JP2978490B2

JP2978490B2 - ５−置換−４，７−ジオキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン誘導体

Info

Publication number: JP2978490B2
Application number: JP35956398A
Authority: JP
Inventors: 勇夫早川; 省悟新子; 正純今村; 陽一木村
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-08-31
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 1999-11-15
Anticipated expiration: 2018-12-17
Also published as: JPH11240867A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬、動物薬、水産用
薬、保存剤として有用な抗菌性スピロ化合物の中間体に
関する。

【０００２】

【従来の技術】現在まで合成抗菌化合物としては種々の
誘導体が知られている。しかし、高い抗菌活性を発現す
るものの中には、しばしば経口吸収性が悪い（低い）も
のがあることがことが知られている。

【０００３】本発明者は、鋭意検討した結果、本発明化
合物から導かれる７−アミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプチル基を有するキノロン誘導体が高い抗菌活性
を有し、かつ経口吸収性にも優れることを見出した。

【０００４】

【発明の構成】本発明は一般式Ｉ

【０００５】

【化２】（式中、Ｒはベンジル基または１−フェニルエチル基を
意味する。）で表わされる化合物及びその塩に関する。

【０００６】本発明化合物は７−アミノ−５−アザスピ
ロ［２．４］ヘプタンの製造中間体である。この化合物
から導かれる７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘ
プチル基をキノロン誘導体の“７位相当位”に有する化
合物は優れた性質を有している。キノロン誘導体の“７
位相当位”とは、種々の置換基を有する4-オキソキノリ
ン-3- カルボン酸や4-オキソ-1,8- ナフチリジン-3- カ
ルボン酸の７位、また、7-オキソピリド[1,2,3-de][1,
4]ベンゾオキサジン-6- カルボン酸の10位、ベンゾ[ij]
キノリジン-2- カルボン酸の８位等を意味する。

【０００７】本発明化合物は次の方法で合成できる。

【０００８】先ずアセト酢酸エチルに塩基存在下で1,2-
ジブロモエタンを反応させ、1-アセチル-1- シクロプロ
パンカルボン酸エチルとする。次いでこのもののアセチ
ル基を臭素にてブロム化し、1-ブロモアセチル-1- シク
ロプロパンカルボン酸エチルに導く。次いでこのものに
ベンジルアミンを反応させて閉環し、5-ベンジル-4,7-
ジオキソ-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンを製造すること
ができる。

【０００９】また、1-ブロモアセチル-1- シクロプロパ
ンカルボン酸エチルにR-(+)-1-フェニルエチルアミンを
反応させると、5-[1-(R)- フェニルエチル]-4,7-ジオキ
ソ-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンを製造することができ
る。

【００１０】ここではR-(+)-1-フェニルエチルアミンを
使用した例を述べたが、(S)-フェニルエチルアミンでも
同様に実施できよう。また、光学活性な1-フェニルプロ
ピルアミン、1-フェニルブチルアミン等でも実施可能と
考えられる。

【００１１】さらに、5-[1-(R)- フェニルエチル]-4,7-
ジオキソ-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンは以下の方法で
も合成できる。すなわち、1-アセチル-1- シクロプロパ
ンカルボン酸エチルのエステルを加水分解してカルボン
酸とした後、R-(+)-1-フェニルエチルアミンとのアミド
誘導体である、N-[1-(R)- フェニルエチル]-1-アセチル
-1- シクロプロパンカルボキサミドとする。この化合物
は、メチルケトン部分のカルボニル基をケタールに変換
してN-[1-(R)- フェニルエチル]-1-(1,1- エチレンジオ
キシエチル)-1-シクロプロパンカルボキサミドとする。
この後にケタールに隣接したメチル基をハロゲン化し、
例えば N-[1-(R)-フェニルエチル]-1-(2- ブロモ-1,1-
エチレンジオキシエチル)-1-シクロプロパンカルボキサ
ミドとする。このハロメチル化合物は塩基性条件下で処
理すると、スピロ環とケタールを有するピロリジンジオ
ンである4,7-ジオキソ-5-[1-(R)-フェニルエチル]-5-ア
ザスピロ[2.4] ヘプタン-7- エチレンアセタールをとな
る。このものは酸性条件でケタールを除去することで4,
7-ジオキソ-5-[1-(R)-フェニルエチル]-5-アザスピロ
[2.4] ヘプタンに変換される。

