JP3025907B2 - アポリポタンパク質−ｂ合成阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ）の新規化合物、前述の化合物を含む
製薬学的組成物、その調製法および高脂血症治療として
のその使用に関する。

高脂血症、とりわけ低密度リポタンパク質（LDL）お
よび超低密度リポタンパク質（VLDL）レムナントの上昇
した血漿濃度と関連する高脂血症と早発性アテローム硬
化症との間の因果関係は、過去数年にわたり広く行き渡
った容認性を獲得してきている。高コレステロール血症
の治療が治療的利益を有するという同意は医師及び大衆
の双方により広く受容されるようになってきた。限られ
た数の薬物が高脂血症の治療に利用できる。高脂血症の
管理に使用される主要薬物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤
（sequestrants）、フィブラート剤、ニコチン酸、およ
びHMG CoA還元酵素阻害剤を包含した。利用し得る胆汁
酸金属イオン封鎖剤の投与の不便さおよび胃腸の副作用
はコンプライアンスを主要な問題とする。フィブラート
剤はある種の高コレステロール血症の治療では限られた
有用性のみを有する。ニコチン酸での治療は副作用およ
び毒性の問題を包含する。HMG CoA還元酵素阻害剤はす
でに家族性高コレステロール血症の第一列の治療を形成
する。しかしながら、上で言及される薬物以外のメカニ
ズムを介して好ましく作用する新規の脂質低下剤に対す
る要求が未だ存続する。

1980年９月９日に発表された欧州特許出願第EP-0,00
6,711-A号は抗真菌性の性質を有する（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル−アリールオキシメチル−1,3−ジ
オキソラン−２−イル）−メチル−1H−イミダゾールお
よび1H−1,2,4−トリアゾールのヘテロ環誘導体を開示
する。現在特許請求される化合物は、Het部分に近接す
るイオウ原子の存在により、かつその薬理学的プロフィ
ル、とりわけそのアポリポタンパク質Ｂ合成阻害活性に
より、それから異なる。本発明は式 の新規化合物、当該Ｎ−酸化物、その立体化学異性体
の形態、および製薬学的に許容し得る酸付加塩を提供す
る。ここでＡおよびＢは一緒に式： −Ｎ−＝CH− （ａ）、 −CH＝Ｎ− （ｂ）、 −CH₂‐CH₂− （ｃ）、 −CH＝CH− （ｄ）、 −Ｃ（＝Ｏ）‐CH₂− （ｅ）、 −CH₂−Ｃ（＝Ｏ）− （ｆ） の二価基を形成し、式（ａ）および（ｂ）の二価基中
の水素原子がC_1-6アルキル基により置換されてもよく、
式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）の二価基中の１個も
しくは２個の水素原子がC_1-6アルキル基により置換され
てもよく、 R¹は水素原子、C_1-6アルキル基もしくはハロゲン原
子、 R²は水素原子もしくはハロゲン原子、 R³は水素原子、C_1-8アルキル基、C_3-6シクロアルキル
基、または、ヒドロキシ基、オキソ基、C_3-6シクロアル
キル基もしくはアリール基で置換されるC_1-8アルキル
基、 Hetは、ピリジン；C_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C
_1-6アルキルオキシ基、トリハロメチル基、アミノ基、
モノもしくはジ（C_1-6アルキル）アミノ基またはアリー
ル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換さ
れたピリジン；ピリミジン；C_1-6アルキル基、ヒドロキ
シ基、C_1-6アルキルオキシ基、トリハロメチル基、アミ
ノ基、モノもしくはジ（C_1-6アルキル）アミノ基または
アリール基から選択される１個もしくは２個の置換基で
置換されたピリミジン；テトラゾール；C_1-6アルキル基
もしくはアリール基で置換されたテトラゾール；トリア
ゾール；C_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C_1-6アルキル
オキシ基、トリハロメチル基、アミノ基、モノもしくは
ジ（C_1-6アルキル）アミノ基から選択される１個もしく
は２個の置換基で置換されたトリアゾール；チアジアゾ
ール；C_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C_1-6アルキルオ
キシ基、トリハロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ
（C_1-6アルキル）アミノ基から選択される１個もしくは
２個の置換基で置換されたチアジアゾール；C_1-6アルキ
ル基、ヒドロキシ基、C_1-6アルキルオキシ基、トリハロ
メチル基、アミノ基、モノもしくはジ（C_1-6アルキル）
アミノ基から選択される１個もしくは２個の置換基で置
換されたオキサジアゾール；イミダゾール；C_1-6アルキ
ル基、ヒドロキシ基、C_1-6アルキルオキシ基、トリハロ
メチル基、アミノ基、モノもしくはジ（C_1-6アルキル）
アミノ基から選択される１個もしくは２個の置換基で置
換されたイミダゾール；チアゾール；C_1-6アルキル基、
ヒドロキシ基、C_1-6アルキルオキシ基、トリハロメチル
基、アミノ基、モノもしくはジ（C_1-6アルキル）アミノ
基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換され
たチアゾール；オキサゾール；C_1-6アルキル基、ヒドロ
キシ基、C_1-6アルキルオキシ基、トリハロメチル基、ア
ミノ基、モノもしくはジ（C_1-6アルキル）アミノ基から
選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたオキ
サゾール、を含んで成るグループから選択されるヘテロ
環であり、 アリール基はフェニル基またはC_1-6アルキル基もしく
はハロゲン原子で置換されるフェニル基である。

ヘテロ環基「Het」は１個の炭素原子を介してイオウ
原子に結合する。

前述の定義に使用されるようなハロゲン原子はフッ素
原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子に対する包
括的なものであり、C_1-6アルキル基は、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、１−メチルエチル基、２−メチルプロピル基
などのような１個から６個までの炭素原子を有する直鎖
状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し、C_1-8アル
キル基は、C_1-6アルキル基ならびに例えばヘプチル基も
しくはオクチル基のような７もしくは８個の炭素原子を
含有するそのより高度な同族およびその分枝状の異性体
を定義する。C_3-6シクロアルキル基は、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、もしくはシク
ロヘキシル基のような、３個から６個までの炭素原子を
有する飽和環状炭化水素基を定義する。

