一般式（３） Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）n−ＮＨ₂ （３） （式中、ｎは１０〜１２の整数である）で表わされるジ
アミンと縮合させることにより容易に製造することがで
きる。

【０００８】前記一般式（２）で表わされるアデニンの
カルボキシエチル誘導体又は一般式（５）で表わされる
チミンのカルボキシエチル誘導体はそれぞれの核酸塩基
をβ−プロピオラクトンと反応させて得られる。反応溶
媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やエタノ
ールが適当である。核酸塩基カルボキシエチル誘導体の
カルボキシル基の活性保護基としては、エチルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステルなどを用いることができる。なかでも、アデ
ニン誘導体ではｐーニトロフェニルエステルが、チミン
誘導体ではペンタクロロフェニルエステルがそれぞれ、
収率の点で優れている。カルボキシル基の活性化反応の
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミドが溶解性の点
で優れている。製造中間体はカラムクロマトグラフィー
や再結晶法により、容易に単離、精製することができ
る。

【０００９】双頭型アデニン誘導体の両端にある二つの
アミノ保護基としては、無保護状態の水素原子、トリフ
ルオロアセチル基、塩化ジフェニルホスフィノチオイル
基を用いることができる。収率の大きさ、脱保護反応の
簡便性からトリフルオロアセチル基が望ましい。アミノ
基保護基は脱離したのち、最後に、溶媒を減圧留去し、
得られた粗生成物を再沈殿、再結晶によって分離精製す
ることによって高純度の粉末固体を得ることができる。

【００１０】一方、一般式（３）で表わされるジアミン
としては、例えば、１，１０-ジアミノデカン、１，１
１-ジアミノウンデカン、１，１２-ジアミノドデカンな
どを用いることができる。

【００１１】次に、本発明に従い、前記一般式（１）の
長鎖アルキレン鎖で架橋された双頭型核酸塩基誘導体を
製造するための好ましい態様について説明する。前記一
般式（２）または（５）の化合物と前記一般式（３）の
化合物の間のアミド結合形成反応におけるモル比として
は、一般式（３）の化合物１モル当り、一般式（２）又
は（５）の化合物２〜３モル、好ましくは２．１〜２．
２モルの割合である。反応温度は室温付近が望ましい。
溶媒としては、溶解性、反応速度の点から、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭ
Ｆ・ピリジン混合溶媒などが用いられる。このなかで
も、核酸塩基誘導体を良好に溶解するＤＭＦが望まし
い。特に、前記一般式（２）又は（５）の化合物と一般
式（３）の化合物を完全に溶解させることが反応収率を
高めるために望ましい。反応時間としては、室温で１〜
３日を必要とする。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって分離精製することにより高純度の粉末固体を得
ることができる。

【００１２】本発明の化合物は、例えば実測の元素分析
値が誤差範囲内で計算値と一致し、又、双頭型アデニン
誘導体では、赤外線吸収スペクトルが１５４１cm^-1付近
にアミド基に由来する特性吸収（アミドII吸収帯）、１
６０１cm^-1付近にプリン環アミノ基の変角振動に由来す
る特性吸収、１６４０〜１６６５cm^-1にアミドカルボニ
ル基に由来する特性吸収（アミドＩ吸収帯）、３３１０
cm^-1にアミドＮＨ伸縮振動に由来する特性吸収を示す。
一方、双頭型チミン誘導体では、１５４９cm^-1にアミド
基に由来する特性吸収（アミドII吸収帯）、１６５０cm
^-1にアミドカルボニル基に由来する特性吸収（アミドＩ
吸収帯）、１６８７cm^-1付近にピリミジン環カルボニル
基の特性吸収、３３３７cm^-1にアミド及びイミドＮＨ伸
縮振動に由来する特性吸収を示す。さらに、¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ジメチルスルホキシド−ｄ₆中、５０℃）において
は、アデニン誘導体で、δ値が、１．２〜１．３ppm、
３．０ppm付近に長鎖アルキレン鎖のメチレン基に由来
するシグナル、２．７ppmおよび４．３ppm付近にプリン
塩基の９位に結合したカルボキシエチルプロトン、７．
０ppm付近にプリン塩基６位のアミノ基プロトン、７．
８ppm付近に連結鎖アミド基ＮＨプロトン、８．０およ
び８．１ppm付近にプリン塩基２位、８位のプロトンに
由来するシグナルが、一方、チミン誘導体ではδ値が、
１．２〜１．３ppm、３．０ppm付近に長鎖アルキレン鎖
のメチレン基に由来するシグナル、２．４ppmおよび
３．８ppm付近にピリミジン塩基の１位に結合したカル
ボキシエチルプロトン、７．３５ppm付近にピリミジン
塩基６位のプロトン、７．９ppm付近に連結鎖アミド基
ＮＨプロトン、８．３ppm付近にピリミジン塩基３位の
イミドプロトンに由来するシグナルがそれぞれ観測でき
る。これらのことから、該化合物は、目的の長鎖アルキ
レン鎖で架橋された双頭型核酸塩基であると同定するこ
とができる。

