JP3030064B2 - シアル酸誘導体の新規な製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、例えばガングリオシドやその類縁体を始め
とする各種医薬品、生化学試薬等の原料、中間体として
有用な、シアル酸の２−α−Ｏ−グリコシド化合物の選
択的製造方法に関する。

［発明の背景］ 細胞膜中に存在する糖蛋白質や糖脂質のような生物シ
ステムに於て重要な役割を担っている天然由来のシアル
酸誘導体は、周知の如くシチジン１リン酸−Ｎ−アセチ
ルノイラミン酸を除いて、全てシアル酸がα−Ｏ−グリ
コシド結合により糖鎖等に結合しているものである。従
って、シアル酸のα−Ｏ−グリコシド化合物を容易に且
つ選択的に製造することは、シアロ複合糖質を合成する
上で極めて重要なことである。

近時、Ｎ−アセチルノイラミン酸のα−グリコシド化
合物合成に向けての新しい試みがいくつか成されている
が、いずれも、収率の点、位置及び立体選択性の点、並
びに大量生産というで未だ改良の余地が少なからず残さ
れている。

本発明者らは、先に、グリコシル供与体としてシアル
酸のメチルα−２−チオグリコシドを用い、これをアセ
トニトリル等の極性溶媒中、ジメチル（メチルチオ）ス
ルホニウムトリフレート等の如きルイス酸の存在下、適
当な保護基を有する受容体と低温で反応させることによ
る位置及び立体選択性に優れたシアル酸のグリコシド化
方法を開発し、これにより種々のガングリオシド類及び
その類縁体を合成している（特開平２−49794号公報、
特開平２−49795号公報、Carbohydr.Res.,200,269−285
（1990）、J.Carbohydr.Chem.,９,181−199（1990）
等）。しかしながら、この方法に於て用いられる重要な
グリコシル供与体であるシアル酸のメチルα−２−チオ
グリコシドはＮ−アシルノイラミン酸から６工程を経て
合成しなければならず、操作が煩雑なため、小スケール
での製造には良いが、大量生産には必ずしも適さない。

それ故、例えばガングリオシドやその類縁体を始めと
する各種医薬品、生化学試薬等の原料、中間体として極
めて有用な、シアル酸の２−α−Ｏ−グリコシド化合物
を容易に、選択的に、収率良く、且つ大量に製造し得る
製造方法の出現が待ち望まれている現状にある。

［発明の目的］ 本発明は上記した如き状況に鑑みなされたもので、例
えば糖蛋白質や糖脂質等の天然のシアル酸誘導体の有す
る生理活性とその化学構造との関係を調べる上で、ま
た、例えば、ガングリオシドやその類縁体等を始めとす
る各種医薬品，生化学試薬等の原料、中間体として極め
て有用なシアル酸の２−α−Ｏ−グリコシド化合物を容
易に、選択的に、収率良く、且つ大量に製造する方法を
提供することを目的とする。

［発明の構成］ 本発明は、一般式［Ｉ］ （式中、Ｒ及びＲ′は夫々独立してアシル基を表わし、
R¹は低級アルキル基を表わす。）で示されるシアル酸誘
導体のアノマー混合物を、パーフルオロアルカンスルホ
ン酸トリアルキルシリルエステルの存在下、（アルキル
チオ）トリアルキルシランと反応させて、一般式［II］ （式中、R²は低級アルキル基を表わし、Ｒ及びR¹は前記
と同じ。）で示されるアルキルチオシアル酸誘導体のア
ノマー混合物とした後、これを、水酸基を有さない極性
溶媒中、メチルトリフレート，トリメチルシリルトリフ
レート又はジメチル（メチルチオ）スルホニウムトリフ
レート（以下、DMTSTと略記する。）の存在下、室温以
下でアルコール性の水酸基を有する化合物と反応させる
ことを特徴とする、シアル酸の２−α−Ｏ−グリコシド
化合物の製造方法の発明である。

更に、本発明は一般式［II］ （式中、R,R¹及びR²は前記と同じ）で示されるアルキル
チオシアル酸誘導体のアノマー混合物を、水酸基を有さ
ない極性溶媒中、メチルトリフレート，トリメチルシリ
ルトリフレート又はDMTSTの存在下、室温以下でアルコ
ール性の水酸基を有する化合物と反応させることを特徴
とする、シアル酸の２−α−Ｏ−グリコシド化合物の製
造方法の発明である。

