JP3112290B2 - 抗アレルギー化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は1990年12月14日に出願された米国出願番号07
/627,687の一部継続出願である。

本発明はピペリジニルベンズイミダゾール誘導体類の
新しい群、及びアレルギー病の処置に於けるそれらの用
途に関する。本発明の別の面はこれらの物質を含有して
いる製剤組成物に関する。

本発明に従って以下の式 〔式中ＹはCO又はCHOHを表わし、Ａ及びＢはそれぞれ独
立に （ａ）−（CH₂）ｎ−Ｚ−（CH₂）mCOR₁のカルボニル誘
導体（式中ｎ及びｍはそれぞれ独立に０〜３の整数を表
わし、Ｚは結合、Ｏ、又はＳを表わし、R₁はOH、C₁〜C₄
アルコキシ又は−NR₂R₃を表わし、ここでR₂及びR₃はそ
れぞれ独立にＨ又はC₁〜C₄アルキルを表わす）； （ｂ）式 のアミドテトラゾール誘導体（ｎ、ｍ及びＺは前に定義
の通りである）； （ｃ）式−（CH₂）ｎ−Ｚ−（CH₂）mCH₃のアルキル誘導
体（ここでｎ、ｍ及びＺは前に定義の通りである）； （ｄ）式 のアルキルトラゾール（式中ｄは１〜５の整数を表わ
す）； （ｅ）式 のアラルキル誘導体（式中R₄はＨ、C₁−C₄アルキル、C₁
−C₄アルコキシ、OH、ハロゲン、及び−CF₃からなる群
から選ばれる置換基を表わし、ｄは前に定義の通りであ
る）； （ｆ）式−Ｃ（Ｏ）R₅のオキソ誘導体（式中R₅はC₁−C₄
アルキル、C₁−C₄アルコキシ、−CF₃又は−NR₂R₃を表わ
し、ここでR₂とR₃は前に定義のとおりである）； （ｇ）水素 からなる群から選択される置換基を表わすが、ただし、
（１）Ａ及びＢが同時に両方ともアラルキルではなく、
（２）Ｂがオキソ誘導体でありかつR₅がC₁−C₄アルコキ
シであるときは、Ａはアラルキルではなく、（３）Ａ及
び／又はＢがカルボニル誘導体であってここでＺが結合
であるときは、ｍ及びｎの合計は少なくとも１であり、
（４）ＡがアラルキルであるときはＢは水素ではなく、
そして（５）Ａは水素でないことを条件としている］に
よって記載することができる新規なピペリジニルベンズ
イミダゾール及び製薬上受け入れられるその塩が発見さ
れた。

式Ｉの化合物はアレルギー病の治療に有用である。こ
れらはH₁需要体においてヒスタミンの効果を拮抗する。
これらはPAF拮抗剤である。これらはまたヒスタミン、
ロイコトリエン類、及び感作されたマスト細胞からの他
のオータコイド類の放出を抑制する。

発明の詳細な記載 本出願で使用される （ａ）「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素又は臭素
原子をさし、 （ｂ）「ハロ」という用語又は「ハライド」という用語
は塩素、臭素、又はヨウ素原子をさし、 （ｃ）「C₁−C₄アルキル」という用語は１〜４個の炭素
原子を含有している分枝鎖又は直鎖のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルを表わし、 （ｄ）「C₁−C₄アルコキシ」という用語は１〜４個の炭
素原子を含有している直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、例
えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔ−ブトキシを
さし、 （ｅ）「−Ｃ（Ｏ）」という用語は次の構造 を有するカルボニル基をさし、 （ｆ）「CHOH」という用語はヒドロキシメチレン基をさ
し、 （ｇ）「アラルキル誘導体」という用語は をさし、 （ｈ）「アミドテトラゾール」という用語は式 の置換基をさし、 （ｉ）「アルキルテトラゾール」という用語は次の置換
基 をさし、 （ｊ）「カルボニル誘導体」という用語は次の置換基−
（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_mCOR₁をさし、 （ｋ）「アルキル誘導体」という用語は次の置換基−
（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_mCH₃をさし、 （ｌ）「オキソ誘導体」という用語は次の置換基−Ｃ
（Ｃ）R₅をさし、 （ｍ）「tet」という用語は次の構造式 のテトラゾールをさす。

「製薬上受け入れられる酸付加塩」という表現は式Ｉ
によって表わされる塩基化合物又は任意のその中間体の
任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用されることが
意図されている。適当な塩を形成する無機酸の例には、
塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸、及びオルトリン酸一
水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩
が含まれる。適当な塩を形成する有機酸の例にはモノ、
ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例
は酢酸、グリコール酸、乳酸、ビルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニ
ル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びスルホン酸、例えば
メタンスルホン酸、及び２−ヒドロキシエタンスルホン
酸が含まれる。そのような塩は水和又は実質的に無水形
のいずれかで存在できる。一般にこれらの化合物の酸付
加塩は水及び種々の親水性有機溶媒中に溶解でき、それ
らの遊離塩基形と比較すると一般により高い融点を示
す。

製薬上受け入れられる塩基付加塩という表現は、式Ｉ
によって表わされる化合物又は任意のその中間体の任意
の無毒の有機又は無機塩基付加塩に適用されることが意
図される。適当な塩を形成する塩基の例には、アルカリ
金属又はアルカリ土類金属酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグ
ネシウム又は水酸化バリウム、アンモニア及び脂肪族、
脂環式、又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン及び種々の置換
ピリジン類が含まれる。

式Ｉの化合物の幾つかは光学異性体として存在する。
この出願で式Ｉによって表わされる化合物の一つを参照
する場合は、特定の光学異性体又は光学異性体の混合物
のいずれかを包含することを意味する。特定の光学異性
体はこの分野で知られた技術によって、例えばキラル静
的相でのクロマトグラフィ又はキラル塩生成による分割
とその後の常法による塩型の回収に続いて選択的結晶化
によって分離することなどによって分離及び回収出来
る。別の方法として、出発物質としての特定の光学異性
体の利用は、最終生成物して対応する異性体を生じるで
あろう。

本発明のピペリジニルベンズイミダゾールはベンズイ
ミダゾール核の１位において置換基（Ａ）を常に含有
し、そしてピペリジニル環の１位に置換基（Ｂ）を含有
する。これらの置換基は同じか又は異なるものでありう
る。しかしＡ及びＢは両方が同時にアラルキル誘導体を
表わすべきではない。Ａ及びＢのいずれかがアラルキル
誘導体を表わす式Ｉの化合物に於いて、このアラルキル
誘導体のフェニル環はR₄置換基によって示されるよう
に、任意付加的に置換されることもあり得る。R₄は３個
までの水素でない置換基を表わし得る。これらの置換基
はオルソ、メタ又はパラ位の任意の位置に存在できる。
これらの置換基は同じか又は異なり得る。Ａ及び／又は
ＢがR₁がNR₂R₃であるカルボニル誘導体又はR₅がNR₂R₃を
表わすオキソ誘導体である式Ｉの化合物に於いては、R₂
とR₃は同じ置換基又は異なる置換基を表わし得る。

式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール誘導体はこの
分野でよく知られ認められている慣用の手順及び技術を
使用して製造できる。

Ａがアルキル誘導体又はアラルキル誘導体のいずれか
でありＢがカルボニル誘導体、アルキル誘導体、オキソ
誘導体、アラルキル誘導体又は水素である式Ｉの化合物
の製造の為の一般合成手順が反応経路Ａに記載されてい
る。反応経路Ａに於いて、全ての置換基は他に示されな
い限り前に定義した通りである。

又は−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−CH₃ Ｂ′＝−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−COR₁、−（CH₂）
_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−CH₃、−Ｃ（Ｏ）R₅又は R₁＝−C₁−C₄アルコキシ 一般にＡがアルキル誘導体又はアラルキル誘導体であ
り、Ｂがカルボニル誘導体、アルキル誘導体、アラルキ
ル誘導体、オキソ誘導体又は水素であり、全ての置換基
が別に示されない限り前に定義された通りである式Ｉの
適当なピペリジニルベンズイミダゾール誘導体は他段階
方法で製造できる。

段階ａにおいて、構造式（１）の適当なＮ−アルキル
化ベンズイミダゾールが塩基性条件下で構造式（２）の
ピペリジニル誘導体でアシル化され、構造式（３）のピ
ペリジニルベンズイミダゾール誘導体を与える。

例えば、構造式（１）のベンズイミダゾール誘導体の
溶液がｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム等
の有機リチウム化合物、好ましくはｔ−ブチルリチウム
と約５分〜約30分の範囲の期間、より好ましくは約15分
間、約−90℃から約−50℃、より好ましくは約−78℃の
温度で接触される。有機リチウム化合物は使用されるベ
ンズイミダゾール誘導体の各モルにつき約1.0〜約1.1当
量の量、より好ましくはベンズイミダゾール誘導体とお
よそ等モル量で存在するであろう。反応は典型的にはテ
トラヒドロフラン等の適当な中性有機溶媒中で無水条件
下で実施される。

構造式（２）のピペリジニル誘導体は次に反応媒体に
加えられ、反応媒体が約−78℃から約０℃に温められ
る。ピペリジニル誘導体及びベンズイミダゾール誘導体
は好ましくはおよそ等モル量で反応帯域中に存在する
の。いずれかの反応体の僅かな過剰は、反応に有害でな
い。反応は約20分から約５時間の範囲の期間、そしてよ
り好ましくは約30分間進行される。反応は次に陽子源、
例えば飽和塩化アンモニウム水溶液またはメタノールで
停止される。生じる反応混合物は酢酸エチル等の適当な
溶媒で抽出され、水で洗浄され、Na₂SO₄又はMgSO₄の何
れかの上で乾燥され、濾過され、真空で溶媒が蒸発され
る。

構造式（３）のピペリジニルベンズイミダゾールはこ
の分野で知られた技術に従って精製できる。例えば一つ
の適当な技術は、上で得られた濃縮物を溶離剤として酢
酸エチル等の適当な有機溶媒を使用してクロマトグラフ
ィにかけることである。溶離液は蒸発され、生じる生成
物は例えばシクロヘキサン等の適当な溶媒から再結晶出
来る。他の適当な溶媒系は当業者に明らかである。

段階ｂに於いて、構造式（３）のピペリジニルベンズ
イミダソールのピペリジン官能基は、酸性条件下で脱保
護を受け、この分野で良く知られた手順及び技術を使用
して構造式（４）のピペリジニルベンズイミダゾールを
与える。例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−BO
C）はトリフルオロ酢酸で開裂できる。

段階ｃに於いて、構造式（４）のピペリジニルベンズ
イミダゾールのピペリジン官能基は、構造式（５）の適
当なアルキルハライドで塩基性条件下でＮ−アルキル化
され、構造式（６）ピペリジニルベンズイミダゾールを
与える。例えば、構造式（４）のピペリジニルベンズイ
ミダゾールは、塩基、例えばK₂CO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、Na
HCO₃、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で、構
造式（５）の適当なアルキルハライドと反応される。典
型的には反応体は約０℃〜約100℃の範囲の温度で約30
分〜約48時間の範囲の期間一緒に攪拌される。アルキル
ハライド中に存在する非反応性の置換基は生成物中に存
在するものと対応する。構造式（６）のピペリジニルベ
ンズイミダゾールはこの分野で知られるように水での処
理及び有機溶媒での抽出によって反応帯域から回収でき
る。これはこの分野で知られた技術、例えば前に記載し
たように、再結晶化又はクロマトグラフィによって精製
できる。典型的には、そのトリフルオロ酢酸塩としての
構造式（１）のピペリジニルベンズイミダゾールは、ア
ルキル化の間にその場でその遊離塩基に変換される。し
かし構造式（５）のアルキルハライドがハロ−Ｃ（Ｏ）
−NR₂R₃を表わす場合には、構造式（４）のピペリジニ
ルベンズイミダゾールは望まれない生成物の生成を避け
る為に、アルキルハライドの添加前に遊離塩基に変換さ
れなければならない。

任意付加的に存在し得る段階ｄにおいて、構造式
（６）のピペリジニルベンズイミダゾールのカルボニル
官能基は、この分野で良く知られた技術によって、対応
するヒドロキシメチレン基に還元できる。例えば一つの
適当な技術は、構造式（６）のピペリジニルベンズイミ
ダゾールをエタノール等の適当な溶媒中で水素化ホウ素
ナトリウム等の還元剤と反応させることである。構造式
（６）のピペリジニルベンズイミダゾールと還元剤は、
好ましくは反応帯域中でおよそ等モル量で存在する。い
ずれかの反応体の僅かな過剰は反応に対し有害ではな
い。反応は約20分〜約５時間の範囲の期間、より好まし
くは約30分間進行される。溶媒は真空下で除去され、構
造式（７）のピペリジニルベンズイミダゾールは水での
処理、及びこの分野で知られた有機溶媒での抽出によっ
て回収できる。これはこの分野で知られた技術、例えば
段階ａで前に記載した再結晶化又はクロマトグラフィで
精製できる。

更にＢ′が式−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_mCOR₁のカル
ボニル誘導体を表わし、R₁がC₁〜C₄アルコキシである構
造式（６）又は（７）のピペリジニルベンズイミダゾー
ル化合物はこの分野で良く知られた技術及び手順を使用
してエステル官能基を加水分解することによって更に別
の官能基にすることができる。例えばエステル官能基は
構造式（６）又は（７）のピペリジニルベンズイミダゾ
ール化合物を水性塩基で処理することによって加水分解
できる。中和に続いて生じる構造式（６）又は（７）の
R₁がヒドロキシであるピペリジニルベンズイミダゾール
は、結晶化又はイオン交換クロマトグラフィ等のこの分
野でしられた技術を使用して反応帯域から回収できる。