Hetはとりわけ式 の基でありうる。ここで、 R⁴は水素原子もしくはC_1-6アルキル基であり、 R⁵およびR⁶は水素原子、C_1-6アルキル基もしくはアミ
ノ基であり、 R⁷は水素原子もしくはC_1-6アルキル基であり、 各R⁸は独立に水素原子もしくはC_1-6アルキル基であ
り、 各R⁹は独立に水素原子、C_1-6アルキル基、トリフルオ
ロメチル基、アミノ基もしくはヒドロキシ基であり、R
¹⁰およびR¹¹はそれぞれ独立に水素原子もしくはC_1-6ア
ルキル基であり、 R¹³は水素原子もしくはC_1-6アルキル基であり、 R¹⁴は水素原子、C_1-6アルキル基もしくはヒドロキシ
基であり、 R¹⁵は水素原子もしくはC_1-6アルキル基である。

上に言及されるような製薬学的に許容し得る酸付加塩
は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療
上活性な非毒性の酸付加塩の形態を含むことになる。後
者は、塩基の形態をそうした適切な酸で処理することに
より都合よく得ることが可能である。適切な酸は、例え
ば、ハロゲン化水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸の
ような無機酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸、または例
えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピル
ビン酸、オキザロ酢酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、
ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を
含む。上で使用されるような付加酸という用語は式
（Ｉ）の化合物およびその塩が形成することが可能であ
る溶媒和物もまた含む。こうした溶媒和物は例えば水和
物、アルコール和物などである。反対に、その塩の形態
はアルカリでの処理により遊離の塩基の形態に変換され
得る。

上で使用されるような「立体化学異性体の形態」とい
う用語は、式（Ｉ）の化合物が保持しうる可能性のある
異性体の形態を定義する。他に言及されるかもしくは指
摘されない限り、化合物の化学的呼称は全ての可能性の
ある立体化学異性体の形態の混合物を示し、前述の混合
物は基本的分子構造のジアステレオマーおよび鏡像異性
体を含有する。さらに具体的には、ステレオジェン中心
はＲ−もしくはＳ−の立体配置を有しうる。二価の環状
飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−のいずれ
かの立体配置を有しうる。式（Ｉ）の化合物の立体化学
異性体の形態は本発明の範囲内に包含されることを明ら
かに意図される。

式（Ｉ）の化合物のＮ−酸化物の形態は、その中でひ
とつもしくはいくつかの窒素原子がいわゆるＮ−酸化物
に酸化されるそれらの式（Ｉ）の化合物、とりわけその
中でピペラジン窒素のひとつもしくはそれ以上がＮ−酸
化されるそれらのＮ−酸化物を含むことになる。

式（Ｉ）の化合物のジオキソラン部分の置換基はシス
−もしくはトランス−立体配置を有しうる。シス−立体
配置を有する式（Ｉ）の化合物が好まれる。

その中のジオキサン部分の２位のステレオジェン炭素
がＳ−立体配置を有する式（Ｉ）の化合物もまた好まれ
る。

式（Ｉ）の化合物はまたそれらの互変異性の形態でも
存在しうる。例えば、ヘテロ環、例えば、ヒドロキシ
基、アミノ基もしくはC_1-6アルキルアミノ基で置換され
たピリジン、ピリミジン、トリアゾール、チアジアゾー
ル、オキサジアゾール、イミダゾール、チアゾールおよ
びオキサゾールのようなヘテロ環がそれらの互変異性の
形態で存在しうる。上の式中で明快に指摘されないこう
した形態と言えども、本発明の範囲内に包含されるもの
と意図される。

興味深い化合物のグループは、その中のR¹が塩素原子
もしくはフッ素原子、とりわけ塩素原子である式（Ｉ）
のそれらの化合物である。

興味深い化合物のグループはまた、その中のR¹がC_1-6
アルキル基、とりわけメチル基である式（Ｉ）のそれら
の化合物である。

興味深い化合物のさらなるグループは、その中のR²が
水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子、好ましくは水
素原子である式（Ｉ）のそれらの化合物である。

式（Ｉ）の興味深い化合物の別のグループは、その中
の二価基−Ａ−Ｂ−が−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−もしくは
−CH＝Ｎ−、とりわけ−CH＝Ｎ−もしくは−Ｎ＝CH−で
あるそれらの化合物である。前述の二価基中の水素原子
はC_1-6アルキル基、とりわけメチル基により置換されう
る。

化合物の特定のグループは、式（Ｉ）のそれらの化合
物、および、とりわけその中のR³がC_1-8アルキル基もし
くはC_3-6シクロアルキル基、好ましくはブチル基、ペン
チル基もしくはシクロペンチル基であるそれらの興味深
い化合物である。

式（Ｉ）の好ましい化合物のグループは、その中のHe
tがトリアゾール、置換されるトリアゾール、イミダゾ
ール、置換されるイミダゾール、チアゾール、置換され
るチアゾールであるそれらの化合物により形成される。

式（Ｉ）のより好まれる化合物は、その中のHetが２
−チアゾリル基、４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾー
ル−３−イル基、4H−1,2,4−トリアゾール−３−イル
基、２−メチル−2H,1,2,4−トリアゾール−３−イル基
もしくは２−1,2,4−トリアゾール−３−イル基である
それらの興味深いもしくは特定の化合物である。

最も好まれる化合物は シス−４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロ
フェニル）−２−［［（４−メチル−4H−1,2,4−トリ
アゾール−３−イル）チオ］メチル］−1,3−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メチル
プロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン； シス−２−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロ
フェニル）−２−［［（４−メチル−4H−1,2,4−トリ
アゾール−３−イル）チオ］メチル］−1,3−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−４−（１−メチル
プロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン； シス−２−［４−［４−［４−［［２−（４−フルオ
ロフェニル）−２−［［（４−メチル−4H−1,2,4−ト
リアゾール−３−イル）チオ］メチル］−1,3−ジオキ
ソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラ
ジニル］フェニル］−４−シクロペンチル−2,4−ジヒ
ドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン； シス−２−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロ
フェニル）−２−［［（４−メチル−4H−1,2,4−トリ
アゾール−３−イル）チオ］メチル］−1,3−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−４−ペンチル−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン； シス−４−（１−エチルプロピル）−２−［４−［４
−［４−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−
［［（４−メチル−4H,1,2,4−トリアゾール−３−イ
ル）チオ］メチル］−1,3−ジオキソラン−４−イル］
メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］
−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オ
ン；その製薬学的に許容し得る酸付加塩もしくはその立
体化学異性体の形態である。

