JP3026228B2

JP3026228B2 - 徐放性製剤およびその製造方法

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Publication number: JP3026228B2
Application number: JP2330741A
Authority: JP
Inventors: 泰松尾; 聖藤本; 丞烋玄
Original assignee: Earth Chemical Co Ltd
Current assignee: Earth Corp
Priority date: 1990-11-30
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 2000-03-27
Anticipated expiration: 2015-03-27
Also published as: JPH04208217A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は水溶性生理活性物質を含有する徐放性製剤及
びその製造方法に関するものである。

〔従来の技術〕

近年、ドラッグデリバリーシステム（DDS）の研究が
進むにつれ医薬品の投与経路に適した製剤とすることで
薬効を最大限に高めると同時に副作用を最小限にした
り、あるいは体内消失の速い薬剤の効力を持続させるこ
とに成功している。例えば、硫酸モルヒネを高アルコー
ルとアルキルセルロースからなるマトリックスで包み、
ペインクリニックの点で有用性を示す検討など徐放性製
剤について多くの検討がなされている。この徐放性製剤
の検討において、既に外科領域における医療用基材とし
て安全性が確認されているポリ乳酸及び乳酸のコポリマ
ーの徐放性担体としての応用が注目されている。

ポリ乳酸を用いた徐放性製剤製造の試みとしては、既
に多くの知見がある。例えば、特開昭60−100516号公報
には、W/O/W型の三層エマルジョンを形成した水中乾燥
法によるポリ乳酸マイクロカプセルの製造方法が示さ
れ、更に特開平１−216918号公報にはO/O型、あるいはW
/O型エマルジョンを形成させた後、液中乾燥法によりポ
リ乳酸マイクロスフェアの製造方法が示されている。

一方生体内生理活性物質の多くの作用は標的細胞の細
胞膜に存在する特異的レセプターに結合することから始
まり、一定時間該レセプターに結合して始めて作用する
ものが多い。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、前記のポリ乳酸マイクロカプセルの製造方法
は煩雑で、かつ薬物とポリ乳酸以外にゼラチン等の第三
成分が必要であり、三層構造のため数ミクロンの微細な
マイクロカプセルは得にくく、かつ該カプセル中への薬
物の取り込み率も低い。また前記のポリ乳酸マイクロス
フェアの製造方法ではマイクロスフェアの薬剤の溶出が
７日後でも含有量の60％程度しかなく、生理活性物質を
用いた場合、実質的に薬量不足が起こる。

そこで、本発明者らは適切な薬剤濃度を維持するため
の徐放性製剤を鋭意検討した結果、乳酸ポリマーを用い
水溶性生理活性物質の24時間以内に溶出する量を従来に
比べ増大した徐放性製剤を発明した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は下記（１）〜（５）記載のものであり、これ
により上記課題を解決できる。

（１）少なくともポリ乳酸からなる担持体に保持させ
た水溶性生理活性物質を有する微小球状の徐放性製剤で
あって、溶出試験における該水溶性生理活性物質の30分
以内の溶出量が該水溶性生理活性物質全量に対し60重量
％以上であることを特徴とする徐放性製剤。

（２）前記ポリ乳酸がD,L−乳酸ポリマーまたはD,L−
乳酸とグリコール酸とのコポリマーからなることを特徴
とする上記（１）記載の徐放性製剤。

（３）前記ポリ乳酸が重量平均分子量5,000〜10,000
のD,L−乳酸ポリマーであることを特徴とする上記
（２）記載の徐放性製剤。

（４）前記水溶性生理活性物質がヒト上皮細胞成長因
子またはその誘導体またはそのポリペプチド断片である
ことを特徴とする上記（１）〜（３）の何れか１項に記
載の徐放性製剤。

（５）少なくともポリ乳酸からなる担持体に保持させ
た水溶性生理活性物質を有する微小球状の徐放性製剤で
あって、溶出試験における該水溶性生理活性物質の30分
以内の溶出量が該水溶性生理活性物質全量に対し60重量
％以上であることを特徴とする徐放性製剤を製造する方
法において、水溶性生理活性物質とポリ乳酸を溶解した
溶液を該溶液の貧溶媒中でエマルジョンを形成した後、
該エマルジョンを乾燥することを特徴とする徐放性製剤
の製造方法。

