JP3107566B2 - 固態溶解による製薬的及び他のマトリクス系の生成 - Google Patents
固態溶解による製薬的及び他のマトリクス系の生成Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 この出願は1989年12月22日出願の米国同時継続出願第
07/454938号の一部継続出願であり、その全容はこの出
願明細書を参照されたい。
07/454938号の一部継続出願であり、その全容はこの出
願明細書を参照されたい。
発明の分野 本発明は、凍結マトリクス混合物から凍結した固体の
溶剤を除去することにより生成物を製造する方法に関す
る。
溶剤を除去することにより生成物を製造する方法に関す
る。
背景技術の説明 凍結乾燥は感熱物質を乾燥するよく知られた方法であ
り、これによりそれらを熱的損傷から保護する。従来、
医薬、栄養剤、診断剤、肥料及び殺虫剤のような活性成
分を含有する製剤はこれらの生物活性成分を含有する水
性の溶液又は懸濁液を凍結乾燥することにより生成し
た。常用の凍結乾燥法は物質を非常に低い温度で凍結さ
せ、次いで高度真空下に昇華により脱水することを包含
する。一般にこれらの常法は高価で大型のかつ特別に設
計された凍結乾燥装置を使う。
り、これによりそれらを熱的損傷から保護する。従来、
医薬、栄養剤、診断剤、肥料及び殺虫剤のような活性成
分を含有する製剤はこれらの生物活性成分を含有する水
性の溶液又は懸濁液を凍結乾燥することにより生成し
た。常用の凍結乾燥法は物質を非常に低い温度で凍結さ
せ、次いで高度真空下に昇華により脱水することを包含
する。一般にこれらの常法は高価で大型のかつ特別に設
計された凍結乾燥装置を使う。
しかしながら常用の凍結乾燥法の適用により惹起され
る１つの問題は凍結乾燥した薬剤のクラツキングであ
る。氷晶形成の間で生じる応力によりクラツキングが生
じるのが典型的である。クラツキングは決して望ましく
ないにもかかわらず、液滴凍結法を適用する場合には特
に望ましくない。そのような場合、一般的に凍結液滴の
クラツキングにより使用できない、形の悪い破壊された
液滴残分が生じる。
る１つの問題は凍結乾燥した薬剤のクラツキングであ
る。氷晶形成の間で生じる応力によりクラツキングが生
じるのが典型的である。クラツキングは決して望ましく
ないにもかかわらず、液滴凍結法を適用する場合には特
に望ましくない。そのような場合、一般的に凍結液滴の
クラツキングにより使用できない、形の悪い破壊された
液滴残分が生じる。
公知の凍結乾燥法の適用で遭遇する他の問題はメルト
バツク（melt back）と呼ばれる現象である。メルトバ
ツクは、乾燥法で必要とされる熱が凍結物質を溶融する
ときに起る。このように、メルトバツクは、蒸発と対立
するものとしての昇華により水分を除去するという凍結
乾燥の目的全体に反する結果となる。通常の凍結乾燥法
でメルトバツクを避けるためには、限定された量、限定
された濃度の物質だけを１回で乾燥させるかあるいは場
合により適用されるべき極く低い温度で乾燥させること
ができ、その際に昇華に必要な時間は著しく長くなる。
このように限定したとしても通常の凍結乾燥法はメルト
バツクを阻止するのにいつも十分であるとは限らない。
バツク（melt back）と呼ばれる現象である。メルトバ
ツクは、乾燥法で必要とされる熱が凍結物質を溶融する
ときに起る。このように、メルトバツクは、蒸発と対立
するものとしての昇華により水分を除去するという凍結
乾燥の目的全体に反する結果となる。通常の凍結乾燥法
でメルトバツクを避けるためには、限定された量、限定
された濃度の物質だけを１回で乾燥させるかあるいは場
合により適用されるべき極く低い温度で乾燥させること
ができ、その際に昇華に必要な時間は著しく長くなる。
このように限定したとしても通常の凍結乾燥法はメルト
バツクを阻止するのにいつも十分であるとは限らない。
通常の凍結乾燥法に固有の更に他の問題は、凍結乾燥
した物質中の破壊に対する低い抵抗性であり、即ち物質
は殆んど強度を有していない。一般に凍結乾燥法は取扱
う際にただくずれるだけの生成物を産生する。この問題
に対処する試みでは様々な凍結乾燥法及び包装法が使わ
れている。例えば米国特許第4305502号にはフイルム材
料のシートの凹部中で凍結乾燥法により成形品を形成す
る方法が記載されている。しかしながらそのような包装
法では常用の凍結乾燥法によりもたらされる問題は避け
られず、錠剤は他の包装に換える場合にもなお脆弱であ
る。
した物質中の破壊に対する低い抵抗性であり、即ち物質
は殆んど強度を有していない。一般に凍結乾燥法は取扱
う際にただくずれるだけの生成物を産生する。この問題
に対処する試みでは様々な凍結乾燥法及び包装法が使わ
れている。例えば米国特許第4305502号にはフイルム材
料のシートの凹部中で凍結乾燥法により成形品を形成す
る方法が記載されている。しかしながらそのような包装
法では常用の凍結乾燥法によりもたらされる問題は避け
られず、錠剤は他の包装に換える場合にもなお脆弱であ
る。
医薬の分野では公知の凍結乾燥投与形は水、唾液又は
胃液のような適当な溶剤と接触したときに常に速い溶解
速度を示すとは限らない。医薬投与形の迅速な溶解は、
製剤ができるだけ速く生理系に達することが望ましい症
例では絶対的に重要なはずである。
胃液のような適当な溶剤と接触したときに常に速い溶解
速度を示すとは限らない。医薬投与形の迅速な溶解は、
製剤ができるだけ速く生理系に達することが望ましい症
例では絶対的に重要なはずである。
例えば多くの個人、殊に小児科及び老人病の患者にと
つて固形物、緩慢に溶解する錠剤及びカプセル剤を呑込
むのは難しく不快である。動物の獣医学的治療において
動物に製剤を動物に経口投与する場合にも同様の困難さ
に遭遇する。
つて固形物、緩慢に溶解する錠剤及びカプセル剤を呑込
むのは難しく不快である。動物の獣医学的治療において
動物に製剤を動物に経口投与する場合にも同様の困難さ
に遭遇する。
迅速に投与形が溶解するように製薬投与形を凍結乾燥
する種々の方法が開発されている。米国特許第2166074
号、同第3234091号、同第4371516号及び同第4302502号
並びに英国特許第698767号及び同第1310824号はすべて
迅速に溶解し得る凍結乾燥投与形に関する。更に、デイ
ビース（Davies）は米国特許第4642093号において常用
の凍結乾燥法を用いて凍結乾燥したフオーム状投与形を
生成する方法を開示しており、それは製薬的投与形を迅
速に溶解する。
する種々の方法が開発されている。米国特許第2166074
号、同第3234091号、同第4371516号及び同第4302502号
並びに英国特許第698767号及び同第1310824号はすべて
迅速に溶解し得る凍結乾燥投与形に関する。更に、デイ
ビース（Davies）は米国特許第4642093号において常用
の凍結乾燥法を用いて凍結乾燥したフオーム状投与形を
生成する方法を開示しており、それは製薬的投与形を迅
速に溶解する。
常用の凍結乾燥法に固有の更に他の問題は凍結乾燥し
た生成物の均一な多孔性の不十分さである。凍結乾燥し
た生成物の均一な多孔性は投与形を活性剤で後から負荷
するのに絶対的である。
た生成物の均一な多孔性の不十分さである。凍結乾燥し
た生成物の均一な多孔性は投与形を活性剤で後から負荷
するのに絶対的である。
それ故、凍結乾燥により製造される場合と同じよう
に、クラツキング及びメルトバツクを回避する投与形を
製造する方法も必要である。更に、適当な強度、多孔性
を有しかつ摂取の際に高速溶解性を持つ製薬的投与形を
生成する方法も必要である。
に、クラツキング及びメルトバツクを回避する投与形を
製造する方法も必要である。更に、適当な強度、多孔性
を有しかつ摂取の際に高速溶解性を持つ製薬的投与形を
生成する方法も必要である。
発明の概要 本発明の目的は、最終生成物のクラツキングの及ぶ範
囲を防ぎあるいは低減する、固化した混合物から固体溶
剤を除去する経済的方法を開示することである。
囲を防ぎあるいは低減する、固化した混合物から固体溶
剤を除去する経済的方法を開示することである。
本発明の付加的な目的は、処理する際にメルトバツク
の及ぶ範囲を低減するか又はなくする、固化した混合物
から固体溶剤を除去する方法を開示することである。
の及ぶ範囲を低減するか又はなくする、固化した混合物
から固体溶剤を除去する方法を開示することである。
本発明の他の目的は、生成した投与形が好適な溶剤中
で迅速な溶解性を有するように、固化した製薬混合物か
ら固体溶剤を除去する方法を開示することである。
で迅速な溶解性を有するように、固化した製薬混合物か
ら固体溶剤を除去する方法を開示することである。
本発明の他の目的は均一な多孔性を有する投与形を生
成する方法を開示することである。
成する方法を開示することである。
本発明の他の付加的な目的は、医薬、栄養剤、診断
剤、糖剤、肥料及び殺虫剤のような活性成分を含有する
投与形を開示することである。
剤、糖剤、肥料及び殺虫剤のような活性成分を含有する
投与形を開示することである。
本発明の更に他の目的は、取扱いに好適な強度を有す
る投与形を生成する方法に関する。
る投与形を生成する方法に関する。
本発明の特別な目的は、固化した試料から固体溶剤を
除去する固態溶解法を開示することである。本発明方法
により、１種又は数種のデリバリーマトリクス形成剤
（及び場合により供給されるべきサンプル）を第１溶剤
中に溶解又は分散させ、固化し、かつ次に第２溶剤の凝
固点の温度又はそれを上廻る温度でかつ第１溶剤の凝固
点又はそれを下廻る温度で第２溶剤と接触させる。固態
の第１溶剤は第２溶剤と実質的に混合可能であるが、マ
トリクス形成剤（及び存在する場合にはサンプル）は第
２溶剤中で実質的に不溶性である。その際に、第１溶剤
は固化したマトリクスから実質的に除去されて、実質的
に第１溶剤を含まない固体のマトリクス（場合によりサ
ンプルを含む）が生成する。
除去する固態溶解法を開示することである。本発明方法
により、１種又は数種のデリバリーマトリクス形成剤
（及び場合により供給されるべきサンプル）を第１溶剤
中に溶解又は分散させ、固化し、かつ次に第２溶剤の凝
固点の温度又はそれを上廻る温度でかつ第１溶剤の凝固
点又はそれを下廻る温度で第２溶剤と接触させる。固態
の第１溶剤は第２溶剤と実質的に混合可能であるが、マ
トリクス形成剤（及び存在する場合にはサンプル）は第
２溶剤中で実質的に不溶性である。その際に、第１溶剤
は固化したマトリクスから実質的に除去されて、実質的
に第１溶剤を含まない固体のマトリクス（場合によりサ
ンプルを含む）が生成する。
本発明の付加的な特別な目的は、単位投与形を生成す
るための固態溶解法を開示することであり、この方法で
は第１溶剤をまだ固態である投与形から除去する。本発
明方法により、１種又は数種のマトリクス形成剤（及び
場合により供給されるべきサンプル）を第１溶剤中に分
散又は溶解させかつ単位用量の溶液又は分散液を固化す
る。次に、固化した単位用量のサンプルを、固態の第１
溶剤と実質的に混合可能である第２溶剤と接触させる。
第２溶剤は第２溶剤の凝固点の温度又はそれよりも高い
温度でありかつ第１溶剤の凝固点の温度又はそれ以下の
温度であり、マトリクス形成剤（及び存在する場合には
サンプル）は実質的に第２溶剤中に不溶性である。この
ように、第１溶剤は固化した単位容量から実質的に除去
されて、実質的に第１溶剤を含まない投与形の単位（存
在する場合にはサンプルの単位用量を含有する）が生成
する。１つの別法では、生成した投与形を生物活性剤と
接触させて、特異的量の生物活性剤を分散含有する用量
形を生成することができる。
るための固態溶解法を開示することであり、この方法で
は第１溶剤をまだ固態である投与形から除去する。本発
明方法により、１種又は数種のマトリクス形成剤（及び
場合により供給されるべきサンプル）を第１溶剤中に分
散又は溶解させかつ単位用量の溶液又は分散液を固化す
る。次に、固化した単位用量のサンプルを、固態の第１
溶剤と実質的に混合可能である第２溶剤と接触させる。
第２溶剤は第２溶剤の凝固点の温度又はそれよりも高い
温度でありかつ第１溶剤の凝固点の温度又はそれ以下の
温度であり、マトリクス形成剤（及び存在する場合には
サンプル）は実質的に第２溶剤中に不溶性である。この
ように、第１溶剤は固化した単位容量から実質的に除去
されて、実質的に第１溶剤を含まない投与形の単位（存
在する場合にはサンプルの単位用量を含有する）が生成
する。１つの別法では、生成した投与形を生物活性剤と
接触させて、特異的量の生物活性剤を分散含有する用量
形を生成することができる。
本発明の他の目的は化学薬品用の固体キヤリア系を提
供することであり、それをユーザが直ちに所望の濃度の
溶液又は分散液を得るために媒体に添加することができ
る。
供することであり、それをユーザが直ちに所望の濃度の
溶液又は分散液を得るために媒体に添加することができ
る。
本発明方法により、処理したサンプルの最小のクラツ
キング又はメルトバツクを有する乾燥サンプルが製造さ
れる。
キング又はメルトバツクを有する乾燥サンプルが製造さ
れる。
生成した調製物は均一な高い多孔性を呈すると同時に
十分な強度、即ち通常の製造及び取扱い条件下で崩壊又
は脆化に対する抵抗性を有する。
十分な強度、即ち通常の製造及び取扱い条件下で崩壊又
は脆化に対する抵抗性を有する。
本発明の他の目的は、マトリクス形成剤として炭素原
子２〜12個を有するアミノ酸を含有する改良された投与
形を開示することである。殊に優れた実施形では、グリ
シンが多孔性投与形のマトリクスの主要部分を形成す
る。本発明のこの局面が次の利点を有する改良された投
与形を開示する：迅速な溶解性及び崩壊性、快い味及び
口あたり、栄養価、低カロリー及び非発癌性。
子２〜12個を有するアミノ酸を含有する改良された投与
形を開示することである。殊に優れた実施形では、グリ
シンが多孔性投与形のマトリクスの主要部分を形成す
る。本発明のこの局面が次の利点を有する改良された投
与形を開示する：迅速な溶解性及び崩壊性、快い味及び
口あたり、栄養価、低カロリー及び非発癌性。
製薬的用途分野では、本発明により生成した製薬的投
与形は水、唾液又は胃液のような生理学的溶剤と接触す
ると迅速な溶解性を示す。それ故、本発明による製薬的
投与形は消化の際に体内でより迅速な医薬の分散を展開
する。
与形は水、唾液又は胃液のような生理学的溶剤と接触す
ると迅速な溶解性を示す。それ故、本発明による製薬的
投与形は消化の際に体内でより迅速な医薬の分散を展開
する。
本発明の実施形は次の可能な用途を有する： 製薬 1. 粘液特性を有する投与形 2. 制御された速度で薬剤を供給するように設計された
投与形 3. 目に薬剤を供給するように設計された投与形 4. 膣、直腸及び体の他の孔口に薬剤を供給するように
設計された配量単位 5. 液体製剤の代用になるように設計された固体投与形 6. 溶解後に局所投与するための乾式医薬調剤（再構
成） 7. 局所投与するための医薬単位又はシートの生成 8. 不快な感覚受容性を有する薬剤の矯味投与形の生成 9. 錠剤又はカプセル剤を呑込むのが困難な人に薬剤を
経口投与するための投与形 食品 1. 食物の乾燥製品の生成 2. 乾燥処理の間に固形の物質を選択抽出する方法を開
示すること 3. 製菓製品の生成 4. 特性（味、色等）又は食料水の品質を変更するため
の配量単位の生成 獣医学 1. 獣医的用途のための配量単位の生成 2. 水族館の世話及び飼料の生成 香粧品 1. 溶解した後で医薬的及び香粧的用途のための乾式系