【００１２】本発明化合物から導かれる７−アミノ−５
−アザスピロ［２．４］ヘプチル基を有するキノロン誘
導体は、対応するスピロ環を持たないキノロン誘導体に
比べ脂溶性が高く、より高い経口吸収性が期待でき、よ
り優れた抗菌活性の発現が期待される。

【００１３】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説
明するが本発明はこれに限定されるものではない。

【００１４】実施例１．5-ベンジル-4,7- ジオキソ-5-
アザスピロ[2.4] ヘプタンの合成 1) 1- アセチル-1- シクロプロパンカルボン酸エチル 2 アセト酢酸エチル、 10.4 gに1,2-ジブロモエタン 15
g、炭酸カリウム 23 g、N,N-ジメチルホルムアミド (Ｄ
ＭＦ) 150 mlを混合し室温で２日間撹拌した。不溶物を
濾去し、濾液を減圧乾固して残留物に水を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して得られた淡黄色油状物を減圧蒸
留し、沸点 70 - 71℃/2 - 3 mmHg の留分として標記の
化合物2、 7.5 gを得た。

【００１５】¹H-NMR(CDCl₃) δppm:1.30(3H, t, J = 7
Hz), 1.48(4H, s), 2.49(3H, s),4.24(2H, q, J = 7 H
z).

【００１６】2) 5-ベンジル-4,7- ジオキソ-5- アザス
ピロ[2.4] ヘプタン 4 化合物 2、 7 g をエタノール 50 mlに溶解し、臭素 8.0
gを室温撹拌下に滴下した。室温で２時間撹拌した後、
過剰の臭素と溶媒を減圧留去し、1-ブロモアセチル-1-
シクロプロパンカルボン酸エチル 3、を得た。これは精
製することなくエタノール 50 mlに溶解し、氷冷撹拌下
にベンジルアミン 12 g を滴下した。室温に戻して24時
間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルム 2
00 ml に溶解して 1N 塩酸、飽和食塩水の順に洗浄して
無水硫酸ナトリウムにて脱水した。溶媒を減圧留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィに付して 2 %メタ
ノール−クロロホルムで溶出し標記の化合物 4、 2.3 g
を淡黄色結晶として得た。

【００１７】¹H-NMR(CDCl₃) δppm:1.6 - 1.8(4H, m),
3.78(2H, s), 4.68(2H, s), 7.2 - 7.45(5H, br s).

【００１８】参考例１．7-アミノ-5-アザスピロ[2.4]ヘ
プタンの合成 1) 5-ベンジル-7-(ヒドロキシイミノ)-4-オキソ-5- ア
ザスピロ[2.4] ヘプタン5 化合物 4、 670 mgにヒドロキシルアミン塩酸塩 700 mg、
トリエチルアミン 200mg 、エタノール 10 mlを加え、
室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に 10%
クエン酸水溶液を加えて溶解し、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム抽出液を1N水酸化ナトリウム水溶液で
逆抽出し、この水層を濃塩酸酸性としてクロロホルムで
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒
を減圧留去し、標記の化合物 5、 490 mgを白色結晶とし
て得た。

【００１９】¹H-NMR(CDCl₃) δppm:1.3 - 1.7(4H, m),
3.80^* & 4.10^*(2H, s), 4.60^** & 4.70^**(2H,s),7.38(5
H, arm.) （*, ** ：sin, anti の混ざりである）