一般式［Ｉ］及び［II］に於けるＲ並びに一般式
［Ｉ］に於けるＲ′としては、例えばアセチル基，プロ
ピオニル基，ブタノイル基等のアシル基が挙げられ、一
般式［Ｉ］及び［II］に於けるR¹及び一般式［II］に於
けるR²としては、例えばメチル基，エチル基，プロピル
基，ブチル基等の低級アルキル基が挙げられる。

本発明に係るシアル酸の２−α−Ｏ−グリコシド化合
物の製造法は、大略以下の如くして実施される。

即ち、先ず、Carbohydr.Res.,110,11−18（1982）等
に記載の方法に準じてシアル酸を例えばメタノール等の
低級アルコール中、例えばアンバーライトIR−120（オ
ルガノ社商品名、H⁺型）等の陽イオン交換樹脂で処理し
てエステル体とした後、これをアシル化すれば、一般式
［Ｉ］で示されるシアル酸誘導体のアノマー混合物（以
下、化合物［Ｉ］と略記する。）がほぼ定量的に得られ
る。

尚、この化合物のアノマー比（α：β）はNMRスペク
トルに於けるエステル基の強度比から3:8であることが
確認された。

次に、このようにして得られた化合物［Ｉ］を例え
ば、1,2−ジクロルエタン，四塩化炭素，アセトニトリ
ル等の溶媒（充分乾燥したものが好ましい）中、パーフ
ルオロアルカンスルホン酸トリアルキルシリルエステ
ル、例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
リルエステル（以下、TMS−トリフレートと略記するこ
ともある。）の存在下、（アルキルチオ）トリアルキル
シラン例えば（メチルチオ）トリメチルシランと加熱反
応させれば一般式［II］で示されるアルキルチオシアル
酸誘導体のアノマー混合物（α：β＝1:1、以下、化合
物［II］と略記する。）が高収率で得られる。

本発明に於て用いられるパーフルオロアルカンスルホ
ン酸トリアルキルシリルエステルとしては、TMS−トリ
フレートの他に、例えばトリフルオロメタンスルホン酸
トリエチルシリルエステル，トリフルオロメタンスルホ
ン酸トリイソプロピルシリルエステル，ペンタフルオロ
エタンスルホン酸トリメチルシリルエステル，ヘプタフ
ルオロプロパンスルホン酸トリメチルシリルエステル，
ペンタフルオロエタンスルホン酸トリエチルシリルエス
テル，トリフルオロメタンスルホン酸ジメチルｔ−ブチ
ルシリルエステル，ペンタフルオロエタンスルホン酸ジ
メチルｔ−ブチルシリルエステル，ヘプタフルオロプロ
パンスルホン酸ジメチルｔ−ブチルシリルエステル等が
挙げられる。また、（アルキルチオ）トリアルキルシラ
ンとしては、（メチルチオ）トリメチルシランの他に、
例えば（メチルチオ）トリエチルシラン，（エチルチ
オ）トリメチルシラン，（エチルチオ）トリエチルシラ
ン，（メチルチオ）トリブチルシラン等が挙げられる。
本反応の反応温度は、使用する溶媒により若干異なる
が、通常40〜100℃好ましくは50〜60℃であり、また、
反応時間は使用する溶媒及び反応温度により若干異なる
が、通常１〜10時間程度である。

本発明に係るこのアシルオキシ基からアルキルチオ基
への交換反応は、驚くべきことに大スケールの製造に於
ても副反応が全く認められない。一方、本反応に於て、
TMS−トリフレート等の代わりにBF₃−エーテル複合物を
用いた場合には目的物が殆ど得られない。