の生成 診断 1. 酵素／補因子及び生化学キヤリア系 衛生 1. 水浄化用の配量単位の生成 2. 個人用、家庭用及び工業用の芳香キヤリア単位の生
成 その他 1. 塗料及び他の美術的用途の顔料が添加されている再
構成可能なキヤリア単位 2. 水又は雨の存在で活性成分の放出を必要とする農業
及び園芸産品 3. 容易に着脱可能な型又はモデル材料の製造 4. 容易に着脱可能な、建造又は製造用の空間メインテ
ナンス及び／又はアライメントの製造 本発明の他の目的及び実施形は次の優れた実施形の説
明及び請求の範囲から明らかになる。次の優れた実施形
の説明は活性剤として医薬を専ら含む場合に集中してい
るが、本発明方法及び投与形の望ましい特性は多くの異
なるタイプの活性剤と関連させて使用することができ有
利である。
投与形 3. 目に薬剤を供給するように設計された投与形 4. 膣、直腸及び体の他の孔口に薬剤を供給するように
設計された配量単位 5. 液体製剤の代用になるように設計された固体投与形 6. 溶解後に局所投与するための乾式医薬調剤（再構
成） 7. 局所投与するための医薬単位又はシートの生成 8. 不快な感覚受容性を有する薬剤の矯味投与形の生成 9. 錠剤又はカプセル剤を呑込むのが困難な人に薬剤を
経口投与するための投与形 食品 1. 食物の乾燥製品の生成 2. 乾燥処理の間に固形の物質を選択抽出する方法を開
示すること 3. 製菓製品の生成 4. 特性（味、色等）又は食料水の品質を変更するため
の配量単位の生成 獣医学 1. 獣医的用途のための配量単位の生成 2. 水族館の世話及び飼料の生成 香粧品 1. 溶解した後で医薬的及び香粧的用途のための乾式系
の生成 診断 1. 酵素／補因子及び生化学キヤリア系 衛生 1. 水浄化用の配量単位の生成 2. 個人用、家庭用及び工業用の芳香キヤリア単位の生
成 その他 1. 塗料及び他の美術的用途の顔料が添加されている再
構成可能なキヤリア単位 2. 水又は雨の存在で活性成分の放出を必要とする農業
及び園芸産品 3. 容易に着脱可能な型又はモデル材料の製造 4. 容易に着脱可能な、建造又は製造用の空間メインテ
ナンス及び／又はアライメントの製造 本発明の他の目的及び実施形は次の優れた実施形の説
明及び請求の範囲から明らかになる。次の優れた実施形
の説明は活性剤として医薬を専ら含む場合に集中してい
るが、本発明方法及び投与形の望ましい特性は多くの異
なるタイプの活性剤と関連させて使用することができ有
利である。
優れた実施形の説明 デリバリーマトリクス及び投与形を生成するための本
発明の固態溶解法は少なくとも１種のマトリクス形成剤
を第１溶剤中に混合することから開始する。この混合物
は実際上水性であつてもよく、かつ好適な溶剤中に種々
の化学薬品、薬剤、及びアジユバントを含有していても
よい。生成混合物を完全に固化するまで制御された速度
で冷却し、かつ次いで好適な第２溶剤中に第１溶剤の融
点を下廻る温度で浸漬する。固化した第１溶剤は元の混
合物中に存在するマトリクス及び化学薬品又は薬剤とし
て、実際に第２溶剤中に溶けかつ第１溶剤を殆んど含ま
ない固体生成物を生成する。第２溶剤浴からマトリクス
を除き、それに引続いて第２溶剤残分を蒸発させること
ができる。場合により、第２溶剤残分はサンプルを第２
溶剤よりも高い揮発性を有する付加的溶剤１種又は数種
と接触させることにより除去することができる。
発明の固態溶解法は少なくとも１種のマトリクス形成剤
を第１溶剤中に混合することから開始する。この混合物
は実際上水性であつてもよく、かつ好適な溶剤中に種々
の化学薬品、薬剤、及びアジユバントを含有していても
よい。生成混合物を完全に固化するまで制御された速度
で冷却し、かつ次いで好適な第２溶剤中に第１溶剤の融
点を下廻る温度で浸漬する。固化した第１溶剤は元の混
合物中に存在するマトリクス及び化学薬品又は薬剤とし
て、実際に第２溶剤中に溶けかつ第１溶剤を殆んど含ま
ない固体生成物を生成する。第２溶剤浴からマトリクス
を除き、それに引続いて第２溶剤残分を蒸発させること
ができる。場合により、第２溶剤残分はサンプルを第２
溶剤よりも高い揮発性を有する付加的溶剤１種又は数種
と接触させることにより除去することができる。
開始混合物中に配合することのできる種々の成分には
マトリクス形成剤及び第２成分が含まれていてよい。本
発明で使用するのに好適なマトリクス形成剤には動物又
は植物タンパク質から誘導される物質、例えばゼラチ
ン、デキストリン並びに大豆、小麦及び車前子のタンパ
ク質；アカシア、グアル（guar）、寒天及びキサンタン
のようなゴム；ポリサツカリド；アルギネート；カルボ
キシメチルセルロース；カラゲナン；デキストラン；ペ
クチン；ポリビニルピロリドンのような合成重合体；及
びポリペプチド／タンパク質又はゼラチン／アカシア−
複合体のようなポリサツカリド複合体が含まれる。
マトリクス形成剤及び第２成分が含まれていてよい。本
発明で使用するのに好適なマトリクス形成剤には動物又
は植物タンパク質から誘導される物質、例えばゼラチ
ン、デキストリン並びに大豆、小麦及び車前子のタンパ
ク質；アカシア、グアル（guar）、寒天及びキサンタン
のようなゴム；ポリサツカリド；アルギネート；カルボ
キシメチルセルロース；カラゲナン；デキストラン；ペ
クチン；ポリビニルピロリドンのような合成重合体；及
びポリペプチド／タンパク質又はゼラチン／アカシア−
複合体のようなポリサツカリド複合体が含まれる。
本発明で使用するのに好適な他のマトリクス形成剤は
マンニトール、デキストロース、ラクトース及びガラク
トースのような糖；シクロデキストリンのような環状
糖；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び珪酸アルミ
ニウムのような無機塩；グリシン及びｌ−アラニンのよ
うな炭素原子２〜12個を有するアミノ酸である。当業者
であれば本発明で使用することのできる他の認容性のマ
トリクス形成剤はわかる。
マンニトール、デキストロース、ラクトース及びガラク
トースのような糖；シクロデキストリンのような環状
糖；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び珪酸アルミ
ニウムのような無機塩；グリシン及びｌ−アラニンのよ
うな炭素原子２〜12個を有するアミノ酸である。当業者
であれば本発明で使用することのできる他の認容性のマ
トリクス形成剤はわかる。
１種又は数種のマトリクス形成剤は固化する前に溶液
又は懸濁液中に配合することができる。マトリクス形成
剤は界面活性剤に加えて又は界面活性剤を除いて存在し
ていてもよい。マトリクスの形成に加えて、マトリクス
形成剤は活性成分を溶液又は懸濁液中に分散保持する働
きをしてもよい。これは、水中で十分に可溶性ではな
く、それ故溶解するというよりもむしろ懸濁化するにち
がいない活性剤の場合に特に役立つ。
又は懸濁液中に配合することができる。マトリクス形成
剤は界面活性剤に加えて又は界面活性剤を除いて存在し
ていてもよい。マトリクスの形成に加えて、マトリクス
形成剤は活性成分を溶液又は懸濁液中に分散保持する働
きをしてもよい。これは、水中で十分に可溶性ではな
く、それ故溶解するというよりもむしろ懸濁化するにち
がいない活性剤の場合に特に役立つ。
保存剤、フレーバー、酸化防止剤、界面活性剤、甘味
剤又は着色料のような第２の成分も調剤中に含有されて
いてもよい。
剤又は着色料のような第２の成分も調剤中に含有されて
いてもよい。
他の第２の成分には配量もしくは供給されるべき活性
剤又は生物活性剤が含まれる。これらの活性剤には医
薬、栄養剤、ビタミン、ミネラル、診断剤、肥料及び殺
虫剤が含まれる。開始混合物中に配合することのできる
製薬的剤の例はクロルフエニラミンマレエート、プソイ
ドエフエドリン、デキストロメルトフアン、メクリジン
ジヒドロクロリド、ハロペリドール、アルブテロールサ
ルフエート、ダイメンハイドリメート、並びにジアゼパ
ム、ロラゼパム及びその類縁物のようなベンゾジアゼピ
ンである。しかし実際には任意の製剤を本発明と組合せ
て、製剤を固化すべき混合物に添加するか又は製剤を予
備形成したプラセボ（placebo）デリバリーマトリクス
又は投与形に後負荷することにより使用することができ
る。
剤又は生物活性剤が含まれる。これらの活性剤には医
薬、栄養剤、ビタミン、ミネラル、診断剤、肥料及び殺
虫剤が含まれる。開始混合物中に配合することのできる
製薬的剤の例はクロルフエニラミンマレエート、プソイ
ドエフエドリン、デキストロメルトフアン、メクリジン
ジヒドロクロリド、ハロペリドール、アルブテロールサ
ルフエート、ダイメンハイドリメート、並びにジアゼパ
ム、ロラゼパム及びその類縁物のようなベンゾジアゼピ
ンである。しかし実際には任意の製剤を本発明と組合せ
て、製剤を固化すべき混合物に添加するか又は製剤を予
備形成したプラセボ（placebo）デリバリーマトリクス
又は投与形に後負荷することにより使用することができ
る。
本発明方法により生成したサンプルが溶解する速度は
著しくマトリクス形成剤の選択及びその濃度に左右され
る。プラセボ又はマトリクスを製造するためのマトリク
ス形成剤として使用することのできる化合物（単独で又
は組合せて）は次のようなものである： 1. ヒドロキシエチルセルロース 2. ナトリウムカルボキシメチルセルロース 3. 微晶セルロース 4. コーンシロツプ固体 5. マルトリン（マルトデキストリン） 6. ポリデキストロース 7. ペクチン 8. カラゲナン 9. 寒天 10. キトサン 11. イナゴ豆ゴム（locust bean gum） 12. キサンタンゴム（xanthan gum） 13. トラガカント 14. グアルゴム（guar gum） 15. コンニヤク粉 16. 米粉 17. 小麦グルテン 18. ナトリウム殿粉グリコレート 19. ゼラチン（製剤級又は食品級） 20. 大豆繊維タンパク質 21. ジヤガイモタンパク質 22. パパイン 23. ワサビペルオキシダーゼ 24. グリシン 25. マンニトール 優れたマトリクス形成剤は、単独か又は組合せた製剤
級ゼラチン、ペクチン（加水分解されていない、部分加
水分解された又は加水分解された）、グリシン及びマン
ニトールである。本発明では種々の濃度のマトリクス形
成剤を使用することができる。好適な溶剤中のマトリク
ス形成剤の優れた濃度は約0.1〜15％（w/w）である。よ
り優れた濃度は約0.5〜４％（w/w）である。製薬的投与
において、ほぼ２％（w/w）のマトリクス形成剤の水溶
液を使用する場合に本発明方法から最適な結果が得られ
る。
著しくマトリクス形成剤の選択及びその濃度に左右され
る。プラセボ又はマトリクスを製造するためのマトリク
ス形成剤として使用することのできる化合物（単独で又
は組合せて）は次のようなものである： 1. ヒドロキシエチルセルロース 2. ナトリウムカルボキシメチルセルロース 3. 微晶セルロース 4. コーンシロツプ固体 5. マルトリン（マルトデキストリン） 6. ポリデキストロース 7. ペクチン 8. カラゲナン 9. 寒天 10. キトサン 11. イナゴ豆ゴム（locust bean gum） 12. キサンタンゴム（xanthan gum） 13. トラガカント 14. グアルゴム（guar gum） 15. コンニヤク粉 16. 米粉 17. 小麦グルテン 18. ナトリウム殿粉グリコレート 19. ゼラチン（製剤級又は食品級） 20. 大豆繊維タンパク質 21. ジヤガイモタンパク質 22. パパイン 23. ワサビペルオキシダーゼ 24. グリシン 25. マンニトール 優れたマトリクス形成剤は、単独か又は組合せた製剤
級ゼラチン、ペクチン（加水分解されていない、部分加
水分解された又は加水分解された）、グリシン及びマン
ニトールである。本発明では種々の濃度のマトリクス形
成剤を使用することができる。好適な溶剤中のマトリク
ス形成剤の優れた濃度は約0.1〜15％（w/w）である。よ
り優れた濃度は約0.5〜４％（w/w）である。製薬的投与
において、ほぼ２％（w/w）のマトリクス形成剤の水溶
液を使用する場合に本発明方法から最適な結果が得られ
る。
開始混合物中に配合される第２成分の濃度はまず第一
に第２成分を溶解するのに使われる溶剤中のその第２成
分の溶解度により限定される。必要とされる濃度は投与
形に配合される剤の量により規定される。それ故、開始
混合物中のこれらの成分の濃度は範囲約0.0001〜20％で
あつてよい。
に第２成分を溶解するのに使われる溶剤中のその第２成
分の溶解度により限定される。必要とされる濃度は投与
形に配合される剤の量により規定される。それ故、開始
混合物中のこれらの成分の濃度は範囲約0.0001〜20％で
あつてよい。
本発明では種々の溶剤を使用することができる。第１
溶剤は、マトリクス形成剤及びサンプルの他の種々の剤
を溶解及び／又は分散するものを選択しなければならな
い。更に、第１溶剤は第２溶剤の凝固点よりも高い凝固
点を有するものを選択しなければならない。優れている
第１溶剤は水であり、他の好適な第１溶剤はポリエチレ
ングリコール、カルボキシポリメチレン、ｔ−ブチルア
ルコール、アセトニトリル、アセタミド及びフエノール
である。第１溶剤は、例えば水/t−ブチルアルコール−
溶剤混合物のような好適な前記の溶剤の組合せから成つ
ていてよい。
溶剤は、マトリクス形成剤及びサンプルの他の種々の剤
を溶解及び／又は分散するものを選択しなければならな
い。更に、第１溶剤は第２溶剤の凝固点よりも高い凝固
点を有するものを選択しなければならない。優れている
第１溶剤は水であり、他の好適な第１溶剤はポリエチレ
ングリコール、カルボキシポリメチレン、ｔ−ブチルア
ルコール、アセトニトリル、アセタミド及びフエノール
である。第１溶剤は、例えば水/t−ブチルアルコール−
溶剤混合物のような好適な前記の溶剤の組合せから成つ
ていてよい。
第２溶剤は固化した第１溶剤の溶剤として作用するこ
とが望ましい。この溶解溶剤が第１溶剤の凝固点より低
い凝固点を有することも有利である。実質的に乾燥して
いるサンプル、プラセボ又は投与形が望ましい場合は、
第２溶剤が処理したサンプルから迅速に蒸発するような
相対的に低い沸点又は相対的に高い蒸気圧を有すると有
利である。それ故、優れた第２溶剤は、該溶剤が大気圧
又は減圧で直ちに蒸発するような沸点又は蒸気圧を有す
る。第１溶剤としての水と一緒に使用するための優れた
第２溶剤には水と混合性である物質が含まれる。この物
質は固態、液態又はガス状で使用してよい。
とが望ましい。この溶解溶剤が第１溶剤の凝固点より低
い凝固点を有することも有利である。実質的に乾燥して
いるサンプル、プラセボ又は投与形が望ましい場合は、
第２溶剤が処理したサンプルから迅速に蒸発するような
相対的に低い沸点又は相対的に高い蒸気圧を有すると有
利である。それ故、優れた第２溶剤は、該溶剤が大気圧
又は減圧で直ちに蒸発するような沸点又は蒸気圧を有す
る。第１溶剤としての水と一緒に使用するための優れた
第２溶剤には水と混合性である物質が含まれる。この物
質は固態、液態又はガス状で使用してよい。
しかしながら、当業者であれば、乾燥していないが実
質的量の完全分散液体を有する種々の固体サンプル調剤
が望ましいことは明らかである。それ故、例えばジメチ
ルホルムアミド又はエチレングリコールのような比較的
高い沸点を有する溶剤を第２溶剤として使用することが
できる。
質的量の完全分散液体を有する種々の固体サンプル調剤
