JP3112695B2 - ペプチドの製造方法 - Google Patents
ペプチドの製造方法Info
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、下記構造を有するペプ
チドの製造方法に関するものである。Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−
Ａｌａ
チドの製造方法に関するものである。Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−
Ａｌａ
【０００２】
【従来の技術】アンギオテンシン変換酵素は、主として
肺や血管内皮細胞、腎近位尿細管に存在し、アンギオテ
ンシンＩ（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ）に作用し
て、アンギオテンシンＩのＣ末端よりジペプチド（Ｈｉ
ｓ9−Ｌｅｕ10）を開裂遊離させ、強力な昇圧作用を有
するアンギオテンシンIIを生成させる酵素である。ま
た、この酵素は生体内降圧物質であるブラジキニンを破
壊し不活化する作用も併有し、昇圧系に強力に関与して
いる。
肺や血管内皮細胞、腎近位尿細管に存在し、アンギオテ
ンシンＩ（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ）に作用し
て、アンギオテンシンＩのＣ末端よりジペプチド（Ｈｉ
ｓ9−Ｌｅｕ10）を開裂遊離させ、強力な昇圧作用を有
するアンギオテンシンIIを生成させる酵素である。ま
た、この酵素は生体内降圧物質であるブラジキニンを破
壊し不活化する作用も併有し、昇圧系に強力に関与して
いる。
【０００３】従来より、アンギオテンシン変換酵素の活
性を阻害すれば、降圧に働き、臨床的には高血圧症の予
防、治療に有効であると考えられている。最近ではプロ
リン誘導体であるカプトプリルが合成され、降圧活性が
確認されて以来、種々のアンギオテンシン変換酵素阻害
物質の合成研究が盛んであり、天然物からの取得も試み
られているところである。天然物由来のアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤は食品あるいは食品原料から得られる
ので低毒性で安全性の高い降圧剤となることが期待され
るからである。
性を阻害すれば、降圧に働き、臨床的には高血圧症の予
防、治療に有効であると考えられている。最近ではプロ
リン誘導体であるカプトプリルが合成され、降圧活性が
確認されて以来、種々のアンギオテンシン変換酵素阻害
物質の合成研究が盛んであり、天然物からの取得も試み
られているところである。天然物由来のアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤は食品あるいは食品原料から得られる
ので低毒性で安全性の高い降圧剤となることが期待され
るからである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、天然物
中に見出されるアンギオテンシン変換酵素阻害物質は極
めてまれで、僅かにブラジル産や日本産蛇毒より得られ
たテプロタイド（ノナペプチド，ＳＱ２０８８１）等
や、ストレプトミセス属に属する放線菌の代謝産物ＩＳ
８３（特開昭５８−１７７９２０号公報）が知られてい
るに過ぎない。また、天然物を酵素処理して得られたア
ンギオテンシン変換酵素阻害物質としては、牛乳カゼイ
ンをトリプシンにより分解して得たペプチド類等が知ら
れているが（特開昭５８−１０９４２５号、同５９−４
４３２３号、同５９−４４３２４号、同６１−３６２２
６号、同６１−３６２２７号）新規な阻害物質の開発が
望まれているところである。
中に見出されるアンギオテンシン変換酵素阻害物質は極
めてまれで、僅かにブラジル産や日本産蛇毒より得られ
たテプロタイド（ノナペプチド，ＳＱ２０８８１）等
や、ストレプトミセス属に属する放線菌の代謝産物ＩＳ
８３（特開昭５８−１７７９２０号公報）が知られてい
るに過ぎない。また、天然物を酵素処理して得られたア
ンギオテンシン変換酵素阻害物質としては、牛乳カゼイ
ンをトリプシンにより分解して得たペプチド類等が知ら
れているが（特開昭５８−１０９４２５号、同５９−４
４３２３号、同５９−４４３２４号、同６１−３６２２
６号、同６１−３６２２７号）新規な阻害物質の開発が
望まれているところである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決すべく天然物質で副作用の少ないアンギオテン
シン変換酵素阻害物質を鋭意探索した結果、蛋白質特に
鶏肉をサーモライシンで加水分解するとアンギオテンシ
ン変換酵素阻害活性を有する物質が製造されることをつ
きとめ、該物質がＬｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａで示されるペ
プチドであることを知見し、本発明を完成した。
題を解決すべく天然物質で副作用の少ないアンギオテン
シン変換酵素阻害物質を鋭意探索した結果、蛋白質特に
鶏肉をサーモライシンで加水分解するとアンギオテンシ
ン変換酵素阻害活性を有する物質が製造されることをつ
きとめ、該物質がＬｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａで示されるペ
プチドであることを知見し、本発明を完成した。
【０００６】本発明のペプチドは蛋白質をサ−モライシ
ンで加水分解するのであるが、蛋白質の性状により処法
は異なり、難溶性の場合には熱水に蛋白質を混合し強力
な撹拌でホモジナイズし、所定量のサ−モライシンを加
え温度１０〜６０℃程度、ｐＨ４〜８で０．１〜４８時
間静置又は撹拌反応を行う。
ンで加水分解するのであるが、蛋白質の性状により処法
は異なり、難溶性の場合には熱水に蛋白質を混合し強力
な撹拌でホモジナイズし、所定量のサ−モライシンを加