かくして得られたアルキルチオシアル酸誘導体のアノ
マー混合物（化合物［II］）をグリコシド化の糖供与体
として用い、これを例えばアセトニトリル、プロピオニ
トリル、ブチロニトリル、ニトロメタン等の水酸基を有
さない極性溶媒（充分乾燥したものが望ましい。）中
で、メチルトリフレート（トリフルオロメタンスルホン
酸メチル）やトリメチルシリルトリフレート（トリフル
オロメタンスルホン酸トリメチルシリル）やDMTST等の
如きルイス酸の存在下、低温、例えば室温以下、好まし
くは−５℃以下、より好ましくは−10℃以下でアルコー
ル性の水酸基を有する化合物と0.5時間乃至数十時間
（受容体の種類により、また、その他の反応条件により
反応時間は自ら異なる。）反応させれば目的とするα−
Ｏ−グリコシドが選択的に得られる。糖供与体である化
合物［II］の使用量は受容体であるアルコール性水酸基
を有する化合物に対し２倍当量程度、また、DMTST等の
ルイス酸は糖供与体である化合物［II］に対し、３倍当
量程度用いるのが通常であるが、特にこれに限定される
ものではない。尚、DMTSTは公知文献J.Chem.Soc.,Perki
n Trans.II,1569（1982）に記載の方法に従い、二硫化
ジメチルとトリフルオロメタンスルホン酸メチルとから
用時調製し、使用に供する。反応後は、例えば不溶物を
瀘去して瀘液を濃縮する等の常法に従って後処理を行な
えばよく、必要に応じてカラムクロマトグラフィ等によ
り精製する等は任意である。この方法によればβ−グリ
コシド化合物は全く副生しない。本発明で用いられるア
ルコール性の水酸基を有する化合物としては、例えば下
記一般式［III］，［IV］，［Ｖ］，又は［VI］で示さ
れる化合物等が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではなく、一級又は二級の水酸基を有する化合物であれ
ば何れにてもよい。

［式中、R³は−OH,−NH₂,−OR⁰又は−NHR⁰（但し、R⁰は
アシル基を表わす。）を表わし、R⁴は水酸基の保護基を
表わし、R⁵とR⁶は何れか一方が水酸基を表わし、他方は
水素原子を表わす。また、TASはトリアルキルシリル基
を表わす。］で示される化合物。

（式中、R⁷はアシル基を表わし、R³,R⁵,R⁶及びTASは前
記と同じ。）で示される化合物。

（式中、R⁸はアシル基を表わし、R⁹とR¹⁰は何れか一方
が水酸基を表わし、他方は水素原子を表わす。TASは前
記と同じ。）で示される化合物。

R¹¹OH ［VI］ （式中、R¹¹はアルキル基を表わす。）で示される脂肪
族アルコール。

一般式［III］及び［IV］に於けるR³としては、例え
ば−OH,−NH₂,−OR⁰又は−NHR⁰が挙げられ、R⁰として
は、例えばアセチル基，プロピオニル基，ブタノイル
基，ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。一般式
［III］に於けるR⁴としては、例えばアセチル基，プロ
ピオニル基，ブタノイル基，ベンゾイル基，ベンジル基
等、この分野で一般によく用いられる水酸基の保護基が
挙げられる。また、一般式［III］に於けるR⁵,R⁶は何れ
か一方が水酸基を表わし、他方は水素原子を表わす。一
般式［IV］に於けるR⁷としては、例えばアセチル基，プ
ロピオニル基，ブタノイル基，ベンゾイル基等のアシル
基が挙げられる。一般式［III］，［IV］及び［Ｖ］に
於けるTASは、例えばトリメチルシリル基，トリエチル
シリル基，トリイソプロピルシリル基，ジメチルｔ−ブ
チルシリル基等のトリアルキルシリル基を表わす。一般
式［Ｖ］に於けるR⁸としては、例えばアセチル基，プロ
ピオニル基，ブタノイル基，ベンゾノイル基等のアシル
基が挙げられ、一般式［Ｖ］に於けるR⁹,R¹⁰は何れか一
方が水酸基を表わし、他方は水素原子を表わす。一般式
［VI］に於けるR¹¹としては、例えばメチル基，エチル
基，プロピル基，ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，
ヘプチル基，オクチル基，ノニル基，デシル基，ドデシ
ル基，ペンタデシル基，ヘキサデシル基，オクタデシル
基等のアルキル基が挙げられ、直鎖状、分枝状何れにて
もよいが、一般式［VI］で示されるアルコールが第三級
アルコールとなるような分枝状のアルキル基はこれを除
く。尚、上記一般式［III］，［IV］又は［Ｖ］で示さ
れるアルコール性の水酸基を有する化合物は、例えば特
開平２−49794号公報及びJ.Carbohydr,Chem.８,265−28
3（1989）等にその合成法が開示されているので、その
方法に準じて適宜合成したものを用いればよい。

本発明の方法によればシアル酸の２−α−Ｏ−グリコ
シドが極めて高収率で得られ、且つ２−β−Ｏ−グリコ
シドの生成は殆ど認められない。また、本発明の方法に
よれば、受容体の水酸基は一級、二級の何れにてもよ
い。