【００２０】2) 7-アミノ-5- アザスピロ[2.4] ヘプタ
ン 7 化合物 5、 490 mgを無水テトラヒドロフラン 80 mlに溶
解し、リチウムアルミニウムハイドライド 500 mg を加
えて８時間加熱還流した。室温に戻した後、水0.5 ml、
15%水酸化ナトリウム水溶液 0.5 ml、水 1.5 ml の順に
加え、不溶物を濾去して濾液を減圧濃縮し、7-アミノ-5
- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン 6、を得た。
これは精製せずにエタノール 20 mlに溶かし 10%パラジ
ウム−炭素を加え、4.5 kg/cm²、50℃の条件下で接触水
素化した。６時間後、触媒を濾去し、濾液を室温以下の
温度で減圧濃縮し、標記の化合物 7の粗成績体を得た。
この化合物 7は精製することなく種々の反応に使用し
た。

【００２１】3) 7-[(R)-N-p-トルエンスルホニルプロリ
ル］アミノ-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン
８化合物６、２．８ｇ、トリエチルアミン 1.5 g、
メチレンクロリド 50 mlを混合し、氷冷撹拌下、別に調
製した (R)-N-p- トルエンスルホニルプロリンの酸クロ
リド（註、(R)-N-p-トルエンスルホニルプロリン 4 gと
過剰の塩化チオニルを使用して調製した。）のメチレン
クロリド 10 mlの溶液を10分で滴下した後、室温に戻し
３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィ（シリカゲル 80 g ）に付し、酢酸
エチル溶出部から飴状物質の標記の化合物 8、 3.5 g を
得た。

【００２２】4) 7-[(R)-N-p-トルエンスルホニルプロリ
ル］アミノ-5- ベンジルオキシカルボニル-5- アザスピ
ロ[2.4] ヘプタン 9、及び光学活性体 9a、 9b 化合物 8、 3.5 g、クロル炭酸ベンジル 2.5 ml を乾燥メ
チレンクロリド 4 mlに加え、12時間室温で撹拌した。
更にクロル炭酸ベンジル 4 ml を加えて５時間撹拌後、
クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して残留物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィ（シリカゲル、 85 g）に付し、酢酸エチル
−n-ヘキサン(2:1〜4:1, v/v) 溶出部から標記の化合物
9、 3 g を淡黄色油状物として得、直ちにHPLCに付して
光学活性化合物 9a 及び 9b を各々 1.40 g、 1.45 g 得
た。

【００２３】使用カラム：ヌクレオシル 50-5( 20 × 2
50 mm) 展開溶媒：酢酸エチル 9a : ［α]_D +133.6 °(c = 0.75,クロロホルム） 9b : [α]_D + 76.0 °(c = 0.85,クロロホルム）

【００２４】5) 光学活性 7- アミノ-5- アザスピロ
[2.4] ヘプタン 7a 及び 7b 化合物 9a、 1.4 gをエタノール 20 mlに溶解し、 2N水酸
化ナトリウム水溶液 15 mlを加えて19時間還流した。反
応液を濃塩酸酸性とし、クロロホルムで２回、酢酸エチ
ルで１回洗浄後、水層を減圧濃縮して無色固体を残留物
として得た。この無色固体に 50%水酸化ナトリウム水溶
液 10 mlを加え、減圧蒸留し、化合物 7a を含む水溶液
を留出物として得、このままで次の反応に使用した。

