JP3086007B2 - 利尿作用を有する医薬品およびその製造方法ならびに新規の３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、利尿作用を有する薬理
的作用物質としての３，７，９，９−テトラ置換された
３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物お
よび作用物質として３，７，９，９−テトラ置換された
３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物を
含有する利尿作用を有する医薬品ならびに貴重な薬理的
特性、特に利尿作用を有する新規の３，７，９，９−テ
トラ置換された３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕
ノナン化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】欧州特許公開第０１０３８３３号明細書
から、心臓に有効な、特に抗不整脈特性を有する、脂肪
族基により３，７，９，９−テトラ置換された３，７−
ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物が公知であ
る。欧州特許公開第０３０６８７１号明細書には、３位
に場合により置換されたベンズヒドリル基またはシンナ
ミル基を有し、心臓に有効な、特に徐脈およびカルシウ
ム拮抗特性を有しかつ心臓リズムに有利な影響を有す
る、３，７，９，９−テトラ置換された３，７−ジアザ
ビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物が記載されてい
る。欧州特許公開第０３０１２４５号明細書には、３位
にベンジル基を有しおよび中間生成物として胃の運動に
影響を与える薬理作用を有しかつ３位に置換されたスル
ホニル基を有する３，７，９，９−テトラ置換された
３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物を
製造するために使用される、３，７，９，９−テトラ置
換された３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン
化合物が記載されている。

【０００３】

【発明が解決しょうとする課題】本発明の課題は、改良
された作用特性を有する新規の利尿作用に有効な製薬的
調剤を開発することであった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】前記課題は、利尿作用を
有する医薬品を製造するために、利尿作用物質として、
一般式Ｉ：

【０００５】

【化１２】

【０００６】〔式中、Ｒ¹は１個から６個の炭素原子を
有するアルキル基、二重結合が直接窒素原子に結合して
いない、３個から６個の炭素原子を有するアルケニル
基、４個から９個の炭素原子を有するシクロアルキルア
ルキル基またはベンジル基を表し、Ｒ²は低級アルキル
基を表し、かつＲ³は低級アルキル基を表すかまたはＲ²
とＲ³はいっしょに３個から６個の炭素原子を有するア
ルキレン鎖を形成しかつＲ⁴は１個から６個の炭素原子
を有するアルキル基、二重結合が直接窒素原子に結合し
ていない３個から６個の炭素原子を有するアルケニル基
または４個から９個の炭素原子を有するシクロアルキル
アルキル基を表し、またはＲ⁴は一般式ａ：

【０００７】

【化１３】

【０００８】（式中、Ｒ⁵は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基または低級アルコキシ基を表しかつＺは
１個から３個の炭素原子を有するアルキレン鎖または二
重結合がフエニル基に共役結合しているプロペニレン鎖
を表す）で示される基を表し、またはＲ⁴は一般式ｂ：

【０００９】

【化１４】

【００１０】（式中、Ｒ⁶は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基または低級アルコキシ基を表しおよびＲ
⁷は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を表す）で示される基を表す〕で示され
る３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物
ならびにその生理的に認容される酸付加塩を使用するこ
とにより解決される。

【００１１】式Ｉで示される化合物において、Ｒ¹がア
ルキル基を表す場合は、該化合物は直鎖または枝分かれ
鎖状であってもよく、１個から６個、有利には３個から
６個の炭素原子を有することができる。アルケニル基Ｒ
¹は同様に直鎖または枝分れ鎖状であってもよく、６個
までの、有利には３個または４個の炭素原子を有するこ
とができる。シクロアルキルアルキル基Ｒ¹は４個から
９個、有利には４個から７個の炭素原子を有し、特に３
個から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基により
置換された、１個から３個の炭素原子を有するアルキレ
ン鎖、有利にはシクロアルキル置換されたメチレン基か
らなることができる。特に適当な基Ｒ¹として、アルキ
ル基、特に枝分れ鎖状アルキル基およびシクロアルキル
メチル基が挙げられる。

【００１２】置換基Ｒ²およびＲ³が低級アルキル基を表
す場合は、該アルキル基は直鎖または枝分かれ鎖状であ
ってもよく、１個から４個、有利には１個から３個の炭
素原子を有することができる。アルキル基Ｒ²およびＲ³
は有利には同種のものを表す。Ｒ²およびＲ³がいっしょ
にアルキレン鎖を形成する場合は、該鎖は３個から６
個、有利には４個から５個の炭素原子を有することがで
きる。