特開平２−49794号公報及びJ.Carbohydr.Chem,８,265
−283（1989）等の記載によりα−アルキルチオシアル
酸誘導体からα−Ｏ−グリコシドが高収率で得られるこ
とは既に知られていたが、本発明の如くアルキルチオシ
アル酸誘導体のアノマー混合物（α：β＝1:1）を用い
た場合でも、同様にα−Ｏ−グリコシドのみが選択的に
且つ高収率で得られると言うことは極めて意外なことで
あった。

以下に実施例及び参考例を挙げるが本発明はこれら実
施例、参考例により何ら限定されるものではない。

［実施例］ 参考例 1. １−［２−（トリメチルシリル）エチル］
−2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシドの合成 1,2,3,4,6−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピ
ラノシド10.08gを充分に脱水したジクロルメタン100ml
に溶解し、０℃にて臭化水素の30％酢酸溶液50gを加え
た後、室温で1.5時間攪拌下に反応させた。反応終了
後、減圧濃縮してシラップ状物を得、これをジクロルメ
タン50mlに溶解し、モレキュラーシーブス４Å10gを加
えて５時間攪拌下に反応させた（反応液−１）。一方、
Ag₂CO₃ 14g、AgClO₄ 5.4g、トリメチルシリルエタノー
ル7.32ml及びモレキュラーシーブス４Å10gを充分に脱
水したジクロルメタン50mlに懸濁し、５時間攪拌下に反
応させた（反応液−２）。次いで反応液−１と反応液−
２を混合して、攪拌下に一夜反応させた。反応終了後、
反応液をセライト瀘過し、瀘液を減圧濃縮して、得られ
たシラップ状物をカラムクロマトグラフィ［充填剤：ワ
コーゲルＣ−200（和光純薬工業（株）社商品名）、溶
出液:CH₂Cl₂］により精製して、１−［２−（トリメチ
ルシリル）エチル］−2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−ガラクトピラノシドのシラップ8.4gを得た。
収率72.5％。［α］_Ｄ＝−9.49゜（Ｃ＝1.01,CHCl₃）。

参考例 2. １−［２−（トリメチルシリル）エチル］
−β−Ｄ−ガラクトピラノシドの合成 参考例１で得られた１−［２−（トリメチルシリル）
エチル］−2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
ガラクトピラノシド8.06gを充分に脱水したメタノール3
0mlに溶解し、触媒量のナトリウムメチラートを加え１
時間攪拌した。反応終了後、アンバーライトIR−120
（オルガノ社商品名、H⁺型）にて反応液を中和し、瀘別
して得た瀘液を減圧濃縮して、１−［２−（トリメチル
シリル）エチル］−β−Ｄ−ガラクトピラノシドの結晶
を定量的に得た。

［α］_Ｄ＝−22.06゜（Ｃ＝1.012,CH₃OH）。

参考例 3. ２−（トリメチルシリル）エチル３−Ｏ−
ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（一般式［II
I］に於て、R³＝−OH,R⁴＝ベンゾイル基,R⁵＝−OH,R⁶＝
H,TAS＝トリメチルシリル基の化合物。以下、化合物［I
II a］と略記する。）の合成 １−［２−（トリメチルシリル）エチル］−β−Ｄ−
ガラクトピラノシド1.5gをピリジン15mlに溶解し、−50
℃に冷却した。これに、塩化ベンゾイル905mgをジクロ
ルメタン15mlに溶解して−50℃に冷却した溶液を12分を
要して滴下した。３時間攪拌反応後、メタノールを加え
濃縮した。残渣にクロルメタンを加えて抽出し、ジクロ
ルメタン層を水洗、無水Na₂SO₄乾燥後、濃縮して得られ
たシラップをカラムクロマトグラフィ［充填剤：ワコー
ゲルＣ−200（和光純薬工業（株）社商品名），溶出液:
CH₂Cl₂/CH₃OH＝40/1］により精製して、目的の化合物
［III a］1.38gを得た。収率67％。