【００１３】

【発明の効果】本発明の長鎖アルキレン鎖で架橋された
双頭型核酸塩基誘導体は、単独又は２成分を混合してエ
タノールなどの有機溶媒に極微量溶解させ、気水界面上
にラングミュアー・ブロジェット（ＬＢ）法により展開
し、適当な基板上に移しとることによって、分子オーダ
ーの厚さを有する有機超薄膜を得ることができる。さら
に、長鎖アルキレン鎖で架橋された双頭型核酸塩基誘導
体の相補的成分の２成分を有機溶媒中に分散させ超音波
処理を施すことによって、単独では得られない結晶性集
合体を得ることができる。さらに、相補的成分の一方を
電極表面に配列固定化することにより、他の相補的核酸
塩基を含む化合物を電気的に検出することができる。本
発明の長鎖アルキレン鎖で架橋された双頭型核酸塩基誘
導体は、このような性質を有することから、例えば電子
・情報分野などにおけるマイクロ電子部品、医薬、化粧
品分野などにおける超薄膜や極微小構造体形成材料とし
て、あるいはセンサー用材料として、食品工業、農林業
などに有用であり、工業的利用価値が高い。

【００１４】

【実施例】次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定さ
れるものではない。なお、薄層クロマトグラフィーのＲ
ｆ値としては、クロロホルム／メタノール（容積比４／
１〜１／１）混合溶媒を展開溶媒としたときの値を示し
た。

【００１５】参考例１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにアデニン５．０ｇ（３
７ミリモル）、β−プロピオラクトン４．３ｇ（６０ミ
リモル）と触媒量０．１ｇ（２．５ミリモル）の水酸化
ナトリウムを加え、還流下で５時間加熱した。反応後、
減圧下で溶媒を完全に留去し、得られた白色の固体を水
から再結晶した。淡黄色の針状結晶として９−カルボキ
シエチルアデニン３．１ｇ（収率＝４０％）を得た。こ
のものの物理的性質は次の通りである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０．２（クロロホル
ム／メタノール＝１／１）融点：２７２〜２７８℃

【００１６】参考例２ 参考例１で得た９−カルボキシエチルアデニン０．４ｇ
（１．９ミリモル）とＰ−ニトロフェノール０．３ｇ
（２．２ミリモル）をピリジン２０ｍｌに溶解し、かき
混ぜながらＰ−ニトロフェノールトリフルオロ酢酸２．
０ｇ（８．５ミリモル）を加え、５０℃で２時間反応さ
せた。ついで溶媒を減圧下で完全に留去し、得られた固
体を少量のクロロホルムに溶かし、エーテルを加えて再
沈殿した。さらにクロロホルム／エーテル＝１／１の混
合溶媒から再沈殿し、白色板状粉末としてＰ−ニトロフ
ェノール３−（６−トリフルオロアセトアミドプリン−
９−イル）プロピオネート０．６ｇ（収率＝７５％）を
得た。このものの物理的性質は次の通りである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０．６（クロロホル
ム／メタノール＝４／１）融点：１６６℃

【００１７】参考例３ 参考例１における、アデニンの代わりにチミンを用い、
参考例１と同様な操作によって、１−カルボキシエチル
チミンを得た。このものの物理的性質は次の通りであ
る。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０．４（クロロホル
ム／メタノール＝１／１） 融点：２０５℃