【００１３】式Ｉで示される化合物において基Ｒ⁴がア
ルキル基を表す場合は、該アルキル基は直鎖または枝分
かれ鎖状であってもよく、１個から６個、有利には３個
から６個の炭素原子を有することができる。アルケニル
基Ｒ⁴は直鎖または枝分かれ鎖状であってもよく、６個
までの有利には３個から４個の炭素原子を有することが
できる。シクロアルキルアルキル基Ｒ⁴は４個から９個
の、有利には４個から７個の炭素原子を有し、特に３個
から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基により置
換された、１個から３個の炭素原子を有するアルキレン
鎖、有利にはシクロアルキル置換されたメチレン基を表
すことができる。特に適当な基Ｒ⁴としてアルキル基、
特に枝分れのアルキル基およびシクロアルキルメチル基
が挙げられる。

【００１４】式Ｉで示された化合物において基Ｒ⁴は、
場合により置換された、式ａで示されるフエニルアルキ
ル基またはシンナミル基を表すこともできる。フエニル
基の置換基Ｒ⁵が低級アルキル基を表すかまたは含有す
る場合は、該アルキル基は、１個から４個の、特に１個
または２個の炭素原子を有することができる。ハロゲン
置換基Ｒ⁵は有利にはフッ素または塩素を表す。鎖Ｚは
１個から３個の炭素原子を有し、特にメチレン基または
その二重結合がフエニル基に共有結合しているプロペニ
レン鎖を表すことができる。

【００１５】式Ｉで示される化合物において、基Ｒ⁴は
場合により置換されたベンズヒドリル基ｂを表すことも
できる。ベンズヒドリル基ｂの置換基Ｒ⁶および／また
はＲ⁷が低級アルキル基を表すかまたは含有する場合
は、該アルキル基は、１個から４個の、特に１個または
２個の炭素原子を有することができる。ハロゲン置換基
は、有利にはフッ素または塩素を表す。

【００１６】式Ｉで示される化合物の生理的に認容され
る酸付加塩として、無機酸、たとえばハロゲン化水素
酸、特に塩化水素酸または硫酸との塩、もしくは有機
酸、たとえば低級脂肪族モノまたはジカルボン酸、たと
えば酢酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸ないし
クエン酸またはサリチル酸、もしくはスルホン酸、たと
えば低級アルキルスルホン酸、メタンスルホン酸または
場合によりベンゼン核にハロゲン原子ないし低級アルキ
ル基により置換されたベンゼンスルホン酸、たとえばｐ
−トルオールスルホン酸との塩が適当である。

【００１７】本発明の対象は、式Ｉで示される化合物を
医薬品製造のために利尿作用を有する薬理的作用物質と
して使用することおよび該作用物質を使用して製造され
た利尿作用を有する医薬品である。

【００１８】一般式Ｉａ：

【００１９】

【化１５】

【００２０】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記のもの
を表しおよびＮ−Ｒ^4'は一般式ａ′：

【００２１】

【化１６】

【００２２】（式中、ｎは１〜３でありおよびＲ^5'はハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表
し、ｎが２ないし３である場合は水素原子を表す）で示
される基を表す〕で示される３，７−ジアザビシクロ
〔３．３．１〕ノナン化合物は、未だに文献にまだ記載
されておらず、同様に本発明の対象である新規の貴重な
薬理的作用物質である。

【００２３】本発明にもとづき利尿作用物質として使用
される、式Ｉで示される化合物は、前記欧州特許明細
書、すなわち欧州特許公開第０１０３８８３号明細書、
同第０３０１２４５号明細書および同第０３０６８７１
号明細書に記載された化合物の範囲に該当し、これらか
ら公知である。

【００２４】ところで意想外にも、式Ｉで示される３，
７，９，９−テトラ置換された３，７−ジアザビシクロ
〔３．３．１〕ノナン化合物が、新規形式の作用特性で
優れており、前記の心臓に有効な特性とならんで顕著な
利尿作用を有することが判明した。その際本発明にもと
づき使用される化合物は更に、良好な認容性およびナト
リウム排出とカリウム排出との有利な比で優れている。
式Ｉで示される化合物の利尿作用は、動物、たとえばラ
ットの生体内での薬理試験で測定することができる。

