JP3043582B2 - フラバノノール誘導体 - Google Patents
フラバノノール誘導体Info
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- JP3043582B2 JP3043582B2 JP6299222A JP29922294A JP3043582B2 JP 3043582 B2 JP3043582 B2 JP 3043582B2 JP 6299222 A JP6299222 A JP 6299222A JP 29922294 A JP29922294 A JP 29922294A JP 3043582 B2 JP3043582 B2 JP 3043582B2
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- Japan
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- flavanonol
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は養毛・育毛剤として有用
な新規フラバノノール誘導体に関する。
な新規フラバノノール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
養毛・育毛を目的とした医薬品又は薬用化粧料には、種
々の作用を有する合成薬剤又は天然物抽出エキスが使用
されているが、これらはいずれも少量の添加では十分な
効果が得られず、一方、多量の添加では適応部位に不快
な刺激感を与えたり、更に継続して使用した場合には皮
膚炎が発生するといった欠点を有している。
養毛・育毛を目的とした医薬品又は薬用化粧料には、種
々の作用を有する合成薬剤又は天然物抽出エキスが使用
されているが、これらはいずれも少量の添加では十分な
効果が得られず、一方、多量の添加では適応部位に不快
な刺激感を与えたり、更に継続して使用した場合には皮
膚炎が発生するといった欠点を有している。
【０００３】また、上記養毛・育毛料は、毛母細胞の分
化増殖に直接的に作用せずに、頭皮の状態を正常化する
ことを介する間接的作用によるものであったり、毛母細
胞に作用したとしてもヒトの頭髪に対して十分な養毛・
育毛効果を示すものではなかった。
化増殖に直接的に作用せずに、頭皮の状態を正常化する
ことを介する間接的作用によるものであったり、毛母細
胞に作用したとしてもヒトの頭髪に対して十分な養毛・
育毛効果を示すものではなかった。
【０００４】そこで、毛母細胞の分化増殖に直接的に作
用することにより、優れた養毛・育毛作用及び脱毛防止
効果を奏し、しかも安全性の高い養毛・育毛剤として有
用な新規化合物が望まれていた。
用することにより、優れた養毛・育毛作用及び脱毛防止
効果を奏し、しかも安全性の高い養毛・育毛剤として有
用な新規化合物が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後記一般式（１）で表わさ
れる新規フラバノノール誘導体が、毛母細胞の分化増殖
に直接的に作用して優れた養毛・育毛効果を示し、しか
も安全性が高いことを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
情に鑑み鋭意検討した結果、後記一般式（１）で表わさ
れる新規フラバノノール誘導体が、毛母細胞の分化増殖
に直接的に作用して優れた養毛・育毛効果を示し、しか
も安全性が高いことを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００６】すなわち、本発明は一般式（１）
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝
４′−ＣＨ3 ；Ｒ1＝８−Ｃｌ，Ｒ2 ＝Ｈ；又はＲ1＝７
−ＣＨ3 , Ｒ2＝４′−ＣＨ3 である）で表わされるフ
ラバノノール誘導体を提供するものである。
４′−ＣＨ3 ；Ｒ1＝８−Ｃｌ，Ｒ2 ＝Ｈ；又はＲ1＝７
−ＣＨ3 , Ｒ2＝４′−ＣＨ3 である）で表わされるフ
ラバノノール誘導体を提供するものである。
【０００９】一般式（１）中、Ｒ1及びＲ2が水素原子で
ある化合物、並びにＲ1が水素原子で３′位と４′位に
メトキシ基が２個結合した化合物の合成例はあるが
〔Ｄ．Ｍ．Ｘ．Ｄｏｎｎｅｌｌｙら，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１０２３，１９６７；Ｗ．Ｐ．Ｃ
ｕｌｌｅｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），２８４
８，１９７１〕、これらの化合物の養毛・育毛作用につ
いては全く知られていない。
ある化合物、並びにＲ1が水素原子で３′位と４′位に
メトキシ基が２個結合した化合物の合成例はあるが
〔Ｄ．Ｍ．Ｘ．Ｄｏｎｎｅｌｌｙら，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１０２３，１９６７；Ｗ．Ｐ．Ｃ
ｕｌｌｅｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），２８４
８，１９７１〕、これらの化合物の養毛・育毛作用につ
いては全く知られていない。
【００１０】フラバノノール誘導体（１）には、２位及
び３位に不斉炭素原子が存在するので立体異性体が複数
存在するが、本発明にはこれらの立体異性体及びその混
合物のいずれも含まれる。なお、本発明においては２位
芳香環と３位水酸基の関係に注目し、トランス体、シス
体と記述した。
び３位に不斉炭素原子が存在するので立体異性体が複数
存在するが、本発明にはこれらの立体異性体及びその混
合物のいずれも含まれる。なお、本発明においては２位
芳香環と３位水酸基の関係に注目し、トランス体、シス
体と記述した。
【００１１】本発明のフラバノノール誘導体（１）は、
例えば下記の反応式に従って製造することができる。
例えば下記の反応式に従って製造することができる。
【００１２】
【化３】
【００１３】（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じものを示
す）
す）
【００１４】すなわち、ｏ−ヒドロキシアシルベンゼン
類（２）にベンズアルデヒド類（３）を反応させてフラ
バノン類（４）を得、次いでこれに酸化剤を反応させる