【００２５】もう一方の化合物 7b についても化合物 9
b から同様の操作で得ることができた。

【００２６】6) 7- 第三級ブトキシカルボニルアミノ-5
- アザスピロ[2.4] ヘプタン 11 化合物 6、 800 mgをテトラヒドロフラン 30 mlに溶解
し、室温で 2-(第三級ブトキシカルボニルオキシイミ
ノ)-2-フェニルアセトニトリル（BOC-ON)、 1.2 gを加
え、２時間反応させた。溶媒を減圧留去し、残留物にク
ロロホルムを加え、10% クエン酸水溶液で抽出した。ク
エン酸抽出液を 1N 水酸化ナトリウム水溶液でpH を 10
以上とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、7-第三級ブト
キシカルボニルアミノ-5- ベンジル-5-アザスピロ[2.4]
ヘプタン 10、 900 mg を得た。この化合物10、 870 mg
をエタノール 15 mlに溶解し、10%-パラジウム炭素 500
mg を加えて加圧下(4.5 kg/cm²)、40 ℃で接触水素化し
た。２時間後触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し、標記の
化合物 11 を得、これは精製することなく置換反応に用
いた。

【００２７】実施例２． 5-[1-(R)-フェニルエチル]-4,
7-ジオキソ-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン 12 の合成化合物 2、 35.7 gをエタノール 200 ml に溶解して臭素
40 g を室温で撹拌下に滴下した。室温で２時間撹拌し
た後、過剰の臭素と溶媒を減圧留去して1-ブロモアセチ
ル-1- シクロプロパンカルボン酸エチル 3を得た。これ
は精製することなくエタノール 200 ml に溶解し、氷冷
撹拌下に R-(+)-1- フェニルエチルアミン 33 g とトリ
エチルアミン 27 g を同時に１時間にわたり滴下し、そ
の後室温に戻し２日間撹拌を行った。不溶物を濾去した
後エタノールを減圧留去し、残留物を酢酸エチル 300 m
l に溶解し1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄
して有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残留物を 200gのシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム〜 2% メタノール／
クロロホルムで溶出し、標記の化合物 12 を無色結晶と
して得た。

【００２８】融点：98 - 103℃¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.62(3H, d, J = 7.2 Hz), 1.4
- 1.8(4H, m), 3.5(1H, d, J = 18 Hz),3.9(1H, d, J
= 18 Hz), 5.82(1H, q, J = 7.2 Hz), 7.36(5H, s).

【００２９】参考例２．光学活性 7-アミノ-5-アザス
ピロ[2.4]ヘプタンの合成 1) 5-[1-(R)-フェニルエチル]-7-ヒドロキシイミノ-4-
オキソ-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン 13 化合物 12、 3.35 g にヒドロキシルアミン塩酸塩 1.6
g、トリエチルアミン 2.3 g、エタノール 80 mlを加
え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物
にクロロホルムを加え、10% クエン酸水溶液および飽和
食塩水で洗浄し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去することにより標記の化合物 13、
3.5 gを無色結晶として得た。

【００３０】融点：188 - 194 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.2-1.4(2H, m), 1.53(3H, d,
J = 7.2 Hz,& 2H, m),3.8(1H, d, J = 18 Hz), 4.16(1
H, d, J = 18 Hz),5.63(1H, q, J = 7.2 Hz), 7.32(5H,
s)

【００３１】2) 7- アミノ-4- オキソ-5-[1-(R)-フェニ
ルエチル]-5-アザスピロ[2.4] ヘプタン 14a、 14b 化合物 13、 3.5 gとラネーニッケル 7.5 ml をメタノー
ル 150 ml に加え、室温で12時間接触還元を行なった。
触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残留物を 100 gのシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%メタノー
ル／クロロホルムで溶出することにより、化合物 14b
（始めに溶出されるフラクション）および化合物 14aを
無色油状物として各々 1.0 g、 0.8 g 得た。

【００３２】14b;¹H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.8 - 1.4(4
H, m), 1.52(3H, d, J = 7 Hz), 2.87(1H, dd, J = 10.
3Hz),3.3 - 3.9(2H, m), 4.27(2H, br s), 5.42(1H, q,
J = 7 Hz),7.29(5H, s)

