JP2997488B2 - 腫瘍細胞増殖抑制剤 - Google Patents
腫瘍細胞増殖抑制剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、人を含む動物の腫瘍細胞増殖抑制剤に関す
る。
る。
従来の技術 抗癌剤の開発研究は、世界的規模で精力的に行われて
いるにもかかわらず、現在使用されているものは、有効
で副作用がなく、安心して使用できるものは皆無であ
る。また、物理的療法にも負荷の少なく有効な特筆でき
る方法がない現状から一日も早く満足できる抗癌剤の開
発が望まれている。
いるにもかかわらず、現在使用されているものは、有効
で副作用がなく、安心して使用できるものは皆無であ
る。また、物理的療法にも負荷の少なく有効な特筆でき
る方法がない現状から一日も早く満足できる抗癌剤の開
発が望まれている。
発明が解決すべき課題 本発明は、正常細胞を用いた毒性試験において、その
増殖には全く影響せず、ヌードマウスに移植した悪性腫
瘍細胞の増殖抑制実験においては、投与開始数日で増殖
が停止し、その後の投与なしにもかかわらず腫瘍が有意
に縮小化し、また、皮下投与によって安定に有効性を示
し、生体において安定な持続性をもつ腫瘍細胞増殖抑制
剤を提供することを目的とするものである。
増殖には全く影響せず、ヌードマウスに移植した悪性腫
瘍細胞の増殖抑制実験においては、投与開始数日で増殖
が停止し、その後の投与なしにもかかわらず腫瘍が有意
に縮小化し、また、皮下投与によって安定に有効性を示
し、生体において安定な持続性をもつ腫瘍細胞増殖抑制
剤を提供することを目的とするものである。
課題を解決するための手段 本発明の腫瘍細胞増殖抑制剤はα−ヒドロキシ酸の２
〜10分子縮合及び重合した低縮合物及び重合物及び，ピ
ログルタミン酸を少なくとも１残基を含むオリゴペプチ
ドよりなる。
〜10分子縮合及び重合した低縮合物及び重合物及び，ピ
ログルタミン酸を少なくとも１残基を含むオリゴペプチ
ドよりなる。
また、前記α−ヒドロキシ酸の低縮合及び重合物は、
金属塩よりなるものでもよい。
金属塩よりなるものでもよい。
さらに、前記ピログルタミン酸を少なくとも１残基を
含むオリゴペプチドは、２〜８残基のアミノ酸からなる
オリゴペプチドで、ピログルタミン酸が少なくとも１残
基含まれる化合物及びその金属塩よりなるものである。
含むオリゴペプチドは、２〜８残基のアミノ酸からなる
オリゴペプチドで、ピログルタミン酸が少なくとも１残
基含まれる化合物及びその金属塩よりなるものである。
そして、その重量構成成分比は、α−ヒドロキシ酸の
低縮合物及び重合物・・・10、ピログルタミン酸を少な
くとも１残基含むオリゴペプチド・・・１〜４よりなる
ものである。
低縮合物及び重合物・・・10、ピログルタミン酸を少な
くとも１残基含むオリゴペプチド・・・１〜４よりなる
ものである。
実施例 １ 乳酸オリゴマー（α−ヒドロキシプロピオン酸の低縮
合物及び重合物）の製法 乳酸（α−ヒドロキシプロピオン酸）は化学反応性が
大きく140℃で100分間加熱すると固化する。これを水に
溶かしアルカリ性にすると沈殿が生成し、酸性にしても
容易に溶けない。175℃で２時間加熱すると水には溶け
ず、メタノールに溶ける物質になる。ここで必要なのは
水溶性で安定であることで、その条件を満たす製法を以
下に記す。
合物及び重合物）の製法 乳酸（α−ヒドロキシプロピオン酸）は化学反応性が
大きく140℃で100分間加熱すると固化する。これを水に
溶かしアルカリ性にすると沈殿が生成し、酸性にしても
容易に溶けない。175℃で２時間加熱すると水には溶け
ず、メタノールに溶ける物質になる。ここで必要なのは
水溶性で安定であることで、その条件を満たす製法を以
下に記す。
（１）Ｌ−乳酸50mlに6N−塩酸0.7mlを加え、２時間還
流するか120℃〜160℃で100分加熱する。
流するか120℃〜160℃で100分加熱する。
（２）Ｌ−乳酸50mlにNaHCO3 0.5gを溶かし、これにト
ルエン150mlを加え140℃〜160℃で２時間加熱する。
ルエン150mlを加え140℃〜160℃で２時間加熱する。
（３）Ｌ−乳酸50mlに乳酸ナトリウム2ml及びベンゼン1
00mlを加え140℃で３〜６時間加熱する。
00mlを加え140℃で３〜６時間加熱する。
（４）Ｌ−乳酸50mlにMgCl2（またはCaCl2）0.2g及びト
ルエン150mlを加え２〜４時間還流する。
ルエン150mlを加え２〜４時間還流する。
以上の方法によりα−ヒドロキシプロピオン酸の分子
縮合及び重合した化合物を得る。
縮合及び重合した化合物を得る。
実施例 ２ 以上の実施例に記載されたα−ヒドロキシプロピオン
酸の低縮合物及び重合物とピログルタミン酸を少なくと
も１残基含むオリゴペプチドと糖または糖アルコールよ
りなる安定化剤とを夫々10:1〜4:1〜３の重量比で混合
し、さらにα−ヒドロキシプロピオン酸の金属塩を少量
加えて腫瘍細胞増殖抑制剤を作製する。
酸の低縮合物及び重合物とピログルタミン酸を少なくと
も１残基含むオリゴペプチドと糖または糖アルコールよ
りなる安定化剤とを夫々10:1〜4:1〜３の重量比で混合
し、さらにα−ヒドロキシプロピオン酸の金属塩を少量
加えて腫瘍細胞増殖抑制剤を作製する。