式（Ｉ）の化合物は式（III）の1,3−ジオキソラン誘
導体での式（II）のフェノールのＯ−アルキル化により
調製されうる。ここでＷはハロゲン原子例えば塩素原子
もしくは臭素原子のような適切な脱離基、もしくはスル
ホニルオキシ脱離基例えば４−メチルベンゼンスルホニ
ルオキシ基（トシル酸）もしくはメタンスルホニルオキ
シ基（メシル酸）を表す。

前述のＯ−アルキル化反応は、技術既知の処置に従
い、例えば、双極性の非プロトン性溶媒例えばN,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセタミドのよう
な適切な溶媒中、アルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩
例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、また
は炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような塩基の
存在下、反応物を攪拌しかつ加熱することにより都合よ
く行なわれ得る。

式（II）の中間体は上で言及される欧州特許第EP-0,0
06,711号に開示されると類似の方法で調製されうる。19
89年９月６日に発表された欧州特許出願第EP-0,331,232
-A号および1993年９月30日に発表された特許第WO 93/19
061号もまた式（II）の中間体の調製方法を開示する。

式（Ｉ）の化合物はまた式（IV）の中間体を反応させ
ることによっても調製されうる。ここでＷは式（Ｖ）の
ヘテロ環誘導体で上に定義されるような適切な脱離基で
ある。

前述の反応は双極性の非プロトン性溶媒例えばN,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセタミド、ジ
メチルスルホキシドのような適切な溶媒中、アルカリ金
属炭酸塩もしくは水酸化物例えば炭酸ナトリウムもしく
は炭酸カリウム、または水酸化ナトリウムもしくは水酸
化カリウムのような塩基の存在下、当該中間体を攪拌し
かつ加熱することにより実施されうる。

式（Ｉ）の化合物はまた互いに変換もされうる。

例えば、その中のR³がヒドロキシ基で置換されるC_1-8
アルキルである化合物は、その中のR³がオキソ基で置換
されるC_1-8アルキルである対応する式（Ｉ）の化合物の
還元により調製されうる。その中のヘテロ環基「Het」
の環内もしくは環外の窒素原子がC_1-6アルキル基で置換
される式（Ｉ）の化合物は、その中の前述の環内もしく
は環外の窒素原子が技術既知のＮ−アルキル化反応によ
り置換される対応する化合物から調製されうる。その中
のR³が水素原子とは異なる式（Ｉ）の化合物は、その中
のR³が水素原子である式（Ｉ）の化合物から技術既知の
Ｎ−アルキル化反応により調製されうる。

式（Ｉ）の化合物はまた、三価の窒素をそのＮ−酸化
物の形態に変換する技術既知の処置に従い、対応するＮ
−酸化物に変換されうる。前述のＮ−酸化反応は、一般
に、式（Ｉ）の出発材料を適切な有機もしくは無機過酸
化物と反応させることにより実施されうる。適切な無機
過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属過酸化物例えば過酸化ナトリウム、
過酸化カリウムを含む。適切な有機過酸化物は、例え
ば、過安息香酸もしくはハロゲンで置換される過安息香
酸例えば３−クロロ過安息香酸、ペルオキソアルカン酸
例えば過酢酸、アルキルヒドロペルオキシド例えばｔ−
ブチルヒドロペルオキシドのような過酸を含みうる。適
切な溶媒は例えば水、低級アルコール例えばエタノール
など、炭化水素例えばトルエン、ケトン例えば２−ブタ
ノン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタン、およ
びそうした溶媒の混合物である。

新規と思われる式（III）の中間体は以下の反応の連
続により調製されうる。ヘテロ環の試薬（Ｖ）は、ケト
ン例えばアセトンのような適切な反応不活性溶媒中、ア
ルカリ金属炭酸塩もしくは水酸化物例えば炭酸ナトリウ
ムもしくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水
酸化カリウムのような塩基の存在下、式（VI）の中間体
を攪拌しかつ加熱することにより、当該中間体でＳ−ア
ルキル化される。ここでＷは上で定義されるような適切
な脱離基である。かように形成される式（VII）のケト
ンはその後、式（VII）の中間体をトルエンのような反
応不活性溶媒中、例えばｐ−トルエンスルホン酸のよう
な酸の存在下、グリセロールとともに攪拌しかつ加熱す
ることにより式（VIII）の対応するケタールに変換され
る。最終的に、式（VIII）の中間体のヒドロキシル官能
基は、例えばｐ−トルエンスルホン酸との反応によるヒ
ドロキシル基のトシル酸への変換のような、技術既知の
官能基変換反応により適切な脱離基に変換される。

式（IV）の中間体は類似の方法で調製されうる。

式（VI）の中間体は上に記述されるようにケタール化
される。その後、このヒドロキシル官能基は適切な脱離
基例えばスルホニルオキシ基に変換される。かように形
成される中間体（IX）の中間体（II）との反応は中間体
（IV）をもたらす。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学異性体の形態は技
術既知の処置の応用により得られうる。ジアステレオマ
ーは選択的結晶化のような物理的分離法およびクロマト
グラフィー技術例えば液体クロマトグラフィーにより分
離されうる。鏡像異性体は光学的に純粋なキラルな酸と
のジアステレオマー塩の形態の形成およびその後の選択
的結晶化により互いに分離されうる。前述の純粋な立体
化学異性体の形態はまた、適切な出発材料の対応する立
体化学異性体の形態からも調製されうるが、但し当該反
応は立体特異的に起こる。好ましくは特定の立体化学異
性体の形態が望まれる場合は、前述の形態は立体特異的
な調製方法により合成されるであろう。これらの方法は
鏡像異性的に純粋な出発材料を有利に採用するであろ
う。