が望ましいことは明らかである。それ故、例えばジメチ
ルホルムアミド又はエチレングリコールのような比較的
高い沸点を有する溶剤を第２溶剤として使用することが
できる。
投与形成分（マトリクス形成剤及び第２成分）が実質
的に第２溶剤に不溶性である。即ち第２溶剤がサンプル
成分を溶解しないと有利である。それ故、これらの成分
に相応して、認容性の第２溶剤はメタノール、エタノー
ル、アセトン、水、イソプロピルアルコール、メチルイ
ソブチルケトン及び液体二酸化炭素である。本発明の第
２溶剤はこれらの溶剤からの種々の混合物から成つてい
てよい。
的に第２溶剤に不溶性である。即ち第２溶剤がサンプル
成分を溶解しないと有利である。それ故、これらの成分
に相応して、認容性の第２溶剤はメタノール、エタノー
ル、アセトン、水、イソプロピルアルコール、メチルイ
ソブチルケトン及び液体二酸化炭素である。本発明の第
２溶剤はこれらの溶剤からの種々の混合物から成つてい
てよい。
第１溶剤と第２溶剤の種々の組合せを本発明で使用す
ることができる。製薬用の優れた第１溶剤／第２溶剤−
系は水／無水エタノールである。他の系は処理されるサ
ンプル成分をベースとして選択することができる。それ
故、特に他の好適な第１溶剤／第２溶剤−系にはｔ−ブ
チルアルコール／水；アセタミド／メタノール；フエノ
ール／イソブチルケトン及びポリエチレングリコール／
アルコールが挙げられる。
ることができる。製薬用の優れた第１溶剤／第２溶剤−
系は水／無水エタノールである。他の系は処理されるサ
ンプル成分をベースとして選択することができる。それ
故、特に他の好適な第１溶剤／第２溶剤−系にはｔ−ブ
チルアルコール／水；アセタミド／メタノール；フエノ
ール／イソブチルケトン及びポリエチレングリコール／
アルコールが挙げられる。
固化されるサンプル成分の混合物は種々の形であつて
よい。それは溶液、懸濁液、分散液、乳液又はフオーム
であつてよい。当業者にはそれぞれを生成するための認
容な方法は明らかである。液状サンプルはガスを液体中
に分散させることにより生成することができる。そのよ
うな泡状物を生成するための優れた方法はデイビーズ
（Davies）により米国特許第4642903号明細書に記載さ
れており、その全容は該明細書を参照されたい。
よい。それは溶液、懸濁液、分散液、乳液又はフオーム
であつてよい。当業者にはそれぞれを生成するための認
容な方法は明らかである。液状サンプルはガスを液体中
に分散させることにより生成することができる。そのよ
うな泡状物を生成するための優れた方法はデイビーズ
（Davies）により米国特許第4642903号明細書に記載さ
れており、その全容は該明細書を参照されたい。
混合物は任意の常用の冷却法により固化することがで
きる。例えば、混合物はそれを予備形成した型中に計量
分配しかつ次にその型を冷却棚上で又は冷却室中で冷却
することにより固化することができる。場合により、混
合物を包含する型を凍結トンネル中で液体窒素のような
冷却ガス流又は冷却蒸気流中を通すことができる。型中
の混合物を固化するための優れた方法は、混合物が固化
するまで型をドライアイスで包囲することである。
きる。例えば、混合物はそれを予備形成した型中に計量
分配しかつ次にその型を冷却棚上で又は冷却室中で冷却
することにより固化することができる。場合により、混
合物を包含する型を凍結トンネル中で液体窒素のような
冷却ガス流又は冷却蒸気流中を通すことができる。型中
の混合物を固化するための優れた方法は、混合物が固化
するまで型をドライアイスで包囲することである。
型を使用する代りとして、混合物を液滴法で固化する
ことがきる。例えば、混合物を重力下にオリフイスを通
してポンプ輸送するか又は供給して、液滴、球体又は噴
霧状の微粒子を形成することができる。その後、この液
滴を冷却ガス又は液体、例えば液体窒素又は液体窒素蒸
気中を通すことにより固化することができる。他の可能
性は、混合物の液滴を、混合物とは混合し得ない凍結液
体中で固化し得るということである。このような場合
に、液体と混合物の相対的密度は、液滴が固化する際に
それが非混合性の凍結液体中を通過し得るかあるいは場
合により固化した液滴が凍結非混合性液体の表面上を浮
遊し得るように調節する。後者の浮遊性は固化した液滴
の捕集を促進する。凍結されかつ主に水性の混合物と混
合し得ない液体の例はトリクロロエチレンである。
ことがきる。例えば、混合物を重力下にオリフイスを通
してポンプ輸送するか又は供給して、液滴、球体又は噴
霧状の微粒子を形成することができる。その後、この液
滴を冷却ガス又は液体、例えば液体窒素又は液体窒素蒸
気中を通すことにより固化することができる。他の可能
性は、混合物の液滴を、混合物とは混合し得ない凍結液
体中で固化し得るということである。このような場合
に、液体と混合物の相対的密度は、液滴が固化する際に
それが非混合性の凍結液体中を通過し得るかあるいは場
合により固化した液滴が凍結非混合性液体の表面上を浮
遊し得るように調節する。後者の浮遊性は固化した液滴
の捕集を促進する。凍結されかつ主に水性の混合物と混
合し得ない液体の例はトリクロロエチレンである。
生成する固化混合物を第２溶剤と接触させると、固化
した第１溶剤は第２溶剤中に溶解する。接触時間は固化
した混合物から溶解されるべき第１溶剤の量に左右され
る。即ち固化した混合物の寸法に関連する。更に、所要
時間は第２溶剤の温度に関係する。
した第１溶剤は第２溶剤中に溶解する。接触時間は固化
した混合物から溶解されるべき第１溶剤の量に左右され
る。即ち固化した混合物の寸法に関連する。更に、所要
時間は第２溶剤の温度に関係する。
第２溶剤が第１溶剤の凝固点よりも低い温度であると
有利である。水／エタノール系を使用する場合は第２溶
剤の温度は約０〜−100℃であつてよい。この系の優れ
た温度は約−４〜−20℃である。
有利である。水／エタノール系を使用する場合は第２溶
剤の温度は約０〜−100℃であつてよい。この系の優れ
た温度は約−４〜−20℃である。
他の系においては、第２溶剤が第１溶剤の凝固点を約
１〜100℃下廻る温度であると優れている。第２溶剤の
より優れた温度は第１溶剤の凝固点を約４〜20℃下廻
る。この温度では、第１溶剤を溶解するのに必要とされ
る第２溶剤の量はデリバリーマトリクス又は投与形の全
量の約２〜40倍である。
１〜100℃下廻る温度であると優れている。第２溶剤の
より優れた温度は第１溶剤の凝固点を約４〜20℃下廻
る。この温度では、第１溶剤を溶解するのに必要とされ
る第２溶剤の量はデリバリーマトリクス又は投与形の全
量の約２〜40倍である。
第１溶剤の融点を約10〜20℃下廻る温度で使用するた
めの第２溶剤の優れた量は処理されるべき投与形又はマ
トリクスの全量の約４〜６倍である。
めの第２溶剤の優れた量は処理されるべき投与形又はマ
トリクスの全量の約４〜６倍である。
−４〜−20℃で使用するエタノールの優れた量は処理
されるべきサンプルの量の約20倍である。例えば、マト
リクス40mlを処理するためにはエタノール約800gを使用
する。第２溶剤に関するこの優れた温度及び量を適用す
る場合、マトリクスと第２溶剤との接触時間は約１〜20
時間である。水／エタノール−系では接触時間約２〜10
時間が優れている。大きな寸法にはより長い接触時間が
必要である。この優れた接触時間及び温度が処理された
調剤の最大強度及び多孔性を与える。
されるべきサンプルの量の約20倍である。例えば、マト
リクス40mlを処理するためにはエタノール約800gを使用
する。第２溶剤に関するこの優れた温度及び量を適用す
る場合、マトリクスと第２溶剤との接触時間は約１〜20
時間である。水／エタノール−系では接触時間約２〜10
時間が優れている。大きな寸法にはより長い接触時間が
必要である。この優れた接触時間及び温度が処理された
調剤の最大強度及び多孔性を与える。
凍結した投与単位／マトリクスと第２溶剤とを接触さ
せるのには種々の方法がある。溶剤浴中への調製物の浸
漬及び調製物に対する溶剤の噴霧である。固化した混合
物と第２溶剤との優れた接触法は浸漬である。
せるのには種々の方法がある。溶剤浴中への調製物の浸
漬及び調製物に対する溶剤の噴霧である。固化した混合
物と第２溶剤との優れた接触法は浸漬である。
第２溶剤と投与形との緊密な接触は、第２溶剤とサン
プルとを連続的に又は断続的に混合するか又は第２溶剤
を再循環させながら又はさせないで第２溶剤をサンプル
含有槽を通してポンプ装入することにより促進すること
ができる。場合により、第１溶剤の溶解を促進するため
にマイクロ波を適用することができる。
プルとを連続的に又は断続的に混合するか又は第２溶剤
を再循環させながら又はさせないで第２溶剤をサンプル
含有槽を通してポンプ装入することにより促進すること
ができる。場合により、第１溶剤の溶解を促進するため
にマイクロ波を適用することができる。
処理した生成サンプル又は生成物から第２溶剤を除去
することにより均一な多孔性及び脆性に対する高い抵抗
性を有するサンプル又は投与形が生成する。その生成物
又は調製物は直ちに使用し、包装し又は貯蔵することが
できる。
することにより均一な多孔性及び脆性に対する高い抵抗
性を有するサンプル又は投与形が生成する。その生成物
又は調製物は直ちに使用し、包装し又は貯蔵することが
できる。
場合により、残留第２溶剤は生成物を真空室中で減圧
下に放置するか、あるいは揮発性第２溶剤を大気に標準
又は高められた温度で暴露するかあるいは空気又は窒素
流を再循環させてあるいはさせずにサンプル上を標準又
は高められた温度で流動させることにより除去すること
ができる。場合により乾燥を促進するマイクロ波を適用
してもよい。
下に放置するか、あるいは揮発性第２溶剤を大気に標準
又は高められた温度で暴露するかあるいは空気又は窒素
流を再循環させてあるいはさせずにサンプル上を標準又
は高められた温度で流動させることにより除去すること
ができる。場合により乾燥を促進するマイクロ波を適用
してもよい。
他の実施形では、生成物を第３溶剤と接触させて第２
溶剤残分を除去することができる。第３溶剤が、第２溶
剤が生成物から直ちに蒸発するようにそれよりも高い揮
発性を有すると有利である。この第３溶剤が実質的に生
成物成分と不混合性であると有利である。
溶剤残分を除去することができる。第３溶剤が、第２溶
剤が生成物から直ちに蒸発するようにそれよりも高い揮
発性を有すると有利である。この第３溶剤が実質的に生
成物成分と不混合性であると有利である。
第２あるいは溶解性溶剤中で不溶性である化学薬品又
は薬剤のような活性剤を含有する調剤は、直接活性剤を
固化すべき分散液又は溶液に加えることにより生成する
ことができる。しかしながら実質的に第２溶剤に可溶性
である活性剤は開始混合物に添加しないのが、望まし
い。それというのも化学薬品又は薬剤の一部が、第１溶
剤が第２溶剤に溶解する際に第２溶剤に流出し得るから
である。それ故、そのような化学薬品又は薬剤を含有す
る投与形又はマトリクスは、初めにプラセボ又はブラン
ク投与形を生成し、引続いて該投与形を単位容量の好適
な溶剤中の特異的量の活性剤と接触させることにより生
成すると有利である。これらの活性剤は、プラセボ物質
と混合し得ないキヤリア溶剤中の活性剤の溶液、懸濁
液、分散液又は乳液としてプラセボ上に負荷あるいは配
量することができる。
は薬剤のような活性剤を含有する調剤は、直接活性剤を
固化すべき分散液又は溶液に加えることにより生成する
ことができる。しかしながら実質的に第２溶剤に可溶性
である活性剤は開始混合物に添加しないのが、望まし
い。それというのも化学薬品又は薬剤の一部が、第１溶
剤が第２溶剤に溶解する際に第２溶剤に流出し得るから
である。それ故、そのような化学薬品又は薬剤を含有す
る投与形又はマトリクスは、初めにプラセボ又はブラン
ク投与形を生成し、引続いて該投与形を単位容量の好適
な溶剤中の特異的量の活性剤と接触させることにより生
成すると有利である。これらの活性剤は、プラセボ物質
と混合し得ないキヤリア溶剤中の活性剤の溶液、懸濁
液、分散液又は乳液としてプラセボ上に負荷あるいは配
量することができる。
その後、キヤリア溶剤は、空気又は窒素流を投与形上
を標準又は高められた温度で流動させることにより又は
投与形を減圧下にかつ標準又は高められた温度で真空室
中に放置することにより、標準圧及び標準又は高められ
た温度で蒸発させる。場合により乾燥を促進するマイク
ロ波を適用してもよい。場合により、投与形を真空室中
に配置してキヤリア溶剤残分を除去することができる。
を標準又は高められた温度で流動させることにより又は
投与形を減圧下にかつ標準又は高められた温度で真空室
中に放置することにより、標準圧及び標準又は高められ
た温度で蒸発させる。場合により乾燥を促進するマイク
ロ波を適用してもよい。場合により、投与形を真空室中
に配置してキヤリア溶剤残分を除去することができる。
プラセボ又はブランクに後負荷することのできる活性
剤には、処理されるべき開始混合物に添加してもよい第
２成分が含まれる。後負荷溶液中の活性剤の濃度は処理
された最終投与形中の所望の活性剤量により規定され
る。殆んどの溶解限定は連続的な後負荷及び／又は懸濁
液の使用により解消することができるが、活性剤の濃度
は後負荷溶剤中の活性剤の溶解度によつて限定されるに
過ぎない。それ故、活性剤の濃度は範囲約0.0001％〜20
％あるいはそれ以上であつてよい。
剤には、処理されるべき開始混合物に添加してもよい第
２成分が含まれる。後負荷溶液中の活性剤の濃度は処理
された最終投与形中の所望の活性剤量により規定され
る。殆んどの溶解限定は連続的な後負荷及び／又は懸濁
液の使用により解消することができるが、活性剤の濃度
は後負荷溶剤中の活性剤の溶解度によつて限定されるに
過ぎない。それ故、活性剤の濃度は範囲約0.0001％〜20
％あるいはそれ以上であつてよい。
いずれかの方法、即ち後負荷又は常法の予備混合によ
り生成した最終投与形中の活性剤の濃度は、処理された
投与形中に供給されるべき所望の活性剤量に関連する。
この濃度は、該濃度を所望のレベルに高めるために投与
形を後負荷を数回行なつて連続的に処理することができ
るが、溶剤中の活性剤の溶解度により限定される。更
に、１種以上の活性剤の懸濁液をプラセボの後負荷に使
用することができる。従つて、最終マトリクス又は投与
形中の活性剤の濃度は投与形の重量の0.01％より少ない
量から300％を上廻る量の範囲であつてよい。
り生成した最終投与形中の活性剤の濃度は、処理された
投与形中に供給されるべき所望の活性剤量に関連する。
この濃度は、該濃度を所望のレベルに高めるために投与
形を後負荷を数回行なつて連続的に処理することができ
るが、溶剤中の活性剤の溶解度により限定される。更
に、１種以上の活性剤の懸濁液をプラセボの後負荷に使
用することができる。従つて、最終マトリクス又は投与
形中の活性剤の濃度は投与形の重量の0.01％より少ない
量から300％を上廻る量の範囲であつてよい。
投与形は本発明の適用により広範な種々の寸法で、約
0.25ml〜30ml及びそれ以上の範囲で生成することができ
る。殊に、大きな投与形は凍結乾燥により必要とされる
乾燥時間を長くせずに本発明方法により生成することが
できる。
0.25ml〜30ml及びそれ以上の範囲で生成することができ
る。殊に、大きな投与形は凍結乾燥により必要とされる
乾燥時間を長くせずに本発明方法により生成することが
できる。
本発明の他の優れた実施形では、炭素原子２〜12個を
有する小さいアミノ酸１個又は数個をマトリクス形成剤