ことによりフラバノノール類（１）が製造される。
類（２）にベンズアルデヒド類（３）を反応させてフラ
バノン類（４）を得、次いでこれに酸化剤を反応させる
ことによりフラバノノール類（１）が製造される。
【００１５】まず、ｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類
（２）とベンズアルデヒド類（３）との反応は、例えば
アルコール中、酢酸及びピロリジンとともに加熱攪拌す
ることにより進行する。また含水ジメチルホルムアミド
中で水酸化ナトリウム等の塩基とともに加熱攪拌しても
よい。
（２）とベンズアルデヒド類（３）との反応は、例えば
アルコール中、酢酸及びピロリジンとともに加熱攪拌す
ることにより進行する。また含水ジメチルホルムアミド
中で水酸化ナトリウム等の塩基とともに加熱攪拌しても
よい。
【００１６】フラバノン類（４）と酸化剤との反応は、
含水アルコール中で例えば水酸化ナトリウム等の塩基の
存在下に行うのが好ましい。酸化剤としては過酸化水
素、過安息香酸等の過酸が好ましい。
含水アルコール中で例えば水酸化ナトリウム等の塩基の
存在下に行うのが好ましい。酸化剤としては過酸化水
素、過安息香酸等の過酸が好ましい。
【００１７】かくして得られるフラバノノール誘導体
（１）は、毛母細胞の分化増殖に直接的に作用し、毛幹
の伸長を促進する作用を有し、かつ育毛効果も強いこと
から、養毛・育毛料の有効成分として使用できる。
（１）は、毛母細胞の分化増殖に直接的に作用し、毛幹
の伸長を促進する作用を有し、かつ育毛効果も強いこと
から、養毛・育毛料の有効成分として使用できる。
【００１８】
【発明の効果】本発明のフラバノノール誘導体（１）
は、優れた養毛・育毛及び脱毛予防作用を有し、養毛・
育毛剤として有用である。
は、優れた養毛・育毛及び脱毛予防作用を有し、養毛・
育毛剤として有用である。
【００１９】
【実施例】以下に実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２０】実施例１ トランス−３，４′−ジメチルフラバノノール： 窒素雰囲気下、２′−ヒドロキシプロピオフェノン（１
５．０ｇ，０．１０mol ）、４−メチルベンズアルデヒ
ド（１３．２ｇ，０．１１mol ）、ピペリジン（２０．
０ml，０．２０mol ）及び酢酸（１０．０ml，０．１７
mol ）の混合物をエタノール（１００ml）中１８時間加
熱還流にて攪拌した。溶媒留去後、水（３００ml）を加
え粗結晶を得、ヘキサン：酢酸エチルから再結晶し、ト
ランス−３，４′−ジメチルフラバノン（２３．５ｇ，
９３．３mmol，９３％）を得た。トランス−３，４′−
ジメチルフラバノン（２．５２ｇ，１０．０mol ）と水
酸化ナトリウム（３．２０ｇ，８０．０mmol）のエタノ
ール（２０ml）−水（６０ml）混合溶媒中へ３０％過酸
化水素水（６．８０ｇ，６０．０mol ）を滴下し４０℃
で攪拌した。７２時間後、水（１００ml）を添加し氷冷
した。析出物を濾取し粗結晶を得た。シリカゲルカラム
クロマト（ＳｉＯ２ ３００ｇ，ヘキサン：酢酸エチ
ル）後、ヘキサン：酢酸エチルから再結晶し、トランス
−３，４′−ジメチルフラバノノール（１．６１ｇ，
６．０mmol，６０％）を得た。
５．０ｇ，０．１０mol ）、４−メチルベンズアルデヒ
ド（１３．２ｇ，０．１１mol ）、ピペリジン（２０．
０ml，０．２０mol ）及び酢酸（１０．０ml，０．１７
mol ）の混合物をエタノール（１００ml）中１８時間加
熱還流にて攪拌した。溶媒留去後、水（３００ml）を加
え粗結晶を得、ヘキサン：酢酸エチルから再結晶し、ト
ランス−３，４′−ジメチルフラバノン（２３．５ｇ，
９３．３mmol，９３％）を得た。トランス−３，４′−
ジメチルフラバノン（２．５２ｇ，１０．０mol ）と水
酸化ナトリウム（３．２０ｇ，８０．０mmol）のエタノ
ール（２０ml）−水（６０ml）混合溶媒中へ３０％過酸
化水素水（６．８０ｇ，６０．０mol ）を滴下し４０℃
で攪拌した。７２時間後、水（１００ml）を添加し氷冷
した。析出物を濾取し粗結晶を得た。シリカゲルカラム
クロマト（ＳｉＯ２ ３００ｇ，ヘキサン：酢酸エチ
ル）後、ヘキサン：酢酸エチルから再結晶し、トランス
−３，４′−ジメチルフラバノノール（１．６１ｇ，
６．０mmol，６０％）を得た。
【００２１】無色微細結晶 ｍｐ．１０４．９〜１０
５．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1） ３４９２，２９９６，１６９４，１６１２，１４６８，
１３１０， １２７４，１１７８，１０１４，９６６，７７０． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ） １．１９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）， ３．７２（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ）， ７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．１２〜７．２２（ｍ，２Ｈ）， ７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．５３〜７．６１（ｍ，１Ｈ）， ７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ）．
５．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1） ３４９２，２９９６，１６９４，１６１２，１４６８，
１３１０， １２７４，１１７８，１０１４，９６６，７７０． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ） １．１９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）， ３．７２（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ）， ７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．１２〜７．２２（ｍ，２Ｈ）， ７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．５３〜７．６１（ｍ，１Ｈ）， ７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ）．