本発明の化合物は、下に記述されるような「アポリポ
タンパク質Ｂ（アポＢ）阻害試験」で得られる結果によ
り証明され得るように、アポリポタンパク質Ｂの合成を
阻害する。アポリポタンパク質Ｂは超低密度リポタンパ
ク質（VLDL）および低密度リポタンパク質（LDL）の主
要タンパク質成分である。総血清コレステロールのおよ
そ60ないし70％がLDL中に移送される。血清中の増大し
たLDLコレステロール濃度はアテローム硬化症に原因と
して関連する。アポリポタンパク質Ｂの合成の阻害によ
り、有毒な低密度リポタンパク質の量が低減される。

本発明の化合物は、例えばアルブミン阻害活性、アン
ドロゲン生合成阻害活性もしくはコレステロール生合成
阻害活性のような望ましくない副作用を全くもしくはほ
とんど示さない。

それらのアポリポタンパク質Ｂ阻害活性および付随す
る脂質低下活性を考慮すれば、本発明の化合物は、とく
に高脂血症に罹っている患者の治療方法における薬物と
して有用である。とりわけ、本発明の化合物は、超低密
度リポタンパク質（VLDL）もしくは低密度リポタンパク
質（LDL）の過剰により引き起こされる疾患、およびと
りわけ前述のVLDLおよびLDLに関連するコレステロール
により引き起こされる疾患の治療薬物の製造に使用され
うる。遺伝子的および獲得性の疾患の多数は高脂血症に
帰着し得る。それらは原発性および二次性の高脂血症状
態に分類され得る。二次性高脂血症の最も普遍的な原因
は、糖尿病、アルコール濫用、薬物、甲状腺機能低下
症、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁うっ滞および
過食症である。原発性高脂血症は普遍的高コレステロー
ル血症、家族性複合性高脂血症、家族性高コレステロー
ル血症、レムナント高脂血症、カイロミクロン血症症候
群、家族性高トリグリセリド血症である。本発明の化合
物はまた、アテローム硬化症とりわけ冠動脈アテローム
硬化症、および、虚血性心疾患、末梢血管疾患、脳血管
疾患のようなアテローム硬化症に関連する一般的なより
多くの疾患に罹っている患者の予防もしくは治療にも使
用されうる。本発明の化合物はアテローム硬化症の緩解
を引き起こし、かつ、アテローム硬化症の臨床結果、と
りわけ罹患率および死亡率を抑制しうる。それらのアポ
リポタンパク質Ｂ阻害活性を考慮すれば、主題の化合物
は投与目的に対し様々な製薬学的形態に処方されうる。
これらの製薬学的組成物を調製するために、有効成分と
しての塩基もしくは酸付加塩の形態での特定の化合物の
有効量が製薬学的に許容し得る担体と密接に混合され
る。前述の担体は、投与に望まれる調製物の形態に依存
する形態の幅広い多様性を取りうる。これらの製薬学的
組成物は望ましくは統一の投薬形態、好ましくは経口、
直腸もしくは非経口注入による投与に適する形態であ
る。例えば、経口の投薬形態の組成物の調製では、懸濁
液、シロップ、エリキシル剤および液剤のような経口の
液体調製物の場合は、例えば水、グリコール、油、アル
コールなどのような、通常の製薬学的媒体のいずれかが
採用されうる。もしくは粉末、丸剤、カプセル剤および
錠剤の場合は、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、
崩壊剤などのような固形担体である。投与でのその容易
さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投
薬単位形態を代表する。これらの場合には固形の製薬学
的担体が明らかに採用される。非経口の組成物について
は、その担体は通常少なくとも大部分は滅菌水を含む
が、とは言え例えば溶解を助けるための他の材料も包含
されうる。注入可能な溶液は例えば担体が生理的食塩水
溶液、グルコース溶液もしくは生理的食塩水とグルコー
ス溶液の混合物を含むように調製されうる。注入可能な
懸濁液もまた、その場合に適切な液体の担体、懸濁化剤
などが採用されうるように調製されうる。経皮投与に適
した組成物では、担体は場合によっては浸透増強剤およ
び／もしくは適した湿潤剤を、場合によっては小さな比
率でいずれかの性質の適した添加物と組み合わせて含
む。こうした添加物は皮膚に重大な有害作用を引き起こ
さない。前述の添加物は皮膚への投与を容易にし、およ
び／もしくは望まれる組成物の調製に有用でありうる。
これらの組成物は様々な方法例えば経皮貼剤として、ス
ポットオン（spot-on）として、軟膏として投与されう
る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、対応する塩基の形
態よりも増大したそれらの水溶性のため、水性組成物の
調製に明らかにより適する。投与の容易さおよび投薬の
単一性から、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態て処
方することはとりわけ有利である。ここでの特定化で使
用されるような投薬単位形態は単一の投薬として適する
物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬
学的担体と共同して望まれる治療効果を生み出すよう算
出される有効成分の予め決められる量を含有する。こう
した投薬単位形態の例は、錠剤（溝のついたもしくは被
覆した錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末包装
（packets）、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁
剤、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯、など、および
独立したそれらの倍数である。

高脂血症の治療の熟練者は下に提示される試験結果か
ら有効な１日量を容易に決定し得るであろう。一般に、
治療上の有効用量は、体重1kgあたり0.001mgから5mgま
で、より好ましくは体重1kgあたり0.01mgから0.5mgまで
であろうと予期される。治療上有効な用量を、１日を通
して適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上の副用量
（sub-dose）として投与するのが適切でありうる。前述
の副用量は、単位投薬形態あたり有効成分を例えば0.05
mgないし250mg、およびとりわけ0.5ないし5mgを含有す
る単位投薬形態として処方されうる。

正確な投薬量および投与頻度は、当業者によく知られ
るように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療さ
れている特定の疾患、治療されている疾患の重篤度、年
齢、体重および特定の患者の全般的身体状況、ならびに
その患者が服用しているかも知れない他の薬物に依存す
る。さらに、前述の有効１日量は、治療される患者の反
応に依存しておよび／もしくは本発明の化合物を処方す
る医師の評価に依存して低減されるかもしくは増加され
うることは明白である。上で言及される有効１日量の範
囲は、従って、指針にすぎない。

