JP3085707B2 - 新規な置換チアゾリル及び置換ピリジニル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 米国特許第4,556,660号、第4,634,704号、第4,695,56
9号、第4,695,575号、第4,588,722号、第4,835,161号及
び第4,897,401号並びにヨーロッパ特許願第0,206,415号
及び第0,297,661号には、ベンズイミダゾール及びイミ
ダゾピリジン置換のピペリジン誘導体が抗ヒスタミン剤
及びセロトニン拮抗剤として開示されている。

発明の記述 本発明は式 ［式中、−A¹＝A²−A³＝A⁴−は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ−１）、 −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ａ−２）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ａ−３）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−４）、 −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ａ−５）、 −Ｎ＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−６）又は −CH＝Ｎ−CH＝Ｎ− （ａ−７） を有する２価の基を表わし、但し 該基（ａ−１）〜（ａ−７）の１つ又は２つの水素原子
はそれぞれ独立にハロ、C₁〜_６アルキル、C₁〜_６アルキ
ロキシ、ヒドロキシル又はトリフルオルメチルで置換さ
れていてもよく； ＢはNR¹、CH₂、Ｏ、Ｓ、SO又はSO₂を表わし、但しR¹は
水素又はC₁〜_４アルキルであり； Ｒは式 の基であり、但しＤはC₁〜_４アルカンジイルであり、ま
たR²はC₁〜_６アルキルであり； ｎは０、１又は２であり； Ｌは水素、C₁〜₁₂アルキル、C₃〜_６シクロアルキル、随
時アリールで置換されたC₃〜_６アルケニル、C₁〜_６アル
キルカルボニル、C₁〜_６アルコキシカルボニル、アリー
ルカルボニル、アリールC₁〜_６アルキロキシカルボニ
ル、或いは式 −Alk−R³ （ｃ−１）、 −Alk−Ｙ−R⁴ （ｃ−２）、 −Alk−Z¹−Ｃ（＝Ｘ）−Z²−R⁵ （ｃ−３）又は −CH₂−CHOH−CH₂−Ｏ−R⁶ （ｃ−４） の基を表わし、但し R³はシアノ、アリール又はHetを表わし、 R⁴は水素、アリール、Het或いは随時アリール又はHetで
置換されたC₁〜_６アルキルを表わし、 R⁵は水素、アリール、Het或いは随時アリール又はHetで
置換されたC₁〜_６アルキルを表わし、 R⁶はアリール又はナフタレニルを表わし、 ＹはＯ、Ｓ、NR⁷を表わし、なおR⁷は水素、C₁〜_６アル
キル又はC₁〜_６アルキルカルボニルであり、 Z¹及びZ²はそれぞれ独立にＯ、Ｓ、NR⁸又は直接の結合
を表わし、なお該R⁸は水素又はC₁〜_６アルキルであり、 ＸはＯ、Ｓ又はNR⁹を表わし、なおR⁹は水素、C₁〜_６ア
ルキル又はシアノであり、 各のAlkは独立にC₁〜_６アルカンジイルであり、 各のHetは、 （ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２、３又
は４つのヘテロ原子を含有する、但し酸素及び／又は硫
黄が高々２つ存在する随時置換された５又は６員複素環
式環、 （ii）酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つの
ヘテロ原子を含有し、２つの炭素原子又は１つの炭素及
び１つの窒素原子を通して随時置換された５又は６員環
と縮合し、縮合した環の残りが炭素原子だけを含有する
随時置換された５又は６員複素環式環、 （iii）酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つ
のヘテロ原子を含有し、２つの炭素原子又は１つの炭素
及び１つの窒素原子を通して随時置換された５又は６員
環と縮合し、縮合した環の残りに酸素、硫黄及び窒素か
ら選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する随時置
換された５又は６員複素環式環、 を表わし、但し 単環式環系のHetは随時４つまでの置換基で置換され
ていてもよく、また二環式環系のHetは随時６つまでの
置換基で置換されていてもよく、なお該置換基がハロ、
アミノ、モノ及びジ（C₁〜_６アルキル）アミノ、アリー
ル（C₁〜_６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、アミノ
カルボニル、C₁〜_６アルキル、C₁〜_６アルコキシ、C₁〜
_６アルキルチオ、C₁〜_６アルコキシカルボニル、C₁〜_６
アルコキシC₁〜_６アルキル、C₁〜_６アルコキシカルボニ
ルC₁〜_６アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキ
シC₁〜_６アルキル、C₁〜_６アルキルカルボニロキシ、ア
リール、アリールC₁〜_６アルキル、カルボキシル、C₁〜
_６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカ
ルボニルアミノ、オキソ又はチオから選択され； 各のアリールはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ニ
トロ、シアノ、トリフルオルメチル、C₁〜_６アルキル、
C₁〜_６アルキロキシ、C₁〜_６アルキルチオ、メルカプ
ト、アミノ、モノ及びジ（C₁〜_６アルキル）アミノ、カ
ルボキシル、C₁〜_６アルコキシカルボニル及びC₁〜_６ア
ルキルカルボニルから選択される１、２又は３つの置換
基で随時置換されたフェニルである］ 新規な置換チアゾリル及び置換ピリジニル誘導体並び
にその製薬学的に許容しうる付加塩及び立体化学的異性
体形に関する。

R³、R⁴又はR⁵がHetである式（Ｉ）の化合物におい
て、該Hetは部分的に又は完全に飽和又は不飽和であっ
てよい。Hetが部分的に飽和又は不飽和であり且つヒド
ロキシ、メルカプト又はアミノで置換されている式
（Ｉ）の化合物は、その互変異性体形で存在していても
よい。そのような形は上述していないけれども本発明の
範囲に含まれるものとする。

上記定義に用いる如きハロとは、フルオル、クロル、
ブロム及びヨードに対する一般名である。C₁〜_４アルキ
ルは炭素数１〜４を有する直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水
素基例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチ
ル、ブチル、1,1−ジメチルエチル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピルである。C₁〜_６アルキルは上に
定義したC₁〜_４アルキル基並びに炭素数５又は６を有す
るその高級同族基である。C₁〜₁₂アルキルは上に定義し
たC₁〜_４アルキル基並びに炭素数５〜12を有するその高
級同族基である。C₃〜_６シクロアルキルはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル
に対する一般名である。C₃〜_６アルケニルは１つの二重
結合を含有し且つ炭素数３〜６を有する直鎖及び分岐鎖
炭化水素基例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−
ブテニル、２−ペンチル、３−ペンチル、３−メチル−
２−ブテニルなどである。C₃〜_６アルケニルがヘテロ原
子上に置換されている場合には、該C₃〜_６アルケニル
の、該ヘテロ原子に結合する炭素原子は好ましくは飽和
である。C₁〜_４アルカンジイルは炭素数１〜４を有する
２価の直鎖及び分岐鎖飽和炭化水素基例えばメチレン、
1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタ
ンジイル及びその分岐鎖異性体基である。C₁〜_６アルカ
ンジイルは上に定義したC₁〜_４アルカンジイル並びに炭
素数５又は６を有するその高級同族体基例えば1,5−ペ
ンタンジイル、1,6−ヘキサンジイル及びその分岐鎖異
性体基である。

上述した如き製薬学的に許容しうる付加塩は、式
（Ｉ）の化合物が生成しうる治療学的に活性な無毒性の
酸付加塩である。該塩形は式（Ｉ）の化合物の塩基形を
適当な酸、例えば無機酸例えばハロゲン化水素酸、即ち
塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、或いは
有機酸例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２
−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、
エタンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、
（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオ
ン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、2,3−ジヒドロ
キシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパ
ントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、４−アミノ−２−
ヒドロキシ安息香酸などと反応させることによって簡便
に得ることができる。逆にこれらの塩形はアルカリでの
処理により遊離の塩基形に転化しうる。

酸付加塩とは、式（Ｉ）の化合物が生成しうる水和物
及び溶媒付加形も包含するものである。そのような形の
例は例えば水和物、アルコレートなどである。

本発明の化合物はその構造中にいくつかの不斉炭素原
子を含有しうる。これらの不斉中心の各は立体化学的表
示Ｒ及びＳで示すことができる。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は、技
術的に公知の方法によって得ることができる。ジアステ
レオマーは物理的な方法例えば選択的結晶化及びクロマ
トグラフィー技術例えば向流分配法、液体クロマトグラ
フィーにより分離でき、また対掌体は技術的に公知の分
割法に従い、例えばそのキラルな酸とのジアステレオマ
ーの塩を選択的に結晶化させることによって互いに分離
することができる。純粋な立体化学的異性体形は、反応
が立体特異的に進むならば適当の出発物質の対応する純
粋な立体化学的異性体形に由来するものであってもよ
い。好ましくは特別な立体異性体を望む場合、該化合物
は立体選択的製造方法によって製造されよう。この方法
は有利には対掌体的に純粋な物質を使用する。式（Ｉ）
の化合物の立体化学的異性体形は明らかに本発明の範囲
に包含されるものである。