［α］_Ｄ＝＋30.50゜（Ｃ＝1.20,CHCl₃）。

IR及びNMRのデータは標品のそれと一致した。

参考例 4. ２−（トリメチルシリル）エチル３−Ｏ−
ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（一般式［II
I］に於て、R³＝−OH,R⁴＝ベンジル基,R⁵＝−OH,R⁶＝H,
TAS＝トリメチルシリル基の化合物。以下、化合物［III
b］と略記する。）の合成 １−［２−（トリメチルシリル）エチル］−β−Ｄ−
ガラクトピラノシド4.56gをベンゼン100mlに懸濁させ、
（ｎ−C₄H₉）₂SnO6.10gを加えて80℃で５時間攪拌した
後、これに（ｎ−C₄H₉）₄HBr2.64gと臭化ベンジル28.8m
lを加えて更に３時間攪拌反応させた。反応終了後減圧
濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加えて傾斜法で過剰の臭
化ベンジルを除去し、選られたシラップをカラムクロマ
トグラフィ［充填剤：ワコーゲルＣ−200（和光純薬工
業（株）社商品名），溶出液:CH₂Cl₂/CH₃OH＝125/1］に
供して化合物［III b］4.63gを得た。収率76.6％。

［α］_Ｄ＝＋5.6゜（Ｃ＝0.50,CH₂Cl₂）。

IR及びNMRのデータは標品のそれと一致した。

参考例 5. ２−（トリメチルシリル）エチル６−Ｏ−
ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（一般式［I
V］に於て、R³＝−OH,R⁵＝−OH,R⁶＝H,R⁷＝ベンゾイル
基,TAS＝トリメチルシリル基の化合物。以下、化合物
［IV a］と略記する。）の合成 （１）２−（トリメチルシリル）エチル６−Ｏ−ベンゾ
イル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
（以下、化合物［IV b］と略記する。）の合成 化合物［III b］4.2gをピリジン12ml−ジクロルメタ
ン48mlの混合溶媒に溶解し、−50℃に冷却した後、塩化
ベンゾイル2.18gをジクロルメタン25mlに溶解した溶液
を滴下し、１時間攪拌反応させた。反応終了後、メタノ
ールを加えて更に30分間攪拌し、然る後、これを減圧濃
縮した。残渣にジクロルメタンを加えて抽出し、ジクロ
ルメタン層を水洗、無水Na₂SO₄乾燥後、減圧濃縮した。
得られたシラップをカラムクロマトグラフィ［充填剤：
ワコーゲルＣ−200（和光純薬工業（株）社商品名），
溶出液:CH₂Cl₂/CH₃OH＝150/1］に供し、化合物［IV b］
3.79gを得た。収率70.5％。

［α］_Ｄ＝−1.55゜（Ｃ＝0.900,CHCl₃）。

IR及びNMRのデータは標品のそれと一致した。

（２）化合物［IV a］の合成 化合物［IV b］3.50gをメタノール150mlに溶解し、10
％パラジウム−炭素6gとギ酸2.5mlを加えて60℃で１時
間攪拌反応させた。反応後、反応液を瀘過して不溶物を
除き、瀘液を減圧濃縮して得られたシラップをカラムク
ロマトグラフィ［充填剤：ワコーゲルＣ−200（和光純
薬工業（株）社商品名），溶出液:CH₂Cl₂/CH₃OH＝40/
1］に供し、化合物［IV a］1.90gを得た。収率67％。

［α］_Ｄ＝−3.69゜（Ｃ＝0.92,CHCl₃）。

IR及びNMRのデータは標品とそれと一致した。

参考例 6. ２−（トリメチルシリル）エチルＯ−（６
−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−
（１→４）2,6−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド（一般式［Ｖ］に於て、R⁸＝ベンゾイル基,R
⁹＝−OH,R¹⁰＝H,TAS＝トリメチルシリル基の化合物。以
下、化合物［V a］と略記する。）の合成 （１）２−（トリメチルシリル）エチルＯ−（３−Ｏ−
ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）
−β−Ｄ−グルコピラノシド（以下、化合物［V b］と
略記する。）の合成 ２−（トリメチルシリル）エチルβ−Ｄ−ラクトシド
6.59gをメタノール100mlに溶解し、これに（ｎ−C₄H₉）
₂SnO4.92gを加えて加熱還流下、３時間攪拌反応させ
た。反応後、反応液を減圧濃縮し、充分乾燥させた後、
ベンゼン200mlを加えてこれを溶解し、（ｎ−C₄H₉）₄NB
r4.80gおよび臭化ベンジル14.2mlを加えて加熱還流下３
時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮
し、残渣にｎ−ヘキサンを加えて傾斜法で過剰の臭化ベ
ンジルを除去し、得られたシラップをカラムクロマトグ
ラフィ［充填剤：ワコーゲルＣ−200（和光純薬工業
（株）社商品名），溶出液：酢酸エチル/n−ヘキサン＝
4/1］に供して化合物［V b］5.96gを得た。収率75.2
％。m.p.164〜167℃。