として使用することができる。グリシン及びｌ−アラニ
ンはこの目的に特に優れている。殊に、アミノ酸は開始
溶液中で全固体含量の約0.1％〜100％（w/w）の濃度で
及び／又は最終投与形中の全固体含量の約0.1％〜100％
（w/w）の濃度で存在するべきである。グリシン又は他
の小さなアミノ酸を含有する実施形は本明細書に開始し
た固態溶解法により又は当業者に十分に知られている常
用の凍結乾燥法により処理することができる。生成する
投与形はマトリクス物質の多孔性網状構造を有しかつ約
10秒間よりも短い時間で水中で崩壊する。活性剤は本明
細書に開示した方法により投与形に配合することができ
る。
有する小さいアミノ酸１個又は数個をマトリクス形成剤
として使用することができる。グリシン及びｌ−アラニ
ンはこの目的に特に優れている。殊に、アミノ酸は開始
溶液中で全固体含量の約0.1％〜100％（w/w）の濃度で
及び／又は最終投与形中の全固体含量の約0.1％〜100％
（w/w）の濃度で存在するべきである。グリシン又は他
の小さなアミノ酸を含有する実施形は本明細書に開始し
た固態溶解法により又は当業者に十分に知られている常
用の凍結乾燥法により処理することができる。生成する
投与形はマトリクス物質の多孔性網状構造を有しかつ約
10秒間よりも短い時間で水中で崩壊する。活性剤は本明
細書に開示した方法により投与形に配合することができ
る。
更に、本発明を次の実施例により詳説するが、本発明
が範囲及び思想においてそこに記載されている特別な方
法に限定されるものと解すべきではない。
が範囲及び思想においてそこに記載されている特別な方
法に限定されるものと解すべきではない。
例 １ 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリクスの製造 ゼラチン（薬品級）（20g）及びマンニトール（30g）
を、水950g中に、加熱及び絶えず攪拌しながら溶かし
た。生じた溶液を注意深く、1ml寸法の型中に移した。
型は、50個の円筒状凹み（直径18mm及び深さ5mm）を有
するポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。この
p.v.c.シート及びこの内容物をドライアイスで約１時間
冷却させるか又は、冷ガス凍結トンネル内で迅速に凍結
させた。この凍結内容物の重量を測定し、無水エタノー
ル5000g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結試料は1.0
0gであつた。この氷の全てがエタノール中に溶けたら
（５時間）、生成物を残留エタノールを除去するために
真空室中に移した。これは、試料即ち口に入れる際に１
〜５秒内に迅速に崩壊される網状のキヤリア物質を形成
した。このように処理した試料の各々は重量50mgを有し
た。
を、水950g中に、加熱及び絶えず攪拌しながら溶かし
た。生じた溶液を注意深く、1ml寸法の型中に移した。
型は、50個の円筒状凹み（直径18mm及び深さ5mm）を有
するポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。この
p.v.c.シート及びこの内容物をドライアイスで約１時間
冷却させるか又は、冷ガス凍結トンネル内で迅速に凍結
させた。この凍結内容物の重量を測定し、無水エタノー
ル5000g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結試料は1.0
0gであつた。この氷の全てがエタノール中に溶けたら
（５時間）、生成物を残留エタノールを除去するために
真空室中に移した。これは、試料即ち口に入れる際に１
〜５秒内に迅速に崩壊される網状のキヤリア物質を形成
した。このように処理した試料の各々は重量50mgを有し
た。
例 ２ 固態容認によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 ゼラチン（薬品級）（20g）及びマンニトール（30g）
を、水950g中に、加熱及び絶えず攪拌しながら溶かし
た。生じた溶液を注意深く、1ml寸法の型中に移した。
型は、50個の円筒状凹み（直径18mm及び深さ5mm）を有
するポリ塩化ビニル（p.v.c）シートより成つた。この
p.v.c.シート及びこの内容物を、ドライアイスで約１時
間冷却させるか又は、冷ガス凍結トンネル内で迅速に凍
結させた。次いでこの凍結内容物の重量を測定し、メタ
ノール5000g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結試料
の重量は1.00gであつた。この氷の全てがメタノール中
に溶けたら、生成物を残留メタノールの除去のために、
真空室中に移した。試料即ち口に入れる際に１〜５秒内
に迅速に崩壊される網状のキヤリア物質が形成された。
このように処理されたプラセボの各々の重量は50mgであ
つた。
を、水950g中に、加熱及び絶えず攪拌しながら溶かし
た。生じた溶液を注意深く、1ml寸法の型中に移した。
型は、50個の円筒状凹み（直径18mm及び深さ5mm）を有
するポリ塩化ビニル（p.v.c）シートより成つた。この
p.v.c.シート及びこの内容物を、ドライアイスで約１時
間冷却させるか又は、冷ガス凍結トンネル内で迅速に凍
結させた。次いでこの凍結内容物の重量を測定し、メタ
ノール5000g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結試料
の重量は1.00gであつた。この氷の全てがメタノール中
に溶けたら、生成物を残留メタノールの除去のために、
真空室中に移した。試料即ち口に入れる際に１〜５秒内
に迅速に崩壊される網状のキヤリア物質が形成された。
このように処理されたプラセボの各々の重量は50mgであ
つた。
例 ３ 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 ゼラチン（薬品級）（20g）及びマンニトール（30g）
を、水950g中に、加熱及び絶えず攪拌しながら溶かし
た。生じた溶液を注意深く、1ml寸法の型中に移した。
型は、50個の円筒状凹み（直径18mm及び深さ5mm）を有
するポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。この
p.v.c.シート及びこの内容物をドライアイスで約１時間
冷却させるか又は、冷ガス凍結トンネル内で迅速に凍結
させた。この凍結内容物の重量を測定し、アセトン5000
g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結試料は1.00gであ
つた。この氷の全てがアセトン中に溶けたら、生成物を
残留アセトンの除去のために真空室中に移した。試料即
ち口に入れる際に１〜５秒内に迅速に崩壊される網状の
キヤリア物質が形成された。このように処理した試料の
各々の重量は50mgであつた。
を、水950g中に、加熱及び絶えず攪拌しながら溶かし
た。生じた溶液を注意深く、1ml寸法の型中に移した。
型は、50個の円筒状凹み（直径18mm及び深さ5mm）を有
するポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。この
p.v.c.シート及びこの内容物をドライアイスで約１時間
冷却させるか又は、冷ガス凍結トンネル内で迅速に凍結
させた。この凍結内容物の重量を測定し、アセトン5000
g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結試料は1.00gであ
つた。この氷の全てがアセトン中に溶けたら、生成物を
残留アセトンの除去のために真空室中に移した。試料即
ち口に入れる際に１〜５秒内に迅速に崩壊される網状の
キヤリア物質が形成された。このように処理した試料の
各々の重量は50mgであつた。
例 ４ 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 ゼラチン（薬品級）（20g）及びマンニトール（30g）
を、水930g中に、加熱及び絶えず攪拌しながら溶かし
た。生じる溶液を注意深く、1ml寸法の型中に移した。
例１に記載の方法を用いてプラセボ試料を製造した。口
に入れる際に１〜５秒以内に迅速に崩壊する網状のキヤ
リア物質及びアスパルテーム（aspartame）が形成され
た。このように処理された試料含有アスパルテームの各
々の重量は70mgであつた。
を、水930g中に、加熱及び絶えず攪拌しながら溶かし
た。生じる溶液を注意深く、1ml寸法の型中に移した。
例１に記載の方法を用いてプラセボ試料を製造した。口
に入れる際に１〜５秒以内に迅速に崩壊する網状のキヤ
リア物質及びアスパルテーム（aspartame）が形成され
た。このように処理された試料含有アスパルテームの各
々の重量は70mgであつた。
例 ５ 作用剤後負荷による薬剤適用形の製造 例４に記載のようにして、アスパルテームを含有させ
てプラセボキヤリア物質を製造した。マレイン酸クロル
フエニラミン0.5g、プソイドエフエドリンHCl7.5g、メ
チルパラベン0.19g、プロピルパラベン0.063g、メント
ール0.1g、ユーカリ油0.1ml、ペパーミント油0.2ml、PV
P−10 5.0g、マグナスウイート（magnasweet）136 0.
35g、マグナスイート110 0.25g及びクエン酸0.20gを無
水エタノール中に含有する溶液100mlを製造した。次い
で、生じたエタノール溶液の少量分0.2mlを注意深くプ
ラセボキヤリア物質上に負荷させた。真空下に溶剤を１
時間蒸発させた。生じた乾燥適用形は、水中に即ち口中
で迅速に溶解する。各々の適用形の単位はプソイドエフ
エドリンHCl15mg及びマレイン酸クロルフエニラミン1mg
を含有した。この適用形の全重量は90mgであつた。
てプラセボキヤリア物質を製造した。マレイン酸クロル
フエニラミン0.5g、プソイドエフエドリンHCl7.5g、メ
チルパラベン0.19g、プロピルパラベン0.063g、メント
ール0.1g、ユーカリ油0.1ml、ペパーミント油0.2ml、PV
P−10 5.0g、マグナスウイート（magnasweet）136 0.
35g、マグナスイート110 0.25g及びクエン酸0.20gを無
水エタノール中に含有する溶液100mlを製造した。次い
で、生じたエタノール溶液の少量分0.2mlを注意深くプ
ラセボキヤリア物質上に負荷させた。真空下に溶剤を１
時間蒸発させた。生じた乾燥適用形は、水中に即ち口中
で迅速に溶解する。各々の適用形の単位はプソイドエフ
エドリンHCl15mg及びマレイン酸クロルフエニラミン1mg
を含有した。この適用形の全重量は90mgであつた。
例 ６ Ａ色素を含有する着色プラセボキヤリアマトリツクスの
製造 ゼラチン（薬品級）（20g）、マンニトール（30g）及
びFD＆Ｃイエロー＃５（0.1ml）を、加熱及び絶えず攪
拌しながら水949.9g中に溶かした。生じる溶液を、注意
深く、1ml寸法の型中に移した。例１の記載と同様にし
てプラセボ試料を製造した。口に入れる際に迅速に１〜
５秒以内に崩壊される網状の黄色キヤリア物質が形成さ
れた。数種の薬剤学的に認容性の水溶性色素を用いてこ
の方法を繰り返した。各々、重量50mgの適用形を生じ、
口に入れる際に１〜５秒で溶解した。
製造 ゼラチン（薬品級）（20g）、マンニトール（30g）及
びFD＆Ｃイエロー＃５（0.1ml）を、加熱及び絶えず攪
拌しながら水949.9g中に溶かした。生じる溶液を、注意
深く、1ml寸法の型中に移した。例１の記載と同様にし
てプラセボ試料を製造した。口に入れる際に迅速に１〜
５秒以内に崩壊される網状の黄色キヤリア物質が形成さ
れた。数種の薬剤学的に認容性の水溶性色素を用いてこ
の方法を繰り返した。各々、重量50mgの適用形を生じ、
口に入れる際に１〜５秒で溶解した。
例 ７ ゼラチン（薬品級）（20g）及びマンニトール（30g）
を、水947g中に加熱及び絶えず攪拌しながら溶かした。
この溶液に、絶えず攪拌しながらFD＆Ｃイエロー＃５の
８〜10％分散液又はレーキ3gを添加した。生じた懸濁液
を顔料が均質に分散されるまで音波処理した（sonicate
d）。次いで、懸濁液を注意深く1ml寸法の型中に移し
た。次いでこの懸濁液から例１の記載と同様にしてプラ
セボ顔料を製造した。口に入れる際に１〜５分以内に迅
速に崩壊する網状の黄色キヤリア物質が形成された。数
種の薬剤学的に認容性の水に不溶なレーキ顔料を用い
て、この方法を繰り返した。各々、重量50mgのプラセボ
試料が生じ、口に入れる際に１〜５秒以内に溶解した。
を、水947g中に加熱及び絶えず攪拌しながら溶かした。
この溶液に、絶えず攪拌しながらFD＆Ｃイエロー＃５の
８〜10％分散液又はレーキ3gを添加した。生じた懸濁液
を顔料が均質に分散されるまで音波処理した（sonicate
d）。次いで、懸濁液を注意深く1ml寸法の型中に移し
た。次いでこの懸濁液から例１の記載と同様にしてプラ
セボ顔料を製造した。口に入れる際に１〜５分以内に迅
速に崩壊する網状の黄色キヤリア物質が形成された。数
種の薬剤学的に認容性の水に不溶なレーキ顔料を用い
て、この方法を繰り返した。各々、重量50mgのプラセボ
試料が生じ、口に入れる際に１〜５秒以内に溶解した。
例 ８ 着色処理されたマトリツクスの後負荷による活性剤含有
薬剤適用形の製造 プソイドエフエドリンHCl3.75g、マレイン酸クロルフ
エニラミン0.25g、デキストロメトルフアン1.25g、サツ
カリンナトリウム0.50g及びメントール0.10gを無水エタ
ノール中に含有する溶液100mlを製造した。例６の記載
と同様にして着色されたプラセボを製造した。このプラ
セボに、溶液0.20mlを加え、引続き溶剤を、真空室中で
１時間蒸発させた。生じた乾燥適用剤形は、水中に、従
つて口中で迅速に溶解する。各適用形は62mgの重量を有
し、プソイドエフエドリンHCl7.5mg、マレイン酸クロル
フエニラミン0.5mg及びデキストロメトロフアンHBr2.5m
gを含有した。前記の３種の薬剤のいくつかの適用剤を
種々のフレーバー系例えばグループ、パンチ（punc
h）、レモン−ライム、キイチゴ及びチエリーを用いて
製造した。各々、口に入れる際に１〜５秒以内に迅速に
溶解する単位適用形が生じた。
薬剤適用形の製造 プソイドエフエドリンHCl3.75g、マレイン酸クロルフ
エニラミン0.25g、デキストロメトルフアン1.25g、サツ
カリンナトリウム0.50g及びメントール0.10gを無水エタ
ノール中に含有する溶液100mlを製造した。例６の記載
と同様にして着色されたプラセボを製造した。このプラ
セボに、溶液0.20mlを加え、引続き溶剤を、真空室中で
１時間蒸発させた。生じた乾燥適用剤形は、水中に、従
つて口中で迅速に溶解する。各適用形は62mgの重量を有
し、プソイドエフエドリンHCl7.5mg、マレイン酸クロル
フエニラミン0.5mg及びデキストロメトロフアンHBr2.5m
gを含有した。前記の３種の薬剤のいくつかの適用剤を
種々のフレーバー系例えばグループ、パンチ（punc
h）、レモン−ライム、キイチゴ及びチエリーを用いて
製造した。各々、口に入れる際に１〜５秒以内に迅速に
溶解する単位適用形が生じた。
例 ９ 処理されたマトリツクスを後負荷することによる活性剤
含有薬剤適用形の製造 例１の記載のようにしてプラセボ試料を製造した。こ
のプラセボ試料に、メクリジンHCl15.0g、メントール0.