特に上に定義した如き基Hetは、随時それぞれ独立に
ハロ、アミノ、モノ及びジ（C₁〜_６アルキル）アミノ、
アリールC₁〜_６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミ
ノカルボニル、C₁〜_６アルキル、C₁〜_６アルキロキシ、
C₁〜_６アルキルチオ、C₁〜_６アルコキシカルボニル、ヒ
ドロキシ、C₁〜_６アルキルカルボニロキシ、アリールC₁
〜_６アルキル及びカルボキシルから選択される１または
２つの置換基で置換されたピリジニル；随時ニトロで置
換されたピリジニロキシド；随時ハロ、アミノ、C₁〜_６
アルキルアミノ、アリールC₁〜_６アルキルアミノ、ヒド
ロキシ、C₁〜_６アルキル、C₁〜_６アルキロキシ、C₁〜_６
アルキルチオ及びアリールC₁〜_６アルキルからそれぞれ
独立に選択される１又は２つの置換基で置換されたピリ
ミジニル；随時C₁〜_６アルキル又はハロで置換されたピ
リダジニル；随時ハロ、アミノ又はC₁〜_６で置換された
ピラジニル；随時C₁〜_６アルキル、C₁〜_６アルコキシカ
ルボニル、アリール又はアリールC₁〜_６アルキルで置換
されたチアゾリル；随時C₁〜_６アルキル、アリールC₁〜
_６アルキル及びニトロからそれぞれ独立に選択される１
又は２つの置換基で置換されたイミダゾリル；随時C₁〜
_６アルキルで置換されたテトラゾリル；随時C₁〜_６アル
キル又はアミノで置換された1,3,4−チアジアゾリル；
随時C₁〜_６アルキルで置換された5,6−ジヒドロ−4H−
1,3−チアジン−２−イル；随時C₁〜_６アルキルで置換
された4,5−ジヒドロチアゾリル；随時C₁〜_６で置換さ
れたオキサゾリル；随時C₁〜_６アルキルで置換された4,
5−ジヒドロ−５−オキソ−1H−テトラゾリル；随時C₁
〜_６アルキルで置換された1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキ
ソ−３（2H）−ピリミジニル；両方の基が随意C₁〜_６ア
ルキル、アミノ、C₁〜_６アルキルアミノカルボニルアミ
ノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールC₁〜_６
アルキルアミノ及びC₁〜_６アルキルアミノから選択され
る３つまでの置換基で置換された3,4−ジヒドロ−４−
オキソピリミジニル、又は4,5−ジヒドロ−４−オキソ
ピリミジニル；随時C₁〜_６アルキルで置換された2,3−
ジヒドロ−３−オキソピリダジニル;2−オキソ−３−オ
キサゾリジニル；ピリミジニル；ピペリジニル；モルフ
オリニル；チオモルフオリニル；随時ヒドロキシ又はC₁
〜_６アルキルで置換されたインドリル；随時ヒドロキシ
ル又はC₁〜_６アルキルで置換されたキノリニル；随時ヒ
ドロキシ又はC₁〜_６アルキルで置換されたキナゾリニ
ル；随時C₁〜_６アルキルで置換されたキノキサリニル；
随時ハロで置換されたフタラジニル;1,3−ジヒドロ−1H
−イソインドル−２（3H）−イル；随時C₁〜_６アルキル
又はハロで置換された2,3−ジヒドロ−３−オキソ−4H
−ベンゾキサジニル及び2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジ
オキシニル；随時C₁〜_６アルキルで置換された２−オキ
ソ−2H−１−ベンゾピラニル及び４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラニル；随時C₁〜_６アルキルで置換された3,7
−ジヒドロ−1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−1H−プリ
ン−７−イル;6−プリニル、及び式 ［式中、X¹及びX²はそれぞれ独立にＯ又はＳであり； 各R¹⁰は独立に水素、C₁〜_６アルキル、アリールC₁〜
_６アルキル、C₁〜_６アルキロキシC₁〜_６アルキル、ヒド
ロキシC₁〜_６アルキル又はC₁〜_６アルキロキシカルボニ
ルであり； 各R¹¹は独立に水素、C₁〜_６アルキル、ヒドロキシ
ル、メルカプト、C₁〜_６アルキロキシ、C₁〜_６アルキル
チオ、ハロ又はC₁〜_６アルキロキシカルボニルC₁〜_６ア
ルキルであり； G¹は−CH＝CH−CH＝CH−；−Ｓ−CH＝CH−又はＮ＝CH
−NH−であり、 G²は−CH＝CH−CH＝CH−、−（CH₂）_４−、−Ｓ−（C
H₂）_２−、−Ｓ−（CH₂）_３−、−Ｓ−CH＝CH−、−CH
＝CH−Ｏ−、−NH（CH₂）_２−、−NH−（CH₂）_３−、−
NH−CH＝CH−、−NH−Ｎ＝CH−CH₂−、−NH−CH＝Ｎ−
又は−NH−Ｎ＝CH−であり、 G³は−CH＝CH−CH＝CH−、−CH₂−NH−（CH₂）_２−、
−Ｓ−CH＝CH−、−Ｓ−（CH₂）_３−、−Ｎ＝CH−CH＝C
H−、−CH＝Ｎ−CH＝CH−、−CH＝CH−Ｎ＝CH−、−CH
＝CH−CH＝Ｎ−、−Ｎ＝CH−Ｎ＝CH−又は−CH＝Ｎ−CH
＝Ｎ−であり、 G⁴は−CH＝CH−CH＝CH−、−CH₂−NH−（CH₂）_２−、
−Ｎ＝CH−CH＝CH−、−CH＝Ｎ−CH＝CH−、−CH＝CH−
Ｎ＝CH−、−CH＝CH−CH＝Ｎ−、−Ｎ＝CH−Ｎ＝CH−又
は−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−であり、 G⁵は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−、−CH
＝Ｎ−CH＝CH−、−CH＝CH−Ｎ＝CH−、−CH＝CH−CH＝
Ｎ−、−Ｎ＝CH−Ｎ＝CH−又はCH＝Ｎ−CH＝Ｎ−であ
り、 G⁶は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−、−CH
＝Ｎ−CH＝CH−、CH＝CH−Ｎ＝CH−、−CH＝CH−CH＝Ｎ
−、−Ｎ＝CH−Ｎ＝CH−又はCH＝Ｎ−CH＝Ｎ−であり、 但し式（ｄ−２）又は（ｄ−３）の基のベンゼン部分
における１又は２つの水素原子或いは該基G¹、G²、G³、
G⁴、G⁵又はG⁶における１又は２つの水素原子は、炭素原
子に結合している場合C₁〜_６アルキル、C₁〜_６アルキル
チオ、C₁〜_６アルキロキシ又はハロで或いは窒素原子に
結合している場合C₁〜_６アルキル、C₁〜_６アルキロキシ
カルボニル又はアリールC₁〜_６アルキルで置換されてい
てもよく；そしてアリールは上述した通りである］ の二環式複素環式基から選択することができる。

R³、R⁴及びR⁵の定義に用いた如きアリールは、特に随
時ハロ、C₁〜_６アルキル、ヒドロキシ又はC₁〜_６アルキ
ロキシである。またR⁶の定義で用いた如きアリールは特
に随時ハロで置換されたフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の特に準群（sub−group）は、−A¹
＝A²−A³＝A⁴が式（ａ−１）又は（ｂ−２）の２価の基
である式（Ｉ）の化合物を含んでなる。式（Ｉ）の化合
物の中で他の特別な群は、−A¹＝A²−A³＝A⁴が式（ａ−
３）〜（ａ−５）の２価の基である式（Ｉ）の化合物を
含んでなる。但し該（ａ−１）〜（ａ−５）における１
又は２つの水素原子はそれぞれ独立にC₁〜_６アルキロキ
シ又はヒドロキシで置換されていてもよい。

特に興味ある化合物は、ＢがNR²、Ｏ又はCH₂であり、
及び／又はＬが水素、C₁〜_６アルキル、C₁〜_６アルキル
カルボニル、C₁〜_６アルキロキシカルボニル、或いは式
（ｃ−１）、（ｃ−２）、（Ｃ−３）又は（ｃ−４）の
基である前述の群又はその準群のいずれかの化合物であ
る。