遊離カルボン酸をR₁が−NR₂R₃であるアミド誘導体に
変換して更に任意付加的に別の官能基にする場合もある
ことは、この分野で認められ良く知られた技術及び手順
を使用して達成できる。例えば（６）から誘導される遊
離カルボン酸は、適当な中性溶媒系、例えばジメチルホ
ルムアミド及びテトラヒドロフラン中1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールを使用してそのイミダゾリドに変換す
ることによって活性化出来る。活性化反応は典型的には
アルゴン等の不活性雰囲気下で実施され、室温で２〜５
時間の範囲の期間攪拌される。式HNR₂R₃により表わさ
れ、R₂とR₃が前に定義した通りである適当なアミンが次
に加えられ、そして反応は典型的には室温から還流の範
囲の温度で２〜５時間の範囲の期間、反応させられる。
反応混合物は次に残留物に濃縮され、水中に溶解され、
pH6が得られるまで塩酸で処理される。生じる固体は次
に前に記載したように再結晶化又はクロマトグラフィで
精製される。カルボン酸をアミドに変換する為の他の良
く知られた方法も使用でき、例えば適当な中性溶媒、例
えば塩化メチレン中で塩化チオニルにより酸塩化物を形
成し、続いて式HNR₂R₃の適当なアミンと反応させること
が出来る。

同様に遊離カルボン酸をR₁がC₁〜C₄アルコキシである
別のエステル誘導体にする任意付加的に行なってもよい
官能基化は、この分野で認められ良く知られた技術及び
手順を使用して達成できる。例えば構造式（６）の遊離
カルボン酸は、塩化メチレン等の適当な中性溶媒中で塩
化チオニルによってその酸塩化物に変換され、続いて適
当なアルコール、及びトリエチルアミン等の適当な酸ス
カベンジャーと反応させる。生成物はこの分野で良く知
られた技術、例えば段階ａで前に記載した再結晶化又は
クロマトグラフィで精製することが出来る。

構造式（６）のそのようなアミド類、カルボン酸類、
及びエステル類は次に任意付加的に存在してよい段階ｄ
で前に記載した方法によって構造式（７）の対応するア
ルコールに還元できる。

反応経路Ａ中で概略を示した一般合成手順中で使用す
る出発物質は当業者に容易に入手できる。例えば構造式
（１）のある種のベンズイミダゾール誘導体は米国特許
4,908,372（1990年３月13日）中に記載されている。構
造式（２）に記載される中間体はここで参照することに
よって取込まれる米国特許出願07/736,194中に記載され
ている。

次の実施例は反応経路Ａに記載される典型的な合成を
表わしている。これらの実施例は例示のためのみのもの
と理解され、いかなることがあっても本発明の範囲を制
限することは意図されない。

次の実施例で使用される次の用語は示された意味を有
する。ｇはグラム、mmolはミリモル、mlはミリリット
ル、℃は摂氏の温度、TLCは薄層クロマトグラフィ、mg
はミリグラム、μｌはマイクロリットル。

実施例１ １−［［（２−エトキシ）エチル］−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−［２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン塩酸塩 この実施例の目的はＡがアルキル誘導体でＢがアラル
キル誘導体である式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾー
ルを製造する一方法を例示することである。

段階a:1−［［（２−エトキシ）エチル］−1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル］［１−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−４−ピペリジニル］メタノン ベンズイミダゾール（11.8g、0.1モル）及びジメチル
ホルムアミド（20ml）混合し、アルゴン雰囲気下に置
く。氷水浴で０℃に冷却し、少量づつ水素化ナトリウム
（3.3g、0.11モル）を加える。氷水浴を除去し、30分攪
拌する。滴下により２−クロロエチルエチルエーテル
（11.1ml、0.101モル）を加え、室温で一夜攪拌する。
水で停止させ、水及び2/1酢酸エチル／トルエン混合物
の間に分配する。有機層を分離し、水で洗浄し（２
×）、次に食塩水で洗浄し（１×）、そして乾燥する
（MgSO₄）。乾燥剤を瀘去し、真空で溶媒を蒸発させ、1
4gの粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィーで
精製し（20％アセトン／塩化メチレン）黄色の油を得
る。蒸留によりさらに精製し、無色の油として１−
［［（３−エトキシ）エチル］−1H−ベンズイミダゾー
ル］を得る。沸点170℃、0.0mmHg。

元素分析 C₁₁H₁₄N₂O・0.3H₂Oに対する計算値:C、67.
53;H、7.52;N、14.32;実測値:C、67.54、Ｈ、7.52、
Ｎ、14.73。

アルゴン雰囲気下で１−（２−エトキシ）エチル−1H
−ベンズイミダゾール（10.8g、56.52mmol）及びテトラ
ヒドロフラン（3ml）を混合する。ドライアイス／イソ
プロパノール浴中で及び−78℃に冷却する。滴下により
ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の1.7M溶液、36.6ml、
62.2mmol）を加え、20分攪拌する。テトラヒドロフラン
（100ml）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキサミド）−ピ
ペリジン（15.39g、56.52mmol）の溶液を加える。−78
℃で2.5時間攪拌し、メタノール（20ml）で停止させ、
氷浴を除去し、室温に温める。飽和塩化アンモニウム水
溶液（100ml）で停止させる。水及び酢酸エチルの間に
分配させ、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出す
る（２×）。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄する。Mg
SO₄で一夜乾燥させ、乾燥剤を瀘去し、真空で溶媒を除
去する。フラッシュクロマトグラフィーで精製し（酢酸
エチル）、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフ
ィーでさらに精製し（25％酢酸エチル／ヘキサン）、白
色固体として表題化合物を得る。試料を再結晶し（シク
ロヘキサン／ヘキサン）、25℃で1mmHgで16時間乾燥さ
せ、元素分析に供する。融点96〜98℃。この化合物はバ
ンロスーム（Van Rossum）の方法を使用するこの出願の
84〜85頁に記載されたモルモットの回腸スクリーニング
中で6.22のpA2値を示した。

元素分析 C₂₂H₃₁N₃O₄に対する計算値:C、65.82;H、
7.78;N、10.48;実測値:C、65.97、Ｈ、8.07、Ｎ、10.4
8。

段階b:1−［［（２−エトキシ）エチル］−1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニ
ル）］メタノン、トリフルオロ酢酸塩 １−［［（２−エトキシ）エチル］−1H−ベンズイミ
ダゾール−２−イル］［１−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−４−ピペリジニル］メタノン（10.71g、26.67m
mol）及びトリフルオロ酢酸（75ml）を混合する。室温
で２時間攪拌する。氷水冷却をしながらエチルエーテル
／ヘキサンと共にすり砕く。生じる白色固体を瀘過し、
ヘキサンで洗浄し、表題化合物を得る。1mmHgで25℃で1
6時間試料を元素分析の為に乾燥する。融点136〜38℃。

元素分析 C₁₇H₂₃N₃O₂・CF₃CO₂Hに対する計算値:C、5
5.84;H、5.82;N、10.12;実測値:C、54.74、Ｈ、5.89、
Ｎ、9.96。

段階c:1−［［（２−エトキシ）エチル］−1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル］［１−［２−（４−メトキシ
フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン塩酸
塩 １−［［（２−エトキシ）エチル］−1H−ベンズイミ
ダゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］メ
タノン、トリフルオロ酢酸塩（3.5g、8.43mmol）、（１
−メトキシ）−４−（２−ブルモエチル）ベンゼン（1.
9g、8.85mmol）、炭酸カリウム（2.91g、21.08mmol）及
びジメチルホルムアミド（50ml）を混合する。90℃で一
夜攪拌、加熱する。室温に冷却し、水で希釈し、2:1の
酢酸エチル／トルエンで抽出する（２×）。一緒にした
有機層を水で洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄し、Mg
SO₄で乾燥する。瀘過して真空で溶媒を蒸発させ、茶色
の油を得る。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）で精製し、2.5gの黄色−橙色の油を得る。この油を
エタノール／エチルエーテル中に溶解し、木炭で処理
し、瀘過する。エーテル性塩化水素を酸性になるまで加
え、一夜冷却する。固体を瀘過し、エチルエーテルで洗
浄する。試料を再結晶し（２−ブタノール/t−ブチルメ
チルエーテル）灰白色の固体を得る。融点154〜56℃。
この化合物はバンロスーム（Van Rossum）の方法を使用
してこの出願の84〜85頁に記載したモルモットの回腸ス
クリーニング中で9.39のpA2値を示す。

元素分析 C₂₆H₃₃N₃O₃・HCl・0.25H₂Oに対する計算
値:C、65.53;H、7.30;N、8.82;実測値:C、65.55、Ｈ、
7.48、Ｎ、8.72。

実施例２ １−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベン
ズイミダゾール−２−イル］［１−（カルボメトキシメ
トキシエチル）−４−ピペリジニル］メタノン この実施例の目的はＡがアラルキル誘導体でＢがカル
ボニル誘導体である式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾ
ールの一製造方法を例示することである。

段階a:1−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H
−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メタノン １−（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズ
イミダゾール（1.21g、5.68mmol）及びテトラヒドロフ
ラン（25ml）を混合する。ドライアイス／イソプロパノ
ール浴中でおよそ−78℃に冷却する。滴下によりｔ−ブ
チルリチウム（ペンタン中の1.7M溶液、3.68ml、6.25mm
ol）を加え、20分攪拌する。テトラヒドロフラン（100m
l）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキサミド）−ピペリ
ジン（1.55g、5.68mmol）の溶液を加える。−78℃で３
時間攪拌し、氷浴を除去し、室温に温める。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液で停止させる。水及び酢酸エチルの間
で分配させ、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出
する（２×）。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄する。
Na₂SO₄で一夜乾燥し、乾燥剤を瀘去し、真空で溶媒を除
去する。フラッシュクロマトグラフィーで精製し（25％
酢酸エチル／ヘキサン）、粗生成物を与える。再結晶し
（シクロヘキサン／ヘキサン）、表題化合物を白色の結
晶として与える。融点114〜15℃。この化合物はバンロ
スーム（Van Rossum）の方法を使用してこの出願の84〜
85頁に記載されるモルモット回腸スクリーニング中で７
未満のpA2値を示した。

元素分析 C₂₅H₂₈FN₃O₃に対する計算値:C、68.63;H、
6.45;N、9.60;実測値:C、68.63、Ｈ、6.49、Ｎ、9.50。

段階b:1−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H
−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−ピペリ
ジニル）］メタノン、トリフルオロ酢酸塩 １−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］［１−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−４−ピペリジニル］メタノン（1.65
g、3.77mmol）及びトリフルオロ酢酸（10ml）を混合す
る。室温で30分間攪拌する。エチルエーテル（150ml）
で希釈し、混合物を氷浴中で冷却する。沈殿を瀘過で集
め、エチルエーテルで洗浄し、吸引で乾燥させる。再結
晶し（エタノール／エチルエーテル）、表題化合物を無
色の針状結晶として得る。融点213〜15℃。

元素分析 C₂₀H₂₀FN₃O・CF₂CO₂Hに対する計算値:C、58.
54:H、4.69;N、9.31;実測値:C、58.55、Ｈ、4.77、Ｎ、
9.29。

段階c:1−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H
−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（カルボメト
キシメトキシエチル）−４−ピペリジニル］メタノン １−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニ
ル）］メタノン、トリフルオロ酢酸塩（5.83g、12.91mm
ol）、カルボメトキシメエトキシエチルブロマイド（3.
0g、15.3mmol）、炭酸カリウム（5.29g、38.25mmol）及
びジメチルホルムアミド（100ml）を混合する。90℃で
一夜攪拌加熱する。室温に冷却し、水で希釈し、2:1酢
酸エチル／トルエンで抽出する（２×）。一緒にした有
機層を水で洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄し、そし
てMgSO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、油を得
る。フラッシュクロマトグラフィーで精製し（10％メタ
ノール／酢酸エチル）黄色−褐色ワックス状の固体を得
る。再結晶し（シクロヘキサン／ヘキサン）、表題化合
物を白色粉末として得る。融点85〜86℃。この化合物は
シルド（Schild）の方法を使用して本発明の84〜85頁に
記載したモルモット回腸スクリーニング中で8.75のpA2
値を示す。

元素分析 C₂₅H₂₈FN₃O₄に対する計算値:C、66.21;H、6.
22;N、9.27;実測値:C、66.11、Ｈ、6.21、Ｎ、9.20。

実施例３ １−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベン
ズイミダゾール−２−イル］［１−（カルボ−ｔ−ブチ
ルオキシメチル）−４−ピペリジニル］メタノン この実施例の目的はＡがアラルキル誘導体でＢがカル
ボニル誘導体である式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾ
ールの別の製造法を例示することである。

１−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニ
ル）］メタノン、トリフルオロ酢酸塩（4.0g、8.86mmo
l）、ｔ−ブチルブロモアセテート（1.9g、9.74mmo
l）、炭酸水素カリウム（2.2g、22mmol）、テトラヒド
ロフラン（129ml）及び水（30ml）を混合する。攪拌
し、４時間還流に加熱する。室温に冷却し、1/2容量に
濃縮する。水で希釈し、エチルエーテルで抽出する（２
×）。一緒にした有機層を水で洗浄し（３×）、次に食
塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発さ
せ、無色の油を得る。フラッシュクロマトグラフィーで
精製し（30％酢酸エチル／ヘキサン）、オレンジ色の油
を得る。試料を再結晶し（シクロヘキサン／ヘキサ
ン）、黄色の粉末として表題化合物を得る。融点129〜1
31℃ 元素分析 C₂₆H₃₀FN₃O₃・0.2C₆H₁₂に対する計算値:C、6
9.75;H、6.97;N、8.97;実測値:C、69.72、Ｈ、7.12、
Ｎ、9.11。

実施例４ １−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベン
ズイミダゾール−２−イル］［１−（カルボキシメチ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン この実施例の目的はＡがアラルキル誘導体でＢがカル
ボニル誘導体である式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾ
ールの別の製造法を例示することである。

１−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］−［１−（カルボ−ｔ−
ブトキシメチル）４−ピペリジニル］メタノン（500m
g、1.11mmol）をトリフルオロ酢酸（2ml）中に溶解し、
２時間攪拌する。真空で溶媒を蒸発させ油を得る。油を
最少量のメタノール中に溶解し、水で希釈し、イオン交
換カラムに入れ（バイオラッド陽イオン交換樹脂、AG 5
0W−X8、200−400メッシュ、水素型）、そして中和まで
水で溶出し、次に1N水酸化アンモニウムで溶出する。塩
基性のフラクションを一緒にし、蒸発させる。残留物を
結晶化し（水10ml）、表題化合物をふわふわした黄色の
結晶として得る。融点172〜176℃。この化合物はバンロ
スーム（Van Rossum）の方法を使用するモルモット回腸
スクリーニング中で8.63のpA2値を示す。