［α］_Ｄ＝−0.14゜（Ｃ＝1.48,CH₂Cl₂）。

IR及びNMRのデータは標品のそれと一致した。

（２）２−（トリメチルシリル）エチルＯ−（６−Ｏ−
ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル）−（１→４）−2,6−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β
−Ｄ−グルコピラノシド（以下、化合物［V c］と略記
する。）の合成 化合物［V b］3.96gをピリジン24mlとジクロルメタン
60mlの混合溶媒に溶解し、−50℃に冷却した後、これ
に、塩化ベンゾイル3.6mlをジクロルメタン45mlに溶解
した溶液を滴下し、30分間攪拌反応させた。反応終了
後、メタノールを加えて過剰の塩化ベンゾイルを分解
し、然る後、反応液を減圧濃縮した。残渣にジクロルメ
タンを加えて抽出し、ジクロルメタン層を塩酸及び水で
洗浄後、無水Na₂SO₄で乾燥し、減圧濃縮した。得られた
シラップをカラムクロマトグラフィ［充填剤：ワコーゲ
ルＣ−200（和光純薬工業（株）社商品名），溶出液:CH
₂Cl₂/CH₃OH＝200/1］に供し，化合物［V c］4.20gを得
た。収率67％。

［α］_Ｄ＝＋14.01゜（Ｃ＝0.856,CHCl₃）。

IR及びNMRのデータは標品のそれと一致した。

（３）化合物［V a］の合成 化合物［V c］3.36gをメタノール100mlに溶解し、10
％パラジウム−炭素2.4gとギ酸2.4mlを加えて60℃で２
時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を瀘過して不
溶物を除き、瀘液を減圧濃縮して得られたシラップをカ
ラムクロマトグラフィ［充填剤：ワコーゲルＣ−200
（和光純薬工業（株）社商品名），溶出液:CH₂Cl₂/CH₃O
H＝50/1］に供し，化合物［V a］2.11gを得た。収率70
％。

［α］_Ｄ＝＋11.03゜（Ｃ＝0.58,CHCl₃）。

IR及びNMRのデータは標品のそれと一致した。

実施例 1. メチル（メチル５−アセトアミド−4,7,8,
9−テトラ−Ｏ−アセチル−3,5−ジデオキシ−２−チオ
−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシ
ド）オネート（一般式［II］に於て、Ｒ＝アセチル基,R
¹＝メチル基,R²＝メチル基の化合物。以下、化合物［II
a］と略記する。）の合成 公知文献［Carbohydr.Res.,110,11−18（1982）］に
記載の方法に準じてＮ−アセチル−テトラ−Ｏ−アセチ
ルノイラミン酸の２位のカルボン酸のメチルエステル化
と、２位の水酸基のアセチル化を行ない、メチル５−ア
セトアミド−2,4,7,8,9−ペンタ−Ｏ−アセチル−3,5−
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロ
ピラソネート（以下、化合物［I a］と略記する。）を
ほぼ定量的に得た。次いで、この化合物［I a］40g（61
mmol）を乾燥1,2−ジクロルエタン600mlに溶解し、攪拌
下、この溶液に（メチルチオ）トリメチルシラン27g（2
25mmol）、TMS−トリフレート13.5g（61mmol）及びモレ
キュラーシーブス４Å10gを加え、50℃で６時間攪拌反
応させた。薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認
した後、攪拌、冷却し、これに1M炭酸ソーダ水溶液500m
lを加えて油層を分取した。油層を水洗し、無水Na₂SO₄
で乾燥した後、濃縮してシラップを得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：ワコーゲルＣ
−200（和光純薬工業（株）商品名）、溶離液:CH₂Cl₂→
CH₂Cl₂/CH₃OH＝200/1→CH₂Cl₂/CH₃OH＝50/1］に供し、C
H₂Cl₂/CH₃OH＝50/1の溶離液を濃縮して化合物［II a］3
7.7gを無定形晶として得た。収率96％。この化合物のア
ノマー比（α：β）はNMRスペクトルに於けるメチルエ
ステル基の強度比から1:1であることが確認された。