【００２５】薬理的実験方法の記載 1. 生きたラットの利尿測定 試料物質により生ずる利尿の増加をラットで測定した。
それぞれ３匹の動物のグループに試料物質を水溶液また
は懸濁液で経口投与した。付加的に試験グループの動物
と対照グループの動物に体重１ｋｇに対しそれぞれ２５
ｍｌの量の水をなおそのつど経口投与した。その後尿を
６時間をこえて収集した。尿中に排出したナトリウム量
を測定し、体重１００ｇに対するミリ当量で計算した。
試料物質により生ずる利尿増加の係数として試験動物グ
ループによる排出量と対照動物グループによる排出量と
の比を記載した。

【００２６】前記方法により式Ｉで示される化合物の代
表的群を用いて得られた実験結果を以下第Ｉ表に記載し
た。

【００２７】

【表１】

【００２８】

【表２】

【００２９】２. 麻酔をかけたラットの利尿作用、ナ
トリウム利尿性およびカリウム利尿性作用の測定体重３
２０〜３７０ｇを有する雄のウィスタールラット（Ｗｉ
ｓｔａｒ Ｒａｔ）で実験した。動物は実験開始前約１
７時間食事を与えなかったが、通常の水道の水は常に自
由に与えた。

【００３０】全動物にウレタン（１．３ｇ／ｋｇ）の腹
腔内注射により麻酔をかけ、引続き気管切開した。試料
物質の静脈注入および生理食塩液（６ｍｌ／ｈ）の注入
のために、大腿部左静脈にプラスチックの管を入れた。
動脈血圧を記録するために大腿部左動脈に挿管した。腹
腔の切開により膀胱を露出し、カテーテルで尿を体外に
導出した。カテーテルを膀胱の大部分が機能的に除去さ
れるように膀胱内に固定した。引続き尿管を結束した。

【００３１】解剖中および実験の間動物を加熱した手術
台の上に置いた。体温を３７℃に一定に維持した。５分
間の前段階中に尿を収集しそのなかに排出したカリウム
およびナトリウムの量を測定した。引続き試料物質を生
体に投与した。試料物質の影響下で排出した尿を１２分
間収集しそのなかに排出したナトリウムおよびカリウム
の量を測定した。以下第２表に前記試験方法により１０
ミリモル／ｋｇの投与で得られた試料物質Ｎｒ．４とＮ
ｒ．１３とに関する値を記載した。

【００３２】

【表３】

【００３３】前記薬理的試料結果から、式Ｉで示される
化合物が顕著な利尿作用を有することが判明した。表II
から該化合物により生じた利尿においてナトリウム排出
がカリウム排出より何倍も多く増加することが判明し
た。これは生理的に有利なナトリウム／カリウム排出特
性を有する化合物の利尿作用を示している。その良好な
利尿特性のために、該物質は疾病状態の治療における利
尿薬として適当であり、該状態では、浮腫を洗浄するた
めに増加した尿排出と上昇した塩排出が必要である。

【００３４】式Ｉで示される物質の利尿有効性と心臓に
有効な特性との有利な組合せにより該物質は心不全と高
血圧を治療する範囲で利尿増加と浮腫の洗浄に特に適し
ている。使用すべき用量は個人により異なってもよく、
治療すべき状態、使用した物質および投与形態の種類に
応じてもちろん変化させることができる。たとえば非経
口的投与では一般に経口投与より少ない作用物質を有す
る。しかしながら一般に人間および比較的大きな哺乳類
に投与するためには、一回服用当り作用物質０．５〜５
０ｍｇ、特に１〜２０ｍｇの作用物質含量を有する薬剤
が適当である。

【００３５】該化合物は、本発明にもとづき通常の製薬
的補助物質および／または担持物質といっしょに固体ま
たは液体の製薬的調剤中に含有されていてもよい。たと
えば固体の製剤として経口投与可能な製剤、たとえば錠
剤、カプセル、粉末、顆粒または糖衣錠が挙げられもし
くは座薬も可能である。固体の製剤は、通常の製薬的補
助剤、たとえば便軟化剤または錠剤崩壊剤のほかに通常
の製薬的無機および／または有機担持物質、たとえばタ
ルク、乳糖または澱粉を含有することができる。液体製
剤、たとえば溶液、懸濁液またはエマルジョンは、通常
の稀釈剤、たとえば水、油状物質および／または懸濁剤
たとえばポリエチレングリコール等を含有することがで
きる。付加的に他の補助物質、たとえば保存剤、矯味剤
等を添加することができる。