元素分析 C₂₂H₂₂FN₃O₃に対する計算値:C、66.82;H、5.
61;N、10.63;実測値:C、66.53、Ｈ、5.55、Ｎ、10.62。

実施例５ １−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベン
ズイミダゾール−２−イル］［１−（エトキシカルボニ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン この実施例の目的はＡがアラルキル誘導体でＢがカル
ボニル誘導体である式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾ
ールの別の製造法を例示することである。

１−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］−［１−カルボキシメチ
ル）４−ピペリジニル］メタノン、トリフルオロ酢酸塩
（3.00mg、6.65mmol）をピリジン（60ml）中に溶解し、
滴下によりエチルクロロホルメート（0.70ml、7.3mmo
l）を加える。64時間攪拌し、真空でピリジンを蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチル／水の２層混合物に溶解する。
有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する（２
×）。有機層を一緒にし、水で洗浄し、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄する。MgSO₄で乾燥し、濾過して真空
で濾液を蒸発させ、油を得る。シリカゲルクロマトグラ
フィーで精製し（50％酢酸エチル／ヘキサン）、そして
結晶化性し（シクロヘキサン／ヘキサン）、無色の固体
として表題化合物を得る。融点92〜96℃。

元素分析 C₂₃H₂₄FN₃O₃に対する計算値:C、67.47;H、5.
91;N、10.26;実測値:C、67.28、Ｈ、5.96、Ｎ、10.08。

実施例６ １−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベン
ズイミダゾール−２−イル］［１−（N,N−ジエチルカ
ルバモイル）−４−ピペリジニル］メタノン この実施例の目的はＡがアラルキル誘導体でＢがオキ
ソ誘導体である式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール
を製造する一方法を例示することである。

分液漏斗中に１−［［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４
−ピペリジニル）］メタノントリフルオロ酢酸塩（4.02
g、8.9mmol）を入れ、酢酸エチル及び10％水酸化カリウ
ム水溶液の間に分配する。有機層を分離し、水層を追加
の酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機層を食塩水で
洗浄し、Na₂SO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、黄
色の結晶として１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４
−ピペリジニル］］メタノンを得る。

１−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニ
ル）］メタノン（2.68g、7.94mmol）及びピリジン（50m
l）を混合する。滴下によりジエチルカルバモイルクロ
ライド（1.1ml、8.68mmol）を加え、一夜攪拌する。過
剰のピリジンを真空で除去し、残留物を酢酸エチル/1N
塩酸の二層混合物中に溶解する。有機層を分離し、水層
を追加の酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒にした有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に食
塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発さ
せ、オレンジ色の油を得る。フラッシュクロマトグラフ
ィーで精製し（30％ 酢酸エチル／塩化メチレン）、粘
性の黄色の油として表題化合物を得る。この化合物はバ
ンロスームの方法を使用するモルモット回腸スクリーン
中で7.7のpA2値を示す。

元素分析 C₂₅H₂₉FN₄O₄に対する計算値:C、68.79;H、6.
70;N、12.83;実測値:C、68.92、Ｈ、6.72、Ｎ、12.75。

実施例７ １−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベン
ズイミダゾール−２−イル］［１−（アセチル）−４−
ピペリジニル］メタノン この実施例の目的はＡがアラルキル誘導体でＢがオキ
ソ誘導体である式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール
を製造する別の方法を例示することである。

１−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニ
ル）］メタノン，トリフルオロ酢酸塩（3.0g、6.65mmo
l）とピリジン（60ml）を混合する。滴下により塩化ア
セチル（0.52ml、7.3mmol）を加え、一夜攪拌する。過
剰のピリジンを真空で除去し、残留物を酢酸エチル／水
の二層混合物中に溶解する。有機層を分離し、水層を追
加の酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒にした有機層
を水で洗浄し、次に食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥す
る。真空で溶媒を蒸発させ、フォームを得る。フラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、固体と
して粗生成物を得る。再結晶し（酢酸エチル）白色結晶
として表題化合物を得る。融点161〜３℃。この化合物
はバンロスームの方法を使用してこの出願の84〜85頁に
記載されるモルモット回腸スクリーニングで７未満のpA
2値を示す。

元素分析 C₂₂H₂₂FN₃O₂に対する計算値:C、69.64;H、5.
84;N、11.02;実測値:C、69.83、Ｈ、5.96、Ｎ、11.96。

実施例８ １−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベン
ズイミダゾール−２−イル］［１−（トリフルオロアセ
チル）−４−ピペリジニル］メタノン この実施例の目的はＡがアラルキル誘導体でＢがオキ
ソ誘導体である式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール
の別の製造方法を例示することである。

１−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニ
ル）］メタノン，トリフルオロ酢酸塩（5.0g、11.1mmo
l）とピリジン（70ml）を混合する。滴下により塩化ト
リフルオロアセチル（1.62g、12.2mmol）を加え、一夜
攪拌する。真空で過剰のピリジンを除去し、残留物を酢
酸エチル／水の二層混合物中に溶解する。有機層を分離
し、水層を追加の酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒
にした有機層を水、次に食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥
する。真空で溶媒を蒸発させ、フォームを得る。フラッ
シュクロマトグラフィーで精製し（10％酢酸エチル／ヘ
キサン）、固体として粗生成物を得る。再結晶し（シク
ロヘキサン）、表題化合物を得る。融点135〜137℃。こ
の化合物はバンロスームの方法を使用するモルモット回
腸スクリーニング中で7.99のpA2値を示す。

元素分析 C₂₂H₁₉F₄N₃O₂に対する計算値:C、60.97;H、
4.42;N、9.70;実測値:C、60.95、Ｈ、4.52、Ｎ、9.66。

Ａがアルキル誘導体又はアラルキル誘導体の何れかで
あり、Ｂがアミノテトラゾール誘導体又はアルキルテト
ラゾールの何れかである式Ｉの化合物を製造する一般合
成手順を反応経路Ｂに示す。反応経路Ｂに於いて全ての
置換基は別途示されない限り以前に定義した通りであ
る。

又は−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−CH₃ Ｂ″＝−（CH₂）_ｄ−CNかつＢ′＝−（CH₂）_ｄ−tet又
は Ｂ″＝−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−COR₁ かつＢ′＝−（CH₂）_nZ（CH₂）_mC（Ｏ）NH−tet R₁＝−C₁−C₄アルコキシ Ａがアルキル誘導体又はアラルキル誘導体の何れかで
あり、Ｂがアミノテトラゾール誘導体又はアルキルテト
ラゾールの何れかであり、全ての置換基が別途示されな
い限り前に定義したとおりである式Ｉの適当なピペリジ
ニルベンズイミダゾール誘導体が多段階方法で製造出来
る。

段階ａに於いて構造式（４）の適当なピペリジニルベ
ンズイミダゾールが塩基性条件下で、構造式（９）の適
当なアルキルハライドでＮ−アルキル化され、構造式
（10）のピペリジニルベンズイミダゾールを与える。典
型的には反応条件及び単離技術は、反応経路Ａ段階ｃに
記載した通りである。

構造式（９）の適当なアルキルハライドは、所望生成
物を製造する為に、さらに反応されなければならない官
能基を有している。例えば構造式（11）の所望ピペリジ
ニルベンズイミダゾールが、Ｂ′基がアルキルテトラゾ
ールを表わすものである時には、構造式（４）の適当な
ピペリジニルベンズイミダゾールが式ハロ−（CH₂）_ｄ
−CNを有している構造式（９）のアルキルハライドでＮ
−アルキル化される。同様に構造式（11）の所望ピペリ
ジニルベンズイミダゾールがＢ′基がアミノテトラゾー
ル誘導体を表わすときには、構造式（４）の適当なピペ
リジニルベンズイミダゾールが式ハロ−（CH₂）_ｎ−Ｚ
−（CH₂）_ｍ−COR₁を有している構造式（９）のアルキ
ルハライドでＮ−アルキル化される。

段階ｂに於いて、構造式（10）の適当なピペリジニル
ベンズイミダゾールのＢ″−側鎖は、構造式（11）の所
望ピペリジニルベンズイミダゾールを製造する為に、官
能基が修飾される。

例えば式ハロ−（CH₂）_ｄ−CNのアルキル化試薬
（９）を使用することによって得られた構造式（10）の
適当なピペリジニルベンズイミダゾールのニトリル官能
基が、この分野で良く知られる技術を使用してテトラゾ
ールに変換される。

典型的にはニトリル官能基を含有している構造式（1
0）の適当なピペリジニルベンズイミダゾールがモル過
剰のナトリウムアジド及びモル過剰の塩化アンモニウム
と接触される。反応体は典型的にはジメチルホルムアミ
ド等の適当な有機溶媒中で接触される。反応体は典型的
には２〜24時間の範囲の期間、室温ないし120℃の温度
範囲に於いて一緒に混合される。テトラゾール生成物は
この分野で知られる抽出方法によって反応帯域から回収
され、そしてクロマトグラフィーで精製される。

同様に、R₁がC₁−C₄アルコキシである式ハロ−（C
H₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−COR₁のアルキル化剤（９）を
使用することによって得られた構造式（10）の適当なピ
ペリジニルベンズイミダゾールのエステル官能基は、こ
の分野で良く知られた技術を使用してアミドテトラゾー
ル誘導体に転換される。例えばもしR₁が−Ｏ−ｔ−ブチ
ルを表わす時には、ｔ−ブチルエステル官能基がまず酸
性条件下、例えばトリフルオロ酢酸によってカルボン酸
に加水分解される。遊離カルボン酸は次にジメチルホル
ムアミド及びテトラヒドロフラン等の適当な中性溶媒系
で1,1′−カルボニルジイミダゾールを使用してそのイ
ミダゾールに転換されることによって活性化される。活
性化反応は典型的にはアルゴン等の不活性雰囲気下で実
施され、室温で２〜５時間の範囲の期間攪拌される。５
−アミノテトラゾールが次に加えられ、反応物は典型的
には２〜５時間の範囲の期間還流で加熱される。反応物
は次に残留物に濃縮され、水に溶解され、pH6が得られ
るまで塩酸で処理される。生じるアミノテトラゾール化
合物は次に前に記載した再結晶化又はクロマトグラフィ
ーによって精製される。カルボン酸をアミドに変換する
他の良く知られた方法も使用でき、例えば適当な中性溶
媒、例えば塩化メチレン中で、塩化チエニルで酸塩化物
を形成し、続いて５−アミノテトラゾールと反応させる
ことなどによって行ないうることが理解される。

任意付加的に行なってもよい段階ｃに於いて、構造式
（11）のピペリジニルベンズイミダゾールのカルボニル
官能基は、反応経路Ａ段階ｄに於いて前に記載したよう
に対応するヒドロキシメチレンに還元出来、構造式（1
2）のピペリジニルベンズイミダゾールを得る。

反応経路Ｂに概略を示した一般合成手順に使用する出
発物質は、当業者に容易に入手できる。

次の実施例は反応経路Ｂに記載される典型的な合成を
表わしている。これらの実施例は例示のみの為であり、
いかなることがあっても本発明を制限する意図ではな
い。

実施例９ １−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベン
ズイミダゾール−２−イル］［１−（テトラゾールアセ
タミド）−４−ピペリジニル］メタノン この実施例の目的はＡがアラルキル誘導体、Ｂがアミ
ドテトラゾール誘導体である式Ｉのピペリジニルベンズ
イミダゾールの製造の一方法を例示することである。

１−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］［１−（カルボキシメチ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン（実施例４参照）
（376mg、0.951mmol）、無水ジメチルホルムアミド（7m
l）及び無水テトラヒドロフラン（14ml）を混合し、ア
ルゴン雰囲気下に置く。1,1′−カルボニルジイミダゾ
ール（162mg、1.00mmol）を加え、室温で２時間攪拌す
る。５−アミノテトラゾール（85.7mg、1.01mmol）を加
え、２時間穏やかな還流に加熱する。残留物に濃縮し、
水（10ml）中に溶解する。pH6が得られるまで0.3N塩酸
で処理する。生じる白色固体を瀘過し、一夜風乾し、灰
白色の固体を得る。エタノールで再結晶し、表題化合物
を白色粉末として得る。融点175〜195℃。この化合物は
シルドの方法を使用するモルモット回腸スクリーニング
中で8.62のpA2値を示す。

元素分析 C₂₃H₂₃FN₈O₂に対する計算値:C、59.73;H、5.
01;N、24.23;実測値:C、59.80、Ｈ、5.07、Ｎ、24.10。

Ｂがオキソ誘導体、カルボニル誘導体、アルキル誘導
体、アラルキル誘導体又は水素のいずれかであり、Ａが
オキソ誘導体、アルキル誘導体又はカルボニル誘導体の
いずれかである式Ｉの化合物を製造する為の一般合成手
順が反応経路Ｃに示される。反応経路Ｃで全ての置換基
は別に示されない限り前に定義したとおりである。

Ａ′＝−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−COR₁又は−Ｃ
（Ｏ）R₅又は−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−CH₃ −（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−COR₁又は−Ｃ（Ｏ）R₅又
は−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−CH₃ R₁＝−C₁−C₄アルコキシ 一般に適当なＢがオキソ誘導体、カルボニル誘導体、
アルキル誘導体、アラルキル誘導体、又は水素の何れか
であり、Ａがオキソ誘導体、アルキル誘導体、又はカル
ボニル誘導体のいずれかであり、全ての置換基が別に示
されない限り前に定義した通りである式Ｉの適当なピペ
リジニルベンズイミダゾール誘導体は、多段階方法で製
造できる。

段階ａに於いて構造式（13）の適当なピペリジニルベ
ンズイミダゾールのベンズイミダゾール官能基は、塩基
性条件下で、適当な構造式（14）の適当なアルキルハラ
イドでＮ−アルキル化され、構造式（15）のピペリジニ
ルベンズイミダゾールを与える。典型的には反応条件及
び単離手順は、反応経路Ａ段階ｃで前に記載した通りで
ある。