実験の部 下で、「DIPE」という用語はジイソプロピルエーテル
を意味し、「MIK」はメチルイソプロピルケトンを意味
し、そして「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味
する。

A.中間体の調製 実施例１ ａ）２−プロパノン（500ml）中の１−メチル−1H−1,
2,4−トリアゾール−５−チオール（35g）、２−クロロ
−１−（フルオロフェニル）−エタノン（51.4g）およ
び炭酸ナトリウム（32.5g）の混合物を４時間攪拌しか
つ還流した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンに溶
解し、濾過しそして濾液を蒸発した。残渣をDIPEより結
晶化し、25g（33％）の生成物を得た。サンプル（3g）
をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：
ジクロロメタン／メタノール 99/1）により精製した。
純粋なフラクションを収集しそして蒸発した。残渣をDI
PEから結晶化し、１−（４−フルオロフェニル）−２−
［（２−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−３−イ
ル）チオ］エタノン（中間体１）を得た。

ｂ）トルエン（200ml）中の中間体（１）（22g）、グリ
セロール（39.6g）およびｐ−トルエンスルホン酸（20
g）の混合物を一夜攪拌しかつ還流した。当該混合物を
冷却しそして水を添加した。当該混合物をトルエンで抽
出しそして水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過しそし
て溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルでのHPLC（溶出
液：ジクロロメタン／メタノール 98/2）により精製し
た。純粋なフラクションを収集しそして蒸発し、9g（3
1.6％）の（±）−シス−２−（４−フルオロフェニ
ル）−２−［［（２−メチル−2H−1,2,4−トリアゾー
ル−３−イル）チオ］メチル］−1,3−ジオキソラン−
４−メタノール（中間体２）を得た。

ｃ）ジクロロメタン（150ml）とN,N−ジエチルエタンア
ミン（5ml）中の中間体（２）（9g）、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド（6.3g）およびN,N−ジメチル−４−
ピリジンアミン（1g）の混合物を室温で４時間攪拌し
た。水を添加しそして層を分離した。有機層を水で洗浄
し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発した。残渣をシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロ
ロメタン／メタノール 99/1）により精製した。純粋な
フラクションを収集しそして35℃未満で蒸発した。残渣
をMIKに溶解し、そしてｐ−トルエンスルホン酸塩（1:
1）に変換した。少量のDIPEを添加しそして生成物を晶
析した。沈殿物を濾別しそして乾燥し、6.8g（37.8％）
の４−メチルベンゼンスルホン酸（±）−シス−２−
（４−フルオロフェニル）−２−［［（２−メチル−2H
−1,2,4−トルアゾール−３−イル）チオ］メチル］−
1,3−ジオキソラン−４−メタノール ４−メチルベン
ゼンスルホン酸塩（1:1）（中間体３）を得た。

類似の様式で、 ４−メチルベンゼンスルホン酸（±）−シス−２−
（４−フルオロフェニル）−２−［［（２−メチル−4H
−1,2,4−トルアゾール−３−イル）チオ］メチル］−
1,3−ジオキソラン−４−メタノール（エステル） ４
−メチルベンゼンスルホン酸塩（1:1）；融点136.4℃
（中間体４）； ４−メチルベンゼンスルホン酸（±）−シス−２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［［（４−メチル
−4H−1,2,4−トルアゾール−３−イル）チオ］メチ
ル］−1,3−ジオキソラン−４−メタノール（エステ
ル） ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（1:1）；（中
間体５）； ４−メチルベンゼンスルホン酸（±）−トランス−２
−（４−クロロフェニル）−２−［［（４−メチル−4H
−1,2,4−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−
1,3−ジオキソラン−４−メタノール（エステル） ４
−メチルベンゼンスルホン酸塩（1:1）；融点151.9℃
（中間体６）； ４−メチルベンゼンスルホン酸（±）−シス−２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［［（２−メチル
−2H−1,2,4−トルアゾール−３−イル）チオ］メチ
ル］−1,3−ジオキソラン−４−メタノール（エステ
ル）（中間体７）；および ２−ナフタレンスルホン酸（±）−シス−［２−（ブ
ロモメチル）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,3
−ジオキソラン−４−イル］メチル（中間体40） もまた調製した。

実施例２ ａ）トルエン（3000ml）中の２−ブロモ−１−（４−ク
ロロフェニル）エタノン（350g）、グリセリン（322g）
およびｐ−トルエンスルホン酸（35g）の混合物を、水
分離器を使用して24時間攪拌しかつ還流した。当該反応
混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてし
ばらく攪拌した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそし
て溶媒を蒸発し、485g（93％；油）の（シス＋トラン
ス）−２−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニ
ル）−1,3−ジオキソラン−４−メタノール（中間体8
a）を得た。

ｂ）２−ナフタレンスルホニルクロリド（21g）を、N,N
−ジエチルエタンアミン（25ml）とジクロロメタン（25
0ml）中の中間体（8a）（25g）とN,N−ジメチル−４−
ピリジンアミン（1g）の混合物に少量ずつ添加し、そし
て当該混合物を室温で２時間攪拌した。当該混合物を水
に注ぎそして洗浄した。有機層を乾燥し、濾過しそして
溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ジクロロメタン：クロロホルム
99/1）により精製した。純粋なフラクションを収集しそ
して蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ジクロロメタン／ヘキサン 40/60ないし60/40）に
より精製した。純粋なフラクションを収集しそして蒸発
し、21.8g（55％）の２−ナフタレンスルホン酸（±）
−シス［２−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェ
ニル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メチル（中間
体8b）を得た。