【００３６】作用物質を製薬的補助物質および／または
担持物質と自体公知方法で混合し製剤にすることができ
る。固体の薬剤の形を製造するために作用物質をたとえ
ば補助物質および／または担持物質と通常の方法で混合
し、湿らせてまたは乾燥して粒状化することができる。
使用される添加物の種類に応じて場合により簡単な混合
により錠剤にできる粉末を得ることができる。顆粒また
は粉末を直接カプセルにつめるかまたは通常の方法で錠
剤に圧縮することができる。これを所望の場合は公知方
法で糖衣錠にすることができる。

【００３７】式Ｉで示される化合物は、自体公知方法で
たとえば前記引用の欧州特許明細書に記載の方法により
または該方法に類似して製造することができる。

【００３８】たとえばａ）一般式II：

【００３９】

【化１７】

【００４０】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記のもの
を表す〕で示される化合物を、一般式III： Ｒ⁴−Ｘ III 〔式中、Ｒ⁴は前記のものを表し、Ｘはアミノリシスに
より分離可能の基を表す〕で示される化合物と反応させ
るか、またはｂ）一般式Ｉｂ：

【００４１】

【化１８】

【００４２】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記のもの
を表しＮ−Ｒ^4"は、１個から６個の炭素原子を有するア
ルキル基、４個から９個の炭素原子を有するシクロアル
キルアルキル基または一般式ａ″:

【００４３】

【化１９】

【００４４】〔式中、ｎおよびＲ⁵は前記のものを表
す）で示される基を表す〕で示される化合物を製造する
ために、一般式IV：

【００４５】

【化２０】

【００４６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^4"は前記
のものを表す）で示される化合物を還元しかつ所望の場
合は式Ｉで示される遊離化合物をその生理的に認容され
る酸付加塩に転化するかまたは酸付加塩を式Ｉで示され
る遊離化合物に転化することにより式Ｉで示される化合
物を得ることができる。

【００４７】式IIで示される化合物と式IIIで示される
化合物との反応は自体公知方法でアミンをアルキル化す
る通常の条件下で実施することができる。したがって反
応を有利には反応条件下で不活性の有機溶剤中で塩基条
件下で実施する。式IIIで示される化合物中のアミノリ
シスにより分離可能の基として有利にはハロゲン原子、
たとえば塩素ないし臭素もしくは有機スルホン酸基も該
当し、該基にはたとえば低級アルカンスルホン酸、たと
えばメタンスルホン酸または芳香族スルホン酸、たとえ
ばベンゼンスルホン酸または低級アルキル基ないしハロ
ゲン原子により置換されたベンゼンスルホン酸たとえば
トルオールスルホン酸ないしブロムベンゼンスルホン酸
の基が該当する。不活性有機溶剤として特に中性溶剤、
たとえばエーテル特に環式エーテル、たとえばテトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは芳香族炭素水
素が適当である。有利には、反応を少なくとも１種の当
量の塩基の存在下で実施する。適当な塩基は、たとえば
アルカリ金属カルボネート、アルカリ金属アミド、アル
カリ金属ヒドリドまたはリチウム有機化合物たとえば低
級アルキルリチウムまたはフエニルリチウムである。し
たがってたとえばテトラヒドロフランまたはジメチルホ
ルムアミド中のリチウムアミドの使用が有利であると示
される。反応温度は使用される塩基の種類に応じて変化
することができ、０℃と溶剤の沸騰温度との間で選択す
ることができる。

【００４８】式IVで示されるテトラオクソ化合物の還元
を、自体公知方法で、たとえば還元剤として金属水素化
物錯体を使用して実施することができる。還元剤とし
て、たとえば水素化リチウムアルミニウムが好適であ
る。有利には反応を、反応条件下で不活性の有機溶剤、
たとえば環式エーテル、たとえばテトラヒドロフランま
たは環式エーテルと芳香族炭素水素、たとえばトルエン
とからなる混合物中で過剰の還元剤を使用して、上昇し
た温度、たとえば８０〜１２０℃の温度で実施する。