【００３３】14a;¹H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.6 - 1.3(4
H, m), 1.40(2H, s), 1.53(3H, d, J = 7.2 Hz),2.99(1
H, dd, J = 12.8, 7.2 Hz), 3.15 - 3.45(2H, m),5.52
(1H, q, J = 7.2 Hz), 7.30(5H, s)

【００３４】3) 7- アミノ-5-[1-(R)-フェニルエチル]-
5-アザスピロ[2.4] ヘプタン 15a、 15b 無水テトラヒドロフラン 50 mlに化合物 14b、 1.0 g お
よびリチウムアルミニウムハイドライド、 500 mgを加え
17時間還流を行なった。冷後、反応液に水 0.5ml、 15%
水酸化ナトリウム水溶液 0.5 ml、水 1.5 ml を順次加
え、室温で更に30分撹拌した。不溶物を濾過後、テトラ
ヒドロフランでよく洗浄し、濾液、洗液を合して乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、淡黄色油状物の標記の化合物 1
5b、 940 mgを得た。同様にして化合物 14a、 800 mgから
化合物 15a、 755 mgを得た。

【００３５】15b;¹H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.2 - 0.8(4
H, m), 1.35(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.6 - 2.0(2H, br
m),2.2 - 3.1(4H, m), 3.24(1H, q, J = 6.6 Hz),3.5 -
3.9(1H, m),7.28(5H, br s)

【００３６】15a;¹H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.3 - 0.9(4
H, m), 1.36(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.8 - 2.2(2H, m),
2.2 - 3.2(4H, m), 3.24(1H, q, J = 6.7 Hz), 3.6 -
3.9(1H, m),7.28(5H, br s)

【００３７】4) 7-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)-
5-[1-(R)- フェニルエチル]-5-アザスピロ[2.4] ヘプタ
ン 16a、 16b 無水テトラヒドロフラン 20 ml中に化合物 15b、 764 mg
および BOC-ON、 1.3 gを加え、室温で４時間撹拌を行な
った。反応液に酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム
水溶液で２回、水で１回洗浄後 10%クエン酸水溶液で抽
出した。水層を酢酸エチルで１回洗浄後、15% 水酸化ナ
トリウム水溶液を冷却下に加えてアルカリ性にした後、
クロロホルムで３回抽出を行い、有機層を飽和食塩水で
洗浄して乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、20 g、クロロホル
ム：メタノール=20:1、 10:1 で溶出) に付し、標記の化
合物 16b、 690 mgを得た。このものは放置後結晶化し
た。n-ヘキサンで洗浄した。化合物 16aも同様の方法で
得た。

【００３８】16b ：無色結晶融点：103 - 105 ℃ [α]_D -15.2°(c = 1.475, クロロホルム)¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.4 - 0.9(4H, m), 1.36(3H,
d, J = 7.2 Hz), 1.44(9H, s),2.42(2H, AB q, J = 10.
2 Hz), 2.79(2H, d, J = 5.6 Hz),3.24(1H, q, J = 7.2
Hz), 3.6 - 4.0(1H, m), 4.6 - 5.1(1H, br d),7.28(5
H, s) 元素分析：C₁₉H₂₈N₂O₂として計算値：C 72.12, H 8.92, N 8.85 分析値：C 71.63, H 9.07, N 8.64

【００３９】16a ：無色結晶融点:94 - 97℃ [α]_D +47.6°(c = 0.89,クロロホルム)¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.4-0.9(4H, m), 1.33(3H, d,
J = 6.6 Hz), 1.40(9H, s),2.29(1H, d, J = 9 Hz), 2.
44(1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz),2.77(1H, d, J = 9 H
z), 2.88(1H, dd, J = 10.8, 5.3 Hz),3.22(1H, q, J =
6.6 Hz), 3.6 - 3.9(1H, m), 4.7 - 5.2(1H, br d),7.
27(5H, s) 元素分析：C₁₉H₂₈N₂O₂として計算値：C 72.12, H 8.92, N 8.85 分析値：C 71.86, H 9.36, N 8.68