【００２２】相応する原料を用いて実施例１と同様の反
応を行い、実施例２，３の化合物を得た。
応を行い、実施例２，３の化合物を得た。
【００２３】実施例２ トランス−８−クロロ−３−メチルフラバノノール： 無色微細結晶 ｍｐ．８６．７〜８７．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1） ３４６４，１７０４，１６０２，１４７２，１４４６，
１２４８， １１３６，１０２２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ） １．１８（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ）， ５．３７（ｓ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，１
Ｈ）， ７．４０〜７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６２〜７．６８
（ｍ，３Ｈ）， ７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ）．
１２４８， １１３６，１０２２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ） １．１８（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ）， ５．３７（ｓ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，１
Ｈ）， ７．４０〜７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６２〜７．６８
（ｍ，３Ｈ）， ７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ）．
【００２４】実施例３ トランス−３，７，４′−トリメチルフラバノノール： 黄色油状 ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） ３４９６，３０１６，２９８８，２９２８，２８７２，
１６９０， １６２０，１４５６，１２３８，１１８６，１１５４，
１０４０， ８１８，７５２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ） １．１７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）， ２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ）， ５．２３（ｓ，１Ｈ），６．９１〜６．９５（ｍ，２
Ｈ）， ７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
１６９０， １６２０，１４５６，１２３８，１１８６，１１５４，
１０４０， ８１８，７５２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ） １．１７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）， ２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ）， ５．２３（ｓ，１Ｈ），６．９１〜６．９５（ｍ，２
Ｈ）， ７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００２５】試験例１ ＳＤ系新生ラットの髭毛包器官を外科的に摘出した。器
官培養用シャーレ（Ｆａｌｃｏｎ ３０３７）の外周部
分に湿度維持のためのリン酸緩衝液を入れ、内皿上に置
いた三角グリット上に得られた毛包（５本／dish）を並
べた。培地（ＲＰＭＩ １６４０）中にフラバノノール
誘導体（１）を最終濃度０．１nMとなるように加え、９
０％Ｏ2、５％ＣＯ2の気相下にて、３１℃で培養し、経
日的毛伸長を観察した。その結果を表１に示す。表１中
の毛伸長度は、培養液のみ（無添加群）を１００とした
場合の培養３日目の相対値である。表１から明らかなよ
うに、本発明のフラバノノール誘導体（１）に顕著な毛
幹伸長促進効果が認められた。
官培養用シャーレ（Ｆａｌｃｏｎ ３０３７）の外周部
分に湿度維持のためのリン酸緩衝液を入れ、内皿上に置
いた三角グリット上に得られた毛包（５本／dish）を並
べた。培地（ＲＰＭＩ １６４０）中にフラバノノール
誘導体（１）を最終濃度０．１nMとなるように加え、９
０％Ｏ2、５％ＣＯ2の気相下にて、３１℃で培養し、経
日的毛伸長を観察した。その結果を表１に示す。表１中
の毛伸長度は、培養液のみ（無添加群）を１００とした
場合の培養３日目の相対値である。表１から明らかなよ
うに、本発明のフラバノノール誘導体（１）に顕著な毛
幹伸長促進効果が認められた。
【００２６】
【表１】
【００２７】試験例２ 休止期にある生後７週齢のＣ３Ｈ系マウス（♂）の背部
毛を皮膚を傷つけないように２×４cm2にわたって電気
バリカン、電気カミソリを用いて剃毛した。これらのマ
ウスを一群２０頭とし、１日１回２０μl ずつ剃毛部位
に７０％エタノールに溶解したフラバノノール誘導体
（１）（０．０５％）を塗布した。毛再生の状態を観察
するため、上記剃毛部位の写真を一定倍率で撮影し、画
像解析装置を用いて再生毛面積率（再生毛面積／剃毛面
積）を算出し、育毛活性を求めた。尚、溶剤（７０％エ
タノール）のみを塗布した場合を対照品とした。試料塗
布開始後２０日目の育毛活性（％）を表２に示す。下記
表２に示す結果から明らかなように、対照品塗布群に比
較して本発明フラバノノール誘導体（１）塗布群で優位
かつ顕著な育毛促進が認められた。また、本発明フラバ
ノノール誘導体（１）を塗布したマウスは、全て健康
で、皮膚にも全く影響が認められなかった。
毛を皮膚を傷つけないように２×４cm2にわたって電気
バリカン、電気カミソリを用いて剃毛した。これらのマ
ウスを一群２０頭とし、１日１回２０μl ずつ剃毛部位
に７０％エタノールに溶解したフラバノノール誘導体
（１）（０．０５％）を塗布した。毛再生の状態を観察