え温度１０〜６０℃程度、ｐＨ４〜８で０．１〜４８時
間静置又は撹拌反応を行う。
【０００７】かかる蛋白質としては、動物由来や微生物
由来のもの等が任意に用いられ、有用なものは鶏肉であ
る。鶏肉は生肉でも良いし、加工されていても良い。特
に油分が少ないささみが有効的である。加水分解液中に
はＬｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａなるペプチドが存在し、該ペ
プチド以外に、他のペプチドが存在してるが、これらは
混合物のままで各種の用途に用いられても良く、又、必
要に応じて精製（単離）して使用される。上記でいうＬ
ｅｕはロイシン、Ｌｙｓはリジン、Ａｌａはアラニンを
意味し、かかるアミノ酸はいずれもＬ−体である。
由来のもの等が任意に用いられ、有用なものは鶏肉であ
る。鶏肉は生肉でも良いし、加工されていても良い。特
に油分が少ないささみが有効的である。加水分解液中に
はＬｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａなるペプチドが存在し、該ペ
プチド以外に、他のペプチドが存在してるが、これらは
混合物のままで各種の用途に用いられても良く、又、必
要に応じて精製（単離）して使用される。上記でいうＬ
ｅｕはロイシン、Ｌｙｓはリジン、Ａｌａはアラニンを
意味し、かかるアミノ酸はいずれもＬ−体である。
【０００８】かかるペプチドを単離する場合は加水分解
液を遠心分離等の公知の操作で濾過する。その後抽出、
濃縮、乾固などを適用した後、あるいはせずしてそのま
ま、種々の吸着剤に対する吸着親和性の差、種々の溶剤
に対する溶解性あるいは溶解度の差、２種の混ざり合わ
ない液相間における分配の差、分子の大きさに基づく溶
出速度の差、溶液からの析出性あるいは析出速度の差な
どを利用する手段を適用して目的物を単離するのが好ま
しい。これらの方法は必要に応じて単独に用いられ、あ
るいは任意の順序に組合せ、また反覆して適用される。
液を遠心分離等の公知の操作で濾過する。その後抽出、
濃縮、乾固などを適用した後、あるいはせずしてそのま
ま、種々の吸着剤に対する吸着親和性の差、種々の溶剤
に対する溶解性あるいは溶解度の差、２種の混ざり合わ
ない液相間における分配の差、分子の大きさに基づく溶
出速度の差、溶液からの析出性あるいは析出速度の差な
どを利用する手段を適用して目的物を単離するのが好ま
しい。これらの方法は必要に応じて単独に用いられ、あ
るいは任意の順序に組合せ、また反覆して適用される。
【０００９】本発明の方法で製造したペプチドの投与経
路としては、経口投与、非経口投与、直腸内投与のいず
れでもよいが、経口投与が好ましい。本発明のペプチド
の投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年
令等により異なるが、通常１回０．００１〜１０００ｍ
ｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを１日当たり１〜３
回である。本発明のペプチドは通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明のペプチド
と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキ
ストリン、デンプン、庶糖、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹
脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタ
ン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノ
リン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴー
ル、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フ
ルオロカーボン、非イオン界面活性剤、プロピレングリ
コール、水等が挙げられる。剤型としては、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、軟
膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が
挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。
尚、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体
に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒
剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場
合には、本発明のペプチドを水に溶解させて調製される
が、必要に応じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶
解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を添加してもよ
い。
路としては、経口投与、非経口投与、直腸内投与のいず
れでもよいが、経口投与が好ましい。本発明のペプチド
の投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年
令等により異なるが、通常１回０．００１〜１０００ｍ
ｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを１日当たり１〜３
回である。本発明のペプチドは通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明のペプチド
と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキ
ストリン、デンプン、庶糖、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹
脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタ
ン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノ
リン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴー
ル、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フ
ルオロカーボン、非イオン界面活性剤、プロピレングリ
コール、水等が挙げられる。剤型としては、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、軟
膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が
挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。
尚、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体
に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒
剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場
合には、本発明のペプチドを水に溶解させて調製される
が、必要に応じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶
解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を添加してもよ
い。
【００１０】これらの製剤は、本発明の製造方法で得ら
れたペプチドを０．０１％以上、好ましくは０．５〜７
０％の割合で含有することができる。これらの製剤はま
た、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
れたペプチドを０．０１％以上、好ましくは０．５〜７
０％の割合で含有することができる。これらの製剤はま
た、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【００１１】
【作 用】本発明の製造で得られたペプチドは、優れ
たアンギオテンシン変換酵素阻害作用を有し、血圧降下
作用、ブラジキニン不活化抑制作用を示し、本態性高血
圧、腎性高血圧、副腎性高血圧などの高血圧症の予防、
治療剤、これらの疾患の診断剤や各種の病態において用
いられる血圧降下剤、狭心病発作の閾値上昇、心筋梗塞
の減少、うっ血性心不全における病態の改善剤として有
用である。
たアンギオテンシン変換酵素阻害作用を有し、血圧降下
作用、ブラジキニン不活化抑制作用を示し、本態性高血
圧、腎性高血圧、副腎性高血圧などの高血圧症の予防、
治療剤、これらの疾患の診断剤や各種の病態において用
いられる血圧降下剤、狭心病発作の閾値上昇、心筋梗塞
の減少、うっ血性心不全における病態の改善剤として有
用である。
【００１２】
ささみ肉１２．６ｇ（水分７０％）に水３１ｃｃを加え
充分ホモジナイズし、サ−モライシンを４０ｍｇ加え３
７℃、ｐＨ７で５時間振とう撹拌下で加水分解反応を行
った。１００℃で１０分間煮沸後、冷却し濃縮した後、
高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−、ＰＨ−及びＣ
Ｎ−カラム）により精製し、ペプチドを得た。
充分ホモジナイズし、サ−モライシンを４０ｍｇ加え３
７℃、ｐＨ７で５時間振とう撹拌下で加水分解反応を行
った。１００℃で１０分間煮沸後、冷却し濃縮した後、
高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−、ＰＨ−及びＣ
Ｎ−カラム）により精製し、ペプチドを得た。
【００１３】本品を気相プロテインシーケンサー（アブ
ライド バイオシステムズ社製 ４７７ Ａ型）を用い
る自動エドマン分解法を適用してアミノ酸配列を分析
し、下記の構造を得た。Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａ
ライド バイオシステムズ社製 ４７７ Ａ型）を用い
る自動エドマン分解法を適用してアミノ酸配列を分析
し、下記の構造を得た。Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａ
【００１４】該ペプチドの物性値はつぎのとうりであ
る。 ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝１５：
３：１０：１２］ （シリカゲルプレート、ニンヒドリン発色） Ｒｆ：０.３６４
る。 ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝１５：
３：１０：１２］ （シリカゲルプレート、ニンヒドリン発色） Ｒｆ：０.３６４
【００１５】該ペプチドの物性値はつぎのとうりであ
る。尚、ＴＬＣの溶媒は以下すべて前記と同一である。 Ｒｆ：０.３６４
る。尚、ＴＬＣの溶媒は以下すべて前記と同一である。 Ｒｆ：０.３６４
【００１６】実施例１ （アンギオテンシン変換酵素阻害活性の測定） アンギオテンシン変換酵素阻害活性の測定は、Ｃｈｅｕ
ｎｇとＣｕｓｈｍａｎ〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈ
ａｒａｍａｃｏｌｏｇｙ ２０，１６３７(１９７１)〕
に準じて以下の方法で行った。 酵素基質；Ｂｚ（ベンジル）−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ （８６ｍｇを水８ｍｌとリン酸緩衝液８ｍｌに溶解した