実施例 2. ２−（トリメチルシリル）エチルＯ−（メ
チル５−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−3,5−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラク
ト−２−ノヌロピラノシルオネート）−（２→３）−６
−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（以
下、化合物［VII a］と略記する。）の合成 乾燥アセトニトリル20ml中に実施例１で得られた化合
物［II a］2.7g（5.2mmol）及び参考例５で得られた化
合物［IV a］1.0g（2.6mmol）を溶解し、これにモレキ
ュラーシーブス３Å（以下、MS−3Aと略記する。）3gを
加えて室温で５時間攪拌した後、混合物を−40℃に冷却
した。これに冷却、攪拌下、DMTST（化合物［II a］に
対して３倍当量使用）とMS−3Aの混合物（DMTSTを61.7
重量％含む。）6.53gを加え、−15℃で17時間攪拌反応
させた。反応後、反応液にメタノール1mlを加え、次い
でトリエチルアミンを加えて反応液を中和した。沈澱を
瀘取し、ジクロルメタンで洗浄した後、瀘液と洗浄液を
合わせ濃縮した。残渣をジクロルメタンに溶解し、これ
を1M炭酸ソーダ水溶液及び水で順次洗浄し、無水Na₂SO₄
で乾燥した後、濃縮してシラップを得た。このシラップ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：ワコ
ーゲルＣ−200（和光純薬工業（株）商品名）、溶離
液：酢酸エチル/n−ヘキサン＝1/1］に付し、化合物［V
II a］1.16gを無定形晶として得た。

（Bz:ベンゾイル基、TMS:トリメチルシリル基） 収率52％。［α］_Ｄ＝−6.0゜（Ｃ＝2.0,CHCl₃）。

IR及びNMRのデータは標品のそれと一致した。

尚、本実施例に於てはシアル酸のβ−グリコシド体は
全く得られなかった。

実施例 3. ２−（トリメチルシリル）エチルＯ−（メ
チル５−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−3,5−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラク
ト−２−ノヌロピラノシロネート）−（２→６）−３−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（以下、
化合物［VIII a］と略記する。）の合成 乾燥アセトニトリル15ml中に実施例１で得られた化合
物［II a］2.7g（5.2mmol）及び参考例３で得られた化
合物［III a］1.0g（2.6mmol）を溶解し、これにMS−3A
3gを加えて室温で６時間攪拌した後、混合物を−40℃に
冷却した。これに冷却、攪拌下、DMTST（化合物［II
a］に対して３倍当量）とMS−3Aの混合物（DMTSTを61.7
重量％含む。）6.53gを加え、−15℃で17時間攪拌反応
させた。以下、実施例２と同様にして後処理を行ない、
カラムクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル/n
−ヘキサン＝1/1の溶離液から化合物［VIII a］1.56gを
無定形晶として得た。

（Bz:ベンゾイル基、TMS:トリメチルシリル基） 収率70％。［α］_Ｄ＝−6.4゜（Ｃ＝0.4,CHCl₃）。

IR及びNMRのデータは標品のそれと一致した。

尚、本実施例に於てもシアル酸のβ−グリコシド体は
全く得られなった。

実施例 4. ２−（トリメチルシリル）エチルＯ−（メ
チル５−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−3,5−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラク
ト−２−ノヌロピラノシルオネート）−（２→３）−Ｏ
−（６−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル）−（１→４）−2,6−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ
−グルコピラノシド（以下、化合物［IX a］と略記す
る。）の合成 実施例３に於て化合物［III a］1.0gの代りに参考例
６で得られた化合物［V a］1.9gを使用し、それ以外は
実施例３と全く同様にして反応及び後処理を行ない、カ
ラムクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル/n−
ヘキサン＝4/1の溶離液から化合物［IX a］1.47gを無定
形晶として得た。