実験結果 実験１ 急性毒性試験 皮膚線維芽細胞１×105個を植え込んだ15mm径のプラ
スチック24穴マルチプレートに、10％牛胎児血清を添加
した市販合成培地イーグルMEM990μに各種投与量を含
む抑制剤10μを加えたものを培地として加え、37℃で
72時間、Co2雰囲気中で培養後、メチレンブルー色素の
細胞への取り組み量を波長620nmにおける吸光度で測定
した。
スチック24穴マルチプレートに、10％牛胎児血清を添加
した市販合成培地イーグルMEM990μに各種投与量を含
む抑制剤10μを加えたものを培地として加え、37℃で
72時間、Co2雰囲気中で培養後、メチレンブルー色素の
細胞への取り組み量を波長620nmにおける吸光度で測定
した。
その時の吸光度より生存率を算出し、生存率と抑制剤
の投与量の関係を次表及び図に示す。
の投与量の関係を次表及び図に示す。
実験２ 悪性腫瘍細胞増殖抑制実験 （Ａ）方 法：ヌードマウス（ICR NU/NU♀５週令）の
背側部皮下に子宮頚癌由来株化細胞HelaS−３細胞１×1
07個を移植し、移植後５日目より、実験群には抑制剤を
20mg/0.5ml H2Oを１日１回計10回連続投与し、対照群
には生理的食塩水0.5mlを同様に投与した。その後、投
与を停止し移植後７週間目に腫瘍を取り出し秤量した。
背側部皮下に子宮頚癌由来株化細胞HelaS−３細胞１×1
07個を移植し、移植後５日目より、実験群には抑制剤を
20mg/0.5ml H2Oを１日１回計10回連続投与し、対照群
には生理的食塩水0.5mlを同様に投与した。その後、投
与を停止し移植後７週間目に腫瘍を取り出し秤量した。
投与量:20mg/0.5ml H2O/1回 投与方法：皮下投与（SC） 結 果：対照群と実験群ともに５例の腫瘍重量を
以下に示す。
以下に示す。
抑制率は、 として求めた。
（Ｂ）（Ａ）と同一方法で投与回数を１日２回計20回投
与した場合の対照群と実験群各５例の腫瘍重量を示す。
与した場合の対照群と実験群各５例の腫瘍重量を示す。
（Ｃ）方 法：ヒト胃癌由来樹立株細胞MKN−１細胞を
用いて（Ａ）と同様な実験を行なった。
用いて（Ａ）と同様な実験を行なった。
結 果：対照群と実験群各５例の腫瘍重量を示
す。
す。
発明の効果 本発明の腫瘍細胞増殖抑制剤は、生体既存物質の低分
子量誘導体であって、正常細胞を用いた毒性試験におい
て、その増殖には全く影響しない。さらにヌードマウス
に移殖した悪性腫瘍細胞の増殖抑制実験においては、投
与開始数日で増殖が停止し、その後の投与なしにもかか
わらず腫瘍は有意に縮小化した。また、本剤は皮下投与
によって安定的に有効性を示すことから、生体において
安定な持続性をもつ物質である。従って、動物実験の過
程において何ら副作用も観察されず、本剤は、有効かつ
安心して使用可能な抗癌剤として適したものである。
子量誘導体であって、正常細胞を用いた毒性試験におい
て、その増殖には全く影響しない。さらにヌードマウス
に移殖した悪性腫瘍細胞の増殖抑制実験においては、投
与開始数日で増殖が停止し、その後の投与なしにもかか
わらず腫瘍は有意に縮小化した。また、本剤は皮下投与
によって安定的に有効性を示すことから、生体において
安定な持続性をもつ物質である。従って、動物実験の過
程において何ら副作用も観察されず、本剤は、有効かつ
安心して使用可能な抗癌剤として適したものである。
図は本発明の腫瘍細胞増殖抑制剤の投与量に対する生存
率の関係を示す線図である。
率の関係を示す線図である。
Claims (4)
- 【請求項１】α−ヒドロキシ酸の２〜10分子縮合及び重
合した低縮合物及び重合物及びピログルタミン酸を少な
くとも１残基含むオリゴペプチドよりなる腫瘍細胞増殖
抑制剤。 - 【請求項２】請求項（１）において、α−ヒドロキシ酸
の低縮合及び重合物が金属塩よりなる腫瘍細胞増殖抑制
剤。 - 【請求項３】請求項（１）において、ピログルタミン酸
を少なくとも１残基含むオリゴペプチドが２〜８残基の
アミノ酸から成るオリゴペプチドで、ピログルタミン酸
が少なくとも１残基含まれる化合物及びその金属塩より
なる腫瘍細胞増殖抑制剤。 - 【請求項４】請求項（１）において、その重量構成成分
比がα−ヒドロキシ酸の低縮合物及び重合物・・・10、
ピログルタミン酸を少なくとも１残基含むオリゴペプチ
ド・・・１〜４である腫瘍細胞増殖抑制剤。
Priority Applications (13)
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|---|---|---|---|
| JP1332870A JP2997488B2 (ja) | 1989-12-25 | 1989-12-25 | 腫瘍細胞増殖抑制剤 |
| EP91900944A EP0460232B1 (en) | 1989-12-25 | 1990-12-21 | Tumor cell growth inhibitor |
| KR1019910700779A KR920700671A (ko) | 1989-12-25 | 1990-12-21 | 종양세포 증식 억제제 |
| CA002044621A CA2044621A1 (en) | 1989-12-25 | 1990-12-21 | Inhibiting agent against the proliferation of tumour cells |