更に特に興味ある化合物は、ＢがNH又はCH₂であり、
及び／又はｎが１又は２であり、及び／又はＲが式 の基である式（Ｉ）の上述した特に興味ある化合物であ
る。

好適な化合物は、−A¹＝A²−A³＝A⁴が式−CH＝CH−CH
＝CH−（ａ−１）又は−Ｎ＝CH−CH＝CH−（ａ−２）の
２価の基であり、該基（ａ−１）又は（ａ−２）におけ
る１又は２つの水素原子はそれぞれ独立にC₁〜_６アルキ
ロキシ又はヒドロキシで置換されていてもよく、ＤがCH
₂であり、及び／又はＬが水素、C₁〜_６アルキル、式
（ｃ−１）の基（但しR³はアリール又はHet）、式（ｃ
−２）の基（但しＹはNH又はＯ及びR⁴はアリール又はHe
t）、又は式−Alk−NH−CO−Het（ｃ−３−ａ）であ
り、なお各Hetは随時アミノ又はC₁〜_６アルキルで置換
されたピリジニル、随時アミノ又はC₁〜_６アルキルで置
換されたピリミジニル、随時アミノで置換されたピラジ
ニル、チエニル、フラニル、随時C₁〜_６アルキルで置換
されたチアゾリル、随時C₁〜_６アルキルで置換されたイ
ミダゾリル、随時C₁〜_６アルキルで置換されたテトラゾ
リル、随時C₁〜_６アルキル又はアミノで置換された1,3,
4−チアジアゾリル、随時C₁〜_６アルキルで置換された
オキサゾリル、随時C₁〜_６で置換された4,5−ジヒドロ
−５−オキソ−1H−テトラゾリル、1,4−ジヒドロ−2,4
−ジオキソ−３（2H）−ピリミジニル、随時C₁〜_６アル
キル、アミノ及びC₁〜_６アルキルアミノから選択される
３つまでの置換基で置換された3,4−ジヒドロ−４−オ
キソピリミジニル、随時C₁〜_６アルキルで置換されたイ
ンドリル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、フタラ
ジニル、２−オキソ−2H−１−ベンゾピラニル、随時C₁
〜_６アルキルで置換された3,7−ジヒドロ−1,3−ジメチ
ル−2,6−ジオキソ−1H−プリン−７−イル、６−プリ
ニル、或いは上に定義し如き式（ｃ−１）〜（ｃ−８）
の基（但しR¹⁰及びR¹¹はそれぞれ独立に水素又はC₁〜_６
アルキル、及び基（ｃ−２）及び（ｃ−３）におけるX¹
はＯ）であり、そして各アリールが未置換フェニル、そ
れぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリ
フルオルメチル、C₁〜_６アルキル及びC₁〜_６アルキロキ
シから選択される１又は２つの置換基で、更に随時ハ
ロ、C₁〜_６アルキル又はC₁〜_６アルキロキシから選択さ
れる第３の置換基で置換されたフェニルである上述した
群のいずれかの化合物である。

より好適な化合物はＬが水素又はC₁〜_３アルキルの化
合物である。

更に好適な化合物はＬが式−Alk−R³（ｂ−１）の基
であり、但しR³は４−メトキシフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、チエニル、随時C₁〜_６アルキルで置換され
たチアゾリル、オキサゾリル、随時C₁〜_６アルキルで置
換された4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾリル、2,3−ジヒ
ドロ−２−オキソベンズイミダゾル−１−イル、1,4−
ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３（2H）−ピリミジニル、
チエニル、２−オキソ−2H−１−ベンゾピラニル、又は
式 の基であり、なおG¹、G²及びG¹⁰が上述の通りである上
述の好適な化合物である。

他のより好適な化合物は、Ｌが式−Alk−Ｙ−R⁴（ｃ
−２）の基であり、但しＹはNH又はＯであり及びR⁴はチ
アゾリル、ピリジニル、随時C₁〜_６アルキル又はアミノ
で置換された1,3,4−チアジアゾリル、随時アミノで置
換されたピリミジニル、６−プリニル、3,4−ジヒドロ
−４−オキソ−ピリミジニル、フタラジニル又は3H−イ
ミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−２−イルである上述の好
適な化合物である。

本発明の範囲内の興味ある化合物は、−A¹＝A²−A³＝
A⁴−が式−CH＝CH−CH＝CH−（ａ−１）又は−Ｎ＝CH−
CH＝CH−（ａ−２）の２価の基を表わし;BがNH、CH₂又
はＯを表わし;Rが式 の基を表わし;R²がC₁〜_４アルキルを表わし;nが１を表
わし;Lが水素、C₁〜_４アルキル、C₁〜_４アルキロキシカ
ルボニル或いは式−Alk−R³（ｃ−１）、−Alk−Ｙ−R⁴
（ｃ−２）又は−Alk−Z¹−Ｃ（＝Ｘ）−Z²−R⁵（ｃ−
３）の基を表わし;R³がフェニル、C₁〜_４アルコキシフ
ェニル又は式 の基を表わし、但しG²が−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｓ−
（CH₂）_３−、−Ｓ−（CH₂）_２−又は−Ｓ−CH＝CH−を
表わし;YがＯ又はNHを表わし;R⁴が水素、C₁〜_４アルキ
ル又はピリミジニルを表わし;R⁵がC₁〜_４アルキルを表
わし;Z¹がNHを表わし;Z²がＯを表わし、そしてＸがＯを
表わす、式（Ｉ）の化合物である。

特に興味ある化合物は、ＢがNH又はCH₂を表わし;R²が
メチルを表わし;LがC₁〜_４アルキル或いは式−Alk−R³
（ｃ−１）、−Alk−Ｙ−R⁴（ｃ−２）又は−Alk−Z¹−
Ｃ（＝Ｘ）−Z²−R⁵（ｃ−３）の基を表わし;AlkがC₂〜
_４アルカンジイルを表わし;R³が４−メトキシフェニル
又は式 の基を表わし、但しG²が−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｓ−
（CH₂）_３−、−Ｓ−（CH₂）_２−又は−Ｓ−CH＝CH−を
表わし;YがＯ又はNHを表わし；そしてR⁴がC₁〜_４アルキ
ル又は２−ピリミジニルを表わす、上述の興味ある化合
物である。

他の特に興味ある化合物はＢがNH又はCH₂を表わし;R²
がメチルを表わし;Lが水素、C₁〜_４アルキロキシカルボ
ニル、フェニルメチル、ヒドロキシエチル又はアミノエ
チルを表わす上述の興味ある化合物である。

特に興味ある化合物は、Ｌがメチル又は式−Alk−R³
（ｃ−１）の基を表わし、Alkが1,2−エタンジイルを表
わし、そしてR³が式 の基を表わし、但しG²が−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｓ−
（CH₂）_３−、−Ｓ−（CH₂）_２−又は−Ｓ−CH＝CH−を
表わす、上述の特に興味ある化合物である。

次の製造法の説明において本化合物及び中間体のいく
つかの構造的表示を簡略化するために、ベンゼン、ピリ
ジン又はピリミジン環に融合したイミダゾール基を含む
残基を以下Ｑで表示しよう： 式（Ｉ）の化合物は式（II）の中間体を式（III）の適
当に置換されたジアミンと反応させることによって一般
に製造することができる： この及び以下の反応式において、Ｗは適当な反応性の脱
離基、例えばハロ例えばクロル、ブロム又はヨード、C₁
〜_６アルキロキシ、C₁〜_６アルキルチオ、アリーロキシ
又はアリールチオを表わし、そしてX¹はＯ、Ｓ又はNHを
示す。

ＢがCH₂であり、またＷがハロである式（II）の誘導
体は、例えば対応するカルボン酸を塩化チオニル、三塩
化燐、ホスホリルクロライド、ポリ燐酸などの試剤でハ
ロゲン化することによってその場で生成せしめうる。
（II）の（III）との反応は適当な反応に不活性な溶
媒、例えば炭化水素例えばベンゼン、ヘキサンなど、エ
ーテル例えば1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロ
フランなど、ケトン例えば２−プロパノン、２−ブタノ
ンなど、アルコール例えばメタノール、エタノール、２
−プロパノール、１−ブタノールなど、ハロゲン化炭化
水素例えばトリクロルメタン、ジクロルメタンなど、有
機酸例えば酢酸、プロピオン酸など、極性中性溶媒例え
ばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトア
ミドなど、又はこれらの溶媒の混合物中で行うことがで
きる。溶媒及びＷの性質に依存して、反応混合物に、Ｎ
−アルキル化反応を行う技術で通常使用される如き塩基
及び／又はヨウ化物塩例えばアルカリ金属ヨウ化物を添
加することは適当である。昇温度及び撹拌は反応速度を
高めうる。

いくつかの場合、（II）の（III）との反応は最初に
式（II−ａ）の中間体を生成しうる。続いてこれをその
場で又は所望により単離及び精製後に式（Ｉ）の所望の
化合物に環化する。

式（Ｉ）の化合物は、技術的に公知の置換反応法に従
い、式（IV）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させる
ことによっても製造しうる。（IV）及び以下において、
ＭはＢがCH₂以外のとき水素であり、或いはＭはＢがCH₂
のときアルカリ又はアルカリ土類金属例えばリチウム又
はマグネシウムを表わす。

同様に式（Ｉ）の化合物は式（VI）の中間体を、Ｍが
上述の意味を有する式（VII）の中間体と反応させるこ
とによっても製造しうる。式（VI）及び以下において
も、W¹は適当な脱離基、例えばハロ例えばクロル、ブロ
ムなど、又はスルホニロキシ基例えばメタンスルホニロ
キシ、４−メチルベンゼンスルホニロキシなどを表わ
す。

ＢがCH₂の、式（Ｉ−ａ）で表わされる式（Ｉ）の化
合物は、式（VIII）の中間体を式（IX）の中間体と反応
させる、或いは他に式（IX）の中間体を式（XI）の中間
体と反応させることによっても製造しうる。