【００４９】式Ｉで示される化合物を自体公知方法で反
応混合物から単離し洗浄することができる。酸付加塩を
通常の方法で遊離した塩基に転化し、これを所望の場合
は公知方法で薬理的に認容される酸付加塩に転化する。

【００５０】式IIで示される出発化合物は公知であり自
体公知方法で、たとえば式Ｖ：

【００５１】

【化２１】

【００５２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記のもの
を表す）で示される化合物の還元により、製造すること
ができる。式IVで示される化合物は、公知であるかまた
は自体公知方法で、たとえば式Ｖで示される化合物と式
IIIｂ： Ｒ^4”−Ｘ IIIｂ （式中、Ｒ^4”およびＸは前記のものを表す）で示され
る化合物との反応により得ることができる。

【００５３】

【実施例】本発明を以下の実施例により詳細に説明す
る、しかし本発明の範囲は実施例に限定されない。

【００５４】以下例１〜３には、式Ｉで示される作用物
質を有する本発明にもとづく医薬品ならびにそのような
医薬品の製法が記載されている。

【００５５】例１：錠剤 組成： Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９，９−テトラメチレン− ３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン−ジヒドロクロリド ２０部 トウモロコシ澱粉 ３０部 ラクトース ５５部 Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ２５（Ｒ） ５部 ステアリン酸マグネシウム ２部 タルク ３部 合計 １１５部 製造方法：作用物質をトウモロコシ澱粉および微細粉末
状ラクトースと混合器内で混合した。生じた混合物を脱
塩水中ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社のＫｏｌｌｉ
ｄｏｎ ２５（Ｒ））の２０％溶液で完全に湿らせた。
必要な場合は、更に脱塩水を加えた。湿った顆粒を２ｍ
ｍフィルタを通過させ、桟棚で４０℃で乾燥し引続き１
ｍｍフィルタ（Ｆｒｅｗｉｔｔ−Ｍａｓｃｈｉｎｅ）を
通過させた。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクと混合後、混合物から重量１１５ｍｇを有する錠剤
に圧縮し、錠剤それぞれが作用物質２０ｍｇを有した。

【００５６】例２：カプセル 組成： Ｎ−イソブチル−Ｎ′−イソプロピル−９，９−ペンタメチレン −３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン−ジヒドロゲンフマ ラート ２０部 トウモロコシ澱粉 ２０部 ラクトース ４５部 Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ２５（Ｒ） ３部 ステアリン酸マグネシウム １．５部 Ａｅｒｏｓｉｌ ２００（Ｒ） ０．５部 合計 ９０部 製造方法：作用物質をトウモロコシ澱粉および微細粉末
状ラクトースと混合器内で混合した。生じた混合物を脱
塩水中ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社のＫｏｌｌｉ
ｄｏｎ ２５（Ｒ））の２０％溶液で完全に湿らせた。
必要な場合は脱塩水を加えた。湿った顆粒を１．６ｍｍ
フィルタ（Ｆｒｅｗｉｔｔ−Ｍａｓｃｈｉｎｅ）を通過
させ、桟棚で４０℃で乾燥し、引続き１ｍｍフィルタ
（Ｆｒｅｗｉｔｔ）を通過させた。顆粒をステアリン酸
マグネシウムおよび高分散した珪酸（Ｄｅｇｕｓｓａ社
のＡｅｒｏｓｉｌ ２００（Ｒ））と混合後、混合物か
ら自動カプセルマシンを用いてそれぞれ９０ｍｇを規格
４の硬質ゼラチンカプセルに充填し、カプセルそれぞれ
が作用物質２０ｍｇを有した。

【００５７】例３：アンプル 組成（アンプルに対し）： Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９，９−テト
ラメチレン− ３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン−ジヒドロクロリド ５ｍｇ 塩化ナトリウム １６ｍｇ 注射用水 ２．０ｍｌ 製造方法：塩化ナトリウムを注射用水に溶かし作用物質
を加え、撹拌下で溶かした。十分な注射用水を最終容量
まで充填した。バッチを０．２５μの薄膜フィルタを通
過させた。褐色ガラスアンプルにそれぞれ２．１５ｍｌ
を充填し溶融した。１２１℃で３０分間蒸気で殺菌し
た。注射溶液２ｍｌは作用物質５ｍｇを含有した。