| DE69032158T DE69032158T2 (de) | 1989-12-25 | 1990-12-21 | Wachstumsinhibitor von tumorzellen |
| PCT/JP1990/001678 WO1991009612A1 (en) | 1989-12-25 | 1990-12-21 | Tumor cell growth inhibitor |
| AT91900944T ATE164075T1 (de) | 1989-12-25 | 1990-12-21 | Wachstumsinhibitor von tumorzellen |
| US07/700,158 US5972879A (en) | 1989-12-25 | 1990-12-21 | Inhibiting agent against the proliferation of tumor cells |
| ES91900944T ES2113370T3 (es) | 1989-12-25 | 1990-12-21 | Agente inhibidor de la proliferacion de celulas tumorales. |
| DK91900944.9T DK0460232T3 (da) | 1989-12-25 | 1990-12-21 | Tumorcellevækstinhibitor |
| AU69127/91A AU635802B2 (en) | 1989-12-25 | 1990-12-21 | Tumor cell growth inhibitor |
| NO913322A NO913322D0 (no) | 1989-12-25 | 1991-08-23 | Inhiberingsmiddel mot proliferasjon av tumorceller. |
| SU915010005A RU2034564C1 (ru) | 1989-12-25 | 1991-08-23 | Способ получения ингибитора пролиферации опухолевых клеток |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1332870A JP2997488B2 (ja) | 1989-12-25 | 1989-12-25 | 腫瘍細胞増殖抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03193731A JPH03193731A (ja) | 1991-08-23 |
| JP2997488B2 true JP2997488B2 (ja) | 2000-01-11 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1332870A Expired - Fee Related JP2997488B2 (ja) | 1989-12-25 | 1989-12-25 | 腫瘍細胞増殖抑制剤 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0460232B1 (ja) |
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| KR (1) | KR920700671A (ja) |
| AT (1) | ATE164075T1 (ja) |
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| CA (1) | CA2044621A1 (ja) |
| DE (1) | DE69032158T2 (ja) |
| DK (1) | DK0460232T3 (ja) |
| ES (1) | ES2113370T3 (ja) |
| NO (1) | NO913322D0 (ja) |
| RU (1) | RU2034564C1 (ja) |
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| JP2002275256A (ja) * | 2001-03-19 | 2002-09-25 | Tendou Seiyaku Kk | 乳酸オリゴマーの製造方法 |
| RU2283654C1 (ru) * | 2005-03-30 | 2006-09-20 | Борис Владимирович Афанасьев | Способ получения ростовых факторов белковой природы, ростовой фактор белковой природы и ингибитор пролиферации фибробластов |
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|---|---|---|---|---|
| US4211769A (en) * | 1977-08-24 | 1980-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations for vaginal administration |