（IV）、（VI）、（VIII）及び（Ｘ）の、それぞれ
（Ｖ）、（VII）、（IX）及び（XI）との反応は、適当
な反応に不活性な溶媒例えば芳香族炭化水素例えばベン
ゼン、メチルベンゼンなど、エーテル例えば1,4−ジオ
キサン、1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラ
ンなど、ハロゲン化炭化水素例えばトリクロルメタンな
ど、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド、１−
メチル−２−ピロリジノンなど中で簡便に行うことがで
きる。Ｍが水素のとき、該溶媒はC₁〜_６アルカノール例
えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど、ケ
トン例えば２−プロパン、４−メチル−２−ペンタノン
などであってもよい。いくつかの場合、特にＢがヘテロ
原子であるとき、適当な塩基例えばアルカリ金属炭酸塩
又は炭酸水素塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウムなど、水素化ナトリウム、或いは有機塩基例えばN,
N−ジメチルエタナミン又はＮ−（１−メチルエチル）
−２−プロパナミンの添加及び／又はヨウ化物塩好まし
くはアルカリ金属ヨーダイドの添加は適当である。いく
らかの昇温度及び撹拌は反応速度を高めうる。−Ｂ−Ｍ
が−NH₂を表わす式（IV）の中間体を式（Ｖ）の試剤と
反応させる簡便な別法は、反応に不活性な溶媒例えば上
述したもの、特に極性の中性溶媒例えばN,N−ジメチル
ホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなど中銅金
属の存在下に反応物を撹拌し且つ加熱することを含んで
なる。

Ｂが−NR¹−の式（Ｉ−ｂ）で表わされる式（Ｉ）の
化合物は、公知の還元Ｎ−アルキル化法に従い、式（XI
I）の中間体をＢ−Ｍが基−NR¹−Ｈを表わす式（VII）
の、式（VII−ａ）で表わされる中間と反応させること
によっても製造できる。

（XII）の（VII−ａ）との反応は、反応物を適当な反
応に不活性な溶媒中において適当な反応物と混合するこ
とによって簡便に行うことができる。好ましくは最初に
式（XII）のケトンを式（VII−ａ）の中間体と反応させ
てエナミンを生成させ、これを随時単離且つ更に精製
し、続いて該エナミンを還元する。適当な溶媒は例えば
水、C₁〜_６アルカノール例えばエタノール、エタノー
ル、２−プロパノールなど、エーテル例えば1,4−ジオ
キサンなど、ハロゲン化炭化水素例えばトリクロルメタ
ンなど、極性の中性溶媒例えばN,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シドなど、又はこれらの溶媒の混合物である。適当な還
元剤は例えば金属又は錯体金属水素化物例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素
化アルミニウムリチウムである。他に適当な触媒例えば
パラジウム担持炭、白金担持炭などの存在下における水
素を反応物として使用しうる。反応物及び反応生成物中
のある種の官能基の望ましくない更なる水素化を防止す
るために、適当な触媒毒例えばチオフェンなどを反応混
合物に添加することが有利である。

R¹がＨの、式（Ｉ−ｂ−１）で表わされる式（Ｉ−
ｂ）の化合物は、X¹がＳである式（II−ａ−１）で表示
される且つ式（XIII）のイソチオシアネートの、式（II
I）のジアミンとの縮合によりその場で生成せしめうる
式（II−ａ）の適当なチオ尿素の脱硫環化反応によって
も製造しうる。

該脱硫環化反応は、適当な反応に不活性な有機溶媒例
えばC₁〜_６アルカノール例えばメタノール、エタノー
ル、２−プロパノールなど中において（II−ａ−１）を
適当なアルキルハライド好ましくはヨウ化メタンと反応
させることによって行える。他に該脱硫環化反応は、技
術的に公知の方法に従い、適当な溶媒中において（II−
ａ−１）を適当な金属酸化物又は塩例えばHg（II）又は
Pb（II）の酸化物又は塩例えばHgO、HgCl₂、Hg（OAc）
_２、PbO又はPb（OAc）_２と反応させることによっても行
いうる。いくつかの場合には反応混合物に少量の硫黄を
補充することが適当である。またメタンジイミド、特に
ジシクロヘキシルカルボジイミドも脱硫環化剤として使
用できる： 式（Ｉ）の化合物は、式（XV）の中間体を式（XIV）の
適当なアルキル化剤でＮ−アルキル化することによって
も製造しうる。

該Ｎ−アルキル化反応は、反応に不活性な溶媒、例え
ば水、芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼンなど、アルカノール例えばメタノ
ール、エタノール、１−ブタノールなど、ケトン例えば
２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど、エ
ーテル例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、
1,1′−オキシビスエタンなど、極性の中性溶媒例えば
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メチ
ル−２−ピロリジノンなど、又はこれらの溶媒の混合物
中で簡便に行いうる。適当な塩基、例えばアルカリ又は
アルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、
アミド、水酸化物又は酸化物例えば炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシ
ド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナト
リウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カル
シウムなど、或いは有機アミン例えばアミン例えばN,N
−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２
−プロパナミン、４−エチルモルフオリン、ピリジンな
どの添加は反応中に遊離する酸を捕捉するために利用し
うる。いくつかの場合、ヨウ化物塩好ましくはアルカリ
金属ヨウ化物の添加は適当である。更に該Ｎ−アルキル
化を不活性な雰囲気例えば無酸素のアルゴン又は窒素下
に行うことが有利である。

他に該Ｎ−アルキル化は相間移動触媒反応の公知の条
件を適用することによって行いうる。該条件は反応物を
適当な塩基と共に且つ随時上述した如き不活性な雰囲気
下に、更に適当な相間移動触媒例えばトリアルキルフェ
ニルメチルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウ
ム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールホス
ホニウムハライド、水酸化物、ハイドロサルフェートな
どの触媒の存在下に撹拌することを含んでなる。

Ｌが水素以外で且つL¹で表わされる式（Ｉ−ｄ）で示
される式（Ｉ）の化合物は、Ｌが水素の、（Ｉ−ｅ）で
表わされる式（Ｉ）の化合物を、式（XVI）のアルキル
化剤でＮ−アルキル化することによっても製造しうる。

該Ｎ−アルキル化は、（XIV）及び（XV）からの
（Ｉ）の製造に対して上述した如き公知のＮ−アルキル
化法に従って簡便に行われる。

ＬがC₃〜_６シクロアルキル、C₁〜₁₂アルキル、式（ｃ
−１）、（ｃ−２）又は（ｃ−３）の基、即ち基L²H−
である、式（Ｉ−ｄ−１）で表わされる式（Ｉ−ｄ）の
化合物は、（Ｉ−ｅ）の、式L²＝Ｏ（XVII）の適当なケ
トン又はアルデヒドでの還元的Ｎ−アルキル化によって
も製造できる。ここに該L²＝Ｏは、２つのジエム位の水
素原子が＝Ｏで置換され、またL²がC₃〜_６シクロアルキ
リデン、C₁〜₁₂アルキリデン、R³−C₁〜_６アルキリデ
ン、R⁴−Ｙ−C₁〜_６アルキリデン及びR⁵−Z²−Ｃ（＝
Ｘ）−Z^1-C₁〜_６アルキリデンを含むジエムの２価の基
である式L²H₂の中間体である。

該還元的Ｎ−アルキル化は、（VII−ａ）及び（XII）
からの式（Ｉ−ｂ）の化合物の製造に対して上述した方
法に従って、更に特に接触還元法に従って簡便に行え
る。

Ｌが式（ｃ−２）の基であり且つR⁴がR^4-aで表わされ
るアリール又はHetであり、また式（Ｉ−ｄ−２）で表
示される式（Ｉ）の化合物は、Ｌが式（ｃ−２）の基で
あり且つR⁴が水素である式（Ｉ−ｄ−３）で表示される
式（Ｉ）の化合物を式（XVIII）の試剤でアルキル化す
ることによっても製造しうる。

同様に式（Ｉ−ｄ−２）の化合物は式（Ｉ−ｄ−４）
の化合物を式（XIX）の試剤で処理することによっても
製造しうる。

（Ｉ−ｄ−３）の（XVIII）での及び（Ｉ−ｄ−４）
の（XIX）でのアルキル化反応は、不活性な有機溶媒、
例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼン、ケトン例えば２−プロパノン、
４−メチル−２−ペンタノン、エーテル例えば1,4−ジ
オキサン、1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフ
ラン、及び極性の中性溶媒例えばN,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノ
ンなど中において簡便に行いうる。適当な塩基例えばア
ルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、水素化ナトリウム或
いは有機塩基例えばN,N−ジエチルエタナミン又はＮ−
（１−メチルエチル）−２−プロパナミンの添加は反応
中に遊離する酸を捕捉するために利用しうる。いくらか
の昇温度は反応速度を高める。