【００４０】5) 7-第三級ブトキシカルボニルアミノ-5
- アザスピロ[2.4] ヘプタン 11a、 11b 化合物 16b、 650 mgと 50%含水パラジウム−炭素 500 m
g を 30 mlのエタノールに加えて 4.2気圧で加温下に接
触還元を行なった。６時間後、触媒を濾去して母液を減
圧留去し得られた油状残留物に酢酸エチルを加え 10%ク
エン酸水溶液で２回抽出後、水層を 15%水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えアルカリ性にし、次いでこれをクロロホ
ルムで３回抽出し、クロロホルム層を水洗後乾燥した。
溶媒を留去後、粗生成物の標記の化合物 11bを 440 mg
得た。同様にして化合物 11aも得た。化合物11b、 11aの
¹H-NMR スペクトルは完全に一致した。

【００４１】17b;¹H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.4 - 1.0(4
H, m), 1.42(9H, s), 2.71(1H, d, J = 10.2 Hz),2.92
(1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz), 3.01(1H, d, J = 10.2 H
z),3.33(1H, dd, J = 10.8, 5.4 Hz), 3.5 - 3.9(1H,
m),5.0 - 5.4(1H, br d)

【００４２】実施例３. 4,7-ジオキソ-5-[1-(R)-フェニ
ルエチル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン 12 の別途合成 1) 1- アセチルシクロプロパン-1- カルボン酸 58 化合物 2、 268.6gをエタノール 400 ml に溶解して、水
酸化ナトリウム 75.67gの水 200 ml の水溶液を室温
下、20分間で滴下（内温は21〜41℃であった）し、室温
で２時間撹拌した。反応液にジクロロメタン 1,500 ml
と水 1,500 ml を加え、振盪後分液し、水層をジクロロ
メタン 500 ml で２度洗浄した。水層を水冷下、濃塩酸
で pH 2 として、ジクロロメタン 1,500 ml で抽出し
た。水層を再度ジクロロメタン 500 ml で抽出してジク
ロロメタン層を集め、水 500 ml で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムでジクロロメタン層を乾燥した。ジクロロメタ
ンを減圧留去して無色透明の標記の化合物を 232 g得
た。

【００４３】¹H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.6 - 2.0(4H,
m), 2.21(3H, s)

【００４４】2) N-[1-(R)- フェニルエチル]-1-アセチ
ル-1- シクロプロパンカルボキサミド59 化合物 58、 232.0 gをクロロホルム 1,500 mlに溶解
し、トリエチルアミン 250.8 ml を加え、ドライアイス
−アセトン浴にて内温 -40℃まで冷却して、クロロギ酸
エチル 215.9 gを20分間で滴下した（内温 -40〜 -30
℃）。40分間、-30℃付近で撹拌後、 -40℃に再度冷却
し、R-(+)-1-フェニルエチルアミン 241.1 gを20分間で
滴下した（内温-25 ℃）。そのまま 1.5時間撹拌し、1N
塩酸を加え洗浄した。再度1N塩酸で洗浄後、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、水洗した。クロロホ
ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを
減圧留去して標記の化合物を無色油状物として 489.3 g
得た。

【００４５】¹H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.50(3H, d, J =
7.2 Hz), 1.4 - 1.6 & 1.7 -1.9(各2H, m),1.95(3H,
s), 5.10(1H, q, J = 7.2Hz), 7.30(5H, s)

【００４６】3) N-[1-(R)-フェニルエチル]-1-(1,1- エ
チレンジオキシエチル)-1-シクロプロパンカルボキサミ
ド６０化合物５９、２４８．４ｇをベンゼン 800 ml に
溶解して、エチレングリコール 230ml、p-トルエンスル
ホン酸一水塩 10.0 g を加え、脱水しながら24時間加熱
還流した。冷後、水 500 ml、ベンゼン 500 ml を加え分
液し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後水
洗し、ベンゼン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ベ
ンゼンを減圧留去し、標記の化合物 227.8 gを得た。