【００１８】参考例４ 参考例３で得られた１−カルボキシエチルチミン０．５
ｇ（２．６ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、トリ
エチルアミン０．４ｍｌ、ペンタクロロフェニルトリク
ロロアセテート１．２ｇ（２．９ミリモル）を加えて室
温で２０時間撹拌した。反応液を減圧下で留去した後、
得られた固体を冷水で洗浄し、クロロホルム／メタノ−
ル＝１／１の混合溶媒から再結晶した。無色針状結晶と
してペンタクロロフェニル ３−（２，４−ジヒドロキ
シ−５−メチルピリミジン−１−イル）プロピオネート
０．４ｇ（収率＝３６％）を得た。このものの物理的性
質は次の通りである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０．８（クロロホル
ム／メタノール＝１／１） 融点：２２０〜２２２℃

【００１９】実施例１ 参考例２で得たＰ−ニトロフェノール３−（６−トリフ
ルオロアセトアミドプリン−９−イル）プロピオネート
０．３ｇ（０．７５ミリモル）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解
し、、イミダゾール０．０６ｇ（０．９ミリモル）、
１，１２−ジアミノドデカン０．０７ｇ（０．３５ミリ
モル）を加えた。室温で３日間かき混ぜた後、溶媒を減
圧下で留去し、得られた固体をエーテルで洗浄した。こ
の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
液：クロロホルム／メタノール＝（９／１）から（４／
１）までグラジエント溶出］で精製することにより、
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（６−トリフルオロアセトアミド
プリン−９−イル）プロピオニル］１，１２−ジアミノ
ドデカン０．１ｇ（収率＝４０％）を得た。この、Ｎ，
Ｎ’−ビス［３−（６−トリフルオロアセトアミドプリ
ン−９−イル）プロピオニル］１，１２−ジアミノドデ
カン０．１ｇを炭酸カリウム（７重量％）が溶解した水
／メタノール混合溶媒２０ｍｌ（容積比＝２／５）中で
一晩撹拌することにより、トリフルオロアセチル基を脱
保護した。溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を水洗
いした後、エタノール／水混合溶媒（容積比＝１／１）
から再沈殿することにより、Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（６
−アミノプリン−９−イル）プロピオニル］１，１２−
ジアミノドデカン０．０７ｇ（収率＝９３％）を白色粉
末として得た。このものの物理的性質及び元素分析値を
次に示す。 薄層クロマトグラフィーのＲf値＝０．４（クロロホル
ム／メタノール＝２／１） 融点：２２９〜２３３℃ 元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₄₂Ｏ₂Ｎ₁₂・１／２Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値（％） ５７．２２ ７．３７ ２８．６０ 実測値（％） ５７．６４ ７．３２ ２８．６４

【００２０】実施例２ 実施例１における、１，１２−ジアミノドデカンの代わ
りに、１，１１−ジアミノウンデカンを用いた以外は、
実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（６−ア
ミノプリン−９−イル）プロピオニル］１，１１−ジア
ミノウンデカンを得た。このものの物理的性質及び元素
分析値を示す。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０．６（クロロホル
ム／メタノール＝２／１） 融点：２２４〜２３０℃ 元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₄₀Ｎ₁₂Ｏ₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値（％） ５７．４３ ７．１４ ２９．７６ 実測値（％） ５７．５５ ７．０５ ２９．８８

【００２１】実施例３ 実施例１における、１，１２−ジアミノドデカンの代わ
りに、１，１０−ジアミノデカンを用いた以外は、実施
例１と同様にして、Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（６−アミノ
プリン−９−イル）プロピオニル］１，１０−ジアミノ
デカンを得た。このものの物理的性質及び元素分析値を
示す。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０．７（クロロホル
ム／メタノール＝２／１） 融点：２２０〜２２６℃ 元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₁₂Ｏ₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値（％） ５６．７１ ６．９６ ３０．５２ 実測値（％） ５６．７９ ６．８０ ３０．７５