Ｌが式（ｃ−３）の基であり、Z¹がNHであり、Z²が直
接の結合以外であり、またＺがNR⁹以外であり、但し該Z
²及びＸがZ^2-a及びX²で表わされ且つ（Ｉ−ｄ−５）で
表示される式（Ｉ）の化合物は、式（XXI）のイソシア
ネート（X²＝Ｏ）又はイソチオシアネート（X²＝Ｓ）を
式（XX）の試剤と反応させることによって製造すること
ができる。

Ｌが式（ｂ−３）の基であり、Z²がNHであり、Z¹が直
接の結合以外であり、そしてＸがNR⁹以外であり、但し
該Z¹及びＸがZ^1-a及びX²で表わされ且つ（Ｉ−ｄ−６）
で表示される式（Ｉ）の化合物は、式（XXII）のイソシ
アネート（X²＝Ｏ）又はイソチオシアネート（X²＝Ｓ）
を式（Ｉ−ｄ−７）の化合物と反応させることによって
製造することができる。

（XX）の（XXI）との、又は（XXII）の（Ｉ−ｄ−
７）との反応は一般に適当な反応に不活性な溶媒、例え
ばエーテル例えばテトラヒドロフランなど、ハロゲン化
炭化水素例えばトリクロルメタンなど中で行うことがで
きる。昇温度は反応速度を高めるのに適当である。

Ｌが式（ｃ−３）の基であり、Z²が直接の結合であ
り、Z¹が直接の結合以外であり、またＸがNR⁹以外であ
り、但しZ¹及びＸがZ^1-a及びX²が表わされ且つ（Ｉ−ｄ
−８）で表示される式（Ｉ）の化合物は、式（XXIII）
の試剤又はその反応官能性誘導体を式（Ｉ−ｄ−７）の
化合物と反応させることによって製造することができ
る。

（XXIII）の（Ｉ−ｄ−７）との反応は技術的に公知
のエステル化又はアミド化反応法に従って一般に行いう
る。例えばカルボン酸をその反応性誘導体例えば無水物
又はカルボン酸ハライドに転化し、続いてこれを（Ｉ−
ｄ−７）と反応させてもよく、或いは（XXIII）及び
（Ｉ−ｄ−７）を、アミド又はエステルを生成しうる適
当な試剤例えばN,N−メタンテトライルビス［シクロヘ
キサミン］、２−クロル−１−メチルピリジニウムヨー
ダイドなどと反応させてもよい。該反応は最も簡便には
適当な溶媒、例えばエーテル例えばテトラヒドロフラ
ン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロルメタン、トリク
ロルメタン、極性の中性溶媒など中で行われる。塩基例
えばN,N−ジエチルエタナミンなどの添加も適当であ
る。

Ｌが式L³−C₂〜_６アルカンジイルの基であり、但しL³
がアリール、Het又は式R⁵−Z²−Ｃ（＝Ｘ）の基であり
且つ式（Ｉ−ｄ−９）で表示される式（Ｉ）の化合物
は、式（Ｉ−ｅ）の化合物の、式（XXIV）の適当なアル
ケンへの付加反応によっても製造しうる。

Ｌが２−ヒドロキシC₂〜_６アルキル又は式（ｂ−４）
の基であり且つ式（Ｉ−ｄ−10）で表示される式（Ｉ）
の化合物は、式（Ｉ−ｅ）の化合物を、R¹²が水素、C₁
〜_４アルキル又は基R⁶−Ｏ−CH₂−であるエポキシド（X
XV）と反応させることによって製造できる。

（Ｉ−ｅ）のそれぞれ（XXIV）及び（XXV）との反応
は、反応に不活性な溶媒、例えばケトン例えば２−プロ
パノン、４−メチル−２−ペンタノン、４−メチル−２
−ペンタノン、エーテル例えばテトラヒドロフラン、1,
1′−オキシビスエタン、アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、１−ブタノール、極性の中性溶媒例え
ばN,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチルアセトア
ミドなど中において反応物を撹拌し且つ所望により加熱
することによって行うことができる。

R³、R⁴又はR⁵がHetである式（Ｉ）の化合物は、複素
環式系の公知の製造法又は同様の方法に従って製造でき
る。多くのそのような環化法は例えば米国特許第4,695,
575号及びこれに引用されている参考文献、特に米国特
許第4,335,127号、第4,432,870号及び第4,443,451号に
記述されている。

式（Ｉ）の化合物は、公知の官能基転化法に従って互
いに転化させることもできる。いくつかのそのような方
法の例は後述される。シアノ置換基を含む式（Ｉ）の化
合物は、出発シアノ化合物を含水素媒体中適当な触媒例
えば白金担持炭、ラネーニッケルなどの存在下に撹拌し
且つ所望により加熱することによって対応するアミンに
転化できる。適当な溶媒は例えばメタノール、エタノー
ルなどである。アミノ基は技術的に公知の方法例えばＮ
−アルキル化、Ｎ−アシル化、還元的Ｎ−アルキル化な
どの方法に従ってアルキル化又はアシル化することがで
きる、基アリールメチルで置換されたアミノ基を含む式
（Ｉ）の化合物は、この出発化合物を、好ましくはアル
コール性媒体中、適当な触媒例えばパラジウム担持炭、
白金担持炭の存在下に水素で処理することにより水素化
分解できる。Ｌがメチル又はフェニルメチルの式（Ｉ）
の化合物は、このメチル又はフェニルメチル誘導体を、
適当な反応に不活性な溶媒中、N,N−ジエチルエタナミ
ンの存在下に、C₁〜_６アルコキシカルボニルハライドと
反応させることによってＬがC₁〜_６アルコキシカルボニ
ル基の式（Ｉ）の化合物に転化しうる。Ｌが水素の式
（Ｉ）の化合物は、技術的に公知の、Ｌの性質に依存し
た酸性又はアルカリ性媒体中における接触水素化又は加
水分解により、Ｌがフェニルメチル又はC₁〜_６アルコキ
シカルボニルの式（Ｉ）の化合物から得ることができ
る。

上述の及び後述の製造法において、反応生成物は反応
混合物から単離することができ、必要ならば一般的に公
知の方法に従って更に精製してもよい。

上記製造法におけるいくつかの中間体及び出発物質は
公知の化合物であり、該化合物又は同様の化合物の公知
の製造法に従って製造することができ、一方他は新規化
合物である。多くのそのような製造法は以下に更に詳細
に記述されよう。

式（II）、（IV）、（Ｖ）、（VIII）、（Ｘ）、（XI
I）、（XIII）及び（XV）の中間体のような出発物質は
例えば米国特許第4,219,559号、第4,556,660号、第4,63
4,704号、第4,695,569号、第4,695,575号、第4,588,722
号、第4,835,161号及び第4,897,401号並びにヨーロッパ
特許願第0,206,415号、第0,282,133号、第0,297,661号
及び第0,307,014号に記述されているものと同様の方法
に従って簡便に製造できる。

式（III）の中間体は、隣接するハロ及びニトロ置換
基を有する芳香族出発物質（XXVII）から、適当な式（X
XVI）のアミンとの反応、続く技術的に公知のニトロか
らアミンへの還元によって製造しうる。

次いで式（Ｖ）、（VII）、（IX）及び（XI）の中間
体は、隣接するアミノ基を有する芳香族生成物をベンズ
イミダゾール、イミダゾピリジン及び／又はプリンへ転
化する公知の方法に従って式（III）の中間体から製造
することができる。

式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加
塩及びその立体化学的異性体形は有用な薬理活性を有す
る。更に特にそれらは活性な抗アレルギー及び抗ヒスタ
ミン性化合物であり、その活性は試験「化合物48/80に
誘発された致命からのラットの保護」、ドラッグ・デブ
・レス（Drug Dev.Res.）５、137〜145（1985）に記述
されている「ラットにおけるPCA（受動的治療回復）−
試験」、「モルモットにおけるヒスタミンで誘発された
致死」、及び「犬におけるアスカリス（ascaris）アレ
ルギー試験」で得られる結果から例えば明白に示すこと
ができる。後者の２つの試験はアーク・イント・ファー
マコダイン・セル（Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.）25
1、39〜51（1981）に記述されている。

本化合物の興味ある特徴は、作用の迅速な開始と作用
の好ましい持続性とにある。

式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩は、その抗アレル
ギー活性が故に広範なアレルギー病例えばアレルギー性
鼻カタル、アレルギー性痙縮、慢性じんま疹、アレルギ
ー性喘息などの処置に非常に有用である。