（６）前記溶液中に界面活性剤を添加することを特徴
とする上記（５）記載の徐放性製剤の製造方法。

本発明において、徐放性製剤の溶出試験における溶出
量とは、37℃において徐放性製剤約10mg当たり1mlにな
るようリン酸緩衝生理食塩水中に徐放性製剤を浸漬し、
およそ80から100rpmで振盪して、30分以内に徐放性製剤
から該リン酸緩衝生理食塩水中へ該水溶性生理活性物質
が放出した量を当初の全水溶性生理活性物質重量で除し
た値であり、これを本発明においては60重量％以上に制
御したものである。

該制御の方法としては、ポリ乳酸の選択（例えば、モ
ノマー成分のＤ、Ｌ体の配合割合の選定によるポリマー
の一種、分子量限定、コポリマーのためのモノマー選択
等）、製造方法の選択（例えば、O/O型、W/O型等の使用
溶媒の選択）、製造時に他の成分を徐放性製剤に共存さ
せること（例えば、界面活性剤等の乳化剤等の選定）等
が挙げられ、これらを適宜組み合わせることにより、該
溶出量を制御し得る。

本発明における水溶性生理活性物質としては、ポリペ
プチド等が好適であるが、特にこれに制限されることは
なく、ポリペプチド等との併用あるいはポリペプチド以
外の他の公知の薬剤も使用し得る。

本発明において好ましい水溶性生理活性物質を例示す
れば、アミノ酸53個からなる天然型ヒト上皮細胞成長因
子（ヒトEGF）、もしくは安定性、活性の増大を目的と
した誘導体（例えば特開昭63−122989号公報など）、さ
らには天然型もしくはその誘導体を断片化したものが挙
げられる。

また他の水溶性生理活性物質としてはインスリン、ソ
マトスタチン、ソマトスタチン誘導体、各種成長ホルモ
ン、プロラクチン、副腎刺激ホルモン（ACTH）、メラノ
サイト刺激ホルモン（MSH）、甲状腺ホルモン放出ホル
モン（TRH）およびその塩およびその誘導体、甲状腺刺
激ホルモン（THS）、黄体形成ホルモン（FSH）、バソプ
レシン及びその誘導体、オキシトシン、カルシトニン、
副甲状腺ホルモン、グルカゴン、ガストリン、セキレチ
ン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、アンギオ
テンシン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨性ゴナドトロ
ピン（HCG）、エンケファリン及びその誘導体、エンド
ルフィン、キョウトルフィン、インターフェロン（α
型、β型、γ型）、インターロイキン（Ｉ、II、II
I）、タフトシン、サイモポエチン、サイモシン、サイ
モスチムリン、胸腺液性因子（THF）、血中胸腺因子（F
TS）及びその誘導体、腫瘍壊死因子（TNF）、コロニー
刺激因子（CSF）、モチリン、ディノルフィン、ボムペ
シン、ニュウロテノン、セルレイン、ブオデイキシン、
ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、サブ
スタンスＰ、神経成長因子、血液凝固因子の第VIII因
子、第IX因子、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ、コリ
スチン、グラミシン、パシドラシン、形質転換増殖因子
（TGF）及びその誘導体又はその活性断片、EDIN、塩基
性及び酸性線維芽細胞増殖因子（FGF）などが例示でき
る。

本発明に使用されるポリ乳酸とは、Ｄ−乳酸および／
またはＬ−乳酸がエステル結合等によりポリマー化もし
くは他の共重合性モノマーとコポリマー化したものであ
るならば、その構造は特に制限させることはなく、Ｄ−
乳酸のみの重合体であるポリ−Ｄ−乳酸でも、Ｄ−乳酸
とＬ−乳酸との重合体であるポリ−D,L−乳酸であって
もよく、該ポリ−D,L−乳酸はＤ体とＬ体がランダムに
結合したものでもブロック状に結合したものでも、ある
いは上記乳酸重合体形成成分と他の共重合性モノマーと
のコポリマーでもよい。該コポリマーとしては、例え
ば、D,L−乳酸−グリコール酸コポリマー、D,L−乳酸−
ポリエチレングリコールコポリマー、D,L−乳酸とラク
トン類とのコポリマーなどが挙げられる。

本発明において、好ましいポリ乳酸は、ポリ−D,L−
乳酸、D,L−乳酸−グリコール酸コポリマー等が挙げら
れる。

該ポリ乳酸は、加水分解速度や水溶性生理活性物質と
の相溶性などの目的に応じて用いることができ、またそ
れらの分子量は特に限定されないが重量平均分子量が3,
000以上50万までの範囲が用いられ、好ましくは3,000以
上50,000まで、より好ましくは3,000以上20,000までが
良い。さらにポリ乳酸と同じ生体内分解性吸収ポリマー
であるポリ−β−ヒドロキシブチレート、３−ヒドロキ
シブチレートと４−ヒドロキシブチレートとのコポリマ
ー、ポリデプシペプチド、ポリジオキサノン等も使用で
きる。