段階ｂに於いて、構造式（15）のピペリジニルベンズ
イミダゾールのピペリジン官能基は酸性条件下で脱保護
され、この分野で良く知られ、そして反応経路Ａ段階ｂ
で記載された手順及び技術を使用して構造式（15）のピ
ペリジニルベンズイミダゾールを与える。

段階ｃで構造式（16）のピペリジニルベンズイミダゾ
ールのピペリジン官能基は塩基性条件下で、構造式（1
7）の適当なアルキルハライドでＮ−アルキル化され、
構造式（18）のピペリジニルベンズイミダゾールを与え
る。典型的には反応条件及び単離手順は反応経路Ａ段階
ｃで前に記載した通りである。

任意付加的な段階ｄで構造式（18）のピペリジニルベ
ンズイミダゾールのカルボニル官能基は、反応経路Ａ段
階ｄで前に記載したように還元され、対応するヒドロキ
シメチレン基にされ、構造式（19）のピペリジニルベン
ズイミダゾールを与える。

更にＡ及び／又はＢがカルボニル誘導体である式Ｉの
化合物は、R₁がC₁−C₄アルコキシであるエステル官能基
が、反応経路Ａで前に記載したように、R₁がOHである遊
離カルボニル酸に変換されるか、又はR₁が−NR₂R₃であ
るアミドに変換されるか、又は他のエステルに変換する
ことが出来る。

そのような構造式（18）のアミド類、カルボン酸類、
及びエステル類は、次に前に任意付加的な段階ｄで記載
した方法によって構造式（19）の対応するアルコールに
還元できる。

反応経路Ｃで概略を示した一般的な合成手順に於いて
使用するための出発物質は、当業者に容易に入手でき
る。例えば構造式（13）のピペリジニルベンズイミダゾ
ール誘導体は米国特許4,908,372（1990年３月13日）中
に記載されている。

次の実施例は反応経路Ｃに記載された典型的な合成を
表わしている。これらの実施例は例示のみのためであ
り、いかなることがあっても本発明の範囲を制限する意
図のものではないことが理解される。

実施例10 １−［［（２−エトキシ）エチル］−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（カルボメトキシメトキシエ
チル）−４−ピペリジニル）メタノン 段階a:1−［［（２−エトキシ）エチル］−1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル］［１−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−４−ピペリジニル］メタノン ［1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メタノ
ン（4.25g、12.91mmol）、２−ブロモエチルエチルエー
テル（2.34g、15.3mmol）、炭酸カリウム（5.29g、38.2
5mmol）及びジメチルホルムアミド（100ml）を混合す
る。90℃で一夜攪拌加熱する。室温に冷却し、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒にした有機層
を水で洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄し、そしてMg
SO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラ
フィで精製し、表題化合物を得る。

段階b:1−［［（２−エトキシ）エチル］−1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニ
ル］）メタノン １−［［（２−エトキシ）エチル］−1H−ベンズイミ
ダゾール−２−イル］［１−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−４−ピペリジニル］メタノン（10.07g、26.67m
mol）とトリフルオロ酢酸（75ml）を混合する。室温で
反応が完了するまで攪拌する。水上に注いで固体炭酸水
素ナトリウムで注意深く中和する。酢酸エチル中に抽出
し（２×）、食塩水で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥す
る。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーで精製
し、表題化合物を得る。

段階c:1−［［（２−エトキシ）エチル］−1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル］［１−（カルボメトキシメト
キシエチル）−４−ピペリジニル］メタノン １−［［（２−エトキシ）エチル］−1H−ベンズイミ
ダゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］メ
タノン（3.89g、12.91mmol）、カルボメトキシメトキシ
エチルブルマイド（3.01g、15.3mmol）、炭酸カリウム
（5.29g、38.28mmol）及びジメチルホルムアミド（100m
l）を混合する。攪拌し、90℃で一夜加熱する。室温に
冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する（２×）。
一緒にした有機層を水で洗浄し（３×）、次に食塩水で
洗浄し、MgSO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、ク
ロマトグラフィで精製し、表題化合物を得る。

実施例11 １−［［（２−エトキシ）エチル］−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（カルボキシメトキシエチ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン テトラヒドロフラン／水（20ml、1/1）中に１−
［［（２−エトキシ）エチル］−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（カルボメトキシメトキシエチ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン（0.9g、2.15mmol）
を溶解する。リチウムヒドロキシドモノハイドレート
（932mg、8.5mmol）を加える。フラスコを密封し、60℃
に３時間温める。酢酸エチル／水で希釈し、酸性にし、
有機層を分離する。MgSO₄で乾燥させ、真空で溶媒を蒸
発させ、イオン交換クロマトグラフィで精製し、表題化
合物を得る。

Ａがカルボニル誘導体又はオキソ誘導体のいずれかで
あり、Ｂがアルキルテトラゾール又はアミドテトラゾー
ル誘導体のいずれかである式Ｉの化合物を製造するため
の一般合成手順が反応経路Ｄに記載される。反応経路Ｄ
に於いて全ての置換基は他に示されない限り前に定義し
た通りである。

Ａ′＝−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−COR₁又は−Ｃ
（Ｏ）R₅ Ｂ″＝−（CH₂）_ｄ−CNかつＢ′＝−（CH₂）_ｄ−tet又
は Ｂ″＝−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−COR₁′ かつＢ′＝−（CH₂）_nZ（CH₂）_mC（Ｏ）NHtet R₁＝−C₁−C₄アルコキシ Ｒ′＝ｔ−ブチルオキシ 一般にＡがカルボニル誘導体又はオキソ誘導体のいず
れかであり、Ｂがアルキルテトラゾール又はアミドテト
ラゾール誘導体のいずれかであり、全ての置換基が別に
示されない限り前に定義した通りである式Ｉの適当なピ
ペリジニルベンズイミダゾール誘導体を多段階方法で製
造できる。

段階ａに於いて構造式（20）の適当なピペリジニルベ
ンズイミダゾールは、塩基性条件下で構造式（21）の適
当なアルキルハライドでＮ−アルキル化され、構造式
（22）のピペリジニルベンズイミダゾールを与える。典
型的には反応条件及び単離技術は反応経路Ａ段階ｃで記
載した通りでる。

構造式（21）の適当なアルキルハライドは、反応経路
Ｂ段階ａに於いて、前に記載したように所望の生成物を
造る為に更に反応しなければならない反応基を有してい
るものである。

段階ｂで構造式（22）の適当なピペリジニルベンズイ
ミダゾールのＢ″側鎖は反応経路Ｂ段階ｂで前に記載し
たように構造式（23）の所望のピペリジニルベンズイミ
ダゾールを製造する為に官能基が修飾される。Ａ′がカ
ルボニル誘導体でＢ′がアミドテトラゾール誘導体であ
る式Ｉの化合物についてはＢ″側鎖は式−（CH₂）_ｎ−
Ｚ−（CH₂）_ｍ−COR₁のＡ側鎖のエステル官能基の存在
下で式−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−COR₁′のエステル
官能基の選択的な脱保護をかならず含まれなければなら
ない。例えばR₁′がｔ−ブチルオキシでR₁がｔ−ブチル
オキシを除くC₁−C₄アルコキシであるときは、R₁′が選
択的にトリフルオロ酢酸等の酸での処理によって除去出
来るように含まなけばならない。他の適当なエステル保
護基の選択と利用はこの分野の当業者に良く知られ、デ
オドラW.グリーネ（ジョン ウィリー アンド サンズ
（John Wiley and Sons）1981）によって「プロテクテ
ィンググループスインオーガニックシンセシス（有機合
成での保護基）」中に引用されている。

任意付加的に存在しても良い段階ｃに於いて構造式
（23）のピペリジニルベンズイミダゾールのカルボニル
官能基は反応経路Ａ段階ｄにおいて前に記載したよう
に、対応するヒドロキシメチレン基に還元することがで
き、構造式（24）のピペリジニルベンズイミダゾール化
合物を与える。

更にＡがカルボニル誘導体である式Ｉの化合物は、R₁
がC₁−C₄アルコキシであるエステル官能基は反応経路Ａ
に前に記載したようにR₁がOHである遊離カルボン酸又は
R₁が−NR₂R₃であるアミド、又は他のエステルに変換で
きる。

構造式（23）のそのようなアミド、カルボン酸、及び
エステルは任意付加的に存在し得る段階ｄで前に記載し
た方法によって構造式（24）の対応するアルコールに還
元できる。

反応経路Ｄで概略を示した一般合成手順で使用される
出発物質は、当業者に容易に入手できる。例えば第三ブ
チル ２−ブロモプロピオネートはBull.Soc.Chim.Fr.1
2,2985−6 1984に記載されている。

次の実施例は反応経路Ｄに記載される典型的な合成を
示す。これらの実施例は例示のみの為であり、いかなる
ことがあっても本発明の範囲を限定する意図のものでは
ないことが理解されるべきである。

実施例12 １−［（１−カルボメトキシメトキシエチル）−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］［５−（テトラゾリルブ
チル）−４−ピペリジニル］メタノン 反応経路Ｃ、段階a:1−［（１−カルボメトキシメトキ
シエチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１
−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジニ
ル］メタノン ［1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メタノ
ン（4.25g、12.91mmol）、カルボメトキシメトキシエチ
ルブロマイド（3.01g、15.3mmol）、炭酸カリウム（5.2
9g、38.25mmol）及びジメチルホルムアミド（100ml）を
混合する。90℃で一夜攪拌加熱する。室温に冷却し、水
で希釈し、酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒にした
有機層を水で洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄し、Mg
SO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラ
フィで精製し、表題化合物を得る。

反応経路Ｃ、段階b:1−［（１−カルボメトキシメトキ
シエチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１
−（４−ピペリジニル）］メタノン １−［（１−カルボメトキシメトキシエチル）−1H−
ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−４−ピペリジニル］メタノン（11.9
g、26.67mmol）とトリフルオロ酢酸（75ml）を混合す
る。室温で反応が完了するまで攪拌する。水上に注ぎ、
注意深く固体炭酸水素ナトリウムで中和する。エチルエ
ーテル中に抽出し（２×）、食塩水で洗浄し、MgSO₄で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィで
精製し、表題化合物を得る。

段階a:1−［（１−カルボメトキシメトキシエチル）−1
H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−シア
ノブチル）−４−ピペリジニル］メタノン １−［（１−カルボメトキシメトキシエチル）−1H−
ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジ
ニル）］メタノン（4.45g、12.91mmol）、５−ブロモバ
レロニトリル（2.5g、15.3mmol）、炭酸カリウム（5.29
g、38.25mmol）及びジメチルホルムアミド（100ml）を
混合する。攪拌して90℃で一夜加熱する。室温に冷却
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒
にした有機層を水で洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄
し、MgSO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマ
トグラフィで精製し、表題化合物を得る。

段階b:1−［（１−カルボメトキシメトキシエチル）−1
H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（５−テト
ラゾリルブチル）−４−ピペリジニル］メタノン １−［（１−カルボメトキシメトキシエチル）−1H−
ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−シアノブ
チル）−４−ピペリジニル］メタノン（25.3g、59.4mmo
l）、ナトリウムアジド（3.9g、59.4mmol）、塩化アン
モニウム（3.2g、59.4mmol）及びジメチルホルムアミド
（30ml）を混合する。115〜120℃で４時間加熱する。冷
却してさらに３当量のナトリウムアジドと塩化アンモニ
ウムの両方を加える。さらに18時間、115〜120℃で加熱
する。水（500ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
有機層を分離し、繰返し水で洗浄し、次に食塩溶液で洗
浄する。MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。イ
オン交換クロマトグラフィで精製し、表題化合物を得
る。

実施例13 １−［（１−カルボキシメトキシエチル）−1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル］［１−（４−テトラゾロブチ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン テトラヒドロフラン／水（20ml 1/1）中に１−
［（１−カルボメトキシメトキシエチル）−1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル］［１−（４−テトラゾロブチ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン（1.08g、2.15mmo
l）を溶解する。水酸化リチウムモノハイドレート（932
mg、8.5mmol）を加える。フラスコを密封し、60℃で３
時間温める。酢酸エチル／水で希釈し、酸性にし、有機
層を分離する。MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、イオン交換クロマトグラフィで精製し、表題化合物
を得る。

実施例14 １−［（１−カルボメトキシメトキシエチル）−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］［１−［Ｎ−（５−テト
ラゾロ）−アセトアミド］−４−ピペリジニル］メタノ
ン 段階a:1−［（１−カルボメトキシメトキシエチル）−1
H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（第三ブチ
ルアセテート）−４−ピペリジニル］メタノン １−［（１−カルボメトキシメトキシエチル）−1H−
ベンズイミダゾール−２−イル］−（４−ピペリジニ
ル）］メタノン（4.45g、12.91mmol）、第三ブチルブロ
モアセテート（2.98g、15.3mmol）、炭酸カリウム（5.2
9g、38.25mmol）及びジメチルホルムアミド（100ml）を
混合する。攪拌し、90℃で一夜加熱する。室温に冷却
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒
にした有機層を水で洗浄する（３×）。次に食塩水で洗
浄し、MgSO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロ
マトグラフィで精製し、表題化合物を得る。

段階b:1−［（１−カルボメトキシメトキシエチル）−1
H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−［Ｎ−（５
−テトラゾール）−アセトアミド］−４−ピペリジニ
ル］メタノン １−［（１−カルボメトキシメトキシエチル）−1H−
ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（第三ブチルア
セテート）−４−ピペリジニル］メタノン（12.24g、2
6.67mmol）及びトリフルオロ酢酸（75ml）を混合する室
温で反応が完了するまで攪拌する。水上に注ぎ、注意深
く固体炭酸水素ナトリウムで中和する。注意深く1N塩酸
で中和し、酢酸エチル中に抽出する（２×）。食塩水で
洗浄し、MgSO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、ク
ロマトグラフィで精製し、１−［（１−カルボメトキシ
メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イ
ル］［１−（カルボキシメチル）−４−ピペリジニル］
メタノンを得る。