【００５８】以下の例では式Ｉで示される化合物の製法
を詳細に説明する。

【００５９】例４：３−ブチル−７−（２，５−ジメチ
ルベンジル）−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシ
クロ〔３．３．１〕ノナン＝試料物質Ｎｒ．１９ ３−ｎ−ブチル−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビ
シクロ〔３．３．１〕ノナン３．５ｇをジメチルホルム
アミド２５ｍｌに溶かし、該溶液にリチウムアミド０．
８ｇを加えた。更に反応バッチを温度６０℃で１時間保
持し、引続き冷却した。冷却後ジメチルホルムアミド１
０ｍｌ中２，５−ジルチルベンジルクロリド５．６ｇ溶
液を滴加し、反応混合物を８０℃で更に４時間撹拌し
た。引続き反応混合物にクエン酸水溶液を加えた、その
際クエン酸塩として表題化合物を溶解した。溶液をジエ
チルエーテルで洗浄し、引続き稀釈した水酸化ナトリウ
ム溶液の添加によりアルカリ性にした、その際表題化合
物を塩基として再び分離した。これをジエチルエーテル
で抽出した。エーテル抽出物を硫酸マグネシウムを介し
て乾燥した後エーテル溶液を濾過しエーテルを分別蒸溜
した。残留した油状物を２１０℃、０．０１ｍｍＨｇで
球管内での蒸溜により洗浄した。

【００６０】油状物として得られた表題化合物をエーテ
ル中に溶かした。溶液に等モル量のサリチル酸溶液を撹
拌および氷冷下で滴加した。析出したサリチル酸塩を濾
過し乾燥させた。溶融温度１５３〜１５５℃を有する表
題化合物のサリチル酸塩２．１ｇを得た。

【００６１】例５：３−ブチル−７−（２，５−ジメチ
ルベンジル）−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシ
クロ〔３．３．１〕ノナン＝試料物質Ｎｒ．１９ Ａ）３−ブチル−９，９−ジメチル−２，４，６，８−
テトラオクソ−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕
ノナン２．６ｇを炭酸カリウム１．７ｇを有するジメチ
ルホルムアミド５０ｍｌ中で１２０℃で１時間加熱し
た。冷却後反応混合物にジメチルホルムアミド２０ｍｌ
中２，５−ジメチルベンジルクロリド１．８ｇ溶液を滴
加し、反応混合物を１２０℃で更に３時間加熱した。後
処理のために引続きジメチルホルムアミドを分別蒸溜し
残留物をジクロルメタンに入れ、ｐＨ値をアルカリ性に
調整した水で洗浄した。ジクロルメタン相を分離し、硫
酸マグネシウムを介して乾燥し濃縮した。残留物として
残留するエーテル／アセトンからなる粗製生成物を再結
晶した後溶融温度１５９〜１６１℃を有する３−ブチル
−７−（２，５−ジメチルベンジル）−９，９−ジメチ
ル−２，４，６，８−テトラオクソ−３，７−ジアザビ
シクロ〔３．３．１〕ノナン１．２ｇを得た。

【００６２】Ｂ）無水テトラヒドロフラン１４０ｍｌお
よび無水トルエン６０ｍｌからなる混合物中水素化リチ
ウムアルミニウム５ｇを油浴で加熱した（油浴温度８０
℃）。この油浴温度でテトラヒドロフラン７０ｍｌおよ
びトルエン３０ｍｌからなる混合物中３−ブチル−７−
（２，５−ジメチルベンジル）−９，９−ジメチル−
２，４，６，８−テトラオクソ−３，７−ジアザビシク
ロ〔３．３．１〕ノナン１１．２ｇ溶液を緩慢に滴加し
た。反応混合物を温度１２０℃で更に６時間保持した。
後処理のために、引続き塩基条件下で、反応混合物に水
５ｍｌ、１５％の水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌおよび
再び水１５ｍｌを相次いで加えることにより加水分解し
た。形成された沈殿物を濾過した。瀘液をジクロルメタ
ンで数回析出した。合したジクロルメタン抽出物を硫酸
マグネシウムを介して乾燥し、濃縮した。残留した油状
物を２１０℃、０．０１ｍｍＨｇで球管内での蒸溜によ
り洗浄した。そのように得られた油状の表題化合物を例
４に記載のようにサリチル酸と反応させ、そのモノサリ
チラートを生じた。溶融温度１５３〜１５５℃を有する
表題化合物のサリチラート、収量６．８ｇ。