1g、アスパルテーム1.25g、ラズベリイフレーバー0.1ml
を1:1−クロロホルム：イソプロピルアルコール中に含
有させて100mlを生じるようにして製造された溶液0.2ml
に添加した。溶剤を、真空室中で約１時間蒸発させた。
生じた適用単位は、メクリジン25mgを含有した。種々の
フレーバー系例えばグレープ、パンチ、レモン−ライ
ム、ラズベリイ及びチエリイを用いていくつかのメクリ
ジンHCl適用形を製造した。各々は、83mg重量の単位適
用剤を生じ、口に入れると１〜５秒以内に溶解した。
含有薬剤適用形の製造 例１の記載のようにしてプラセボ試料を製造した。こ
のプラセボ試料に、メクリジンHCl15.0g、メントール0.
1g、アスパルテーム1.25g、ラズベリイフレーバー0.1ml
を1:1−クロロホルム：イソプロピルアルコール中に含
有させて100mlを生じるようにして製造された溶液0.2ml
に添加した。溶剤を、真空室中で約１時間蒸発させた。
生じた適用単位は、メクリジン25mgを含有した。種々の
フレーバー系例えばグレープ、パンチ、レモン−ライ
ム、ラズベリイ及びチエリイを用いていくつかのメクリ
ジンHCl適用形を製造した。各々は、83mg重量の単位適
用剤を生じ、口に入れると１〜５秒以内に溶解した。
例10 活性剤としてのハロペリドールを含有する薬剤適用形の
製造 例９に記載の方法で、ハロペリドール5mgを含有して
単位適用剤を製造した。プラセボ試料を処理する前に、
クロロホルム：イソプロピルアルコール溶液100mlをハ
ロペリドール2.5gを含有するように製造した。生じた適
用形の重量は61mgであつた。
製造 例９に記載の方法で、ハロペリドール5mgを含有して
単位適用剤を製造した。プラセボ試料を処理する前に、
クロロホルム：イソプロピルアルコール溶液100mlをハ
ロペリドール2.5gを含有するように製造した。生じた適
用形の重量は61mgであつた。
例11 活性剤としてのハロペリドールを含有する薬剤適用形の
製造 例４の記載と同様にして、アスパルテームを含有する
プラセボキヤリア物質を製造した。ハロペリドーム2.5
g、マグナスイート136 0.35g、マグナスイート110 0.
25g、レモンフレーバー0.5ml、オレンジフレーバー0.25
ml及びクエン酸0.6gを温無水エタノール中に含有する溶
液100mlを製造した。次いで、生じたエタノール溶液0.2
0mlを注意深くプラセボキヤリア物質上に負荷させた。
減圧下に溶剤を１時間蒸発させた。適用形の各々は、ハ
ロペリドール5mgを含有する。
製造 例４の記載と同様にして、アスパルテームを含有する
プラセボキヤリア物質を製造した。ハロペリドーム2.5
g、マグナスイート136 0.35g、マグナスイート110 0.
25g、レモンフレーバー0.5ml、オレンジフレーバー0.25
ml及びクエン酸0.6gを温無水エタノール中に含有する溶
液100mlを製造した。次いで、生じたエタノール溶液0.2
0mlを注意深くプラセボキヤリア物質上に負荷させた。
減圧下に溶剤を１時間蒸発させた。適用形の各々は、ハ
ロペリドール5mgを含有する。
例12 活性剤の懸濁液を有するプラセボの後負荷による薬剤適
用形の製造 硫酸アルブテロール2.0g、メントール0.1g、サツカリ
ンナトリウム0.2g及び混合物100mlを製造するのに充分
な量の無水エタノールを含有する混合物を製造した。こ
の混合物の攪拌の後に、硫酸アルブテロールが均一に分
散されるまで音波処理をし、生じる懸濁液の少量分0.2m
lを、例１に記載のようにして製造したプラセボ試料に
注意深く添加した。各々の生成適用単位は55mgの重量を
有し、硫酸アルブテロール4mgを含有した。
用形の製造 硫酸アルブテロール2.0g、メントール0.1g、サツカリ
ンナトリウム0.2g及び混合物100mlを製造するのに充分
な量の無水エタノールを含有する混合物を製造した。こ
の混合物の攪拌の後に、硫酸アルブテロールが均一に分
散されるまで音波処理をし、生じる懸濁液の少量分0.2m
lを、例１に記載のようにして製造したプラセボ試料に
注意深く添加した。各々の生成適用単位は55mgの重量を
有し、硫酸アルブテロール4mgを含有した。
例13 ジメンヒドリネートの懸濁液で処理されたマトリツクス
を後負荷することによる、ジメンヒドリネートの単位適
用形の製造 無水エタノール中にジメンヒドリネート25gを含有す
る溶液100mlを製造した。この溶液の少量分0.2mlを、例
１の記載のようにして製造したプラセボ単位に添加し
た。生じた各々の適用単位は100mgの重量を有し、ジメ
ンヒドリネート50mgを含有し、口中で迅速に溶解した。
を後負荷することによる、ジメンヒドリネートの単位適
用形の製造 無水エタノール中にジメンヒドリネート25gを含有す
る溶液100mlを製造した。この溶液の少量分0.2mlを、例
１の記載のようにして製造したプラセボ単位に添加し
た。生じた各々の適用単位は100mgの重量を有し、ジメ
ンヒドリネート50mgを含有し、口中で迅速に溶解した。
例14 呼気フレツシユナー処方物の製造 メチルパラベン0.19g、プロピルパラベン0.063g、メ
ントール0.1g、ユーカリ油0.1ml、ペパーミント油0.2m
l、ポリビニルピロリドン（PVP）5.0g、マグナスイート
110 0.25g、マグナスイート136 0.35g及びクエン酸0.
20gを含有する100ml無水エタノール溶液を製造した。次
いで、生じたこの溶液の少量分0.20mlを、例１に記載の
ようにして製造したプラセボ試料に添加した。エタノー
ルを、真空下に１時間蒸発させた。生じる乾燥処方物は
63mgの重量を有し、水中に、従つて口中でも迅速に溶解
した。
ントール0.1g、ユーカリ油0.1ml、ペパーミント油0.2m
l、ポリビニルピロリドン（PVP）5.0g、マグナスイート
110 0.25g、マグナスイート136 0.35g及びクエン酸0.
20gを含有する100ml無水エタノール溶液を製造した。次
いで、生じたこの溶液の少量分0.20mlを、例１に記載の
ようにして製造したプラセボ試料に添加した。エタノー
ルを、真空下に１時間蒸発させた。生じる乾燥処方物は
63mgの重量を有し、水中に、従つて口中でも迅速に溶解
した。
例15 固態溶解による低カロリー砂糖代替品適用単位の製造 ゼラチン（薬品級）（20.0g）、マンニトール（30
g）、及びアスパルテーム（20.0g）を水930g中に、加熱
及び絶えず攪拌しながら溶かした。生じた溶液を1ml寸
法の型中に正確に移した。この固態溶解法は、例１に記
載されているように実施した。重量60mgを有し、コツプ
１杯の水中に入れる際に迅速に１〜５秒以内に崩壊する
網状のキヤリア物質が形成された。この水はかなり甘味
を有することが判明した。
g）、及びアスパルテーム（20.0g）を水930g中に、加熱
及び絶えず攪拌しながら溶かした。生じた溶液を1ml寸
法の型中に正確に移した。この固態溶解法は、例１に記
載されているように実施した。重量60mgを有し、コツプ
１杯の水中に入れる際に迅速に１〜５秒以内に崩壊する
網状のキヤリア物質が形成された。この水はかなり甘味
を有することが判明した。
例16 固態溶解による緩衝剤の迅速溶解性単位適用剤の製造 ゼラチン（薬品級）（20g）、一塩基性燐酸ナトリウ
ム（40.0g）及び二塩基性燐酸ナトリウム（30.0g）を、
水910g中に加熱及び絶えず攪拌しながら溶かした。この
固態溶解を例１の記載と同様に実施し、緩衝塩キヤリア
系を製造した。生じた各々の緩衝剤生成物は90mgの重量
を有し、水に添加の際に直ちに崩壊して、所望の特異的
pH及び緩衝能を有する溶液を生じた。
ム（40.0g）及び二塩基性燐酸ナトリウム（30.0g）を、
水910g中に加熱及び絶えず攪拌しながら溶かした。この
固態溶解を例１の記載と同様に実施し、緩衝塩キヤリア
系を製造した。生じた各々の緩衝剤生成物は90mgの重量
を有し、水に添加の際に直ちに崩壊して、所望の特異的
pH及び緩衝能を有する溶液を生じた。
例17 固態溶解によるユニツトドライエマルジヨンの製造 ゼラチン（薬品級）（25.0g）、マンニトール（30.0
g）及びアスパルテーム（5.0g）を水870g中に、加熱及
び絶えず攪拌しながら溶かし、引続き混合物を60℃に保
持した。有標トリグリセリド混合物（70.0g）及びグリ
セロールモノステアレート（10g）を共に69℃で融解さ
せ、この融解脂肪混合物を、水性ゼラチン溶液に60℃に
激しく攪拌しながら添加した。生じたエマルジヨンを冷
却し、型内に注いだ。例１の固態溶解法に従がい、重量
140mgのドライエマルジヨンを生じた。
g）及びアスパルテーム（5.0g）を水870g中に、加熱及
び絶えず攪拌しながら溶かし、引続き混合物を60℃に保
持した。有標トリグリセリド混合物（70.0g）及びグリ
セロールモノステアレート（10g）を共に69℃で融解さ
せ、この融解脂肪混合物を、水性ゼラチン溶液に60℃に
激しく攪拌しながら添加した。生じたエマルジヨンを冷
却し、型内に注いだ。例１の固態溶解法に従がい、重量
140mgのドライエマルジヨンを生じた。
例18 固態溶解によるフオーム単位適用剤の製造 ゼラチン（薬品級）４重量％及びマンニトール３％を
含有する水溶液を製造した。この溶液に、界面活性剤と
してのジエチルスルホコハク酸ナトリウム１％を添加し
た。シルバーソンホモゲナイザー（Silverson homogeni
zer）を用いて、この溶液中に気泡を導入した。この溶
液中に導入された全気泡は比較的均一な寸法であり、約
100μの平均粒径を有した。生じた溶液を、液体窒素を
含有するフラスコに滴加した。球は、凍結の間に浮遊す
るだけでなく、完全に凍結されても浮遊し続ける。この
凍結された球を集め、無水エタノールの浴中に−15℃で
浸漬させた。氷がエタノール溶液中に完全に溶けたら球
からエタノールを除いた。引続き、残留エタノールの除
去のために真空炉内に球を入れた。このように処理され
て生じた球の重量は50mgであり、口中に入れると迅速に
１〜５秒以内に溶解した。
含有する水溶液を製造した。この溶液に、界面活性剤と
してのジエチルスルホコハク酸ナトリウム１％を添加し
た。シルバーソンホモゲナイザー（Silverson homogeni
zer）を用いて、この溶液中に気泡を導入した。この溶
液中に導入された全気泡は比較的均一な寸法であり、約
100μの平均粒径を有した。生じた溶液を、液体窒素を
含有するフラスコに滴加した。球は、凍結の間に浮遊す
るだけでなく、完全に凍結されても浮遊し続ける。この
凍結された球を集め、無水エタノールの浴中に−15℃で
浸漬させた。氷がエタノール溶液中に完全に溶けたら球
からエタノールを除いた。引続き、残留エタノールの除
去のために真空炉内に球を入れた。このように処理され
て生じた球の重量は50mgであり、口中に入れると迅速に
１〜５秒以内に溶解した。
例19 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 ペクチン（5g）、マンニトール（50g）及びアスパル
テーム（5g）を水940g中に溶かした。生じた溶液を注意
深く1ml寸法の型中に移した。型は、円筒状凹み（直径1
8mm及び深さ5mm）を有するポリ塩化ビニル（p.v.c.）シ
ートより成つた。このp.v.c.シート及びその内容物をド
ライアイスで約１時間冷却させるか又は冷ガス凍結トン
ネル内で迅速に凍結させた。凍結された内容物の重量を
測定し、無水エタノール5000g中に−15℃で浸漬させ
た。各々の凍結された試料の重量は1.00gであつた。凍
結された水の全てがエタノール中に溶けたら（５時
間）、生成物を、残留エタノールの除去のために、真空
室中に移した。試料即ち、口中に入れると迅速に崩壊す
る網状のキヤリア物質が形成された。このように処理さ
れた試料の各々の重量は50mgであつた。
テーム（5g）を水940g中に溶かした。生じた溶液を注意
深く1ml寸法の型中に移した。型は、円筒状凹み（直径1
8mm及び深さ5mm）を有するポリ塩化ビニル（p.v.c.）シ
ートより成つた。このp.v.c.シート及びその内容物をド
ライアイスで約１時間冷却させるか又は冷ガス凍結トン
ネル内で迅速に凍結させた。凍結された内容物の重量を
測定し、無水エタノール5000g中に−15℃で浸漬させ
た。各々の凍結された試料の重量は1.00gであつた。凍
結された水の全てがエタノール中に溶けたら（５時
間）、生成物を、残留エタノールの除去のために、真空
室中に移した。試料即ち、口中に入れると迅速に崩壊す
る網状のキヤリア物質が形成された。このように処理さ
れた試料の各々の重量は50mgであつた。
例20 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 ペクチン（20g）を、水980g中に、沸騰水浴中で加熱
及び絶えず攪拌しながら、15分〜４時間の間に溶かし
た。生じた溶液を次いで室温になるまで放置した。この
溶液250g、絶えず攪拌しながら、マンニトール50g、ア
スパルテーム5g、水695gを添加した。この混合物を、マ
ンニトール及びアスパルテームが完全に溶けるまで攪拌
した。
及び絶えず攪拌しながら、15分〜４時間の間に溶かし
た。生じた溶液を次いで室温になるまで放置した。この
溶液250g、絶えず攪拌しながら、マンニトール50g、ア
スパルテーム5g、水695gを添加した。この混合物を、マ
ンニトール及びアスパルテームが完全に溶けるまで攪拌
した。
生じた溶液を注意深く1ml寸法の型中に移した。型は5
0個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有するポリ塩
化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.c.シー
ト及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却するか
又は冷ガス凍結トンネル内で急速に凍結させた。この凍
結された内容物の重量を測定し、無水エタノール5000g
中に−50℃で浸漬させた。各々の凍結された試料の重量
は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に溶けたら
（５時間）、生成物を、残留エタノールの除去のために
真空室中に移した。試料即ち、口中に入れると直ちに１
〜５秒で崩壊する網状のキヤリア物質が形成された。こ
のように処理された試料の各々の重量は50mgであつた。
0個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有するポリ塩
化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.c.シー
ト及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却するか
又は冷ガス凍結トンネル内で急速に凍結させた。この凍
結された内容物の重量を測定し、無水エタノール5000g
中に−50℃で浸漬させた。各々の凍結された試料の重量
は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に溶けたら
（５時間）、生成物を、残留エタノールの除去のために
真空室中に移した。試料即ち、口中に入れると直ちに１
〜５秒で崩壊する網状のキヤリア物質が形成された。こ
のように処理された試料の各々の重量は50mgであつた。
例21 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 ペクチン（20g）を水980g中に溶かした。生じた溶液
を121℃で15分間オートクレーブ処理をした。次いで、
このオートクレーブ処理された溶液を、室温に達するま
で放置した。オートクレーブ処理された溶液500gに、マ
ンニトール50g、アスパルテーム5g及び水445gを、絶え
ず攪拌しながら添加した。マンニトール及びアスパルテ
ームが完全に溶けるまで混合物を攪拌した。
を121℃で15分間オートクレーブ処理をした。次いで、
このオートクレーブ処理された溶液を、室温に達するま
で放置した。オートクレーブ処理された溶液500gに、マ
ンニトール50g、アスパルテーム5g及び水445gを、絶え
ず攪拌しながら添加した。マンニトール及びアスパルテ
ームが完全に溶けるまで混合物を攪拌した。
生じた溶液を注意深く、1ml寸法の型中に移した。型
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.