本発明の徐放性製剤としては、上記ポリ乳酸及び水溶
性生理活性物質以外に通常の医薬品製剤に使用される固
形希釈剤、担体、結合剤、賦形剤及び補助剤なども添加
しうる。例えばトラガントゴム、アラビアゴム、トウモ
ロコシ澱粉、ゼラチン、アルギン酸、ステアリン酸、マ
グネシウム、アルブミン、アルミニウムモノステアレー
ト、蜜ろう、庶糖、乳糖、メチルパラベン、プロピルパ
ラベン、マンニット、プロピレングリコール、結晶セル
ロース、ケイ酸カルシウム、シリカ、ポリビニルピロリ
ドン、セトステアリルアルコール、カカオ脂、乳酸エチ
ル、ステアリン酸カルシウム、タルク、オレイン酸、リ
ノール酸等が挙げられる。

本発明における水溶性生理活性物質の溶出量の測定方
法は、該徐放性製剤からの該生理活性物質の溶出量が測
定できれば何ら限定されない。例えば、水溶性生理活性
物質とポリ乳酸からなる徐放性製剤の所定量を37℃のリ
ン酸緩衝生理食塩水（pH7.3〜7.65）に浸漬し、緩やか
に攪拌し経時的に該緩衝液中に放出された該生理活性物
質を液体クロマトグラフィー、ラジオレセプターアッセ
イ、ラジオイムノアッセイなどにて測定する方法などが
挙げられる。

本発明の徐放性製剤の製造方法としては、該水溶性生
理活性物質の溶出量を確保できれば、その製造方法の詳
細は任意であるが、上記（４）の方法が好ましく、例示
すればポリ乳酸及び水溶性生理活性物質を各々溶媒に溶
解した後、混合して混合物とし、この溶媒に対する貧溶
媒中に該混合物を混合し分散させた後、エマルジョンを
乾燥、例えば、液中乾燥することで生理活性物質含有ポ
リ乳酸微小球を形成し、これを貧溶媒から濾別し、該微
小球表面に付着した貧溶媒を除去することにより製造し
うる。この貧溶媒中における液中乾燥法としては、有機
溶媒／水混合系の場合はO/O型エマルジョン液中乾燥法
と酢酸系の場合はW/O型エマルジョン液中乾燥法の基本
的には二つの方法がある。そして、両方法とも徐放性製
剤の製造を容易にするため貧溶媒中に乳化剤を添加して
も良い。

本発明のポリ乳酸の溶媒としては各種有機溶媒あるい
は有機酸が挙げられる。有機溶媒としては、水と任意の
割合でよく混ざり、かつ該貧溶媒と混ざらないものが好
ましい。例えば、アセトニトリル、ジオキサン、アセト
ン、エチルアルコール、メチルアルコール、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、フェノール、ジメチ
ルスルホキシド、プロピルアルコール、グリセリン、ま
たはエチレングリコール等が好ましいが、これらの有機
溶媒の中でも特にアセトニトリルとジオキサンが好まし
い。また、有機酸としては、酢酸、ギ酸、グリコール
酸、あるいは乳酸が好ましいが、これらの中でも特に酢
酸が好ましい。さらに、酢酸の誘導体及びその塩、例え
ば酢酸メチル、酢酸エチル、トリクロロ酢酸、トリフル
オロ酢酸、あるいは酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム、
酢酸カリウム等の水あるいはアルコール等の溶媒に溶解
した物も使用できる。酢酸の場合は氷酢酸が好ましい
が、氷酢酸に溶解しにくい場合は、80〜90％の酢酸溶液
を使用するのが良い。