１−［（１−カルボメトキシメトキシエチル）−1H−
ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（カルボキシメ
チル）−４−ピペリジニル］メタノン（4.03g、10mmo
l）、1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.62g、10mmo
l）及びジメチルホルムアミド（50ml）をアルゴン雰囲
気下で混合する。室温で数時間攪拌する。５−アミノテ
トラゾールモノハイドレート（1.03g、10mmol）を加
え、還流で数時間加熱する。真空で溶媒を蒸発させ、残
留物を水中に溶解する。溶液のpHが６まで塩酸で処理す
る。酢酸エチル中に抽出し（３×）、有機層を分離す
る、MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマ
トグラフィで精製し、表題化合物を得る。

実施例15 １−［（１−カルボキシメトキシエチル）−1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル］［１−［Ｎ−（５−テトラゾ
ール）−アセトアミド］−４−ピペリジニル］メタノン テトラヒドロフラン／水（20ml 1/1）中に１−
［（１−カルボメトキシメトキシエチル）−1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル］［１−［Ｎ−（５−テトラゾ
ール）−アセトアミド］−４−ピペリジニル］メタノン
（0.866mg、2.15mmol）を溶解する。水酸化リチウムモ
ノハイドレート（932mg、8.5mmol）を加える。フラスコ
を密封し、60℃で３時間温める。酢酸エチル／水で希釈
し、酸性にし、有機層を分離する。MgSO₄で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させ、イオン交換クロマトグラフィで精
製し、表題化合物を得る。

Ａがアルキルテトラゾール又はアミドテトラゾール誘
導体の何れかであり、Ｂが水素、オキソ誘導体、カルボ
ニル誘導体、アルキル誘導体、アラルキル誘導体、又は
水素のいずれかである式Ｉの化合物を製造するための一
般合成手順を反応経路Ｅに述べる。反応経路Ｅに於いて
全ての置換基は、他に示されない限り前に定義した通り
である。

Ａ′＝−（CH₂）_ｄ−CNかつＢ′＝−（CH₂）_ｄ−tet又
は Ａ″＝−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−COR₁′ かつＡ′＝−（CH₂）_nZ（CH₂）_mC（Ｏ）NHtet −（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−COR₁、−Ｃ（Ｏ）R₅又 −（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−CH₃ R₁＝−C₁−C₄アルコキシ Ｒ′＝ｔ−ブチルオキシ 一般にＡがアルキルテトラゾール又はアミドテトラゾ
ール誘導体であり、Ｂが水素、オキソ誘導体、カルボニ
ル誘導体、アルキル誘導体、アラルキル誘導体、又は水
素のいずれかであり、全ての置換基が他に示されない限
り前に定義した通りである式Ｉの適当なピペリジニルベ
ンズイミダゾール誘導体は多段階方法で製造できる。

段階ａで構造式（13）の適当なピペリジニルベンズイ
ミダゾールのベンズイミダゾール官能基は構造式（26）
の適当なアルキルハライドで、塩基性条件下にＮ−アル
キル化され、構造式（27）のピペリジニルベンズイミダ
ゾールを与える。典型的には反応条件及び単離技術は反
応経路Ａ、段階ｃに記載した通りである。

構造式（26）の適当なアルキルハライドは反応経路
Ｂ、段階ａで前に記載したように所望生成物を製造する
ためにさらに反応させなければならない官能基を有して
いる。

段階ｂで構造式（27）のピペリジニルベンズイミダゾ
ールのピペリジン官能基は酸性条件下で脱保護され、反
応経路Ａ、段階ｂで前に記載ようにこの分野で良く知ら
れた手順及び技術を使用して構造式（28）のピペリジニ
ルベンズイミダゾールを与える。

段階ｂでは反応条件の為にＡ″が−（CH₂）_ｎ−Ｚ−
（CH₂）_ｍ−COR₁′である場合のカルボン酸官能基を再
エステル化することが必要であるかもしれない。例えば
段階ｂで得られた生成物は、大モル過剰の第三級ブチル
アセテート及びモル過剰の過塩素酸と反応させることが
出来る。典型的には反応体は０〜24℃の範囲の温度で24
時間〜５日間の範囲の期間接触される。生成物はまず有
機層を水性塩酸で抽出し炭酸水素ナトリウムで中和し、
次にエチルエーテル等の有機溶媒などで抽出することに
よって反応帯域から回収できる。生成物はクロマトグラ
フィなどの技術によって精製することが出来る。

段階ｃにおいて構造式（28）の適当なピペリジニルベ
ンズイミダゾールのピペリジン官能基は、塩基性条件下
で構造式（29）の適当なアルキルハライドでＮ−アルキ
ル化され、構造式（30）のピペリジニルベンズイミダゾ
ールを与える。典型的には反応条件及び単離技術は反応
経路Ａ段階ｃで前に記載した通りである。

段階ｄで、構造式（30）の適当なピペリジニルベンズ
イミダゾールのＡ″の側鎖は、反応経路Ｂ段階ｂで前に
記載した通り、構造式（31）の所望のピペリジニルベン
ズイミダゾールを製造する為に官能基が修飾される。Ａ
がアミドテトラゾール誘導体でＢがカルボニル誘導体あ
る、式Ｉの化合物を製造する為にＡ″側鎖のエステル官
能基は反応経路Ｄ段階ｂにおいて前に記載したようにＢ
側鎖のエステル官能基の存在下で選択的に加水分解され
る。

任意付加的な段階ｅに於いて構造式（31）のピペリジ
ニルベンズイミダゾールのカルボニル官能基は、反応経
路Ａ段階ｄにおいて前に記載したように、対応するヒド
ロキシメチレン基に還元でき、構造式（32）のピペリジ
ニルベンズイミダゾールを与える。

Ａがアルキルテトラゾール又はアミドテトラゾール誘
導体のいずれかであり、Ｂが水素である式Ｉのピペリジ
ニルベンズイミダゾール誘導体については、構造式（2
7）の適当なピペリジニルベンズイミダゾールのＡ″側
鎖を反応経路Ｄ段階ｂに於いて前に記載したように、適
当なＮ−保護ピペリジニルベンズイミダゾールを製造す
る為に官能基が修飾される。適当なＮ−保護ピペリジニ
ルベンズイミダゾールのピペリジン官能基は、次に反応
経路Ａ段階ｂに於いて前に記載しこの分野で良く知られ
た手順及び技術を使用して酸性条件下で脱保護され、Ａ
がアルキルテトラゾール又はアミドテトラゾール誘導体
のいずれかであり、Ｂが水素である式Ｉのピペリジニル
ベンズイミダゾール誘導体を与える。

さらにＢがカルボニル誘導体、R₁がC₁−C₄アルコキシ
であるエステル官能基である式Ｉの化合物は、反応経路
Ａについて前に記載したようにR₁がOHである遊離カルボ
ン酸又はR₁が−NR₂R₃であるアミド又は他のエステルに
変換できる。

構造式（31）のそのようなアミド、カルボン酸及びエ
ステルは次に、反応経路Ａ任意付加的に存在し得る段階
ｄに於いて前に記載した方法によって構造式（32）の対
応するアルコールに還元出来る。

反応経路Ｅに概略を示した一般合成手順で使用するた
めの出発物質は、当業者に容易に入手できる。次の実施
例は反応経路Ｅに記載された典型的な合成を示す。これ
らの実施例は説明のみのためであり、いかなることがあ
っても本発明の範囲を制限する意図ではない。

実施例16 １−［（４−テトラゾールブチル］−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（１−カルボメトキシメトキ
シエチル）−４−ピペリジニル］メタノン 段階a:1−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン ［1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メタノ
ン（4.25g、12.91mmol）、５−ブロモバレロニトリル
（2.5g、15.3mmol）、炭酸カリウム（5.29g、38.25mmo
l）、及びジメチルホルムアミド（100ml）を混合する。
90℃で一夜攪拌加熱する。室温に冷却し、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒にした有機層を水
で洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥
する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィで精製
し、表題化合物を得る。

段階b:1−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］メタ
ノン １−［（５−シアノペンチル）−1H−ベンズイミダゾ
ール−２−イル］［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン（10.9g、26.67mmo
l）及びトリフルオロ酢酸（75ml）を混合する。室温で
反応が完了するまで攪拌する。水上に注ぎ、固体の炭酸
水素ナトリウムで注意深く中和する。酢酸エチル中に抽
出し（２×）、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥する。真
空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィで精製し、表題
化合物を得る。

段階c:1−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（１−カルボメトキシメトキ
シエチル）−４−ピペリジニル］メタノン １−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］メタノン
（4.0g、12.91mmol）、カルボメトキシメトキシエチル
ブロマイド（3.0g、15.3mmol）、炭酸カリウム（5.29
g、38.25mmol）及びジメチルホルムアミド（100ml）を
混合する。攪拌して90℃で一夜加熱する。室温に冷却
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒
にした有機層を水で洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄
し、MgSO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマ
トグラフィで精製し、表題化合物を得る。

段階d:1−［（４−テトラゾールブチル）−1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル］［１−（１−カルボメトキシ
メトキシエチル）−４−ピペリジニル］メタノン １−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（１−カルボメトキシメトキシエ
チル）−４−ピペリジニル］メタノン（25.3g、59.4mmo
l）、ナトリウムアジド（3.9g、59.4mmol）、塩化アン
モニウム（3.2g、59.4mmol）及びジメチルホルムアミド
（30ml）を混合する。115〜120℃で４時間加熱する。冷
却してさらに３当量のナトリウムアジドと塩化アンモニ
ウムの両方を加える。115〜120℃でさらに18時間加熱す
る。水（500ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有
機層を分離し、繰返し水で洗浄し、次に食塩溶液で洗浄
する。MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロ
マトグラフィで精製し、表題化合物を得る。

実施例17 １−［（４−テトラゾールブチル）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（１−カルボキシメトキシメ
チル）−４−ピペリジニル］メタノン テトラヒドロフラン／水（20ml、1/1）中に１−
［（４−テトラゾールブチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（１−カルボメトキシメトキシエ
チル）−４−ピペリジニル］メタノン（1.10g、2.15mmo
l）を溶解する。水酸化リチウムモノハイドレート（932
mg、8.5mmol）を加える。フラスコを密封し、60℃に３
時間温める。酢酸エチル／水で希釈し、酸性にし、有機
層を分離する。MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、イオン交換クロマトグラフィで精製し、表題化合物
を得る。

実施例18 １−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−アセトアミド］−
1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（カルボメ
トキシメトキシエチル）−４−ピペリジニル］メタノン 段階a:1−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］［１−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−４−ピペリジニル］メタノン ［1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メタノ
ン（4.25g、12.91mmol）、第三ブチルブロモアセテート
（2.98g、15.3mmol）、炭酸カリウム（5.29g、38.25mmo
l）及びジメチルホルムアミド（100ml）を混合する。90
℃で一夜攪拌加熱する。室温に冷却し、水で希釈し、酢
酸エチルで抽出する（２×）。一緒にした有機層を水で
洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥す
る。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィで精製
し、表題化合物を得る。

段階b:1−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］
メタノン １−［（第三ブチルプロピオネーオ）−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］［１−（第三ブチルアセテー
ト）−４−ピペリジニル］メタノン（12.05g、26.67mmo
l）及びトリフルオロ酢酸（75ml）を混合する。室温で
反応が完了するまで攪拌する。水に注ぎ注意深く固体の
炭酸水素ナトリウムで中和する。酢酸エチル中に抽出し
（２×）、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥する。真空で
溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィで精製し、１−
［（カルボキシメチル）−1H−ベンズイミダゾール−２
−イル］［１−（４−ピペリジニル）］メタノンを得
る。

１−［（カルボキシメチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］メタノン
（1.20g、4mmol）、第三ブチルアセテート（60ml）を混
合する。15分かけて過塩素酸（442mg、4.4mmol）を加え
る。数日間室温で攪拌する。０℃に冷却し、0.5N塩酸
（４×10ml）で抽出する。飽和炭酸水素ナトリウムで中
和し、そしてエチルエーテル中に抽出する（４×）。Mg
SO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフ
ィで精製する。

段階c:1−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］［１−（１−カルボメトキシメ
トキシエチル）−４−ピペリジニル］メタノン １−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］メタ
ノン（4.43g、12.91mmol）、カルボメトキシメトキシエ
チルブロマイド（3.01g、15.3mmol）、炭酸カリウム
（5.29g、38.25mmol）及びジメチルホルムアミド（100m
l）を混合する。90℃で一夜攪拌加熱する。室温に冷却
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒
にした有機層を水で洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄
し、MgSO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマ
トグラフィで精製し、表題化合物を得る。

段階d:1−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−アセトア
ミド］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−
（１−カルボメトキシメトキシエチル）−４−ピペリジ
ニル］メタノン １−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（１−カルボメトキシメトキ
シエチル）−４−ピペリジニル］メタノン（12.24g、2
6.67mmol）及びトリフルオロ酢酸（75ml）を混合する。
室温で反応が完了するまで攪拌する。水上に注ぎ、注意
深く固体炭酸水素ナトリウムで中和する。注意深く1N塩
酸で中和し、酢酸エチル中に抽出し（２×）、食塩水で
洗浄し、MgSO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、ク
ロマトグラフィで精製し、１−［（カルボキシメチル）
−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（１−カ
ルボメトキシメトキシエチル）−４−ピペリジニル］メ
タノンを得る。

１−［（カルボキシメチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（１−カルボメトキシメトキシエ
チル）−４−ピペリジニル］メタノン（4.03g、10mmo
l）、1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.62g、10mmo
l）及びジメチルホルムアミド（50ml）をアルゴン雰囲
気下で混合する。室温で数時間攪拌する。５−アミノテ
トラゾールモノハイドレート（1.03g、10mmol）を加
え、還流で数時間加熱する。真空で溶媒を蒸発させ、水
中に残留物を溶解する。塩酸で溶液のpHが６になるまで
処理する。酢酸エチルで抽出し（３×）、そして有機層
を分離する。MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ
る。クロマトグラフィ精製し、表題化合物を得る。