c.シート及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却
するか又は、例ガス凍結トンネル内で急速に凍結させ
た。この凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノ
ール5000g中に−15℃で浸漬させた。凍結された各試料
の重量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に溶
けたら（５時間）、生成物を、残留エタノールの除去の
ために真空室中に移した。口中に入れると直ちに１〜５
秒内に崩壊する網状のキヤリア物質が形成された。この
ように処理された試料の各々は重量50mgを有した。
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.
c.シート及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却
するか又は、例ガス凍結トンネル内で急速に凍結させ
た。この凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノ
ール5000g中に−15℃で浸漬させた。凍結された各試料
の重量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に溶
けたら（５時間）、生成物を、残留エタノールの除去の
ために真空室中に移した。口中に入れると直ちに１〜５
秒内に崩壊する網状のキヤリア物質が形成された。この
ように処理された試料の各々は重量50mgを有した。
例22 呼気フレツシユナー処方物の製造 メチルパラベン0.19g、プロピルパラベン0.063g、メ
ントール0.1g、ユーカリ油0.1ml、ペパーミント油0.2m
l、ポリビニルピロリドン（PVP）5.0g、マグナスイート
110 0.25g、マグナスイート136 0.35g及びクエン酸0.
20gを含有する100ml無水エタノール溶液を製造した。生
じたこの溶液の少量分0.20mlを、次いで、例19の記載の
ようにして製造されたプラセボ試料に添加した。エタノ
ールを、真空下に１時間蒸発させた。生じた乾燥処方物
は重量63mgを有し、水中従つて口中で迅速に溶解した。
ントール0.1g、ユーカリ油0.1ml、ペパーミント油0.2m
l、ポリビニルピロリドン（PVP）5.0g、マグナスイート
110 0.25g、マグナスイート136 0.35g及びクエン酸0.
20gを含有する100ml無水エタノール溶液を製造した。生
じたこの溶液の少量分0.20mlを、次いで、例19の記載の
ようにして製造されたプラセボ試料に添加した。エタノ
ールを、真空下に１時間蒸発させた。生じた乾燥処方物
は重量63mgを有し、水中従つて口中で迅速に溶解した。
例23 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 ペクチン（8g）、微晶性セルロース（0.5g）、マンニ
トール（35g）及びアスパルテーム（5g）を水957.5g中
に溶かした。
トール（35g）及びアスパルテーム（5g）を水957.5g中
に溶かした。
生じた溶液を注意深く1ml寸法の型中に移した。型
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.
c.シート及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却
するか又は冷ガス凍結トンネル内で急速に凍結させた。
凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノール5000
g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結された試料の重
量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に溶けた
ら（５時間）、生成物を残留エタノールの除去のため
に、真空室中に移した。試料即ち、口中に入れると迅速
に１〜５秒内に崩壊する網状のキヤリア物質が形成され
た。このように処理された試料の各々の重量は35mgであ
つた。
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.
c.シート及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却
するか又は冷ガス凍結トンネル内で急速に凍結させた。
凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノール5000
g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結された試料の重
量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に溶けた
ら（５時間）、生成物を残留エタノールの除去のため
に、真空室中に移した。試料即ち、口中に入れると迅速
に１〜５秒内に崩壊する網状のキヤリア物質が形成され
た。このように処理された試料の各々の重量は35mgであ
つた。
例24 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 ペクチン（8g）、デンプングリコール酸ナトリウム
（0.5g）、マンニトール（35g）及びアスパルテーム（5
g）を水957.5g中に溶かした。
（0.5g）、マンニトール（35g）及びアスパルテーム（5
g）を水957.5g中に溶かした。
生じた溶液を注意深く1ml寸法の型中に移した。型
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.
c.シート及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却
するか又は冷ガス凍結トンネル内で急速に凍結させた。
凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノール5000
g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結された試料の重
量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に溶けた
ら（５時間）、生成物を、残留エタノールの除去のため
に真空室中に移した。口中に入れる際に迅速に１〜５秒
内で崩壊する網状のキヤリア物質が製造された。このよ
うに処理された試料の各々の重量は36mgであつた。
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.
c.シート及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却
するか又は冷ガス凍結トンネル内で急速に凍結させた。
凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノール5000
g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結された試料の重
量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に溶けた
ら（５時間）、生成物を、残留エタノールの除去のため
に真空室中に移した。口中に入れる際に迅速に１〜５秒
内で崩壊する網状のキヤリア物質が製造された。このよ
うに処理された試料の各々の重量は36mgであつた。
例25 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 マルトリン（Maltrin）M100（Maltodextrin DE10）
（100g）、マンニトール（30g）及びキサンタンガム
（0.5g）を水869.5g中に溶かした。
（100g）、マンニトール（30g）及びキサンタンガム
（0.5g）を水869.5g中に溶かした。
生じた溶液を注意深く1m寸法の型中に移した。型は、
50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有するポリ
塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.c.シ
ート及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却する
か又は、冷ガス凍結トンネル内で急速に凍結させた。凍
結した内容物の重量を測定し、無水エタノール5000g中
に−15℃で浸漬させた。各々の凍結された試料は1.00g
の重量を有した。全ての氷がエタノール中に溶解したら
（５時間）、生成物を残留エタノールの除去のために真
空室中に移した。試料即ち、口中に入れると迅速に１〜
５分で崩壊する網状のキヤリア物質が製造された。この
ように処理された試料の各々は重量50mgを有した。
50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有するポリ
塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.c.シ
ート及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却する
か又は、冷ガス凍結トンネル内で急速に凍結させた。凍
結した内容物の重量を測定し、無水エタノール5000g中
に−15℃で浸漬させた。各々の凍結された試料は1.00g
の重量を有した。全ての氷がエタノール中に溶解したら
（５時間）、生成物を残留エタノールの除去のために真
空室中に移した。試料即ち、口中に入れると迅速に１〜
５分で崩壊する網状のキヤリア物質が製造された。この
ように処理された試料の各々は重量50mgを有した。
例26 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 10％ポリデキストロース溶液（100g）、マンニトール
（35g）及びアスパルテーム（5g）を水860g中に、加熱
及び絶えず攪拌しながら溶かした。
（35g）及びアスパルテーム（5g）を水860g中に、加熱
及び絶えず攪拌しながら溶かした。
生じた溶液を注意深く1ml寸法の型中に移した。型
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.
c.シート及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却
するか又は、冷ガス凍結トンネル中で急速に凍結させ
た。凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノール
5000g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結された試料
の重量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に溶
けたら（５時間）、生成物を残留エタノールの除去のた
めに、真空室中に移した。試料即ち、口中に入れると迅
速に１〜５秒で崩壊する網状のキヤリア物質が得られ
る。このように処理された試料の各々は重量50mgを有し
た。
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.
c.シート及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却
するか又は、冷ガス凍結トンネル中で急速に凍結させ
た。凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノール
5000g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結された試料
の重量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に溶
けたら（５時間）、生成物を残留エタノールの除去のた
めに、真空室中に移した。試料即ち、口中に入れると迅
速に１〜５秒で崩壊する網状のキヤリア物質が得られ
る。このように処理された試料の各々は重量50mgを有し
た。
例27 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 ローカストビームゴム（2g）、マンニトール（35g）
及びアスパルテーム（5g）を水958g中に、加熱及び絶え
ず攪拌することにより溶かした。
及びアスパルテーム（5g）を水958g中に、加熱及び絶え
ず攪拌することにより溶かした。
生じた溶液を、注意深く1ml寸法の型中に移した。型
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。p.v.c.シ
ート及びその内容物をドライアイスで冷却するか又は冷
ガス凍結トンネル中で急速に凍結させた。この凍結され
た内容物の重量を測定し、無水エタノール5000g中に−1
5℃で浸漬させた。各々の凍結された試料の重量は1.00g
であつた。全ての氷がエタノール中に溶けたら（５時
間）、生成物を残留エタノールの除去のために真空室中
に移した。試料即ち、口中に入れる際に迅速に１〜５秒
内に崩壊する網状のキヤリア物質が製造された。このよ
うに処理された試料の各々は、重量50mgを有した。
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。p.v.c.シ
ート及びその内容物をドライアイスで冷却するか又は冷
ガス凍結トンネル中で急速に凍結させた。この凍結され
た内容物の重量を測定し、無水エタノール5000g中に−1
5℃で浸漬させた。各々の凍結された試料の重量は1.00g
であつた。全ての氷がエタノール中に溶けたら（５時
間）、生成物を残留エタノールの除去のために真空室中
に移した。試料即ち、口中に入れる際に迅速に１〜５秒
内に崩壊する網状のキヤリア物質が製造された。このよ
うに処理された試料の各々は、重量50mgを有した。
例28 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 カラゲーナン（5g）及びマンニトール（35g）を水960
g中に、加熱及び絶えず攪拌しながら溶かした。
g中に、加熱及び絶えず攪拌しながら溶かした。
生じた溶液を注意深く1ml寸法の型内に移した。型
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.
c.シート及びその内容物をドライアイスで１時間冷却す
るか又は、冷ガス凍結トンネル中で急速に凍結させた。
この凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノール
5000g中に−15℃で浸漬させた。凍結された各試料の重
量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に溶けた
ら（５時間）、生成物を、残留エタノールの除去のため
に真空室中に移した。試料即ち、網状のキヤリア物質が
得られた。この処理された試料の各々の重量は50mgであ
つた。
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.
c.シート及びその内容物をドライアイスで１時間冷却す
るか又は、冷ガス凍結トンネル中で急速に凍結させた。
この凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノール
5000g中に−15℃で浸漬させた。凍結された各試料の重
量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に溶けた
ら（５時間）、生成物を、残留エタノールの除去のため
に真空室中に移した。試料即ち、網状のキヤリア物質が
得られた。この処理された試料の各々の重量は50mgであ
つた。
例29 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 コンニヤク粉（5g）、マンニトール（35g）及びアス
パルテーム（5g）を水955gに、加熱及び絶えず攪拌しな
がら添加した。
パルテーム（5g）を水955gに、加熱及び絶えず攪拌しな
がら添加した。
生じた溶液を注意深く、1ml寸法の型内に移した。型
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.
c.シート及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却
するか又は冷ガス凍結トンネル内で急速に凍結させた。
この凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノール
5000g中に−15℃で浸させた。各々の凍結された試料の
重量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に溶解
したら（５時間）、生成物を、残留エタノールの除去の
ために真空室中に移した。試料即ち、口中に入れると迅
速に１〜５秒内に崩壊する網状のキヤリア物質が得られ
た。この処理された試料の各々は50mgの重量を有した。
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.
c.シート及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却
するか又は冷ガス凍結トンネル内で急速に凍結させた。
この凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノール
5000g中に−15℃で浸させた。各々の凍結された試料の
重量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に溶解
したら（５時間）、生成物を、残留エタノールの除去の
ために真空室中に移した。試料即ち、口中に入れると迅
速に１〜５秒内に崩壊する網状のキヤリア物質が得られ
た。この処理された試料の各々は50mgの重量を有した。
例30 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 ヒドロキシエチルセルロース（5g）、マンニトール
（50g）及びアスパルテーム（5g）を水940g中に、加熱
及び絶えず攪拌しながら、溶かした。
（50g）及びアスパルテーム（5g）を水940g中に、加熱
及び絶えず攪拌しながら、溶かした。
生じた溶液を注意深く1ml寸法の型中に移した。型
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.
c.シート及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却
するか又は、冷ガス凍結トンネル中で急速に凍結させ
た。この凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノ
ール5000g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結された
試料の重量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中
に溶解したら（５時間）、生成物を、残留エタノールの
除去のために真空室中に移した。試料即ち、口中に入れ
ると迅速に１〜５秒内に萌壊する網状のキヤリア物質が
製造された。このように処理された試料の各々の重量は
50mgであつた。
は、50個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有する
ポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.