本化合物はその有用な抗アレルギー性が故に投与の目
的で種々の製薬学的形態に処方することができる。本発
明の抗アレルギー性組成物を製造するためには、有効量
の本化合物を塩基又は酸付加塩形で活性成分として製薬
学的に許容しうる担体と組合せて良く混合することがで
きる。この時担体は投与に所望の製造形態に依存して種
々の形を取ることができる。こられの製薬学的組成物は
望ましくは経口、直腸、経皮的投与に又は非経口的注射
に適当な単位投薬量の形態で存在しうる。例えば経口投
薬形の製剤を製造する場合、有用な製薬学的媒体例えば
懸濁剤、シロップ剤、エリキサー剤及び溶液剤の場合
水、グリコール、油、アルコールなど、或いは粉剤、丸
剤、カプセル剤及び錠剤の場合固体担体例えば殿粉、砂
糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などのいずれかが
使用できる。錠剤及びカプセル剤は投与が容易なために
最も有利な経口投与単位形態であり、この場合には明ら
かに固体の製薬学的担体が使用される。非経口組成物に
対しては、担体は例えば溶解性を助けるために他の成分
も混在させうるが、普通無菌水を多量に含んでなろう。
例えば注射用の溶液剤は、担体が食塩水溶液、グルコー
ス溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含有して
製造しうる。注射しうる懸濁液剤も、適当な液体担体、
懸濁剤などを用いて製造しうる。経皮投与に適当な組成
物の場合、担体は随時浸透高揚剤及び／又は適当な湿潤
剤を、随時皮膚に重大な悪影響を及ぼさないいずれかの
性質の適当な添加剤少量と組合せて含んでなる。該添加
剤は皮膚への投与を容易にし及び／又は所望の組成物を
製造するための助けとなる。これらの組成物は種々の方
法で、例えば経皮帖り薬として、点滴薬として、又は軟
こうとして投与しうる。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する
塩基形に優る増大した水溶性のために明らかに水性組成
物の製造により適当である。

上述した製薬学的組成物を投薬単位形で処方すること
は、投与の容易さ及び投与の均一性のために特に有利で
ある。本明細書及び請求の範囲に用いる如き投薬単位形
とは、必要な製薬学的担体と組合さって所望の治療効果
をもたらすと計算された量の活性成分を含有する単位投
薬として適当な物理的に分離された単位を意味する。そ
のような投薬単位形の例は錠剤（切り込み入り又は被覆
錠剤を含む）、カプセル剤、丸薬、分包、ウエハス、注
射用溶液剤又は懸濁液剤、茶さじ剤、大さじ剤など、及
びこれらの分離しやすい集合物である。

本発明は式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容し
うる酸付加塩形の抗アレルギー有効量を温血動物に投与
することによるアレルギー病に悩む温血動物の処置法に
関する。

温血動物におけるアレルギー病の処置に関して熟練す
る者は以降に呈示する試験結果から容易に本化合物の有
効量を決定しよう。一般に効果的な抗アレルギー量は約
0.001〜約20mg/体重kg、更に好ましくは約0.01〜約5mg/
体重kgであると思われる。

次の実施例はすべての点において本発明を例示するも
のであって、その範囲を限定するものではない。断らな
い限り、以下のすべての部は重量部である。

実験の部 A.中間体の製造 実施例１ ２−クロル−1H−ベンズイミダゾール15.5部及びN,N
−ジメチルアセトアミド235部の混合物に、４−（クロ
ルメチル）−２−メチルチアゾール１塩酸塩22部及び炭
酸ナトリウム25.4部を添加した。全体を75℃で18時間撹
拌し、次いで水中に注いだ。生成物を４−メチル−２−
ペンタノンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、濾過
し、抽出した。この残渣を2,2′−オキシビスプロパン
から結晶化して、２−クロル−１−［（２−メチル−４
−チアゾリル）メチル］−1H−ベンズイミダゾール（中
間体１）11.3gを得た。同様の方法で２−コロル−１
［（６−メチル−２−ピリジニル）−メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾール（中間体２）も製造した。

実施例２ ａ） ４−フルオルベンゼンチオール60部、１−ブロム
−３−クロルプロパン93部、エタノール100部及び水45
部の撹拌及び還流混合物に、水80部中水酸化ナトリウム
19部の溶液を滴下した。還流温度での撹拌を８時間続け
た。冷却後、有機層を分離し、減圧（1.7×10³Pa）下に
蒸留して、それぞれ生成物53部（沸点136〜140℃）及び
32部（沸点140〜152℃）の２つの画分を得た。全収量:1
−［（３−クロルプロピル）チオ］−４−フルオルベン
ゼン（中間体３）85部。

ｂ） 中間体３の67.5部、1,4−ジオキサ−８−アザス
ピロ［4,5］デカン42.9部、炭酸ナトリウム47.7部、ヨ
ウ化カリウムの結晶数個、及び４−メチル−２−ペンタ
ノン2400部の混合物を還流温度で70時間撹拌した。反応
混合物を熱時濾過し、濾液を1,1′−オキシビスエタン
で洗浄し、蒸発させた。次いで残渣を−20℃で冷却しな
がら2,2′−オキシビスプロパン中でそしゃくした。生
成物4.4部の最初の画分を濾過によって得た。母液を蒸
発させることにより、生成物97部の第２の画分を得た。
全収量:1,4−ジオキサ−８−［３−［（４−フルオルフ
ェニル）チオ］プロピル］−８−アザスピロ［4,5］デ
カン、融点135.5〜140℃（中間体４）を得た。

実施例３ ａ） ６−メチル−２−ピリジンメタナミン2.44部、２
−クロル−３−ニトロピリジン3.2部、炭酸水素ナトリ
ウム1.7部及びメタノール120部を還流温度で３時間撹拌
した。反応混合物を珪藻土を通して熱時濾過した。冷却
後に濾液中に生成した沈殿を濾別し、乾燥して、６−メ
チル−Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−２−ピリ
ジンメタナミン、融点131.7℃（中間体５）2.5部（51
％）を得た。

ｂ） 中間体５の55部、チオフエンの４％メタノール溶
液5.2部及びメタノール480部を、５％白金担持触媒３部
を用いて常圧及び50℃で水素化した。計算量の水素が吸
収された時、触媒を珪藻土を通して濾過し、そして濾液
を蒸発させた後、N²−［（６−メチル−２−ピリジニ
ル）−メチル］−2,3−ピリジンジアミン（中間体６）4
7部を得た。

ｃ） ４−イソチオシアナト−１−ピペリジンカルボン
酸エチル47部、中間体６の47部及びテトラヒドロフラン
900部の混合物を室温で終夜撹拌した。2,2′−オキシビ
スプロパンを添加して環化を速めた。生成物を濾別し、
乾燥して、４−［［［［２−［［（６−メチル−２−ピ
リジニル）メチル］−３−ピリジニル］アミノ］チオノ
メチル］アミノ］−１−ピペリジン−カルボン酸エチ
ル、融点176℃（中間体７）78.5部（83.5％）を得た。

B.最終化合物の製造 実施例４ ２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］メチル］−1H−ベンズイミダゾール45部及びN,N−
ジメチルホルムアミド376部の撹拌混合物に、水素化ナ
トリウムの60％鉱油中分散液12.2部を滴下し、そして1/
2時間撹拌した後にいくらかのN,N−ジメチルホルムアミ
ド中２−（クロムメチル）−６−メチルピリジン１塩酸
塩28部の溶液を添加した。室温での撹拌を終夜継続し
た。エタノールの添加後、反応混合物を水中に注いだ。
生成物をメチルベンゼンで抽出し、この抽出物を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。この残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5）で
精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニ
トリル中においてエタンジオエート（1:5/2）に転化し
た。この生成物を濾別し、乾燥して、１−［（６−メチ
ル−２−ピリジニル）メチル］−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−1H−ベンズ
イミダゾールエタンジオエート（1:5/2）、融点155.3℃
（化合物48）27.8部（29.2％）を得た。

実施例５ 化合物48の36.7部及びテトラヒドロフラン267部の撹
拌混合物に、クロルギ酸エチル15.68部を添加した。撹
拌を６時間続け、次いでN,N−ジエチルエタナミン11.7
部を添加した。週末にわたって撹拌した後、反応混合物
を蒸発させ、残渣を水中に入れた。生成物をジクロルメ
タンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮し
た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル;CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5）で精製した。所望の流出画分
を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化させた。
生成物を濾別し、乾燥して、４−［［１−［（６−メチ
ル−２−ピリジニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル
−２−イル］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル、融点159.7℃（化合物53）15.65部（44.3％）を得
た。

実施例６ ４−［（1H−ベンズイミダゾル−２−イル）アミノ］
−２−ピペリジンカルボン酸エチル2.9部、４−（クロ
ルメチル）−２−メチルチアゾール１塩酸塩1.8部、炭
酸ナトリウム2.12部及びN,N−ジメチルアセトアミド45
部の混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物を水中へ
注ぎ、生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出し
た。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして残渣を
アセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾
燥して、４−［［１−［（２−メチル−４−チアゾリ
ル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］−ア
ミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル、融点160℃
（化合物12）1.5部（37.5％）を得た。

実施例７ 化合物12の25部、水酸化カリウム34部及び２−プロパ
ノール160部の混合物を還流温度で終夜撹拌した。反応
混合物を蒸発させ、残渣を水中に入れた。生成物をジク
ロルメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。この残渣を２−プロパノール中で３塩酸塩
に転化した。生成物を濾別し、乾燥して、１−［（２−
メチル−４−チアゾリル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン３塩酸
塩、融点206.4℃（化合物13）20部（71.2％）２を得
た。