実施例19 １−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−アセトアミド］−
1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（カルボキ
シメトキシエチル）−４−ピペリジニル］メタノン テトラヒドロフラン／水（20ml、1/1）中に１−
［［Ｎ−（５−テトラゾール）−アセトアミド］−1H−
ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（１−カルボメ
トキシメトキシエチル）−４−ピペリジニル］メタノン
（1.01g、2.15mmol）を溶解する。水酸化リチウムモノ
ハイドレート（932mg、8.5mmol）を加える。フラスコを
密封し、60℃で３時間温める。酢酸エチル／水で希釈
し、酸性にし、有機層を分離する。MgSO₄で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させ、イオン交換クロマトグラフィで精
製し、表題化合物を得る。

実施例20 １−［（４−テトラゾールブチル）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（４−メトキシフェニルエチ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン 段階c:1−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（４−メトキシフェニルエチ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン １−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］ピペリジ
ニル］メタノン（4.0g、12.91mmol）、４−メトキシフ
ェニチルブロマイド（3.24g、15.3mmol）、炭酸カリウ
ム（5.29g、38.25mmol）及びジメチルホルムアミド（10
0ml）を混合する。攪拌し90℃で一夜加熱する。室温に
冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する（２×）。
一緒にした有機層を水で洗浄し（３×）、次に食塩水で
洗浄し、MgSO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、ク
ロマトグラフィで精製し、表題化合物を得る。

段階d:1−［（４−テトラゾールブチル）−1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル］［１−（４−メトキシフェニ
ルエチル）−４−ピペリジニル］メタノン １−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（４−メトキシフェニルエチル）
−４−ピペリジニル］メタノン（2.64g、59.4mmol）、
ナトリウムアジド（3.9g、59.4mmol）、塩化アンモニウ
ム（3.2g、59.4mmol）及びジメチルホルムアミド（30m
l）を混合する。115〜120℃で４時間加熱する。冷却
し、さらに３当量のナトリウムアジドと塩化アンモニウ
ムの両方を加える。115〜120℃でさらに18時間加熱す
る。水（500ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有
機層を分離し、水で繰返し洗浄し、次に食塩溶液で洗浄
する。MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロ
マトグラフィで精製し、表題化合物を得る。

実施例21 １−［（４−テトラゾールブチル）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（２−エトキシエチル）−４
−ピペリジニル］メタノン 段階c:1−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（２−エトキシエチル）−４
−ピペリジニル］メタノン １−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］メタノン
（4.0g、12.91mmol）、２−エトキシエチルブロマイド
（2.34g、15.3mmol）、炭酸カリウム（5.29g、38.25mmo
l）及びジメチルホルムアミド（100ml）を混合する。90
℃で一夜攪拌加熱する。室温に冷却し、水で希釈し、酢
酸エチルで抽出する（２×）。一緒にした有機層を水で
洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥す
る。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィで精製
し、表題化合物を得る。

段階d:1−［（４−テトラゾールブチル）−1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル］［１−（２−エトキシエチ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン １−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（２−エトキシエチル）−４−ピ
ペリジニル］メタノン（22.7g、59.4mmol）、ナトリウ
ムアジド（3.9g、59.4mmol）、塩化アンモニウム（3.2
g、59.4mmol）、及びジメチルホルムアミド（30ml）を
混合する。115〜120℃で４時間加熱する。冷却し、さら
に酸当量のナトリウムアジドと塩化アンモニウムの両方
を加える。115〜120℃でさらに18時間加熱する。水（50
0ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。分離して有機
層を繰返し水で洗浄し、次に食塩溶液で洗浄する。MgSO
₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフ
ィで精製し、表題化合物を得る。

実施例22 １−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−アセトアミド］−
1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−メト
キシフェニルエチル）−４−ピペリジニル］メタノン 段階c:1−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］［１−（４−メトキシフェニル
エチル）−４−ピペリジニル］メタノン １［（第三ブチルアセトアミド）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］メタ
ノン（4.43g、12.91mmol）、４−メトキシフェネチルブ
ロマイド（3.29g、15.3mmol）、炭酸カリウム（5.29g、
38.25mmol）及びジメチルホルムアミド（100ml）を混合
する。90℃で一夜攪拌加熱する。室温に冷却し、水で希
釈し、酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒にした有機
層を水で洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄し、MgSO₄
で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィ
で精製し、表題化合物を得る。

段階d:1［［Ｎ−（５−テトラゾール）−アセトアミ
ド］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４
−メトキシフェニルエチル）−４−ピペリジニル］メタ
ノン １−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（４−メトキシフェニルエチ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン（12.72g、26.67mmo
l）及びトリフルオロ酢酸（75ml）を混合する。室温で
反応が完了するまで攪拌する。水上に注ぎ、注意深く固
体炭酸水素ナトリウムで中和する。注意深く1N塩酸で中
和し、酢酸エチル中に抽出し（２×）、食塩水で洗浄
し、MgSO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマ
トグラフィで精製し、１−［（カルボキシプロピル）−
1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−メト
キシフェニルエチル）−４−ピペリジニル］メタノンを
得る。

１−［（カルボキシメチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（４−メトキシフェニルエチル）
−４−ピペリジニル］メタノン（4.33g、10mmol）、1,
1′−カルボニルジイミダゾール（1.62g、10mmol）及び
ジメチルホルムアミド（50ml）をアルゴン雰囲気下で混
合する。室温で数時間攪拌する。５−アミノテトラゾー
ルモノハイドレート（1.03g、10mmol）を加え、還流で
数時間加熱する。真空で溶媒を蒸発させ、水中に残留物
を溶解する。溶液のpHが６になるまで塩酸で処理する。
酢酸エチルで抽出し（３×）、そして有機層を分離す
る。MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマ
トグラフィ精製し、表題化合物を得る。

実施例23 １−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−プロピオンアミ
ド］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（２
−エトキシエチル）−４−ピペリジニル］メタノン 段階c:1−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］［１−（２−メトキシエチル）
−４−ピペリジニル］メタノン １−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］メタ
ノン（4.43g、12.91mmol）、２エトキシエチルブロマイ
ド（2.34g、15.3mmol）、炭酸カリウム（5.29g、38.25m
mol）及びジメチルホルムアミド（100ml）を混合する。
90℃で一夜攪拌加熱する。室温に冷却し、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒にした有機層を水
で洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥
する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィで精製
し、表題化合物を得る。

段階d:1−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−アセトアミ
ド］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（２
−エトキシエチル）−４−ピペリジニル］メタノン １−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（２−エトキシエチル）−４
−ピペリジニル］メタノン（11.07g、26.67mmol）及び
トリフルオロ酢酸（75ml）を混合する。室温で反応が完
了するまで攪拌する。水上に注ぎ、注意深く固体炭酸水
素ナトリウムで中和する。注意深く1N塩酸で中和し、酢
酸エチル中に抽出し（２×）、食塩水で洗浄し、MgSO₄
で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィ
で精製し、１−［（カルボキシメチル）−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］［１−（２−エトキシエチル）
−４−ピペリジニル］メタノンを得る。

１−［（カルボキシメチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（２−エトキシエチル）−４−ピ
ペリジニル］メタノン（3.59g、10mmol）、1,1′−カル
ボニルジイミダゾール（1.62g、10mmol）及びジメチル
ホルムアミド（50ml）をアルゴン雰囲気下で混合する。
室温で数時間攪拌する。５−アミノテトラゾールモノハ
イドレート（1.03g、10mmol）を加え、還流で数時間加
熱する。真空で溶媒を蒸発させ、水中に残留物を溶解す
る。塩酸で溶液のpHが６になるまで処理する。酢酸エチ
ル中に抽出し（３×）、有機層を分離する。MgSO₄で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィで精
製し、表題化合物を得る。

Ａがアルキルテトラゾール又はアミドテトラゾール誘
導体であり、Ｂがアルキルテトラゾール又はアミドテト
ラゾール誘導体である式Ｉの化合物を製造するための一
般合成手順を反応経路Ｆに記載する。反応経路Ｆに於い
て全ての置換基は他に示されない限り前に記載した通り
である。

Ａ″＝−（CH₂）_ｄ−CNかつＡ′＝−（CH₂）_ｄ−tet又
は Ａ″＝−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−COR₁′かつＡ′＝
−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−NHtet Ｂ″＝−（CH₂）_ｄ−CNかつＢ′＝−（CH₂）_ｄ−tet又
は Ｂ″＝−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−COR₁′かつＢ′＝
−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−NHtet Ｒ′_１＝−C₁−C₄アルコキシ 一般にＡがアルキルテトラゾール又はアミドテトラゾ
ール誘導体のいずれかであり、Ｂがアルキルテトラゾー
ル又はアミドテトラゾール誘導体のいずれかである式Ｉ
の適当なピペリジニルベンズイミダゾール誘導体は多段
階方法で製造できる。

段階ａに於いて、構造式（33）の適当なピペリジニル
ベンズイミダゾールのピペリジン官能基は構造式（34）
の適当なアルキルハライドで塩基性条件下でＮ−アルキ
ル化され、構造式（35）のピペリジニルベンズイミダゾ
ールを与える。典型的には反応条件及び単離技術は反応
経路Ａ段階ｃに記載した通りである。

構造式（34）の適当なアルキルハライドは、反応経路
Ｂ段階ａに前に記載したように所望生成物を製造する為
にさらに反応されなければならない官能基を有している
ものである。

段階b₁に於いて、構造式（35）の適当なピペリジニル
ベンズイミダゾールのＡ″側鎖は反応経路Ｂ段階ｂにお
いて前に記載したように構造式（36）の所望のピペリジ
ニルベンズイミダゾールを製造する為に官能基が修飾さ
れる。

同様に段階b₂に於いて、構造式（35）の適当なピペリ
ジニルベンズイミダゾールのＢ″側鎖は反応経路Ｂ段階
ｂに於いて前に記載したように構造式（37）の所望のピ
ペリジニルベンズイミダゾールを製造する為に官能基が
修飾される。

段階c₁に於いて、構造式（36）の適当なピペリジニル
ベンズイミダゾールのＢ″の側鎖は反応経路Ｂ段階ｂに
於いて前に記載したように構造式（38）の所望のピペリ
ジニルベンズイミダゾールを製造する為に官能基が修飾
される。

同様に段階c₂に於いて、構造式（37）の適当なピペリ
ジニルベンズイミダゾールのＡ″側鎖は反応経路Ｂ段階
ｂに於いて前に記載したように構造式（38）の所望のピ
ペリジニルベンズイミダゾールを製造する為に官能基が
修飾される。

任意付加的に存在しうる段階ｄに於いて、構造式（3
8）のピペリジニルベンズイミダゾールのカルボニル官
能基は反応経路Ａ段階ｄに於いて前に記載したように対
応するヒドロキシメチレン基に還元でき、構造式（39）
のピペリジニルベンズイミダゾールを与える。

反応経路Ｆに概略を示した一般合成手順で使用する為
の出発物質は当業者に容易に入手出来る。

次の実施例は反応経路Ｆに記載される典型的な合成を
示す。これらの実施例は説明のみのためであり、いかな
ることがあっても本発明の範囲を制限する意図ではな
い。

実施例24 １−［（４−テトラゾールブチル］−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（４−テトラゾールブチル）
−４−ピペリジニル］メタノン 段階a:1−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（４−シアノブチル）−４−
ピペリジニル］メタノン １−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］メタノン
（4.0g、12.91mmol）、５−ブロモバレロニトリル（2.5
g、15.3mmol）、炭酸カリウム（5.29g、38.25mmol）、
及びジメチルホルムアミド（100ml）を混合する。攪拌
して90℃で一夜加熱する。室温に冷却し、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒にした有機抽出物
を水で洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄し、MgSO₄で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィで
精製し、表題化合物を得る。

段階ｂ及び段階c:1−［（４−テトラゾールブチル）−1
H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−テト
ラゾールブチル）−４−ピペリジニル］メタノン １−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（４−シアノブチル）−４−ピペ
リジニル］メタノン（12.1g、29.7mmol）、ナトリウム
アジド（3.9g、59.4mmol）、塩化アンモニウム（3.2g、
59.4mmol）及びジメチルホルムアミド（50ml）を混合す
る。115〜120℃で４時間加熱する。冷却してさらに３当
量のナトリウムアジドと塩化アンモニウムの両方を加え
る。115〜120℃でさらに18時間加熱する。水（500ml）
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、繰
返し水で洗浄し、次に食塩溶液で洗浄する。MgSO₄で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィで精
製し、表題化合物を得る。

実施例25 １−［（４−テトラゾールブチル］−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−［Ｎ−（５−テトラゾール）
−アセトアミド］−４−ピペリジニル］メタノン 段階a:1−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（第三ブチルアセテート）−
４−ピペリジニル）メタノン １−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］メタノン
（4.0g、12.91mmol）、第三ブチルアセテート（2.98g、
15.3mmol）、炭酸カリウム（5.29g、38.25mmol）、及び
ジメチルホルムアミド（100ml）を混合する。攪拌して9
0℃で一夜加熱する。室温に冷却し、水で希釈し、酢酸
エチルで抽出する（２×）。一緒にした有機抽出物を水
で洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥
する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィで精製
し、表題化合物を得る。

段階b₂:1−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−［Ｎ−（５−テトラゾール）
−アセトアミド］−４−ピペリジニル］メタノン １−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（第三ブチルアセテート）−４−
ピペリジニル］メタノン（11.31g、26.67mmol）、トリ
フルオロ酢酸（75ml）を混合する。室温で反応が完了す
るまで攪拌する。水上に注ぎ、注意深く固体炭酸水素ナ
トリウムで中和する。酢酸エチル中に抽出し（２×）、
食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発
させ、クロマトグラフィで精製し、１−［（４−シアノ
ブチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−
（カルボキシメチル）−４−ピペリジニル］メチレンを
得る。