本発明の水溶性生理活性物質の溶媒としては水が用い
られる。そして、水溶性生理活性物質を溶解するために
界面活性剤、有機酸等各種溶解助剤を添加することもで
きる。例えばヒト上皮細胞成長因子の溶解補助剤として
は、水に１容量％酢酸を添加することなどが例示でき
る。更に水溶性生理活性物質溶液とポリ乳酸溶液を均一
に混合し水溶性生理活性物質の該溶出量を制御するた
め、あるいはその含有量を高めるため、あるいは更に徐
放性製剤の容器への付着を防止するために界面活性剤を
ポリ乳酸溶媒および／または水溶性生理活性物質溶媒に
添加できる。例えば、このような界面活性剤として、好
ましくは非イオン性界面活性剤が挙げられる。具体的に
はポリソルベート80（商品名：ツイーン80 ICI社
製）、ポリオキシエチレン（９モル付加）オクチルフェ
ニルエステル（商品名：トリトンＸ−100 和光純薬
製）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキ
ルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が例示
できる。

そしてポリ乳酸の有機溶媒あるいは有機酸による溶液
と水溶性生理活性物質溶液の混合において、ポリ乳酸の
析出を防止する為、ポリ乳酸の溶媒と水溶性生理活性物
質溶液の水との混合比を考慮する必要がある。例えばア
セトニトリル（O/O型）あるいは酢酸（W/O型）を用いる
場合、有機溶媒（あるいは有機酸）と水との混合比率は
有機溶媒：水が70:30〜99.9:0.1（用量比）の範囲、好
ましくは75:25〜95:5の範囲が好ましい。

本発明の製造方法における貧溶媒は、水溶性生理活性
物質溶液とポリ乳酸溶液の混合溶液と実質的に相溶性が
なく、該混合溶液とO/O型またはW/O型等のエマルジョン
を形成することにより、生理活性物質含有ポリ乳酸微小
球を形成する溶媒であって、かつ該微小球に付着した溶
媒の除去が容易なものが良く、例えば、シリコンオイ
ル、流動パラフィン、あるいは綿実油、ゴマ油、ヒマシ
油、コーン油等の植物油や油脂またはトルエン、キシレ
ン、ヘキサン等の有機溶媒が使用できる。

また、貧溶媒中に添加する乳化剤としては、HLB3〜6.
5の非イオン性界面活性剤が用いられ、ポリソルベート8
0（商品名：ツイーン80 ICI社製）、ポリオキシエチレ
ン（９モル付加）オクチルフェニルエステル（商品名：
トリトンＸ−100 和光純薬製）、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレンアリキルエーテル、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリソルビタン脂肪酸エステル、
ソルビタン脂肪酸エステルなどがあり、ソルビタンモノ
ステアレート、ソルビタンジステアレート、ソルビタン
モノオレート（スパン80,関東化学社製）、ソルビタン
セスキオレート、ソルビタントリオレート、レシチン
（例えば大豆レシチン）等が例示できる。これら乳化剤
の添加量は、通常疎水性貧溶媒100重量部に対し、0.01
〜５重量部、好ましくは0.01〜２重量部である。

乳化操作は、プロペラ型攪拌法、コロイドミル法、ホ
モジナイザー法、超音波照射法、マイクロフルイダイザ
ー等の公知の分散法が適用できるが、数ミクロンサイズ
の微小球を得るには超音波照射法が好ましく、また数10
nm〜数100nmの微小球を得る場合にはマイクロフルイダ
イザーが適しており、該微小球の径を整えるための各種
操作も行いえる。

かくして超音波照射法等により得られたO/O型、ある
いはW/O型エマルジョンからのポリ乳酸等のポリマーと
水溶性生理活性物質との共通溶媒を系外に留去すること
により生理活性物質含有ポリ乳酸マイクロスフェアが生
成するが、これを貧溶媒中から濾過または遠心操作によ
り分離した後、微小球表面に付着残存する貧溶媒除去の
ためヘキサン系の有機溶媒にて洗浄し、乾燥手段を施す
ことにより本発明の微小球を製造することができる。

本発明により得られる徐放性製剤は注射剤、経口投与
剤、経皮吸収剤、座剤、経鼻投与剤あるいは眼内投与剤
などに適用できる。特に角膜創傷治癒促進剤などの眼内
投与剤として適用されうる。

〔作用〕

本発明の徐放性製剤はポリ乳酸の種類、あるいは更に
界面活性剤等の存否あるいは種類等の条件を選定するこ
とによりそのポリ乳酸マトリックス内及び表面に担持さ
れる水溶性生理活性物質の存在状態に差を生じさせるこ
とができるため、使用時における該生理活性物質の溶出
量を所望の範囲に制御することができるものと考えられ
る。