ｃ）2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−
（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−
３−オン（206.9g）を中間体（8b）（250g）のジメチル
スルホキシド（2000ml）溶液に添加した。水酸化カリウ
ム（67g）を添加しそして当該反応混合物を室温で一夜
攪拌した。当該混合物を水（3000ml）に注ぎそして30分
間攪拌した。沈殿物を濾別し、２−プロパノール（1000
ml）およびDIPE（1000ml）で洗浄し、その後乾燥し、31
6g（92.2％）の（±）−シス−４−［４−［４−［４−
［［２−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニ
ル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェ
ニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒド
ロ−２−（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン（中間体8c）を得た。

類似の様式で以下を調製した： B.最終化合物の調製 実施例３ DMF（150ml）中の４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−チオール（1.9g）、中間体（8c）（9g）およ
び炭酸ナトリウム（3g）の混合物を窒素下120℃で一夜
攪拌した。当該混合物を冷却し、水で希釈しそして生成
物を晶析した。沈殿物を濾別しそしてシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン/n−
ヘキサン／酢酸エチル／メタノール 500/250/250/2）
により精製した。純粋なフラクションを収集しそして蒸
発した。残渣をメタノール中で摩砕しそしてｎ−ブタノ
ールから再結晶し、6.3gの（±）−シス−４−［４−
［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−
［［（４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−３−イ
ル）チオ］メチル］−1,3−ジオキソラン−４−イル］
メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］
−2,4−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−オン（68％）；融点173℃
（化合物22）を得た。

実施例４ DMF（100ml）中の中間体（３）（3.3g）、2,4−ジヒ
ドロ−２−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−ピペラジニル］フェニル］−４−（１−メチルプロ
ピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン（2g）お
よび水酸化カリウム（1g）の混合物を窒素下室温で６時
間攪拌した。中間体（３）（1g）を再度添加しそして当
該混合物を１時間攪拌した。当該混合物を水に注ぎそし
て濾過した。沈殿物をシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール 99/
1）により精製した。純粋なフラクションを収集しそし
て蒸発した。残渣をMIKから再結晶し、1.6gの（±）−
シス−２−［４−［４−［４−［［２−（４−フルオロ
フェニル）−２−［［（２−メチル−2H−1,2,4−トリ
アゾール−３−イル）チオ］メチル］−1,3−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−４−（１−メチル
プロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン（45.
7％）；融点157.3℃（化合物70）を得た。

実施例５ 水素化ナトリウムの50％鉱油中分散物（0.31g）をDMF
（100ml）中の化合物（76）（4.3g）の混合物に添加
し、そして当該混合物を室温で30分間攪拌した。２−ブ
ロモプロパン（0.86g）を添加しそして当該混合物を室
温で48時間攪拌した。水素化ナトリウムの50％鉱油中分
散物および２−ブロモプロパンを再度添加しそして当該
混合物を４時間攪拌した。当該混合物を水中に注ぎ、ジ
クロロメタンで抽出しそして水で洗浄した。有機層を乾
燥し、濾過しそして溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタ
ン／メタノール 99/1）により精製した。純粋なフラク
ションを収集しそして蒸発した。残渣をメタノールから
再結晶した。残渣をHPLCにより精製した。純粋なフラク
ションを収集しそして蒸発した。フラクション１をｎ−
ブタノールから結晶化し、0.4gの（±）−シス−４−
［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−
２−［［［１−（１−メチルエチル）−1H−1,2,4−ト
リアゾール−３−イル］チオ］メチル］−1,3−ジオキ
ソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラ
ジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メチ
ルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン；
融点128.8℃（化合物112）を得た。フラクション２をメ
タノール中で摩砕し、1.4gの（±）−シス−４−［４−
［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−
［［［２−（１−メチルエチル）−2H−1,2,4−トリア
ゾール−３−イル］チオ］メチル］−1,3−ジオキソラ
ン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニ
ル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メチルプ
ロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン；融点1
41.2℃（化合物82）を得た。

実施例６ 水素化ナトリウム（1g）の水（20ml）溶液を化合物
（47）（3.6g）のDMF（100ml）溶液に滴下して加えた。
当該反応混合物を室温で一夜攪拌した。酢酸（1ml）を
添加した。水（750ml）を添加し、生成物の結晶化をも
たらした。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール 90/10）
により精製した。純粋なフラクションを収集しそして溶
媒を蒸発した。残渣を２−プロパノール中で摩砕した。
沈殿物を濾別しそして乾燥し、2.9gの（±）−シス−４
−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）
−２−［［（４−メチル）−4H−1,2,4−トリアゾール
−３−イル）チオ］メチル］−1,3−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フ
ェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−１
−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン；融点153.4℃（化合物48）を得た。

C.薬理学的実施例 実施例7:アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）阻害試験 低密度リポタンパク質を合成しかつ分泌する培養ヒト
肝細胞（HepG2細胞）を、放射ラベルしたロイシンを含
有する液体培地中、37℃で一夜インキュベートした。か
ように放射ラベルしたロイシンはアポリポタンパク質Ｂ
中に取り込まれた。液体培地を傾斜した除きそしてこの
アポリポタンパク質Ｂを二重免疫沈降法により単離し
た。すなわち最初にアポリポタンパク質Ｂ特異的抗体
（抗体１）を液体培地に添加し、そしてその後アポＢ−
抗体１複合体に特異的に結合する二次抗体（抗体２）を
添加した。かように形成されるアポＢ−抗体１−抗体２
複合体は沈殿し、そして遠心分離により単離した。夜間
に合成されるアポリポタンパク質Ｂ量の定量は単離され
る複合体の放射活性の測定に由来した。試験化合物の阻
害活性を測定するために、その試験化合物を異なる濃度
で液体培地に添加し、そして試験化合物の存在下で合成
されるアポリポタンパク質Ｂの濃度（濃度アポＢ
（後））を、試験化合物の非存在下で合成されるアポリ
ポタンパク質Ｂの濃度（濃度アポＢ（対照））と比較し
た。各実験について、アポリポタンパク質Ｂ形成の阻害
を ％阻害＝100×（１−濃度アポＢ（後）／濃度アポＢ
（対照）） として表現した。

同濃度についてより多くの実験を実施する場合は、こ
れらの実験について算出される阻害の中央値を算出し
た。IC₅₀値（アポリポタンパク質Ｂの分泌を対照の50％
まで低減するのに必要な薬物濃度）もまた計算した。