実施例８ 化合物58の15部及び48％臭化水素酸224部を３時間還
流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中に入れ
た。水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした後、生成物を
ジクロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。この残渣をアセトニトリルから結晶
化させて、１−［（４−メチル−２−チアゾリル）−メ
チル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−1H−ベンズイミダ
ゾル−２−アミン（化合物59）５部（41.3％）を得た。

実施例９ ６−（２−クロルエチル）−７−メチル−5H−チアゾ
ロ［3,2−ａ］ピリミジン−５−オン2.3部、化合物13の
3.3部、炭酸ナトリウム16部及び４−メチル−２−ペン
タノン160部の混合物を還流温度で48時間撹拌した。反
応混合物を蒸発させ、残渣を水中に入れた。生成物をジ
クロルメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル:CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃） 95:5）で精製した。所望
の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶
化させた。生成物を濾別し、乾燥して、７−メチル−６
−［２−［４−［［１−［（２−メチル−４−チアゾリ
ル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］−ア
ミノ］−１−ピペリジニル］エチル］−5H−チアゾロ
［3,2−ａ］ピリミジン−５−オン、融点129.8℃（化合
物18）1.64部（31.6％）を得た。

実施例10 ３−（２−クロルエチル）−２−メチル−4H−ピリド
［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン2.26部、化合物２の
3.2部、炭酸ナトリウムの1.06部及びN,N−ジメチルアセ
トアミド45部の混合物を70℃で夜通し撹拌した。反応混
合物を水中へ注いだ。沈殿を濾別し、メタノール中で沸
とうさせた。生成物を熱時別して、２−メチル−３−
［２−［４−［［３−（６−メチル−２−ピリジニル）
メチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イ
ル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］−4H−ピリ
ド［1,2−ａ）ピリミジン−４−オン、融点233.1℃（化
合物７）2.1部（41.5％）を得た。

実施例11 次の反応を窒素雰囲気下で行った。４−ヒドロキシ−
１−ピペリジンカルボン酸エチル7.5部及びN,N−ジメチ
ルホルムアミド94部の混合物に、水素化ナトリウムの50
％鉱油中分散液2.1部を滴下した。室温で１時間及び40
℃で20分間撹拌した後、中間体１の11.3部の、N,N−ジ
メチルホルムアミド94部中溶液を滴下した。撹拌を室温
で終夜続けた。いくらかのエタノールを添加した後、反
応混合物を蒸発させた。残渣を氷水中に注ぎ、全体をジ
クロルメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発
させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH 90:10）ど精製した。所望の流出画
分を蒸発させて、４−［［１−［（２−メチル−４−チ
アゾリル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル］オキシ］−２−ピペリジンカルボン酸エチル（化合
物20）13部（75.5％）を得た。

実施例12 化合物13の4.5部、ポリオキシメチレン２部、酢酸カ
リウム５部、及びメタノール120部の混合物を、10％パ
ラジウム担持炭触媒の存在下に常圧及び50℃で水素化し
た。計算量の水素が吸収された後、触媒を珪藻土により
濾別した。濾液を蒸発させ、残渣を水中に入れた。炭酸
ナトリウムで塩基性にした後、生成物をトリクロルメタ
ンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残
渣をメタノール中でエタンジオエート（1:2）塩に転化
した。生成物を濾別し、乾燥して、Ｎ−（１−メチル−
４−ピペリジニル）−［（２−メチル−４−チアゾリ
ル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−アミンエタ
ンジオエート（1:2）、融点221.3℃（化合物16）3.7部
（70.9％）を得た。

実施例13 中間体７の78部、酸化水銀（II）58.5部、硫黄１部、
及びエタノール800部の混合物を還流温度で２時間撹拌
した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を蒸発させ
て、４−［［３−［（６−メチル−２−ピリジニル］メ
チル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イ
ル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化合
物１）63.5部（88.5％）を得た。

実施例14 化合物２の3.23部及びメタノール80部の撹拌混合物中
にオキシラン0.9部をバブリングさせた。撹拌を室温で
終夜継続した。反応混合物を蒸発させ、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl₃/CH₃OH 96:4）で
精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニ
トリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、
４−［［３−［（６−メチル−２−ピリジニル］メチ
ル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イル］
アミノ］−１−ピペリジンエタノール、融点152.0℃
（化合物４）0.7部（19％）を得た。

実施例15 化合物５の９部、水酸化カリウム11部、及び２−プロ
パノール120部の混合物を、還流温度で４時間撹拌し
た。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中に入れた。生成
物をジクロルメタンで２回抽出し、一緒にした抽出物を
乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−［１−（２−アミノ
エチル）−４−ピペリジニル］−３−［（６−メチル−
２−ピリジニル］メチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］
ピリジン−２−アミン（化合物８）7.5部（100％）を得
た。

実施例16 ２−クロルピリミジン1.2部、化合物８の3.7部、炭酸
水素ナトリウム0.9部及びエタノール80部の混合物を還
流温度で終夜撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、
濾液を蒸発させた。この残渣をアセトニトリル及びメタ
ノールの混合物から結晶化させた。生成物を濾別し、13
0℃、真空下に終夜乾燥して、３−［（６−メチル−２
−ピリジニル］メチル］−Ｎ−［１−［２−［（２−ピ
リミジニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミン、融点1
87.4℃（化合物９）１部（22.5％）を得た。