【００４７】¹H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.7 - 0.95 & 1.0
- 1.2（各 2H, m), 1.48(3H, s),1.47(3H, d, J = 7.
2 Hz), 3.98(4H, s), 5.11(1H, q, J = 7.2 Hz),7.31(5
H, s), 7.75(1H, bs)

【００４８】4) N-[1-(R)-フェニルエチル]-1-(2-ブロ
モ-1,1- エチレンジオキシエチル)-1-シクロプロパンカ
ルボキサミド 61 ジオキサン 436 ml に室温で、臭素 145.4 gを30分間で
滴下した（内温は35度に上昇）。一部、ジオキサン臭素
錯体が析出した。30分間、同温度で撹拌し、その溶液に
化合物 60、 227.8 gのジクロロメタン 2,000 ml の溶液
を一度に加えた（内温は35℃から25℃迄下がり、その後
35℃位迄上昇）。２時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水
溶液を加えて、分液後有機層を水洗した。ジクロロメタ
ン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタンを
減圧留去して標記の化合物 326.0gを得た。

【００４９】¹H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.7 - 1.0 & 1.0
- 1.25（各 2H, m), 1.49(3H, d, J = 7.2 Hz),3.69(2
H, s), 3.8 - 4.3(4H, m), 5.08(1H, q, J = 7.2 Hz),
7.30(5H, s), 7.6(1H, bs)

【００５０】5) 4,7-ジオキソ-5-[1-(R)-フェニルエチ
ル]-5-アザスピロ[2.4] ヘプタン-7-エチレンアセター
ル 62 化合物 61、 293.0 gを N,N- ジメチルホルムアミド 1,5
00 ml に溶解し、６０％水素化ナトリウム４３．０
ｇを３回に分けて室温で少量ずつ 1.5時間で加えた。
内温が28℃から35℃位迄発熱するので、氷水で冷却し、
内温30℃前後で反応を続け、18時間室温で反応した。反
応液を氷にあけ、酢酸エチル 3,000 ml で抽出して水洗
を数回行い、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を濃縮し、活性炭処理後、溶媒を減圧留去
し、黒色油状物として標記の化合物 203.3 gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.98 - 1.38(4H, m),1.50(3H,
d, J = 7.2 Hz), 3.07 & 3.41（各1H, d, J = 10.2 H
z),3.83(4H, s), 5.61(1H, q, J = 7.2 Hz), 7.30(5H,
s)

【００５１】6) 4,7-ジオキソ-5-[1-(R)-フェニルエチ
ル]-5-アザスピロ[2.4] ヘプタン 12 化合物 62、 203.3 gにアセトン 1,000 ml と、1N塩酸 3
00 ml を加え、 1.5時間加熱還流した。アセトンを減圧
留去し、残留物に酢酸エチル 1,500 ml を加え、水洗後
無水硫酸ナトリウムで酢酸エチル層を乾燥した。活性炭
処理後、酢酸エチルを減圧留去し、粗体の標記の化合物
を 160.0 g得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル 1.3 kg ）に付し、0-10% の酢酸
エチルを含有するクロロホルムで溶出して、標記の化合
物を白色結晶として 65.7 g 得た。

【００５２】¹H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.61(3H, d, J =
7.2 Hz), 1.4 - 1.75(4H, m),3.48 & 3.88(各１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），５．８１（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３４（５
Ｈ，ｓ）

【００５３】

【化３】

【００５４】

【化４】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/04 ２０９Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０９Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号特願平1−156316 (32)優先日平１(1989)６月19日 (33)優先権主張国日本（ＪＰ） (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 209/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ【化１】（式中、Ｒはベンジル基または１−フェニルエチル基を
意味する。）で表わされる化合物及びその塩