c.シート及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却
するか又は、冷ガス凍結トンネル中で急速に凍結させ
た。この凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノ
ール5000g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結された
試料の重量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中
に溶解したら（５時間）、生成物を、残留エタノールの
除去のために真空室中に移した。試料即ち、口中に入れ
ると迅速に１〜５秒内に萌壊する網状のキヤリア物質が
製造された。このように処理された試料の各々の重量は
50mgであつた。
例31 ゼラチン（薬品級、20g）及びマンニトール（30g）を
水950g中に溶かした。生じた溶液を、注意深く1ml寸法
の型中に移した。型は、円筒状凹み（直径18mm、深さ5m
m）を有するポリ塩化ビニル（p.v.c.）より成つた。
水950g中に溶かした。生じた溶液を、注意深く1ml寸法
の型中に移した。型は、円筒状凹み（直径18mm、深さ5m
m）を有するポリ塩化ビニル（p.v.c.）より成つた。
p.v.c.シートをその内容物と共にドライアイスで約１
時間冷却するか又は、冷ガス凍結トンネル中で急速に凍
結させた。この凍結された内容物の重量を測定し、−15
℃で貯蔵した。各々の凍結された試料の重量は1.00gで
あつた。
時間冷却するか又は、冷ガス凍結トンネル中で急速に凍
結させた。この凍結された内容物の重量を測定し、−15
℃で貯蔵した。各々の凍結された試料の重量は1.00gで
あつた。
流過系（flow chrough system）は次のものより成つ
た： 1. 第１貯槽：これは、開放棚付きコンパートメントを
内蔵する適当な寸法の気密コンデンサより成つた。これ
は、固態溶解工程の間の凍結錠剤の貯槽としての役割を
する。これは、コンテナの底部に空気拡散装置をも内蔵
していた。
た： 1. 第１貯槽：これは、開放棚付きコンパートメントを
内蔵する適当な寸法の気密コンデンサより成つた。これ
は、固態溶解工程の間の凍結錠剤の貯槽としての役割を
する。これは、コンテナの底部に空気拡散装置をも内蔵
していた。
2. 第２貯槽：これは、エタノールの貯槽としての役割
をする適当な寸法の気密コンテナより成つた。１次貯槽
と２次貯槽との寸法の割合は約6:1であつた。
をする適当な寸法の気密コンテナより成つた。１次貯槽
と２次貯槽との寸法の割合は約6:1であつた。
3. ポンプ及び管:2個の貯槽は、閉鎖系の適当な管系を
介してポンプに連結されていた。
介してポンプに連結されていた。
第１及び第２貯槽を−15℃に保持した。固化された錠
剤を１〜６錠剤層の厚さで第１貯槽内に置いた。第２貯
槽から無水エタノール約5000gをこの第１貯槽内に移し
た。無水エタノール約1000gを第２貯槽内にポンプ導入
した。エタノールを、閉鎖系で、第２貯槽から第１貯槽
に循環させ、0.03/min〜２/minの速度で第２貯槽に
戻した。１時間又は２時間毎に、循環エタノールを新鮮
無水エタノールで代えた。５〜８時間にわたる新鮮無水
エタノールの４〜５バツチは、全ての凍結水が溶けるこ
とに耐えることが判明した。全ての氷がエタノール中に
溶け、エタノールが排出されたら、乾燥空気の供給のた
めに第１貯槽を底部に連結させた。空気拡散系を通し
て、生成物が完全に乾燥するまで生成物中に乾燥空気を
吹き込んだ。試料即ち、口中に入れると迅速に１〜５秒
内に崩壊する網状のキヤリア物質が得られた。このよう
に処理された試料の各々の重量は50mgであつた。
剤を１〜６錠剤層の厚さで第１貯槽内に置いた。第２貯
槽から無水エタノール約5000gをこの第１貯槽内に移し
た。無水エタノール約1000gを第２貯槽内にポンプ導入
した。エタノールを、閉鎖系で、第２貯槽から第１貯槽
に循環させ、0.03/min〜２/minの速度で第２貯槽に
戻した。１時間又は２時間毎に、循環エタノールを新鮮
無水エタノールで代えた。５〜８時間にわたる新鮮無水
エタノールの４〜５バツチは、全ての凍結水が溶けるこ
とに耐えることが判明した。全ての氷がエタノール中に
溶け、エタノールが排出されたら、乾燥空気の供給のた
めに第１貯槽を底部に連結させた。空気拡散系を通し
て、生成物が完全に乾燥するまで生成物中に乾燥空気を
吹き込んだ。試料即ち、口中に入れると迅速に１〜５秒
内に崩壊する網状のキヤリア物質が得られた。このよう
に処理された試料の各々の重量は50mgであつた。
例32 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 ゼラチン（薬品級、20g）及びマンニトール（30g）を
水950g中に溶かした。生じた溶液を注意深く1ml寸法の
型中に移した。型は、円筒状凹み（直径18mm、深さ5m
m）を有するポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つ
た。p.v.c.シート及びその内容物をドライアイスで約１
時間冷却するか又は、冷ガス凍結トンネル中で迅速に固
化させた。この凍結された内容物の重量を測定し、−15
℃で貯蔵した。各々の凍結試料の重量は1.00gであつ
た。
水950g中に溶かした。生じた溶液を注意深く1ml寸法の
型中に移した。型は、円筒状凹み（直径18mm、深さ5m
m）を有するポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つ
た。p.v.c.シート及びその内容物をドライアイスで約１
時間冷却するか又は、冷ガス凍結トンネル中で迅速に固
化させた。この凍結された内容物の重量を測定し、−15
℃で貯蔵した。各々の凍結試料の重量は1.00gであつ
た。
流過系は次のものより成つた： 1. 貯槽：開放棚付きコンテナを内蔵する適当な寸法の
気密コンテナより成つた。これは、固態溶解工程の間の
凍結錠剤の貯槽としての役割をする。これは、このコン
テナの底部に空気拡散装置をも内蔵した。
気密コンテナより成つた。これは、固態溶解工程の間の
凍結錠剤の貯槽としての役割をする。これは、このコン
テナの底部に空気拡散装置をも内蔵した。
2. ポンプ及び管：この貯槽は、閉鎖系で適当な管系を
介してポンプに結合されていた。
介してポンプに結合されていた。
この貯槽を−15℃に保持した。固化された錠剤を１〜
６錠剤層の厚さで貯槽内に置いた。無水エタノール約50
00gをこの貯槽内に充填した。エタノールを貯槽の頂部
から底部まで、閉鎖系で0.03/minの速度で循環させ
た。１時間又は２時間間隔で、この系を新鮮無水エタノ
ールで代えた。全ての氷を溶かすために新鮮無水エタノ
ールの約４〜５バツチで充分であることが判明した。全
ての氷がエタノール中に溶けたら、この貯槽を（エタノ
ールの排出の後に）、底部から乾燥空気の供給部と連結
させた。生成物が完全に乾燥するまで、この生成物内
に、空気拡散装置を通して乾燥空気を吹き込んだ。試料
即ち、口成空に入れると迅速に１〜５秒内に崩壊する網
状のキヤリア物質が得られた。このように処理された各
々の試料は重量50mgを有した。
６錠剤層の厚さで貯槽内に置いた。無水エタノール約50
00gをこの貯槽内に充填した。エタノールを貯槽の頂部
から底部まで、閉鎖系で0.03/minの速度で循環させ
た。１時間又は２時間間隔で、この系を新鮮無水エタノ
ールで代えた。全ての氷を溶かすために新鮮無水エタノ
ールの約４〜５バツチで充分であることが判明した。全
ての氷がエタノール中に溶けたら、この貯槽を（エタノ
ールの排出の後に）、底部から乾燥空気の供給部と連結
させた。生成物が完全に乾燥するまで、この生成物内
に、空気拡散装置を通して乾燥空気を吹き込んだ。試料
即ち、口成空に入れると迅速に１〜５秒内に崩壊する網
状のキヤリア物質が得られた。このように処理された各
々の試料は重量50mgを有した。
例33 動的な流過系を用いる固態溶解によるプラセボキヤリア
マトリツクスの製造 ゼラチン（薬品級、20g）及びマンニトール（30g）を
水950g中に溶かした。生じた溶液を注意深く、1ml寸法
の型中に移した。型は、円筒状凹み（直径18m−深さ5m
m）を有するポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つ
た。
マトリツクスの製造 ゼラチン（薬品級、20g）及びマンニトール（30g）を
水950g中に溶かした。生じた溶液を注意深く、1ml寸法
の型中に移した。型は、円筒状凹み（直径18m−深さ5m
m）を有するポリ塩化ビニル（p.v.c.）シートより成つ
た。
このp.v.c.シートをその内容物と共に、ドライアイス
で約１時間冷却させるか又は冷ガス凍結トンネル中で急
速に固化させた。凍結された内容物の重量を測定し、−
15℃で貯蔵した。凍結された試料の各々の重量は1.00g
であつた。
で約１時間冷却させるか又は冷ガス凍結トンネル中で急
速に固化させた。凍結された内容物の重量を測定し、−
15℃で貯蔵した。凍結された試料の各々の重量は1.00g
であつた。
流過系は次のものより成つた： 1. 貯槽：これは、開放棚付きコンパートメントを内蔵
する適当な寸法の気密コンテナより成つた。これは、固
態溶解工程の間の凍結錠剤の貯槽としての役割をした。
これは、コンテナの底部に空気拡散装置をも内蔵した。
する適当な寸法の気密コンテナより成つた。これは、固
態溶解工程の間の凍結錠剤の貯槽としての役割をした。
これは、コンテナの底部に空気拡散装置をも内蔵した。
2. 混合装置：これは、適当な攪拌装置例えばプロペラ
／シヤフト型攪拌機又は磁気攪拌棒／攪拌板より成つ
た。この攪拌装置を均質な溶剤／水混合物を提供するた
めに使用した。
／シヤフト型攪拌機又は磁気攪拌棒／攪拌板より成つ
た。この攪拌装置を均質な溶剤／水混合物を提供するた
めに使用した。
この貯槽を−15℃に保持した。固化された錠剤を１〜
６錠剤層厚で貯槽内に置いた。この貯槽内に無水エタノ
ール約5000gを充填した。このエタノールを適当な混合
装置で攪拌した。
６錠剤層厚で貯槽内に置いた。この貯槽内に無水エタノ
ール約5000gを充填した。このエタノールを適当な混合
装置で攪拌した。
１時間又は２時間間隔で、この系を新鮮無水エタノー
ルで代えた。全ての氷を溶かすために新鮮無水エタノー
ルの約４〜個のバツチの変更で充分であることが判明し
た。全ての氷がエタノール中に溶けたら、貯槽（エタノ
ールの排出の後に）を底部で乾燥空気供給装置と結合さ
せた。生成物が完全に乾燥するまで、空気拡散系を通し
て乾燥空気を生成物中に吹き込んだ。試料即ち、口中に
入れると迅速に１〜５秒で崩壊する網状のキヤリア物質
が得られた。このように処理された試料の各々は50mgの
重量を有した。
ルで代えた。全ての氷を溶かすために新鮮無水エタノー
ルの約４〜個のバツチの変更で充分であることが判明し
た。全ての氷がエタノール中に溶けたら、貯槽（エタノ
ールの排出の後に）を底部で乾燥空気供給装置と結合さ
せた。生成物が完全に乾燥するまで、空気拡散系を通し
て乾燥空気を生成物中に吹き込んだ。試料即ち、口中に
入れると迅速に１〜５秒で崩壊する網状のキヤリア物質
が得られた。このように処理された試料の各々は50mgの
重量を有した。
例34 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 ペクチン（20g）を水980g中に溶かした。生じた溶液
を121℃で15分間オートクレーブ処理をした。次いでこ
のオートクレーブ処理された溶液を放置して室温にし
た。このオートクレーブ処理された溶液425gに、マンニ
トール10g、アスパルテーム2.5g、グリシン及び水512.5
gを、絶えず攪拌しながら添加したマンニトール及びア
スパルテームが完全に溶解されるまで混合物を攪拌し
た。
を121℃で15分間オートクレーブ処理をした。次いでこ
のオートクレーブ処理された溶液を放置して室温にし
た。このオートクレーブ処理された溶液425gに、マンニ
トール10g、アスパルテーム2.5g、グリシン及び水512.5
gを、絶えず攪拌しながら添加したマンニトール及びア
スパルテームが完全に溶解されるまで混合物を攪拌し
た。
生じた溶液を注意深く1ml寸法の型中に移した。型は5
0個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有するポリ塩
化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.c.シー
ト及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却した。
１時間の終りに、凍結された内容物の重量を測定し、無
水エタノール5000g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍
結された試料の重量は1.00gであつた。全ての氷がエタ
ノール中に溶解したら（５時間）、生成物を残留エタノ
ールの除去のために真空室中に移した。試料即ち、口中
に入れると迅速に１〜５秒で崩壊する網状のキヤリア物
質が得られた。このように処理された各々試料の重量は
70mgであつた。
0個の円筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有するポリ塩
化ビニル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.c.シー
ト及びその内容物をドライアイスで約１時間冷却した。
１時間の終りに、凍結された内容物の重量を測定し、無
水エタノール5000g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍
結された試料の重量は1.00gであつた。全ての氷がエタ
ノール中に溶解したら（５時間）、生成物を残留エタノ
ールの除去のために真空室中に移した。試料即ち、口中
に入れると迅速に１〜５秒で崩壊する網状のキヤリア物
質が得られた。このように処理された各々試料の重量は
70mgであつた。
例35 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 ゼラチン（薬品級、20g）、グリシン（30g）及びアス
パルテーム（2.5g）を水940g中に溶かした。生じた溶液
を注意深く1ml寸法の型中に移した。型は50個の円筒状
凹み（直径18mm、深さ5mm）を有するポリ塩化ビニル
（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.c.シート及びそ
の内容物をドライアイスで約１時間冷却した。１時間の
終りに、この凍結された内容物の重量を測定し、無水エ
タノール5000g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結試
料の重量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に
溶解したら（５時間）、生成物を残留エタノールの除去
のために、真空室中に移した。試料即ち、口中に入れた
際に迅速に１〜５秒で崩壊する網状のキヤリア物質が得
られた。このように処理された各々の試料の重量は50mg
であつた。
パルテーム（2.5g）を水940g中に溶かした。生じた溶液
を注意深く1ml寸法の型中に移した。型は50個の円筒状
凹み（直径18mm、深さ5mm）を有するポリ塩化ビニル
（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.c.シート及びそ
の内容物をドライアイスで約１時間冷却した。１時間の
終りに、この凍結された内容物の重量を測定し、無水エ
タノール5000g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結試
料の重量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に
溶解したら（５時間）、生成物を残留エタノールの除去
のために、真空室中に移した。試料即ち、口中に入れた
際に迅速に１〜５秒で崩壊する網状のキヤリア物質が得
られた。このように処理された各々の試料の重量は50mg
であつた。
例36 固態溶解によるプラセボキヤリアマトリツクスの製造 ゼラチン（薬品級）（20g）、グリシン（50g）及びア