１−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（カルボキシメチル）−４−ピペ
リジニル］メタノン（3.67g、10mmol）、1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール（1.62g、10mmol）及びジメチルホ
ルムアミド（50ml）をアルゴン雰囲気下で混合する。室
温で数時間攪拌する。５−アミノテトラゾールモノハイ
ドレート（1.03g、10mmol）を加え、還流で数時間加熱
する。真空で溶媒を蒸発させ、水中に残留物を溶解す
る。塩酸で溶液のpHが６になるまで処理する。酢酸エチ
ル中に抽出し（３×）、有機層を分離する。MgSO₄で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィ精製
し、表題化合物を得る。

段階c₂:1−［（４−テトラゾールブチル］−1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル］［１−［Ｎ−（５−テトラゾ
ール）−アセトアミド］−４−ピペリジニル］メタノン １−［（４−シアノブチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−［Ｎ−（５−テトラゾール）−ア
セトアミド］−４−ピペリジニル］メタノン（25.8g、5
9.4mmol）、ナトリウムアジド（3.9g、59.4mmol）、塩
化アンモニウム（3.2g、59.4mmol）及びジメチルホルム
アミド（30ml）を混合する。115〜120℃で４時間加熱す
る。冷却してさらに３当量のナトリウムアジドと塩化ア
ンモニウムの両方を加える。115〜120℃でさらに18時間
加熱する。水（500ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を分離し、繰返し水で洗浄し、次に食塩溶液
で洗浄する。MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ
る。クロマトグラフィで精製し、表題化合物を得る。

実施例26 １−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−アセトアミド］−
1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−テト
ラゾールブチル）−４−ピペリジニル］メタノン 段階a:1−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］［１−（４−シアノブチル）−
４−ピペリジニル］メタノン １−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］メタ
ノン（4.27、12.91mmol）、５−ブロモバレロニトリル
（2.5g、15.3mmol）、炭酸カリウム（5.29g、38.25mmo
l）、及びジメチルホルムアミド（100ml）を混合する。
攪拌して90℃で一夜加熱する。室温に冷却し、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒にした有機層
を水で洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄し、MgSO₄で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィで
精製し、表題化合物を得る。

段階b₁:1−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−アセトアミ
ド］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４
−シアノブチル）−４−ピペリジニル］メタノン １−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（４−シアノブチル）−４−
ピペリジニル］メタノン（11.31g、26.67mmol）及びト
リフルオロ酢酸（75ml）を混合する。室温で反応が完了
するまで攪拌する。水上に注ぎ、注意深く固体炭酸水素
ナトリウムで中和する。1N塩酸で注意深く中和し、酢酸
エチル中に抽出し（２×）、食塩水で洗浄し、MgSO₄で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィー
で精製し、１−［（カルボキシメチル）−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］［１−（４−シアノブチル）−
４−ピペリジニル］メタノンを得る。

１−［（カルボキシメチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（４−シアノブチル）−４−ピペ
リジニル］メタノン（3.68g、10mmol）、1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール（1.62g、10mmol）及びジメチルホ
ルムアミド（50ml）をアルゴン雰囲気下で混合する。室
温で数時間攪拌する。５−アミノテトラゾールモノハイ
ドレート（1.03g、10mmol）を加え、還流で数時間加熱
する。真空で溶媒を蒸発させ、水中に残留物を溶解す
る。塩酸で溶液のpHが６になるまで処理する。酢酸エチ
ル中に抽出し（３×）、有機層を分離する。MgSO₄で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィで精
製し、表題化合物を得る。

段階c₁:1−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−アセトアミ
ド］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４
−テトラゾールブチル）−４−ピペリジニル］メタノン １−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−アセトアミド］
−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−シ
アノブチル）−４−ピペリジニル］メタノン（25.8g、5
9.4mmol）、ナトリウムアジド（3.9g、59.4mmol）、塩
化アンモニウム（3.2g、59.4mmol）及びジメチルホルム
アミド（30ml）を混合する。115〜120℃で４時間加熱す
る。冷却してさらに３当量のナトリウムアジドと塩化ア
ンモニウムの両方を加える。115〜120℃でさらに18時間
加熱する。水（500ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を分離し、繰返し水で洗浄し、次に食塩溶液
で洗浄する。MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ
る。クロマトグラフィで精製し、表題化合物を得る。

実施例27 １−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−アセトアミド］−
1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−［Ｎ−（５
−テトラゾール）−アセトアミド］−４−ピペリジニ
ル］メタノン 段階a:1−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］［１−（第三ブチルアセテー
ト）−４−ピペリジニル］メタノン １−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（４−ピペリジニル）］メタ
ノン（4.42g、12.91mmol）、第三ブチルアセテート（2.
98g、15.3mmol）、炭酸カリウム（5.29g、38.25mmo
l）、及びジメチルホルムアミド（100ml）を混合する。
90℃で一夜攪拌加熱する。室温に冷却し、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出する（２×）。一緒にした有機抽出物
を水で洗浄し（３×）、次に食塩水で洗浄し、MgSO₄で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィで
精製し、表題化合物を得る。

段階ｂ及び段階c:1−［［Ｎ−（５−テトラゾール）ア
セトアミド］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］
［１−［Ｎ−（５−テトラゾール）−アセトアミド］−
４−ピペリジニル］メタノン １−［（第三ブチルアセテート）−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］［１−（第三ブチルアセテート）−
４−ピペリジニル］メタノン（12.19g、26.67mmol）及
びトリフルオロ酢酸（75ml）を混合する。室温で反応が
完了するまで攪拌する。水上に注ぎ、注意深く固体炭酸
水素ナトリウムで中和する。1N塩酸で中和し、酢酸エチ
ル中で抽出し（２×）、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥
する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィで精製
し、１−［（カルボキシメチル）−1H−ベンズイミダゾ
ール−２−イル］［１−（カルボキシメチル）−４−ピ
ペリジニル］メタノンを得る。

１−［（カルボキシメチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］［１−（カルボキシメチル）−４−ピペ
リジニル］メタノン（3.45g、10mmol）、1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール（3.24g、20mmol）及びジメチルホ
ルムアミド（750ml）をアルゴン雰囲気下で混合する。
室温で数時間攪拌する。５−アミノテトラゾールモノハ
イドレート（2.06g、20mmol）を加え、還流で数時間加
熱する。真空で溶媒を蒸発させ、水中に残留物を溶解す
る。塩酸で溶液のpHが６になるまで処理する。酢酸エチ
ル中に抽出し（３×）、有機層を分離する。MgSO₄で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィ精製
し、表題化合物を得る。

式Ａがアルキル誘導体又はアラルキル誘導体で、Ｂが
アルキル誘導体又はアラルキル誘導体のいずれかである
式Ｉの化合物を製造する別の方法は、反応経路Ｇに記載
されている。反応経路Ｇに於いて全ての置換基は別に示
されない限り前に記載した通りである。

又は−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−CH₃ 又は−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_ｍ−CH₃ Ｅ＝C₁−C₄アルコキシ又はＮ（OCH₃）CH₃ 反応経路ＧはＡがアルキル誘導体又はアラルキル誘導
体のいずれかであり、Ｂがアルキル誘導体又はアラルキ
ル誘導体のいずれかである式Ｉの化合物を製造する別の
一般手順を提供する。

段階ａに於いて構造式（１）の適当なＮ−アルキル化
ベンズイミダゾールが塩基性条件下で構造式（40）のピ
ペリジニル誘導体でアシル化され、構造式（41）のピペ
リジニルベンズイミダゾール誘導体を反応経路Ａ段階ａ
において前に記載したように与える。

任意付加的に存在し得る段階ｂに於いて構造式（41）
のピペリジニルベンズイミダゾールのカルボニル官能基
は前に反応経路Ａ任意付加的に存在し得る段階ｄに於い
て記載したように対応するヒドロキシメチレン基に還元
することができる。

反応経路Ｇに概略を示した一般合成手順に於いて使用
されるための出発物質は、当業者に容易に入手できる。

次の実施例は反応経路Ｇに記載される典型的な合成を
表わしている。これらの実施例は例示のみの為であり、
いかなることがあっても本発明の範囲を制限する意図で
はないことが理解される。

実施例28 １−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベン
ズイミダゾール−２−イル］［１−メチル−４−ピペリ
ジニル］メタノン この実施例の目的は、ＹがCOを表わし、Ａがアラルキ
ル誘導体を表わし、Ｂがアルキル誘導体を表わす式Ｉの
ピペリジニルベンズイミダゾールを製造する別の方法を
例示することである。

イソニペコチン酸メチルエステル塩酸塩（43.7g、243
mmol）を最少量の水に溶解する。重炭酸カリウム（24.3
g、243mmol）を加え、溶液を蒸気浴上で20分間温める。
真空で水を蒸発させ、残留物をメタノールで処理し、瀘
過する。真空で瀘液を蒸発させ、油状の黄色い固体とし
てイソニペコチン酸メチルエステルを得る。

ホルムアルデヒド中にイソニペコチン酸メチルエステ
ルを溶解し（水中37.5％溶液、19.4ml、262mmol）、そ
して蟻酸（90％溶液、10.2ml、240mmol）で処理する。
蒸気浴上で２時間加熱し、真空で溶媒を蒸発させる。エ
チルエーテル中に残留物を溶解し、MgSO₄で乾燥し、瀘
過し、真空で瀘液を蒸発させる。アルゴン雰囲気下で蒸
発させることによって精製し、透明な無色の油として１
−メチル−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステルを
得る（沸点195−205℃、960mm）。

無水テトラヒドロフラン（25ml）中に１−［（４−フ
ルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾール
（7.64g、36.0mmol）を溶解し、アルゴン雰囲気下に置
き、−78℃に冷却する。ゆっくりと添加することによ
り、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液、15.4
ml、38.5mmol）を加え、15分間攪拌する。滴下により無
水テトラヒドロフラン（25ml）中の１−メチル−４−ピ
ペリジンカルボン酸メチルエステル（5.66g、36.0mmo
l）の溶液を加え、−78℃で５分間攪拌する。氷浴を除
去し、更に15分間攪拌する。水で停止させ、有機層を分
離し、水層をエチルエーテルで抽出する。有機層を一緒
にし、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾
燥する。瀘過して真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲル
クロマトグラフィで精製し（アセトン）、結晶化し（ヘ
キサン）、灰白色の結晶固体として表題化合物を得る。
融点121−122℃。この化合物はシールドの方法を使用す
る本発明の84〜85頁に記載されるモルモット回腸スクリ
ーニング中に於いて9.18のpA2値を示す。

実施例29 １−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベン
ズイミダゾール−２−イル］［１−メチル−４−ピペリ
ジニル］メタノール この実施例の目的は、ＹがCHOHを表わし、Ａがアラル
キル誘導体であり、Ｂがアルキル誘導体である式Ｉのピ
ペリジニルベンズイミダゾールを製造する別の方法を例
示することである。

１−［［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］［１−メチル−４−ピペ
リジニル］メタノン（4.2g、12.0mmol）をメタノール
（50ml）中に溶解し０℃に冷却する。水素化ホウ素ナト
リウム（3.3g、87.3mmol）を６時間かけて６つの等しい
部分に加える。水を加え、真空でメタノールを蒸発させ
る。生じる水懸濁液を塩化メチレンで抽出し、MgSO₄で
乾燥する。瀘過して真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲル
クロマトグラフィで精製し（メタノール）、白色残留物
を得る。残留物を塩化メチレン中に溶解し、水と塩化メ
チレンの間で分配し、有機層を分離する。有機層を飽和
塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO₄で乾燥する。瀘過し真
空で溶媒を蒸発させ、結晶化し（1:1シクロヘキサン：
ヘキサン）表題化合物を白色結晶として得る。融点84−
85℃。この化合物は本願84〜85頁に記載されたモルモッ
ト回腸スクリーニングに於いて8.63のpA2値を示した。
この値はシルドの方法で計算した。

上に述べたように式Ｉの化合物は、アレルギー病を処
置するのに有用である。これらはH₁拮抗剤である。これ
らはまた、ヒスタミン、ロイコトルエン類、PAF及び他
のオータコイドが感作されたマスト細胞から放出される
ことを抑制する（即ち化合物はクロモリン（cromlyn）
様の効果を示す）。化合物は既に開始されているアレル
ギー応答を停止させること、又はアレルギー反応の発生
を予防するために、予防的に使用することのいずれかに
使用できる。

抗ヒスタミン剤としての化合物用途を実証する一つの
方法は、次の試験プロトコルである。一群の10匹のモル
モットに試験化合物約0.1mg/kg〜約100mg/kgを経口的に
投与する。対照群の10匹のモルモットには、経口的に同
じ容量の賦形剤（0.5％メチルセルロースと１％エタノ
ールの溶液）が投与される。両方の群が麻酔にかけら
れ、それらの背中側の区域が剃り落される、１時間後、
両方の群に顎静脈を経由して１％エバンスブルー染料
（1ml）の静脈内注射が与えられる。染料注射に続いて
すぐ、両方の群は経皮的に背中側の区域に於いてヒスタ
ミンジホスフェート注射がなされ（１μg/0.1ml）、ヒ
スタミンの膨疹を生じる。ヒスタミン注射20分後、動物
は殺され、膨疹面積の大きさが露出している膨疹の寸法
から計算される。薬剤処理群の膨疹の面積が実質的に対
照群のそれよりも小さいときには、化合物が抗ヒスタミ
ン活性を有すると考える。

これらの化合物の抗ヒスタミン活性を実証する別の方
法は、次のプロトコルである。これはモルモット回腸の
収縮をヒスタミンが生じるという現象に基づいている。
抗ヒスタミン剤はこの収縮を封鎖する。この試験は次の
方法で実施できる。