第13表は例示される式（Ｉ）の化合物のいくつかにつ
いてのIC₅₀値を列挙する。第13表中に列挙されず、か
つ、それについてのデータが入手し得る例示される式
（Ｉ）の化合物は、１×10^-6Mもしくはそれ以上のIC₅₀
値を有する。

D.組成物実施例 以下の処方は、本発明による温血動物への全身的もし
くは局所的投与に適する投薬単位形態での典型的な製薬
学的組成物を例示する。

これらの実施例を通して使用されるような「有効成
分」（A.I.）は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−酸化物の
形態、その製薬学的に許容し得る酸付加塩もしくはその
立体化学異性体の形態に関する。

実施例8:経口液剤 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル9gおよび４−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル1gを沸騰精製水4l中に溶解する。こ
の溶液の3l中に、まず2,3−ジヒドロキシブタンジオン
酸10g、およびその後A.I.20gを溶解する。後者の溶液を
前者の溶液の残存部分と合わせ、そして1,2,3−プロパ
ントリオール12lおよびソルビトール70％溶液3lをそれ
に添加する。サッカリンナトリウム40gを水0.5l中に溶
解し、そしてラズベリーエッセンス2mlおよびセイヨウ
スグリエッセンス2mlを添加する。後者の溶液を前者と
合わせ、水を20lの体積まで適量添加し、茶さじ１杯（5
ml）当たりA.I.5mgを含む経口液剤を供給する。

得られる液剤は適切な容器に充填する。

実施例9:カプセル剤 A.I.20g、硫酸ラウリルナトリウム6g、澱粉56g、乳糖
56g、コロイド状二酸化ケイ素0.8gおよびステアリン酸
マグネシウム1.2gを一緒に激しく攪拌する。得られる混
合物をその後、適切な硬さとした1000個のゼラチンカプ
セル内に充填する。各カプセルはA.I.20mgを含む。

実施例10:フィルムコート錠剤 錠剤核の調製 A.I.100g、乳糖570gおよび澱粉200gの混合物をよく混
合しそしてその後、約200mlの水中の硫酸ラウリルナト
リウム5gおよびポリビニルピロリドン（コリドン（Koll
idon）‐K 90）溶液で加湿する。湿潤粉末混合物を篩過
し、乾燥しそして再度篩過する。その後100gの微小結晶
セルロース（アビセル（Avicel））および15gの水素添
加植物油（ステロテックス（Sterotex））を添加する。
全体をよく混合しそして錠剤に圧縮し、それぞれが10mg
の当該有効成分を含む10,000個の錠剤を得る。

コーティング 変性エタノール75ml中のメチルセルロース（メトセル
（Methocel）60 HG）10gの溶液に、ジクロロメタン150m
l中のエチルセルロース（エトセル（Ethocel）22 cps）
5gの溶液を添加する。その後、ジクロロメタン75mlおよ
び1,2,3−プロパントリオール2.5mlを添加する。プロピ
レングリコール10mlを融解し、そしてジクロロメタン75
mlに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその
後、オクタデカン酸マグネシウム2.5g、ポリビニルピロ
リドン5gおよび濃縮色素懸濁液（オパスプレイ（Opaspr
ay）K-1-2109）30mlを添加し、そして全体をホモジェナ
イズする。錠剤核を、かように得られる混合物を用いて
コーティング装置中でコーティングする。