【００６３】例４および例５に記載の方法により式Ｉで
示される以下の化合物も得られた。試料物質の番号は前
記第Ｉ表の番号である。

【００６４】 Ｒ⁴＝ 試料 Ｒ^5'-phen-CH₂- モノサリチラート物質Ｎｒ． Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ^5'＝ 溶融温度（℃） １６ ｎ−Ｃ₄Ｈ₉− ＣＨ₃− ＣＨ₃− ３−Ｃｌ １３６〜１３９ １７ ｎ−Ｃ₄Ｈ₉− ＣＨ₃− ＣＨ₃− ２−Ｃｌ １４６〜１４７ １８ ｎ−Ｃ₄Ｈ₉− ＣＨ₃− ＣＨ₃− ４−ＣＨ₃Ｏ− ９１〜９５ ２０ ｎ−Ｃ₄Ｈ₉− ＣＨ₃− ＣＨ₃− ４−ＣＨ₃ １５８〜１６０

フロントページの続き (72)発明者 ゲルト ブッシュマン ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー 72 エルンスト−エーベリンク−シュトラー セ ９ (72)発明者 アルマン ファルヤム ドイツ連邦共和国 ヴィーンハウゼン ホーエル クルーク ３ (72)発明者 ウルリッヒ キュール ドイツ連邦共和国 ゲールデン １ フ ランツブルガーシュトラーセ 10 (72)発明者 ゲルダ ファルヒミン ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー １ アッカーシュトラーセ ９ (72)発明者 ディーター ツィークラー ドイツ連邦共和国 ロネンベルク １ ローベルト−コッホ−シュトラーセ 11 (72)発明者 ウーヴェ シェーン ドイツ連邦共和国 ブルクドルフ フェ ーレンカンプ 12 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/08 A61K 31/439 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ¹は１個から６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、二重結合が直接窒素原子に結合していない、３個
   から６個の炭素原子を有するアルケニル基、４個から９
   個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基または
   ベンジル基を表し、 Ｒ²は低級アルキル基を表し、かつ Ｒ³は低級アルキル基を表すかまたは Ｒ²とＲ³はいっしょに３個から６個の炭素原子を有する
   アルキレン鎖を形成しかつ Ｒ⁴は１個から６個の炭素原子を有するアルキル基、二
   重結合が直接窒素原子に結合していない３個から６個の
   炭素原子を有するアルケニル基または４個から９個の炭
   素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表し、また
   は Ｒ⁴は一般式ａ： 【化２】 （式中、 Ｒ⁵は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
   低級アルコキシ基を表しかつ Ｚは１個から３個の炭素原子を有するアルキレン鎖また
   は二重結合がフエニル基に共役結合しているプロペニレ
   ン鎖を表す）で示される基を表し、または Ｒ⁴は一般式ｂ： 【化３】 （式中、 Ｒ⁶は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
   低級アルコキシ基を表しかつ Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
   低級アルコキシ基を表す）で示される基を表す〕で示さ
   れる３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合
   物またはその生理学的に認容された酸付加塩を含有する
   利尿作用を有する医薬品。
2. 【請求項２】 式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が請求項１記
   載のものを表し、Ｒ¹が１個から６個の炭素原子を有す
   るアルキル基または４個から７個の炭素原子を有するシ
   クロアルキルアルキル基を表す請求項１記載の３，７−
   ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物を含有する
   利尿作用を有する医薬品。
3. 【請求項３】 式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が請求項２記
   載のものを表し、Ｒ⁴が１個から６個の炭素原子を有す
   るアルキル基、４個から７個の炭素原子を有するシクロ
   アルキルアルキル基または式ｂで示される基を表す請求
   項２記載の３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナ
   ン化合物を含有する利尿作用を有する医薬品。
4. 【請求項４】 式中、Ｒ²およびＲ³が請求項３記載のも
   のを表し、Ｒ¹が３個から６個の炭素原子を有するアル
   キル基または４個から７個の炭素原子を有するシクロア
   ルキルアルキル基を表し、Ｒ⁴が３個から６個の炭素原
   子を有するアルキル基または４個から７個の炭素原子を
   有するシクロアルキルアルキル基を表す請求項３記載の
   ３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物を
   含有する利尿作用を有する医薬品。
5. 【請求項５】 Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−