するため、上記剃毛部位の写真を一定倍率で撮影し、画
像解析装置を用いて再生毛面積率（再生毛面積／剃毛面
積）を算出し、育毛活性を求めた。尚、溶剤（７０％エ
タノール）のみを塗布した場合を対照品とした。試料塗
布開始後２０日目の育毛活性（％）を表２に示す。下記
表２に示す結果から明らかなように、対照品塗布群に比
較して本発明フラバノノール誘導体（１）塗布群で優位
かつ顕著な育毛促進が認められた。また、本発明フラバ
ノノール誘導体（１）を塗布したマウスは、全て健康
で、皮膚にも全く影響が認められなかった。
【００２８】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 堀田 光行 栃木県塩谷郡氏家町氏家3167−２ グロ ーバル氏家201 (72)発明者 坂口 斉 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６ (56)参考文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，1967（11），1023−７（1967) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，1971 （７），2848−55（1971) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/32 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝４′−ＣＨ3 ；
Ｒ1＝８−Ｃｌ，Ｒ2 ＝Ｈ；又はＲ1＝７−ＣＨ3 , Ｒ2
＝４′−ＣＨ3 である）で表わされるフラバノノール誘
導体。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6299222A JP3043582B2 (ja) | 1994-12-02 | 1994-12-02 | フラバノノール誘導体 |
| US08/682,568 US5702691A (en) | 1994-12-02 | 1995-11-29 | Flavanonol derivatives and hair-nourishing, hair growing compositions containing the derivatives |
| ES95938606T ES2168392T3 (es) | 1994-12-02 | 1995-11-29 | Derivados de flavanonol y compuesto estimulante para la nutricion y crecimiento del cabello que los contiene. |
| PCT/JP1995/002433 WO1996016956A1 (en) | 1994-12-02 | 1995-11-29 | Flavanonol derivatives and hair nourishment and growth stimulant composition containing the same |
| EP95938606A EP0743311B1 (en) | 1994-12-02 | 1995-11-29 | Flavanonol derivatives and hair nourishment and growth stimulant composition containing the same |
| DE69525446T DE69525446T2 (de) | 1994-12-02 | 1995-11-29 | Flavanolderivate und haarnährmittel und sie enthaltende wachstumsfördernde zusammensetzung |
| US08/889,327 US5876703A (en) | 1994-12-02 | 1997-07-08 | Flavanonol derivatives and hair-nourishing, hair-growing compositions containing the derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6299222A JP3043582B2 (ja) | 1994-12-02 | 1994-12-02 | フラバノノール誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08157464A JPH08157464A (ja) | 1996-06-18 |
| JP3043582B2 true JP3043582B2 (ja) | 2000-05-22 |
Family
ID=17869738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6299222A Expired - Fee Related JP3043582B2 (ja) | 1994-12-02 | 1994-12-02 | フラバノノール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3043582B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3131105B2 (ja) * | 1994-12-02 | 2001-01-31 | 花王株式会社 | 養毛・育毛料 |
| JP4469617B2 (ja) * | 2004-01-16 | 2010-05-26 | 花王株式会社 | 育毛料 |
-
1994
- 1994-12-02 JP JP6299222A patent/JP3043582B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９７１（７），２８４８−５５（１９７１） |
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９６７（１１），１０２３−７（１９６７） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08157464A (ja) | 1996-06-18 |
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