実施例11:注入可能な液剤 1.8gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2gの４
−ヒドロキシ安息香酸プロピルを注入用沸騰水約0.5lに
溶解した。約50℃にまで冷却後、攪拌の間に、4gの乳
酸、0.05gのプロピレングリコールおよび4gのA.I.を添
加した。当該溶液を室温まで冷却しそして注入用水を１
まで適量補充し、A.I.の4mg/ml溶液を得た。当該溶液
は濾過により滅菌し（合衆国薬局方第17改正 p.811）
そして滅菌容器に充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 (72)発明者 ヘンドリクス， ロベール・ジヨゼフ・ マリア ベルギー・ビー−2340ビールセ・シント −コルネリウスストラート60 (72)発明者 バン・デル・アイケン， リユク・アル フオンス・レオ ベルギー・ビー−2350フオセラール・モ ーリスポツタースストラート12 (72)発明者 ド・シヤホワ・ド・クールセル， デイ デイエ・ロベール・ギ・ガブリエル ベルギー・ビー−2340ビールセ・カレル バンニーンラーン４ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 405/14 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 の化合物、そのＮ−酸化物、その立体化学異性体の形
   態、もしくは製薬学的に許容し得る酸付加塩。ここでＡ
   およびＢは一緒に式： −Ｎ−＝CH− （ａ）、 −CH＝Ｎ− （ｂ）、 −CH₂‐CH₂− （ｃ）、 −CH＝CH− （ｄ）、 −Ｃ（＝Ｏ）‐CH₂− （ｅ）、 −CH₂−Ｃ（＝Ｏ）− （ｆ） の二価基を形成し、式（ａ）および（ｂ）の二価基中の
   水素原子がC_1-6アルキル基により置換されてもよく、式
   （ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）の二価基中の１個もし
   くは２個の水素原子がC_1-6アルキル基により置換されて
   もよく、 R¹は水素原子、C_1-6アルキル基もしくはハロゲン原子、 R²は水素原子もしくはハロゲン原子、 R³は水素原子、C_1-8アルキル基、C_3-6シクロアルキル
   基、またはヒドロキシ基、オキソ基、C_3-6シクロアルキ
   ル基もしくはアリール基で置換されるC_1-8アルキル基、 Hetは、ピリジン；C_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C
   _1-6アルキルオキシ基、トリハロメチル基、アミノ基、
   モノもしくはジ（C_1-6アルキル）アミノ基またはアリー
   ル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換さ
   れるピリジン；ピリミジン；C_1-6アルキル基、ヒドロキ
   シ基、C_1-6アルキルオキシ基、トリハロメチル基、アミ
   ノ基、モノもしくはジ（C_1-6アルキル）アミノ基または
   アリール基から選択される１個もしくは２個の置換基で
   置換されるピリミジン；テトラゾール；C_1-6アルキル基
   もしくはアリール基で置換されるテトラゾール；トリア
   ゾール；C_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C_1-6アルキル
   オキシ基、トリハロメチル基、アミノ基、モノもしくは
   ジ（C_1-6アルキル）アミノ基から選択される１個もしく
   は２個の置換基で置換されるトリアゾール；チアジアゾ
   ール；C_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C_1-6アルキルオ
   キシ基、トリハロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ
   （C_1-6アルキル）アミノ基から選択される１個もしくは
   ２個の置換基で置換されるチアジアゾール；C_1-6アルキ
   ル基、ヒドロキシ基、C_1-6アルキルオキシ基、トリハロ
   メチル基、アミノ基、モノもしくはジ（C_1-6アルキル）
   アミノ基から選択される１個もしくは２個の置換基で置
   換されるオキサジアゾール；イミダゾール；C_1-6アルキ
   ル基、ヒドロキシ基、C_1-6アルキルオキシ基、トリハロ
   メチル基、アミノ基、モノもしくはジ（C_1-6アルキル）
   アミノ基から選択される１個もしくは２個の置換基で置
   換されるイミダゾール；チアゾール；C_1-6アルキル基、
   ヒドロキシ基、C_1-6アルキルオキシ基、トリハロメチル
   基、アミノ基、モノもしくはジ（C_1-6アルキル）アミノ
   基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換され
   るチアゾール；オキサゾール；C_1-6アルキル基、ヒドロ
   キシ基、C_1-6アルキルオキシ基、トリハロメチル基、ア
   ミノ基、モノもしくはジ（C_1-6アルキル）アミノ基から
   選択される１個もしくは２個の置換基で置換されるオキ
   サゾールを含んで成るグループから選択されるヘテロ環
   であり、アリール基はフェニル基またはC_1-6アルキル基
   もしくはハロゲン原子で置換されるフェニル基である。
2. 【請求項２】R¹が塩素原子もしくはフッ素原子である請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹がメチル基である請求項１記載の化合
   物。
4. 【請求項４】二価基−Ａ−Ｂ−が−Ｎ＝CH−もしくは−
   CH＝Ｈ−であり、１個の水素原子が場合によってはC_1-6
   アルキル基で置換される請求項１ないし３のいずれかひ
   とつに記載の化合物。
5. 【請求項５】R³がブチル基、ペンチル基もしくはシクロ
   ペンチル基である請求項１ないし４のいずれかひとつに
   記載の化合物。
6. 【請求項６】当該化合物が シス−４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフ
   ェニル）−２−［［（４−メチル−4H−1,2,4−トリア
   ゾール−３−イル）チオ］メチル］−1,3−ジオキソラ
   ン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニ
   ル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メチルプ
   ロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン； シス−２−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフ
   ェニル）−２−［［（４−メチル−4H−1,2,4−トリア
   ゾール−３−イル）チオ］メチル］−1,3−ジオキソラ
   ン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニ
   ル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−４−（１−メチルプ
   ロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン； シス−２−［４−［４−［４−［［２−（４−フルオロ
   フェニル）−２−［［（４−メチル−4H−1,2,4−トリ
   アゾール−３−イル）チオ］メチル］−1,3−ジオキソ
   ラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
   ニル］フェニル］−４−シクロペンチル−2,4−ジヒド
   ロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン； シス−２−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフ
   ェニル）−２−［［（４−メチル−4H−1,2,4−トリア
   ゾール−３−イル）チオ］メチル］−1,3−ジオキソラ
   ン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニ
   ル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−４−ペンチル−3H−
   1,2,4−トリアゾール−３−オン； シス−４−（１−エチルプロピル）−２−［４−［４−
   ［４−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−
   ［［（４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−３−イ
   ル）チオ］メチル］−1,3−ジオキソラン−４−イル］
   メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］
   −2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オ
   ン；その製薬学的に許容し得る酸付加塩もしくはその立
   体化学異性体の形態、である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】製薬学的に許容し得る担体および有効成分
   として請求項１ないし６のいずれかひとつに記載の化合
   物の治療上有効な量を含有する製薬学的組成物。
8. 【請求項８】請求項１ないし６のいずれかひとつに記載
   の化合物の治療上有効な量が製薬学的に許容し得る担体
   と密接に混合される、請求項７記載の製薬学的組成物の
   調製方法。
9. 【請求項９】式 式中、 R¹、R²およびHetは請求項１の式（Ｉ）について定義す
   るのと同義であり、また、 Ｗは、ハロゲン原子もしくはスルホニルオキシ基から選
   ばれる脱離基である、 の中間体、その酸付加塩もしくはその立体化学異性体の
   形態。
10. 【請求項１０】薬物としての使用のための請求項１ない
    し６のいずれかひとつに記載された化合物。
11. 【請求項１１】高脂血症の治療に有用な薬物としての使
    用のための請求項１ないし６のいずれかひとつに記載さ
    れた化合物。
12. 【請求項１２】請求項１に記載の化合物の製造方法であ
    って、式（II） （式中、ＡおよびＢ、ならびにR³は請求項１に記載の式
    （Ｉ）について定義するのと同義である） の中間体を、 式（III） （式中、R¹、R³およびHetは請求項１に記載の式（Ｉ）
    について定義するのと同義であり、そしてＷはハロゲン
    原子もしくはスルホニルオキシ基から選ばれる脱離基で
    ある） の中間体でＯ−アルキル化する工程を含んでなる製造方
    法。
13. 【請求項１３】請求項１に記載の化合物の製造方法であ
    って、式（IV） （式中、ＡおよびＢ、R¹、R²ならびにR³は請求項１に記
    載の式（Ｉ）について定義するのと同義であり、そして
    Ｗはハロゲン原子もしくはスルホニルオキシ基から選ば
    れる脱離基である） の中間体を、式（Ｖ） Het−SH （Ｖ） （式中、Hetは請求項１に記載の式（Ｉ）について定義
    するのと同義である） の化合物と反応させる工程を含んでなる製造方法。