第２欄（実施例番号）に示す如き実施例４〜16に示す
製造に従って表１、２、３、４及び５に示すべての化合
物を製造した。

C.薬理学的実施例 実施例17 式（Ｉ）の化合物の有用な抗アレルギー及び抗ヒスタ
ミン性は、例えば本明細書に引用される米国特許第4,55
6、660号に記述された試験法「化合物48/80に誘発され
た致命からのラットの保護」により示すことができる。
式（Ｉ）の化合物を皮下的に及び／又は経口的にラット
に投与した。化合物９、16、19、23、27、28、29、55、
62、69及び70に対するED₅₀値（mg/kg）は0.04mg/kgであ
ることが判明した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/542 Ａ６１Ｋ 31/542 Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 43/00 １１３ 43/00 １１３ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 471/04 １０７ 471/04 １０７Ａ １０７Ｅ １１７ １１７Ａ 473/00 473/00 513/04 ３４１ 513/04 ３４１ 519/00 ３０１ 519/00 ３０１ (72)発明者 デイールス，ガストン・スタニスラス・ マルセラ ベルギー国ビー―2380―ラベルス・オー スタインデ12 (56)参考文献 特開 昭64−25776（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−487（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−215575（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−185777（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−149583（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−174778（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−10577（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−21680（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−151982（ＪＰ，Ａ) 米国特許4695575（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1985）, 28（12），ｐ．1925−33 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/14 C07D 417/14 C07D 471/04 C07D 473/00 C07D 513/04 C07D 519/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中、−A¹＝A²−A³＝A⁴−は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ−１）、 −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ａ−２）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ａ−３）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−４）、 −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ａ−５）、 −Ｎ＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−６）又は −CH＝Ｎ−CH＝Ｎ− （ａ−７） を有する２価の基を表わし、但し 該基（ａ−１）〜（ａ−７）の１つ又は２つの水素原子
   はそれぞれ独立にハロ、C₁〜_６アルキル、C₁〜_６アルキ
   ロキシ、ヒドロキシル又はトリフルオルメチルで置換さ
   れていてもよく； ＢはNR¹、CH₂、Ｏ、Ｓ、SO又はSO₂を表わし、但しR¹は
   水素又はC₁〜_４アルキルであり； Ｒは式 の基であり、但しＤはC₁〜_４アルカンジイルであり、ま
   たR²はC₁〜_６アルキルであり； ｎは０、１又は２であり； Ｌは水素、C₁〜₁₂アルキル、C₃〜_６シクロアルキル、随
   時アリールで置換されたC₃〜_６アルケニル、C₁〜_６アル
   キルカルボニル、C₁〜_６アルコキシカルボニル、アリー
   ルカルボニル、アリールC₁〜_６アルコキシカルボニル、
   或いは式 −Alk−R³ （ｃ−１）、 −Alk−Ｙ−R⁴ （ｃ−２）、 −Alk−Z¹−Ｃ（＝Ｘ）−Z²−R⁵ （ｃ−３）又は −CH₂−CHOH−CH₂−Ｏ−R⁶ （ｃ−４） の基を表わし、但し R³はシアノ、アリール又はHetを表わし、 R⁴は水素、アリール、Het或いは随時アリール又はHetで
   置換されたC₁〜_６アルキルを表わし、 R⁵は水素、アリール、Het或いは随時アリール又はHetで
   置換されたC₁〜_６アルキルを表わし、 R⁶はアリール又はナフタレニルを表わし、 ＹはＯ、Ｓ、NR⁷を表わし、なおR⁷は水素、C₁〜_６アル
   キル又はC₁〜_６アルキルカルボニルであり、 Z¹及びZ²はそれぞれ独立にＯ、Ｓ、NR⁸又は直接の結合
   を表わし、なお該R⁸は水素又はC₁〜_６アルキルであり、 ＸはＯ、Ｓ又はNR⁹を表わし、なおR⁹は水素、C₁〜_６ア
   ルキル又はシアノであり、 各のアルキ（Alk）は独立にC₁〜_６アルカンジイルであ
   り、 各のHetは、 （ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２、３又
   は４つのヘテロ原子を含有する、但し酸素及び／又は硫
   黄が２つ以下存在する随時置換された５又は６員複素環
   式環、 （ii）酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つの
   ヘテロ原子を含有し、かつ、２つの炭素原子又は１つの
   炭素及び１つの窒素原子を通して、随時置換された５又
   は６員環と縮合し、そして縮合した環の残りが炭素原子
   だけを含有するものである、随時置換された５又は６員
   複素環式環、 （iii）酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つ
   のヘテロ原子を含有し、かつ、２つの炭素原子又は１つ
   の炭素及び１つの窒素原子を通して、随時置換された５
   又は６員環と縮合し、縮合した環の残りに酸素、硫黄及
   び窒素から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有す
   るものである、随時置換された５又は６員複素環式環、 を表わし、但し 単環式環系のHetは随時４つまでの置換基で置換されて
   いてもよく、また二環式環系のHetは随時６つまでの置
   換基で置換されていてもよく、なお該置換基がハロ、ア
   ミノ、モノ及びジ（C₁〜_６アルキル）アミノ、アリール
   C₁〜_６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノカルボ
   ニル、C₁〜_６アルキル、C₁〜_６アルコキシ、C₁〜_６アル
   キルチオ、C₁〜_６アルコキシカルボニル、C₁〜_６アルコ
   キシC₁〜_６アルキル、C₁〜_６アルコキシカルボニルC₁〜
   _６アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシC₁〜
   _６アルキル、C₁〜_６アルキルカルボニロキシ、アリー
   ル、アリールC₁〜_６アルキル、カルボキシル、C₁〜_６ア
   ルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボ
   ニルアミノ、オキソ又はチオから選択され； 各のアリールはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ニト
   ロ、シアノ、トリフルオルメチル、C₁〜_６アルキル、C₁
   〜_６アルコキシ、C₁〜_６アルキルチオ、メルカプト、ア
   ミノ、モノ及びジ（C₁〜_６アルキル）アミノ、カルボキ
   シル、C₁〜_６アルコキシカルボニル及びC₁〜_６アルキル
   カルボニルから選択される１、２又は３つの置換基で随
   時置換されたフェニルである］ の化合物、或いはその製薬学的に許容しうる酸付加塩又
   は立体化学的異性体。
2. 【請求項２】−A¹＝A²−A³＝A⁴が式−CH＝CH−CH＝CH−
   （ａ−１）又は−Ｎ＝CH−CH＝CH−（ａ−２）の２価の
   基を表わし;BがNH、CH₂又はＯを表わし;Rが式 の基を表わし;R²がC₁〜_４アルキルを表わし;nが１を表
   わし;Lが水素、C₁〜_４アルキル、C₁〜_４アルコキシカル
   ボニル或いは式−Alk−R³（ｃ−１）、−Alk−Ｙ−R
   ⁴（ｃ−２）又は−Alk−Z¹−Ｃ（＝Ｘ）−Z²−R⁵（ｃ−
   ３）の基を表わし;AlkがＣ_１〜４アルカンジイルを表わ
   し;R³がフェニル、C₁〜_４アルコキシフェニル又は式 の基を表わし、但しG²が−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｓ−
   （CH₂）_３−、−Ｓ−（CH₂）_２−又は−Ｓ−CH＝CH−を
   表わし;YがＯ又はNHを表わし;R⁴が水素、C₁〜_４アルキ
   ル又はピリミジニルを表わし;R⁵がC₁〜_４アルキルを表
   わし;Z¹がNHを表わし;Z²がＯを表わし、そしてＸがＯを
   表わす、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】ＢがNH又はCH₂を表わし;R²がメチルを表わ
   し;LがC₁〜_４アルキル或いは式−Alk−R³（ｃ−１）、
   −Alk−Ｙ−R⁴（ｃ−２）又は−Alk−Z¹−Ｃ（＝Ｘ）−
   Z²−R⁵（ｃ−３）の基を表わし;AlkがC₂〜_４アルカンジ
   イルを表わし;R³が４−メトキシフェニル又は式 の基を表わし、但しG²が−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｓ−
   （CH₂）_３−、−Ｓ−（CH₂）_２−又は−Ｓ−CH＝CH−を
   表わし;YがＯ又はNHを表わし；そしてR⁴がC₁〜_４アルキ
   ル又は２−ピリミジニルを表わす、請求項１記載の化合
   物。
4. 【請求項４】Ｌがメチル又は式−Alk−R³（ｃ−１）の
   基を表わし、Alkが1,2−エタンジイルを表わし、そして
   R³が４−メトキフェニル又は式 の基を表わし、但しG²が−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｓ−
   （CH₂）_３−、−Ｓ−（CH₂）_２−又は−Ｓ−CH＝CH−を
   表わす、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】製薬学的に許容しうる担体及び活性成分と
   して抗アレルギー性有効量の、請求項１記載の化合物を
   含んでなるアレルギー症を処置するための製薬学的組成
   物。
6. 【請求項６】治療学的に有効量の、請求項１〜４のいず
   れかに記載の化合物を製薬学的担体と良く混合する請求
   項５記載のアレルギー症を処置するための組成物の製造
   法。
7. 【請求項７】薬剤として用いるための請求項１〜４のい
   ずれかに記載の化合物。
8. 【請求項８】式（XV）の中間体を、反応に不活性な溶媒
   中、塩基の存在下、及び昇温度において、式（XIV）の
   アルキル化剤でＮ−アルキル化させることを特徴とし、 （各式中、−A¹＝A²−A³＝A⁴−、Ｂ、Ｒ、ｎ及びＬは式
   （Ｉ）の化合物について請求項１で定義したのと同義で
   あり、そしてW¹は反応性脱離基を表わす） 次いで、場合によって、 １） 式（Ｉ）のＬがベンジルを表わす場合の化合物
   を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下でC₁〜_４アル
   キルクロロホルメートとの反応によってＬがC₁〜_４アル
   コキシカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物に転化する
   か、 ２） 式（Ｉ）のＬがC₁〜_４アルコキシカルボニルを表
   わす場合の化合物を、酸性もしくは塩基性水溶液中で加
   水分解して、式（Ｉ−ｅ）で示される式（Ｉ）の化合物
   を生成するか、 ３） 式（Ｉ−ｅ）の化合物を、塩基の存在下の反応に
   不活性な溶媒中で、式 L¹−W¹ （XVI） （式中、L¹は水素以外の式（Ｉ）のＬについて定義した
   基であり、そしてW¹は反応性脱離基を表わす） で示されるアルキル化剤でアルキル化して、式（Ｉ−
   ｄ） で示される式（Ｉ）の化合物を生成するか、 ４） 式（Ｉ−ｅ）の化合物を、還元剤の存在下の反応
   に不活性な溶媒中で、式（XVII） L²＝Ｏ （XVII） （式中、L²はC₃〜_６シクロアルキリデン、C₁〜₁₂アルキ
   リデン、R³−C₁〜_６アルキリデン、R⁴−Ｙ−C₁〜_６アル
   キリデン又はR⁵−Z²−Ｃ（＝Ｘ）−Z¹−C₁〜_６アルキリ
   デンを含んでなるジエミナルな二価の基を表わし、か
   つ、上記各基におけるR³、R⁴、R⁵、Ｙ、Z¹、Z²及びＸ
   は、請求項１において式（Ｉ）について定義したとおり
   である）のアルデヒド又はケトンを用いて還元して、式
   （Ｉ−ｄ−１）で示される式（Ｉ）の化合物を生成する
   か、 ５） 式（Ｉ）のＬがC₁〜_４アルコキシカルボニルアミ
   ノ−C₂〜_４アルキルを表わす場合の化合物を、塩基性水
   溶液中で加水分解して、Ｌがアミノ−C₂〜_４アルキルを
   表わす式（Ｉ）の化合物を生成するか、 ６） 式（Ｉ）のＬがアミノ−C₂〜_４アルキルを表わす
   場合の化合物を、式 R^4-aW¹ （式中、R^4-aはアリール又はHetを表わし、かつ、ここ
   でHetは請求項１において式（Ｉ）について定義したと
   おりでありそしてW¹は反応性脱離基を表わす） の化合物でアルキル化することにより、次式 で示される式（Ｉ）の化合物を生成するか、或いは、 ７） 式（Ｉ−ｅ）の化合物を、式（XXV）（ここで、R
   ¹²は水素、C₁〜_４アルキル又はR⁶−Ｏ−CH₂−を表わ
   し、ここでR⁶は請求項１において式（Ｉ）について定義
   したとおりである）のエポキシドと、反応に不活性な溶
   媒中で反応させ、式（Ｉ−ｄ−10）で示される式（Ｉ）
   の化合物を生成し、 さらに、所望により式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容
   しうる酸での処理によって塩形に変え或いは逆に塩形を
   アルカリでの処理によって遊離の塩基に変える、及び／
   又はその立体化学的異性体形を製造する、請求項１記載
   の化合物の製造法。