〔実施例〕

以下に実施例に従い更に本発明を詳細に説明する。但
し本発明は実施例に限定されるものではない。

実施例１重量平均分子量約5000のポリ−D,L−乳酸405mgを6.75
mlの氷酢酸に溶解した溶液に、ヒトEGF（凍結乾燥品、
アース製薬社製）750μｇを0.75mlの１（v/v）％酢酸水
溶液に溶解した溶液を攪拌しながら混合した。該混合溶
液を貧溶媒としてスパン80（関東化学社製）0.07（w/
v）％含有する150mlの流動パラフィン（片山化学社製）
中に、プロペラ型攪拌機（ミキシングエクイップ社製）
による攪拌（約300rpm）下で滴下し微小球を形成し、40
℃、21時間加温下で攪拌を続け酢酸及び水を蒸発させ
た。そして穴径177μｍのふるいを通し、更にその濾液
を穴径25μｍのふるいにて濾過し、微小球の径を揃え、
ｎ−ヘキサンで該微小球を洗浄し徐放性製剤を得た。

実施例２重量平均分子量約5000のポリ−D,L−乳酸405mgを6.75
mlの氷酢酸に溶解した溶液に、0.2（w/v）％ポリソルベ
ート80溶液188μを攪拌しながら添加した。更に該溶
液にヒトEGF750μｇを0.75mlの１（v/v）％酢酸溶液に
溶解した溶液を攪拌しながら混合した。該混合溶液をス
パン80（関東化学社製）0.07（w/v）％含有する150mlの
流動パラフィン（片山化学社製）中に、プロペラ型攪拌
機による攪拌（約300rpm）下で滴下し微小球を形成し
た。そして以下実施例１と同じ方法で処理し徐放性製剤
を得た。

実施例３重量平均分子量約5000のポリ−D,L−乳酸400mgを6.56
mlの氷酢酸に溶解した溶液に、0.2（w/v）％オクチルフ
ェニルエステル（商品名：トリトンＸ−100）溶液188μ
を攪拌しながら添加した。更に該溶液にヒトEGF750μ
ｇを0.75mlの１（v/v）％酢酸溶液に溶解した溶液を攪
拌しながら混合した。該混合溶液をスパン80（関東化学
社製）0.07（w/v）％含有する150mlの流動パラフィン
（片山化学社製）中に、プロペラ型攪拌機による攪拌下
で滴下し微小球を形成した。そして以下実施例１と同じ
方法で処理し徐放性製剤を得た。

実施例４重量平均分子量約5000のポリ−D,L−乳酸405mgを6.0m
lのアセトニトリルに溶解した溶液に、ヒトEGF750μｇ
を1.5mlの0.01N塩酸に溶解した溶液を攪拌しながら混合
した。該混合溶液を大豆レシチン0.1（w/v）％含有する
150mlのシリコン油に、プロペラ型攪拌機による攪拌
（約300rpm）下で滴下した。更に超音波ホモジナイザー
（大岳製作所製、5202型）を用いて出力50Wで55分間乳
化して微小球を形成し、40℃、21時間加温下で攪拌を続
けアセトニトリルを蒸発させた。そして穴径177μｍの
ふるいを通し、更にその濾液を穴径25μｍのふるいにて
濾過し、微小球の径を揃え、ｎ−ヘキサンで該微小球を
洗浄し徐放性製剤を得た。

実施例５重量平均分子量約5000のポリ−D,L−乳酸405mgを6.0m
lのアセトニトリルに溶解した溶液に、ヒトEGF750μｇ
を1.5mlの0.01N塩酸に溶解した溶液を攪拌しながら混合
した。該混合溶液をスパン80 １（w/v）％含有する150
mlの流動パラフィンにプロペラ型攪拌機による攪拌（約
300rpm）下で滴下し微小球を形成した。この溶液を以下
実施例４と同じ方法で処理し徐放性製剤を得た。

実施例６重量平均分子量約5000のポリ−D,L−乳酸540mgを8.0m
lのアセトニトリルに溶解した溶液に、ヒトEGF1.0mgを
2.0mlの0.01N塩酸に溶解した溶液を攪拌しながら混合し
た。該混合溶液を大豆レシチン0.05（w/v）％含有する2
00mlの綿実油にプロペラ型攪拌機による攪拌（約300rp
m）下で滴下し微小球を形成した。この溶液を以下実施
例４と同じ方法で処理し徐放性製剤を得た。