| FI840260A7 (fi) * | 1983-01-27 | 1984-07-28 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolidinonijohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi. |
| EP0115473A3 (de) * | 1983-01-27 | 1987-01-21 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0127426A1 (en) * | 1983-05-23 | 1984-12-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Percutaneous pharmaceutical compositions for external use |
| DE3428372A1 (de) * | 1984-08-01 | 1986-02-13 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Mikrokapseln von regulatorischen peptiden mit kontrollierter freisetzung, verfahren zu ihrer herstellung und injektionszubereitungen |
| JPS6163613A (ja) * | 1984-09-04 | 1986-04-01 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 顆粒状に調整された徐放性製剤 |
-
1989
- 1989-12-25 JP JP1332870A patent/JP2997488B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-12-21 AT AT91900944T patent/ATE164075T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1990-12-21 EP EP91900944A patent/EP0460232B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 CA CA002044621A patent/CA2044621A1/en not_active Abandoned
- 1990-12-21 DE DE69032158T patent/DE69032158T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1990-12-21 DK DK91900944.9T patent/DK0460232T3/da active
- 1990-12-21 ES ES91900944T patent/ES2113370T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 AU AU69127/91A patent/AU635802B2/en not_active Ceased
- 1990-12-21 US US07/700,158 patent/US5972879A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-23 NO NO913322A patent/NO913322D0/no unknown
- 1991-08-23 RU SU915010005A patent/RU2034564C1/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
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|---|---|
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| AU6912791A (en) | 1991-07-24 |
| EP0460232A4 (en) | 1993-03-17 |
| EP0460232B1 (en) | 1998-03-18 |
| DE69032158T2 (de) | 1998-08-06 |
| US5972879A (en) | 1999-10-26 |
| WO1991009612A1 (en) | 1991-07-11 |
| AU635802B2 (en) | 1993-04-01 |
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| CA2044621A1 (en) | 1991-06-26 |
| ATE164075T1 (de) | 1998-04-15 |
| DK0460232T3 (da) | 1998-04-14 |
| KR920700671A (ko) | 1992-08-10 |
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| EP0460232A1 (en) | 1991-12-11 |
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