長さ2cmのモルモット回腸の片を、nMで次の組成を有
していたタイロード溶液中の単離された臓器浴中にセッ
トアップした（NaCl、136.89;KCl、2.68;CaCl₂、1.8;Mg
cl₂、1.05;NaH₂PO₄、0.42;NaHCO₃）。組織を1gのレステ
ィングテンション（休息張力）下で等張的に測定し（銀
のスプリングに結合されたグラス（Grass）FTO3Cトラン
スジューサー）、そしてグラス（Grass）ポリグラフレ
コーダー中で記録した。累計的なヒスタミン投与応答実
験を次に試験化合物で組織を処置する前と後に実施した
（20分間の培養）。ヒスタミン投与応答曲線から、ED₅₀
応答水準に於ける投与比をグラフで測定し、そして逆回
帰線分析（フィニーD.J.生物検定に於ける統計的な方
法。ハフナープレス、1964年ニュウーヨーク）を使用し
てpA₂値を測定するためにシルドプロット（アルンラク
シャナ0.及びシルドH.O.薬剤拮抗の幾つかの定量用途B
r.J.Pharmacol.Chemother.14:48−58,1959）を造った。
pA₂はED₅₀値を２だけ増加させる拮抗剤のモル濃度の対
数にマイナスを付けたものであると定義される。いくつ
かの実験で、pA₂値はバンロスーム（Van Rossum）によ
って記載される方法（バンロスーム（Van Rossum）、J.
M.、累計的な投与応答曲線、単離された臓器における投
与応答曲線を造る技術及び薬剤パラメーターの評価。Ar
ch.Int.Pharmacodyn.Ther.143:299−330,1963）に従っ
て評価された。この方法は次の関係を使用している;pA₂
＝−log（［Ｂ］／（投与比−１））、ここで［Ｂ］は
使用した拮抗剤のモル濃度をさしている。試験化合物は
エタノール中で製造された（0.1％ v/v）。

PAF（血小板活性化因子）の生理的効果を拮抗させる
化合物の能力は、次の手順によって実証できる。これは
PAFが、タエニアコリ（Taenia coli）等の平滑筋の収縮
を生じるという事実に基づいている。PAF拮抗剤はこの
収縮率を抑制又は減少させる。モルモットから得られた
タエニアコリ（Teania coli）を上に記載したように等
張収縮性測定用の臓器浴中にセットアップした。アセチ
ルコリ（10^-5M）を浴中に注射し、参照標準として使用
された収縮効果を生じた。組織を試験化合物（10^-7M）
又は賦形剤のいずれかと共に30分間培養してから、これ
らをPAF（10^-7M）で挑戦させた。薬剤で処理した組織に
おけるPAFによって生じる応答は、参照アセチルコリン
応答で補正された後に、賦形剤で処理された組織のもの
の％として表現した。

この化合物は種々のアレルギー病の処置に有用であ
る。アレルギー病であって、式Ｉの化合物の処置に適し
たものの例は、アレルギー性鼻炎、季節性の鼻炎、及び
急性尋麻疹、アトピー性皮膚炎及び接触皮膚炎等のアレ
ルギー性の皮膚病が含まれる。他の例には、食物又は薬
剤のいずれかを接種することによって生じ得る胃腸のア
レルギーが含まれる。化合物はまた、例えばアレルギー
性の喘息等のアレルギー性の肺の病気の処置に使用され
得る。目のアレルギーも式Ｉの化合物に応答する。

これらの化合物がそれらの抗ヒスタミン効果を示す投
与範囲（抗アレルギー量）は、処置される特定のアレル
ギー病、患者の病気のひどさ、患者、投与される特定の
化合物、投与経路及び患者の他の根底にある症状の存在
に依存して広く変化し得る。典型的には、化合物はそれ
らの抗ヒスタミン効果を約0.01mg/kg/日〜約120mg/kg/
日の投与範囲で生じる。繰返しの毎日の投与は望まし
く、上に概略を示した症状に従って変化するであろう。

本発明の化合物は種々の経路で投与できる。これらは
経口的に投与されると有効である。化合物はまた、非経
口的（即ち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹腔内）に投与
できる。化合物は吸引療法、鼻内スプレー、鼻内液滴な
どの方法によって、呼吸管に直接導入できる。化合物の
局所的な製剤は、皮膚又は目の組織に直接適用できる。

製剤組成物はその分野で知られた技術を使用して製造
できる。典型的には化合物の抗ヒスタミン量は、製薬上
受け入れられる担体と共に混合されるであろう。

経口投与の為には、化合物は固体又は液体製剤、例え
ばカプセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸
濁液又はエマルジョンに処方できる。固体単位投与形
は、例えば表面活性剤、潤滑剤及び不活性充填剤、例え
ば乳糖、蔗糖、及びコーンスターチを含有している通常
のゼラチン型のカプセルであり得るか、又はこれらは持
続放出製剤であり得る。別の具体例で式Ｉの化合物は、
乳糖、蔗糖、及びコーンスターチ等の慣用の錠剤基剤、
を結合剤例えばアラビアゴム、コーンスターチ又はゼラ
チン、崩壊剤例えば馬鈴薯澱粉又はアルギン酸、及び潤
滑剤例えばステアレン酸又はステアレン酸マグネシウム
と組合せたものと共に錠剤化できる。液体製剤はこの分
野で知られるように、懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び防
腐剤も含有し得る、水性又は非水性の製薬上受け入れら
れる溶媒中に活性成分を溶解することによって造られ
る。

非経口投与のためには、化合物は、生理学的に受け入
れられる製薬担体中に溶解して溶液又は懸濁液のいずれ
かとして投与することができる。適当な製薬担体の例
は、水、食塩水、デキシトロース溶液、フラクトース溶
液、エタノール又は動物、植物、又は合成起源の油であ
る。製薬担体も防腐剤、緩衝液等をこの分野で知られる
ように含有できる。

鼻内投与の為には化合物は、生理学的に受け入れられ
る製薬担体中に溶解され、そして溶液として投与され
る。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、水性アルコー
ル溶液である。製薬担体もこの分野で知られるように防
腐剤、緩衝液などを含有できる。

局所投与の為には化合物は、この分野で良く知られた
技術を使用して、適当な局所担体に入れることができ
る。適当な局所担体の例には、白色ワセリン、親水性ペ
トロラタム等の吸収基剤、ラノリン等のエマルジョン基
剤及びポリエチレングリコール軟膏等の水溶性基剤が含
まれる。局所担体もこの分野で知られるように防腐剤、
緩衝液などを含有し得る。

局所投与もレザボア型及び多孔質膜型の何れかのパッ
チ又は固体マトリックスの変更型のパッチのいずれかを
使用して達成できる。幾つかの適当な経皮デバイスは米
国特許3,742,951、3,797,494、3,996,934及び4,031,894
に記載されている。これらのデバイスは一般にその表面
の一つを規定している裏当て部材、他の面を規定してい
る活性剤透過性の接着層、及びこらの面の間に介在する
活性剤を含有している少なくともひとつのレザボア（薬
剤溜め）を一般に含有している。

吸引療法のためには、化合物はこの分野で知られるよ
うにフッ素化炭化水素噴射剤を含有している水性アルコ
ール性溶液中に入れられ、適当な投与デバイス中に充填
される。

本出願で使用する（ａ）患者という用語は、温血動物
例えばモルモット、マウス、ラット、猫、兎、犬、さ
る、チンパンジー及び人をさしている。

（ｂ）アレルギー病という用語は、ヒスタミンのH₁受容
体に対する効果が患者に対し悪影響を有しているか、又
は抗原抗体反応が患者に悪影響を有している症状をさし
ており、そして （ｃ）処置という用語は、化合物が患者の病気を軽減又
は快方に向わせる能力を有することをさしている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ケイン， ジョン エム. アメリカ合衆国 45236 オハイオ州 シンシナチ ディアーウエスター ドラ イブ 6813 (72)発明者 チェン， シエン シー. アメリカ合衆国 45246 オハイオ州 シンシナチ カントレル ドライブ 12079 (56)参考文献 特開 昭60−185777（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−134377（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/06 A61K 31/454 A61P 37/08 C07D 401/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (32)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中ＹはCO又はCHOHを表わし、Ａ及びＢはそれぞれ独
   立に （ａ）式−（CH₂）_ｎ−Ｚ−（CH₂）_mCOR₁のカルボニル
   誘導体（ここでｎとｍはそれぞれ独立に０〜３の整数を
   表わし、Ｚは結合、Ｏ又はＳを表わし、R₁はOH、C₁−C₄
   アルコキシ又は−NR₂R₃を表わし、ここでR₂とR₃はそれ
   ぞれ独立にＨ又はC₁−C₄アルキルをあらわす）、及び
   （ｂ）式 のアミドテトラゾール誘導体（式中ｎ、ｍ及びＺは前に
   定義の通りである）、及び （ｃ）式−（CH₂）ｎ−Ｚ−（CH₂）mCH₃のアルキル誘導
   体（ｎ、ｍ及びＺは前に定義の通りである）、及び （ｄ）式 （式中ｄは１〜５の整数である）のアルキルテトラゾー
   ル、及び （ｅ）式 のアラルキル誘導体（式中R₄はＨ、C₁−C₄アルキル、C₁
   −C₄アルコキシ、OH、ハロゲン、及び−CF₃からなる群
   から選択される置換基を表わし、ｄは前に定義の通りで
   ある）、 （ｆ）−Ｃ（Ｏ）R₅のオキソ誘導体（式中R₅はC₁−C₄ア
   ルキル、C₁−C₄アルコキシ、−CF₃又は−NR₂R₃を表わ
   し、ここでR₂とR₃は前に定義の通りである）、及び （ｇ）水素 からなる群から選択される置換基を表わし、ただし
   （１）Ａがアラルキルではないこと、（２）Ａ及び／又
   はＢがカルボニル誘導体で、ここでＺが結合であるとき
   はｍ及びｎの合計は少なくとも１であること、（３）Ａ
   は水素でないことを条件する］の化合物、及び製薬上受
   け入れられるその塩。
2. 【請求項２】ＹがCOである請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】ＹがCHOHである請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ａがアルキルテトラゾールである請求項１
   に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ａがアミドテトラゾール誘導体である請求
   項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ａがカルボニル誘導体である請求項１に記
   載の化合物。
7. 【請求項７】Ａがオキソ誘導体である請求項１に記載の
   化合物。
8. 【請求項８】Ｂがアルキルテトラゾールである請求項
   ４、５、６又は７のいずれか一に記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｂがアミドテトラゾール誘導体である請求
   項４、５、６又は７のいずれか一に記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｂがカルボニル誘導体である請求項４、
    ５、６又は７のいずれか一に記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｂがオキソ誘導体である請求項４、５、
    ６又は７のいずれか一に記載の化合物。
12. 【請求項１２】ＢがＨである請求項４、５、６又は７の
    いずれか一に記載の化合物。
13. 【請求項１３】製薬上受け入れられる担体と混合した組
    成物であってもよい、請求項１に記載の化合物を含むア
    レルギー病の処置剤。
14. 【請求項１４】１−［［（２−エトキシ）エチル］−1H
    −ベンズイミダゾール−２−イル］［１−［２−（４−
    メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタ
    ノンである請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】１−［［（２−エトキシ）エチル］−1H
    −ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（カルボメト
    キシメトキシエチル）−４−ピペリジニル］メタノンで
    ある請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】１−［［（２−エトキシ）エチル］−1H
    −ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（カルボキシ
    メトキシエチル）−４−ピペリジニル］メタノンである
    請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】１−［（１−カルボメトキシメトキシエ
    チル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［５−
    （テトラゾリルブチル）−４−ピペリジニル］メタノン
    である請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】１−［（１−カルボキシメトキシエチ
    ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４
    −テトラゾロブチル）−４−ピペリジニル］メタノンで
    ある請求項１に記載の化合物。
19. 【請求項１９】１−［（１−カルボメトキシメトキシエ
    チル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−
    ［Ｎ−（５−テトラゾロ）−アセトアミド］−４−ピペ
    リジニル］メタノンである請求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】１−［（１−カルボキシメトキシエチ
    ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−［Ｎ
    −（５−テトラゾール）−アセトアミド］−４−ピペリ
    ジニル］メタノンである請求項１に記載の化合物。
21. 【請求項２１】１−［（４−テトラゾールブチル］−1H
    −ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（１−カルボ
    メトキシメトキシエチル）−４−ピペリジニル］メタノ
    ンである請求項１に記載の化合物。
22. 【請求項２２】１−［（４−テトラゾールブチル）−1H
    −ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（１−カルボ
    キシメトキシメチル）−４−ピペリジニル］メタノンで
    ある請求項１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】１−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−ア
    セトアミド］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］
    ［１−（カルボメトキシメトキシエチル）−４−ピペリ
    ジニル］メタノンである請求項１に記載の化合物。
24. 【請求項２４】１−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−ア
    セトアミド］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］
    ［１−（カルボキシメトキシエチル）−４−ピペリジニ
    ル］メタノンである請求項１に記載の化合物。
25. 【請求項２５】１−［（４−テトラゾールブチル）−1H
    −ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−メトキ
    シフェニルエチル）−４−ピペリジニル］メタノンであ
    る請求項１に記載の化合物。
26. 【請求項２６】１−［（４−テトラゾールブチル）−1H
    −ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（２−エトキ
    シエチル）−４−ピペリジニル］メタノンである請求項
    １に記載の化合物。
27. 【請求項２７】１−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−ア
    セトアミド］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］
    ［１−（４−メトキシフェニルエチル）−４−ピペリジ
    ニル］メタノンである請求項１に記載の化合物。
28. 【請求項２８】１−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−プ
    ロピオンアミド］−1H−ベンズイミダゾール−２−イ
    ル］［１−（２−エトキシエチル）−４−ピペリジニ
    ル）メタノンである請求項１に記載の化合物。
29. 【請求項２９】１−［（４−テトラゾールブチル）−1H
    −ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（４−テトラ
    ゾールブチル）−４−ピペリジニル］メタノンである請
    求項１に記載の化合物。
30. 【請求項３０】１−［（４−テトラゾールブチル］−1H
    −ベンズイミダゾール−２−イル］［１−［Ｎ−（５−
    テトラゾール）−アセトアミド］−４−ピペリジニル］
    メタノンである請求項１に記載の化合物。
31. 【請求項３１】１−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−ア
    セトアミド］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］
    ［１−（４−テトラゾールブチル）−４−ピペリジニ
    ル］メタノンである請求項１に記載の化合物。
32. 【請求項３２】１−［［Ｎ−（５−テトラゾール）−ア
    セトアミド］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］
    ［１−［Ｎ−（５−テトラゾール）−アセトアミド］−
    ４−ピペリジニル］メタノンである請求項１に記載の化
    合物。