実施例７重量平均分子量約10,000のポリ−D,L−乳酸540mgを9.
0mlのアセトニトリルに溶解した溶液に、ヒトEGF2.0mg
を2.0mlの0.01N塩酸に溶解した溶液を攪拌しながら混合
した。該混合溶液を大豆レシチン0.05（w/v）％含有す
る200mlの綿実油にプロペラ型攪拌機による攪拌（約300
rpm）下で滴下し微小球を形成した。この溶液を以下実
施例４と同じ方法で処理し徐放性製剤を得た。

実施例８重量平均分子量約5,000のD,L−乳酸−グリコール酸
（50:50）コポリマー405mgを6.75mlの氷酢酸に溶解した
溶液に、ヒトEGF750μｇを0.75mlの１（v/v）％酢酸溶
液に溶解した溶液を攪拌しながら混合した。該混合溶液
をスパン80 0.03（w/v）％含有する200mlの綿実油にプ
ロペラ型攪拌機による攪拌（約300rpm）下で滴下し微小
球を形成した。この溶液を以下実施例１と同じ方法で処
理し徐放性製剤を得た。

実施例９実施例１、２、４及び６によって製造された徐放性製
剤のヒトEGF含量及び溶出量をin vitro測定した。

ヒトEGFの溶出量は37℃において徐放性製剤約10mg当
たり1mlになるようリン酸緩衝生理食塩水中に各実施例
の徐放性製剤を浸漬し、およそ80〜100rpmで振盪して、
徐放性製剤から該リン酸緩衝生理食塩水中へヒトEGFを
放出させ、経時的に該放出量を求めた。又、各実施例の
徐放性製剤中のヒトEGF量は該徐放性製剤10mgに0.01N塩
酸溶液１容量部に対してアセトニトリルを９容量部混合
した溶媒1mlを加え、55〜60℃、100rpm、５分攪拌し崩
壊させ、クロロホルム500μを加え激しく攪拌した
後、更に0.01N塩酸溶液900μを加え再攪拌する。この
溶液を遠心分離（約3000rpm、10分）により水相とクロ
ロホルム相に分け、水相中のヒトEGF量を求た。ヒトEGF
量をHPLC、ラジオリセプターアッセイ及びラジオイムノ
アッセイにて測定した。

上記試験結果を初期含量に対する比率で表し、表１及
び２に示す。

〔発明の効果〕本発明は上記の如く、極めて有利に水溶性生理活性物
質の薬理作用を行えうる条件を制御、持続できるので、
種々の治療において生理活性物質の投与量を所望の値に
設定できるため、治療効果を一層、安全、的確に上げる
ことができる。例えば、角膜欠損等の治療において単な
る点眼液に比べ治癒速度の増加が認められた。

また、本発明は徐放性製剤中に多量の生理活性物質を
保持でき、かつ簡便に製造しうるなどの特徴を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者玄丞烋京都府宇治市宇治御廟29―13 (56)参考文献特開平１−216918（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−2930（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/14 A61K 37/02 A61K 37/24 A61K 37/465 A61K 37/48 A61K 37/66 A61K 47/34

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】少なくともポリ乳酸からなる担持体に保持
させた水溶性生理活性物質を有する微小球状の徐放性製
剤であって、溶出試験における該水溶性生理活性物質の
30分以内の溶出量が該水溶性生理活性物質全量に対し60
重量％以上であることを特徴とする徐放性製剤。
【請求項２】前記ポリ乳酸がD,L−乳酸ポリマーまたは
D,L−乳酸とグリコール酸とのコポリマーからなること
を特徴とする請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項３】前記ポリ乳酸が重量平均分子量5,000〜10,
000のD,L−乳酸ポリマーであることを特徴とする請求項
２記載の徐放性製剤。
【請求項４】前記水溶性生理活性物質がヒト上皮細胞成
長因子またはその誘導体またはそのポリペプチド断片で
あることを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載
の徐放性製剤。
【請求項５】少なくともポリ乳酸からなる担持体に保持
させた水溶性生理活性物質を有する微小球状の徐放性製
剤であって、溶出試験における該水溶性生理活性物質の
30分以内の溶出量が該水溶性生理活性物質全量に対し60
重量％以上であることを特徴とする徐放性製剤を製造す
る方法において、水溶性生理活性物質とポリ乳酸を溶解
した溶液を該溶液の貧溶媒中でエマルジョンを形成した
後、該エマルジョンを乾燥することを特徴とする徐放性
製剤の製造方法。
【請求項６】前記溶液中に界面活性剤を添加することを
特徴とする請求項５記載の徐放性製剤の製造方法。