【００２２】実施例４ ＤＭＦ２０ｍｌに、参考例４で得たペンタクロロフェニ
ル ３−（２，４−ジヒドロキシ−５−メチルピリミジ
ン−１−イル）プロピオネート０．３ｇ（０．７ミリモ
ル）と１，１２−ジアミノドデカン０．０７ｇ（０．３
５ミリモル）を加えた。室温で一昼夜撹拌した後、溶媒
を減圧下で留去し、得られた固体をアセトンで洗浄し
た。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２／１）で精製
することにより、Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（２，４−ジヒ
ドロキシ−５−メチルピリミジン−１−イル）プロピオ
ニル］１，１２−ジアミノドデカン０．１ｇ（収率＝５
０％）を白色粉末として得た。このものの物理的性質及
び元素分析値を次に示す。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０．９（クロロホル
ム／メタノール＝１／１） 融点：２１２〜２１４℃ 元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₆として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値（％） ５９．９８ ７．９１ １４．９９ 実測値（％） ５９．９８ ７．９３ １４．７８

【００２３】実施例５ 実施例４における、１，１２−ジアミノドデカンの代わ
りに、１，１１−ジアミノウンデカンを用いた以外は、
実施例３と同様にして、Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（２，４
−ジヒドロキシ−５−メチルピリミジン−１−イル）プ
ロピオニル］１，１１−ジアミノウンデカンを得た。こ
のものの物理的性質及び元素分析値を示す。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０．９（クロロホル
ム／メタノール＝１／１） 融点：２００〜２０４℃ 元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₆として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値（％） ５９．３２ ７．７４ １５．３７ 実測値（％） ５９．５７ ７．８２ １５．４５

【００２４】実施例６ 実施例４における、１，１２−ジアミノドデカンの代わ
りに、１，１０−ジアミノデカンを用いた以外は、実施
例３と同様にして、Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（２，４−ジ
ヒドロキシ−５−メチルピリミジン−１−イル）プロピ
オニル］１，１０−ジアミノデカンを得た。このものの
物理的性質及び元素分析値を示す。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０．９（クロロホル
ム／メタノール＝１／１） 融点：１９２〜１９５℃ 元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₆として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値（％） ５８．６３ ７．５７ １５．７８ 実測値（％） ５８．８８ ７．４０ １５．９０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−209297（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−2164（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−172994（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 239/54 C07D 473/34 C07D 519/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） Ｘ−（ＣＨ₂）₂−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）n−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）₂−Ｘ （１） （式中、Ｘはプリン塩基の９位を連結部位とするアデニ
   ン残基またはピリミジン塩基の１位を連結部位とするチ
   ミン残基を示し、ｎは１０〜１２の整数である）で表わ
   される長鎖アルキレン鎖で架橋された双頭型核酸塩基誘
   導体。
2. 【請求項２】 下記一般式（２） Ｒ¹−Ａ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ² （２） （式中、Ａは、プリン塩基６位のアミノ基が保護され、
   ９位にカルボキシエチル基が連結したアデニン残基を示
   し、Ｒ¹はアミノ保護基、Ｒ²はカルボキシル活性基であ
   る）で表わされるアミノ基を保護したアデニン誘導体活
   性エステルを、下記一般式（３） Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）n−ＮＨ₂ （３） （式中、ｎは１０〜１２の整数である）で表わされる長
   鎖ジアミンと反応させ、次いでアミノ保護基を脱離させ
   ることを特徴とする、下記一般式（４） Ａ−（ＣＨ₂）₂−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）n−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）₂−Ａ （４） （式中、Ａはプリン塩基の９位を連結部位とするアデニ
   ン残基を示し、ｎは１０〜１２の整数である）で表わさ
   れる長鎖アルキレン鎖で架橋された双頭型核酸塩基誘導
   体の製造方法。
3. 【請求項３】 下記一般式（５） Ｔ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ³ （５） （式中、Ｔはピリミジン塩基の１位を連結部位とするチ
   ミン残基、Ｒ³はカルボキシル活性基である）で表わさ
   れるチミン誘導体活性エステルを、下記一般式（３） Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）n−ＮＨ₂ （３） （式中、ｎは１０〜１２の整数である）で表わされる長
   鎖ジアミンと反応させることを特徴とする、下記一般式
   （６） Ｔ−（ＣＨ₂）₂−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）n−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）₂−Ｔ （６） （式中、Ｔはピリミジン塩基の１位を連結部位とするチ
   ミン残基を示し、ｎは１０〜１２の整数である）で表わ
   される長鎖アルキレン鎖で架橋された双頭型核酸塩基誘
   導体の製造方法。