溶液） 酵 素；うさぎの肺のアセトンパウダー（シグマ社製） （１ｇを５０ｍＭのリン酸緩衝液１０ｍｌ中で粉砕した
後、遠心分離した上澄液）
ｎｇとＣｕｓｈｍａｎ〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈ
ａｒａｍａｃｏｌｏｇｙ ２０，１６３７(１９７１)〕
に準じて以下の方法で行った。 酵素基質；Ｂｚ（ベンジル）−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ （８６ｍｇを水８ｍｌとリン酸緩衝液８ｍｌに溶解した
溶液） 酵 素；うさぎの肺のアセトンパウダー（シグマ社製） （１ｇを５０ｍＭのリン酸緩衝液１０ｍｌ中で粉砕した
後、遠心分離した上澄液）
【００１７】上記の酵素基質を１００μｌ、酵素溶液を
１２μｌ及び本発明の所定濃度のペプチドを混合し、水
で全体を２５０μｌとした後、３７℃で３０分間反応を
行った。反応は１Ｎ−ＨＣｌ ２５０μｌを用いて終了
させた。反応終了液に酢酸エチル１．５ｍｌを入れＶｏ
ｒｔｅｘで１５秒撹拌し、それを遠心分離した。酢酸エ
チル層から１．０ｍｌをとり出して、酢酸エチルを留去
し、それに１ｍｌの蒸留水を入れて残さを溶解し、抽出
された馬尿酸の紫外吸収２２８ｎｍの値（ＯＤ228）を
測定した。
１２μｌ及び本発明の所定濃度のペプチドを混合し、水
で全体を２５０μｌとした後、３７℃で３０分間反応を
行った。反応は１Ｎ−ＨＣｌ ２５０μｌを用いて終了
させた。反応終了液に酢酸エチル１．５ｍｌを入れＶｏ
ｒｔｅｘで１５秒撹拌し、それを遠心分離した。酢酸エ
チル層から１．０ｍｌをとり出して、酢酸エチルを留去
し、それに１ｍｌの蒸留水を入れて残さを溶解し、抽出
された馬尿酸の紫外吸収２２８ｎｍの値（ＯＤ228）を
測定した。
【００１８】阻害率は阻害剤なしで反応したときのＯＤ
228を１００％とし、反応時間０分のときのＯＤ228を０
％として求め阻害率が５０％の時の阻害剤（本発明のペ
プチド）の濃度ＩＣ50（μＭ）で活性を表示するとＩＣ
50＝７．５μＭであった。
228を１００％とし、反応時間０分のときのＯＤ228を０
％として求め阻害率が５０％の時の阻害剤（本発明のペ
プチド）の濃度ＩＣ50（μＭ）で活性を表示するとＩＣ
50＝７．５μＭであった。
【００１９】
【効 果】本発明の製造方法によりアンギオテンシン
変換酵素阻害剤として有用なペプチドが得られる。
変換酵素阻害剤として有用なペプチドが得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 21/06 C07K 5/083 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】蛋白質をサ−モライシンで加水分解するこ
とを特徴とするＬｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａで示されるペプ
チドの製造方法 - 【請求項２】蛋白質として鶏肉を使用する請求項１記載
の製造方法 - 【請求項３】蛋白質をサ−モライシンで加水分解するこ
とを特徴とするアンギオテンシン変換酵素阻害剤として
有用な請求項１記載のＬｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａで示され
るペプチドの製造方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03108988A JP3112695B2 (ja) | 1991-02-15 | 1991-02-15 | ペプチドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03108988A JP3112695B2 (ja) | 1991-02-15 | 1991-02-15 | ペプチドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04264096A JPH04264096A (ja) | 1992-09-18 |
| JP3112695B2 true JP3112695B2 (ja) | 2000-11-27 |
Family
ID=14498746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03108988A Expired - Lifetime JP3112695B2 (ja) | 1991-02-15 | 1991-02-15 | ペプチドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3112695B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3473640B1 (en) * | 2016-06-16 | 2020-06-24 | Sunstar Inc. | Novel tripeptide |
-
1991
- 1991-02-15 JP JP03108988A patent/JP3112695B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 日本農芸化学会誌，Ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．３（１９９０）ｐ．２４８ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04264096A (ja) | 1992-09-18 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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