（Bz:ベンゾイル基、TMS:トリメチルシリル基） 収率48％。［α］_Ｄ＝＋10.8゜（Ｃ＝1.74,CHCl₃）。

IR及びNMRのデータは標品とそれと一致した。

尚、本実施例に於てもシアル酸のβ−グリコシド体は
全く得られなった。

［発明の効果］ 本発明は、ガングリオシドやその類縁体を始めとする
各種医薬品，生化学試薬等の原料、中間体として有用
な、シアル酸の２−α−Ｏ−グリコシド化合物を容易
に、選択的に、収率良く且つ大量に得る方法を初めて提
供するものである点に顕著な効果を奏するものであり、
斯業に貢献するところ大なる発明である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−49794（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−41494（ＪＰ，Ａ) Ｊ．ＣＡＲＢＯＨＹＤＲＡＴＥ ＣＨ ＥＭＩＳＴＲＹ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．４ （1990）ｐ．393−414 Ｊ．ＣＡＲＢＯＨＹＤＲＡＴＥ ＣＨ ＥＭＩＳＴＲＹ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．２ （1988）ｐ．501−506 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 15/00 - 15/26 C07H 23/00 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ （式中、Ｒ及びＲ′は夫々独立してアシル基を表わし、
   R¹は低級アルキル基を表わす。）で示されるシアル酸誘
   導体のアノマー混合物を、パーフルオロアルカンスルホ
   ン酸トリアルキルシリルエステルの存在下、（アルキル
   チオ）トリアルキルシランと反応させて、一般式［II］ （式中、R²は低級アルキル基を表わし、Ｒ及びR¹は前記
   と同じ。）で示されるアルキルチオシアル酸誘導体のア
   ノマー混合物とした後、これを、水酸基を有さない極性
   溶媒中、メチルトリフレート，トリメチルシリルトリフ
   レート又はジメチル（メチルチオ）スルホニウムトリフ
   レートの存在下、室温以外でアルコール性の水酸基を有
   する化合物と反応させることを特徴とする、シアル酸の
   ２−α−Ｏ−グリコシド化合物の製造方法。
2. 【請求項２】アルコール性の水酸基を有する化合物が一
   般式［III］ ［式中、R³は−OH,−NH₂,−OR⁰又は−NHR⁰（但し、R⁰は
   アシル基を表わす。）を表わし、R⁴は水酸基の保護基を
   表わし、R⁵とR⁶は何れか一方が水酸基を表わし、他方は
   水素原子を表わす。また、TASはトリアルキルシリル基
   を表わす。］で示される化合物である請求項１に記載の
   製造方法。
3. 【請求項３】アルコール性の水酸基を有する化合物が、
   一般式［IV］ （式中、R⁷はアシル基を表わし、R³,R⁵,R⁶及びTASは前
   記と同じ。）で示される化合物である請求項１に記載の
   製造方法。
4. 【請求項４】アルコール性の水酸基を有する化合物が、
   一般式［Ｖ］ （式中、R⁸はアシル基を表わし、R⁹とR¹⁰は何れか一方
   が水酸基を表わし、他方は水素原子を表わす。TASは前
   記と同じ。）で示される化合物である請求項１に記載の
   製造方法。
5. 【請求項５】アルコール性水酸基を有する化合物が、一
   般式［VI］ R¹¹OH ［VI］ （式中、R¹¹はアルキル基を表わす。）で示される脂肪
   族アルコールである請求項１に記載の製造方法。
6. 【請求項６】一般式［II］ （式中、R,R¹及びR²は前記と同じ）で示されるアルキル
   チオシアル酸誘導体のアノマー混合物を、水酸基を有さ
   ない極性溶媒中、メチルトリフレート，トリメチルシリ
   ルトリフレート又はジメチル（メチルチオ）スルホニウ
   ムトリフレートの存在下、室温以下でアルコール性の水
   酸基を有する化合物と反応させることを特徴とする、シ
   アル酸の２−α−Ｏ−グリコシド化合物の製造方法。
7. 【請求項７】アルコール性の水酸基を有する化合物が、
   一般式［III］ （式中、R³,R⁴,R⁵,R⁶及びTASは前記と同じ。）で示され
   る化合物である請求項６に記載の製造方法。
8. 【請求項８】アルコール性の水酸基を有する化合物が一
   般式［IV］ （式中、R³,R⁵,R⁶,R⁷及びTASは前記と同じ。）で示され
   る化合物である請求項６に記載の製造方法。
9. 【請求項９】アルコール性の水酸基を有する化合物が、
   一般式［Ｖ］ （式中、R⁸,R⁹,R¹⁰及びTASは前記と同じ。）で示される
   化合物である請求項６に記載の製造方法。
10. 【請求項１０】アルコール性の水酸基を有する化合物
    が、一般式［VI） R¹¹OH ［VI］ （式中、R¹¹は前記と同じ。）で示される脂肪族アルコ
    ールである請求項６に記載の製造方法。