   ９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ
   〔３．３．１〕ノナン、Ｎ−イソブチル−Ｎ′−イソプ
   ロピル−９，９−ペンタメチレン−３，７−ジアザビシ
   クロ〔３．３．１〕ノナンおよびこれらの生理的に認容
   される酸付加塩である請求項４記載の３，７−ジアザビ
   シクロ〔３．３．１〕ノナン化合物を含有する利尿作用
   を有する医薬品。
6. 【請求項６】 請求項１記載の式Ｉで示される利尿作用
   に有効な量の３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノ
   ナン化合物を通常の製薬的補助物質といっしょに適当な
   医薬の形に変えることを特徴とする利尿作用を有する医
   薬品の製造方法。
7. 【請求項７】 一般式Ｉａ： 【化４】 〔式中、Ｒ¹は１個から６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、二重結合が窒素原子に結合していない３個から６
   個の炭素原子を有するアルケニル基、４個から９個の炭
   素原子を有するシクロアルキルアルキル基またはベンジ
   ル基を表し、Ｒ²は低級アルキル基を表しかつＲ³は低級
   アルキル基を表すかまたはＲ²とＲ³はいっしょに３個か
   ら６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成しかつＮ
   −Ｒ^4'は一般式ａ′： 【化５】 （式中、ｎは１〜３でありかつＲ^5'はハロゲン原子、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、またはｎが２または
   ３の場合は水素原子を表す）で示される基を表す〕で示
   される３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化
   合物ならびにその生理的に認容される酸付加塩。
8. 【請求項８】 一般式Ｉａ： 【化６】 〔式中、Ｒ¹は１個から６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、二重結合が窒素原子に結合していない３個から６
   個の炭素原子を有するアルケニル基、４個から９個の炭
   素原子を有するシクロアルキルアルキル基またはベンジ
   ル基を表し、Ｒ²は低級アルキル基を表しかつＲ³は低級
   アルキル基を表すかまたはＲ²とＲ³はいっしょに３個か
   ら６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成しかつＮ
   −Ｒ^4'は一般式ａ′： 【化７】 （式中、ｎは１〜３でありかつＲ^5'はハロゲン原子、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基またはｎが２ないし３
   である場合は、水素原子を表す）で示される基を表す〕
   で示される３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナ
   ン化合物の製造方法において、一般式II: 【化８】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記のものを表す〕で示
   される化合物を一般式IIIa：Ｒ^4'−Ｘ IIIａ
   〔式中、Ｒ^4'は前記のものを表しＸはアミノリシスによ
   り分離可能な保護基を有する〕で示される化合物と反応
   させ、および場合により式Ｉａで示される遊離化合物を
   その生理的に認容される酸付加塩に転化しまたは酸付加
   塩を式Ｉａで示される遊離化合物に転化することを特徴
   とする３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化
   合物の製造方法。
9. 【請求項９】 一般式Ｉａ： 【化９】 〔式中、Ｒ¹は１個から６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、その二重結合が窒素原子に結合していない３個か
   ら６個の炭素原子を有するアルケニル基、４個から９個
   の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基またはベ
   ンジル基を表し、Ｒ²は低級アルキル基を表しかつＲ³は
   低級アルキル基を表すかまたはＲ²とＲ³はいっしょに３
   個から６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成しお
   よびＮ−Ｒ^4'は一般式ａ′： 【化１０】 （式中、ｎは１〜３でありかつＲ^5'はハロゲン原子、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基またはｎが２ないし３
   である場合は水素原子を表す）で示される基を表す〕で
   示される３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン
   化合物の製造方法において、一般式IVa： 【化１１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^4'は前記のものを表
   す）で示された化合物を還元しおよび場合により式Ｉａ
   で示される遊離化合物をその生理的に認容される酸付加
   塩に転化しまたは酸付加塩を式Ｉａで示される遊離化合
   物に転化することを特徴とする３，７−ジアザビシクロ
   〔３．３．１〕ノナン化合物の製造方法。