スパルテーム（2.5g）を水940g中に溶解させた。生じ溶
液を注意深く1ml寸法の型中に移した。型は、50個の円
筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有するポリ塩化ビニ
ル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.c.及びその内
容物をドライアイスで約１時間冷却させた。１時間の終
りに、凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノー
ル5000g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結された試
料の重量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に
溶解したら（５時間）、生成物を、残留エタノールの除
去のために真空室中に移した。試料即ち口中に入れると
迅速に１〜５秒で崩壊する網状のキヤリア物質が得られ
た。このように処理された各々の試料の重量は50mgであ
つた。
スパルテーム（2.5g）を水940g中に溶解させた。生じ溶
液を注意深く1ml寸法の型中に移した。型は、50個の円
筒状凹み（直径18mm、深さ5mm）を有するポリ塩化ビニ
ル（p.v.c.）シートより成つた。このp.v.c.及びその内
容物をドライアイスで約１時間冷却させた。１時間の終
りに、凍結された内容物の重量を測定し、無水エタノー
ル5000g中に−15℃で浸漬させた。各々の凍結された試
料の重量は1.00gであつた。全ての氷がエタノール中に
溶解したら（５時間）、生成物を、残留エタノールの除
去のために真空室中に移した。試料即ち口中に入れると
迅速に１〜５秒で崩壊する網状のキヤリア物質が得られ
た。このように処理された各々の試料の重量は50mgであ
つた。
前記のことから、本発明の特別な態様が記載されてい
るが、説明の目的のために本発明の思想及び範囲から逸
脱せずに種々の変更も可能であることは明らかである。
るが、説明の目的のために本発明の思想及び範囲から逸
脱せずに種々の変更も可能であることは明らかである。
なお、本発明の主たる特徴及び態様を示せば以下のと
おりである。
おりである。
1.（ａ）第１の溶剤中のマトリクス形成剤の分散液又は
溶液を固化させ；そして （ｂ）その固化した分散液又は溶液を第２の溶剤と接
触させ、その際、固化した分散液又は溶液中の第１の溶
剤は第２の溶剤と実質的に混和性であり、第２の溶剤の
温度は第２の溶剤の凝固点又はそれより高い温度であり
かつ第１の溶剤の凝固点又はそれより低い温度であり、
マトリクス形成剤は第２の溶剤中に実質的に不溶性であ
り、接触は固化した分散液又は溶液から第１の溶剤を実
質的に除去するのに十分であり、それによって第１の溶
剤を実質的に含まないデリバリーマトリクスを生成せし
める 工程を含んでなり、ただし、第１の溶剤が水でありかつ
マトリクス形成剤がゼラチン、ゼラチンＡ、ゼラチン
Ｂ、液体ゼラチン、修飾液体ゼラチン、アルブミン及び
レシチンから選ばれる物質と、単糖類、多糖類及びそれ
らの組合わせから選ばれる物質よりなる場合には、第２
の溶剤はエタノール以外の混和性の溶剤であることを特
徴とするデリバリーマトリクスの製造法。
溶液を固化させ；そして （ｂ）その固化した分散液又は溶液を第２の溶剤と接
触させ、その際、固化した分散液又は溶液中の第１の溶
剤は第２の溶剤と実質的に混和性であり、第２の溶剤の
温度は第２の溶剤の凝固点又はそれより高い温度であり
かつ第１の溶剤の凝固点又はそれより低い温度であり、
マトリクス形成剤は第２の溶剤中に実質的に不溶性であ
り、接触は固化した分散液又は溶液から第１の溶剤を実
質的に除去するのに十分であり、それによって第１の溶
剤を実質的に含まないデリバリーマトリクスを生成せし
める 工程を含んでなり、ただし、第１の溶剤が水でありかつ
マトリクス形成剤がゼラチン、ゼラチンＡ、ゼラチン
Ｂ、液体ゼラチン、修飾液体ゼラチン、アルブミン及び
レシチンから選ばれる物質と、単糖類、多糖類及びそれ
らの組合わせから選ばれる物質よりなる場合には、第２
の溶剤はエタノール以外の混和性の溶剤であることを特
徴とするデリバリーマトリクスの製造法。
2.工程（ａ）において該分散液又は溶液の単位容量を固
化させ、そして工程（ｂ）において該単位容量を第２の
溶剤と接触させる、デリバリーマトリクスの単位投与量
を製造するための上記１に記載の方法。
化させ、そして工程（ｂ）において該単位容量を第２の
溶剤と接触させる、デリバリーマトリクスの単位投与量
を製造するための上記１に記載の方法。
3.工程（ａ）において第１の溶剤中の気体及びマトリク
ス形成剤の分散液を形成せしめ、該気体を該分散液内に
分散した状態に保持し、該分散液を固化せしめ、そして
工程（ｂ）において固化した分散液を第２の溶剤と接触
させ、それによってフオーム状投与形態を生成せしめ
る、フオーム状投与形態を製造するための上記１又は２
に記載の方法。
ス形成剤の分散液を形成せしめ、該気体を該分散液内に
分散した状態に保持し、該分散液を固化せしめ、そして
工程（ｂ）において固化した分散液を第２の溶剤と接触
させ、それによってフオーム状投与形態を生成せしめ
る、フオーム状投与形態を製造するための上記１又は２
に記載の方法。
4.デリバリーマトリクス又は投与形態から残留する第２
の溶剤を蒸発させる追加の工程を含んでなる上記１〜３
のいずれかに記載の方法。
の溶剤を蒸発させる追加の工程を含んでなる上記１〜３
のいずれかに記載の方法。
5.デリバリーマトリクス又は投与形態を第２の溶剤より
も揮発性の大きい１種もしくはそれ以上の追加の溶剤と
接触させることによりデリバリーマトリクス又は投与形
態から残留する第２の溶剤を除去する追加の工程を含ん
でなる上記１〜４のいずれかに記載の方法。
も揮発性の大きい１種もしくはそれ以上の追加の溶剤と
接触させることによりデリバリーマトリクス又は投与形
態から残留する第２の溶剤を除去する追加の工程を含ん
でなる上記１〜４のいずれかに記載の方法。
6.分散液又は溶液がまた配送すべきサンプルを含有し、
サンプルが第２の溶剤に実質に不溶性である上記１〜５
のいずれかに記載の方法。
サンプルが第２の溶剤に実質に不溶性である上記１〜５
のいずれかに記載の方法。
7.デリバリーマトリクス又は形態投与を配送すべきサン
プルと、サンプルがデリバリーマトリクス又は投与形態
中に分散されるように接触させる追加の工程を含んでな
る上記１〜５のいずれかに記載の方法。
プルと、サンプルがデリバリーマトリクス又は投与形態
中に分散されるように接触させる追加の工程を含んでな
る上記１〜５のいずれかに記載の方法。
8.マトリクス形成剤がゼラチン、デキストリン、大豆タ
ンパク質、小麦タンパク質、車前子タンパク質、ゴム、
アルギネート、多糖類、カルボキシメチルセルロース、
カラゲナン、デキストラン、ペクチン、ポリビニルピロ
リドン、ゼラチン−アカシア複合体、マンニトール、デ
キストロース、ラクトース、ガラクトース、シクロデキ
ストリン、コンニヤク粉、セルロース、ナトリウム殿粉
グリコレート、ポリデキストロース、ヒドロキシエチル
セルロース、炭素数２〜12のアミノ酸、コーンシロツプ
固体、キトサン、米粉、小麦グルテン、大豆繊維タンパ
ク質、ジヤガイモタンパク質、パパイン、ワサビペルオ
キシダーゼ及びこれらの混合物から選ばれる上記１〜７
のいずれかに記載の方法。
ンパク質、小麦タンパク質、車前子タンパク質、ゴム、
アルギネート、多糖類、カルボキシメチルセルロース、
カラゲナン、デキストラン、ペクチン、ポリビニルピロ
リドン、ゼラチン−アカシア複合体、マンニトール、デ
キストロース、ラクトース、ガラクトース、シクロデキ
ストリン、コンニヤク粉、セルロース、ナトリウム殿粉
グリコレート、ポリデキストロース、ヒドロキシエチル
セルロース、炭素数２〜12のアミノ酸、コーンシロツプ
固体、キトサン、米粉、小麦グルテン、大豆繊維タンパ
ク質、ジヤガイモタンパク質、パパイン、ワサビペルオ
キシダーゼ及びこれらの混合物から選ばれる上記１〜７
のいずれかに記載の方法。
9.マトリクス形成剤の少なくとも１つがゼラチン、ペク
チン、マンニトール又はグリシンである上記８に記載の
方法。
チン、マンニトール又はグリシンである上記８に記載の
方法。
10.第１の溶剤が水であり、かつ第２の溶剤が水混和性
アルコールである上記１〜９のいずれかに記載の方法。
アルコールである上記１〜９のいずれかに記載の方法。
11.第２の溶剤の温度が第１の溶剤の凝固点より１〜100
℃低い温度である上記１〜10のいずれかに記載の方法。
℃低い温度である上記１〜10のいずれかに記載の方法。
12.第２の溶剤対全デリバリーマトリクスの重量比が2:1
ないし40:1である上記１〜11のいずれかに記載の方法。
ないし40:1である上記１〜11のいずれかに記載の方法。
13.サンプルが生物活性剤である上記６又は７に記載の
方法。
方法。
14.サンプルが有効単位投与量の生物活性剤である上記1
3に記載の方法。
3に記載の方法。
15.マトリクス形成剤が工程（ａ）の固化生成物中に分
散液又は溶液の0.1〜15重量％の濃度で存在する上記１
〜14のいずれかに記載の方法。
散液又は溶液の0.1〜15重量％の濃度で存在する上記１
〜14のいずれかに記載の方法。
16.上記15に記載の方法で得ることができる、多孔質構
造を有するマトリクス形成剤及び場合により活性剤を含
んでなる投与形態。
造を有するマトリクス形成剤及び場合により活性剤を含
んでなる投与形態。
17.0.1〜15重量％のマトリクス形成剤を含有する溶液又
は分散液を凍結乾燥することにより、或いは１種もしく
はそれ以上の炭素数２〜12のアミノ酸を少なくとも0.1
重量％含有する溶液又は分散液を上記15に記載の方法に
従って処理することによって得ることができる、10秒よ
りも短い時間内に水中に迅速に分散するマトリクス物質
の多孔網状構造物を含んでなる固体の投与形態。
は分散液を凍結乾燥することにより、或いは１種もしく
はそれ以上の炭素数２〜12のアミノ酸を少なくとも0.1
重量％含有する溶液又は分散液を上記15に記載の方法に
従って処理することによって得ることができる、10秒よ
りも短い時間内に水中に迅速に分散するマトリクス物質
の多孔網状構造物を含んでなる固体の投与形態。
18.溶液が１種もしくはそれ以上のアミノ酸を約0.1重量
％含んでなる上記17に記載の固体の投与形態。
％含んでなる上記17に記載の固体の投与形態。
19.アミノ酸がグリシン又は１−アラニンである上記17
又は18に記載の固体の投与形態。
又は18に記載の固体の投与形態。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイヴィーズ，ジェイ．デズモンド アメリカ合衆国 ミシガン 48236 グ ローセ ポイント ファームズ ニュー ベリー プレイス 30 (72)発明者 カーボン，ジェイムズ アメリカ合衆国 ミシガン 48111 ベ ルヴィル ウィリス ロード ナンバー 227 50333 (56)参考文献 特開 昭61−282320（ＪＰ，Ａ) 特公 昭49−30094（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭50−6532（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/14 A23L 1/22 A01N 25/10 C05G 5/00
Claims (14)
- 【請求項１】（ａ）第１の溶剤中のマトリクス形成剤の
分散液又は溶液を固化させ；そして （ｂ）その固化した分散液又は溶液を第２の溶剤と接触
させ、その際、固化した分散液又は溶液中の第１の溶剤
は第２の溶剤と実質的に混和性であり、第２の溶剤の温
度は第２の溶剤の凝固点又はそれより高い温度でありか
つ第１の溶剤の凝固点又はそれより低い温度であり、マ
トリクス形成剤は第２の溶剤中に実質的に不溶性であ
り、接触は固化した分散液又は溶液から第１の溶剤を実
質的に除去するのに十分であり、それによって第１の溶
剤を実質的に含まないデリバリーマトリクスを生成せし
める 工程を含んでなり、ただし、第１の溶剤が水でありかつ
マトリクス形成剤がゼラチン、ゼラチンＡ、ゼラチン
Ｂ、液体ゼラチン、修飾液体ゼラチン、アルブミン及び
レシチンから選ばれる物質と、単糖類、多糖類及びそれ
らの組合わせから選ばれる物質よりなる場合には、第２
の溶剤はエタノール以外の混和性の溶剤であることを特
徴とするデリバリーマトリクスの製造法。 - 【請求項２】工程（ａ）において該分散液又は溶液の単
位容量を固化させ、そして工程（ｂ）において該単位容
量を第２の溶剤と接触させる、デリバリーマトリクスの
単位投与量を製造するための請求の範囲第１項記載の方
法。 - 【請求項３】工程（ａ）において第１の溶剤中の気体及
びマトリクス形成剤の分散液を形成せしめ、該気体を該
分散液内に分散した状態に保持し、該分散液を固化せし
め、そして工程（ｂ）において固化した分散液を第２の
溶剤と接触させ、それによってフオーム状投与形態を生
成しめる、フオーム状投与形態を製造するための請求の
範囲第１項又は第２項記載の方法。 - 【請求項４】デリバリーマトリクス又は投与形態を第２
の溶剤よりも揮発性の大きい１種もしくはそれ以上の追
加の溶剤と接触させることによりデリバリーマトリクス
又は投与形態から残留する第２の溶剤を除去する追加の
工程を含んでなる請求の範囲第１〜３項のいずれか一項
に記載の方法。 - 【請求項５】マトリクス形成剤がゼラチン、デキストリ
ン、大豆タンパク質、小麦タンパク質、車前子タンパク
質、ゴム、アルギネート、多糖類、カルボキシメチルセ
ルロース、カラゲナン、デキストラン、ペクチン、ポリ
ビニルピロリドン、ゼラチン−アカシア複合体、マンニ
トール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、
シクロデキストリン、コンニヤク粉、セルロース、ナト
リウム殿粉グリコレート、ポリデキストロース、ヒドヲ
キシエチルセルロース、炭素数２〜12のアミノ酸、コー
ンシロツプ固体、キトサン、米粉、小麦グルテン、大豆
繊維タンパク質、ジヤガイモタンパク質、パパイン、ワ
サビペルオキシダーゼ及びこれらの混合物から選ばれる
請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項６】マトリクス形成剤の少なくとも１つがゼラ
チン、ペクチン、マンニトール又はグリシンである請求
の範囲第５項記載の方法。 - 【請求項７】第１の溶剤が水であり、かつ第２の溶剤が
水混和性アルコールである請求の範囲第１〜６項のいず
れか一項に記載の方法。 - 【請求項８】第２の溶剤対全デリバリーマトリクスの重
量比が2:1ないし40:1である請求の範囲第１〜７項のい
ずれか一項に記載の方法。 - 【請求項９】サンプルが有効単位投与量の生物活性剤で
ある請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の方
法。 - 【請求項１０】マトリクス形成剤が工程（ａ）の固化生
成物中に分散液又は溶液の0.1〜15重量％の濃度で存在
する請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の方
法。 - 【請求項１１】請求の範囲第10項記載の方法で得ること
ができる、多孔質構造を有するマトリクス形成剤及び場
合により活性剤を含んでなる投与形態。 - 【請求項１２】0.1〜15重量％のマトリクス形成剤を含
有し且つ１種もしくはそれ以上の炭素数２〜12のアミノ
酸を少なくとも0.1重量％含有する溶液又は分散液を凍
結乾燥することにより、或いは１種もしくはそれ以上の
炭素数２〜12のアミノ酸を少なくとも0.1重量％含有す
る溶液又は分散液を請求の範囲第10項記載の方法に従っ
て処理することによって得ることができる、10秒よりも
短い時間内に水中に迅速に分散するマトリクス物質の多
孔網状構造物を含んでなる固体の投与形態。 - 【請求項１３】溶液が１種もしくはそれ以上のアミノ酸
を約0.1重量％含んでなる請求の範囲第12項記載の固体
の投与形態。 - 【請求項１４】アミノ酸がグリシン又は１−アラニンで
ある請求の範囲第12項又は第13項記載の固体の投与形
態。
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