JP3130082B2

JP3130082B2 - 生体適合性に優れた透過膜

Info

Publication number: JP3130082B2
Application number: JP03180578A
Authority: JP
Inventors: 由紀夫清田; 秀彰鬼頭; 克弘高梨; 満英中川
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1990-06-26
Filing date: 1991-06-26
Publication date: 2001-01-31
Anticipated expiration: 2016-01-31
Also published as: JPH05123552A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は透過膜に関するものであ
る。詳しく述べると本発明は生体適合性に優れかつ安全
性の高い透過膜に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、医療分野において透過膜の応用が
重要な役割を果たしている代表的な例として血液透析が
ある。腎機能を失った腎臓病患者は血液透析によって本
来腎臓が排泄するはずの代謝産物と余剰の水分を除去
し、体液中の電解質の濃度を一定に保ち、酸−塩基平衡
を維持している。従って、血液透析は、現在いわゆる人
工腎臓の代名詞となっているが、それだけにとどまら
ず、睡眠薬や農薬による薬物中毒の患者の血液中から薬
物を除去したり、人工肝臓として肝毒素の除去にも用い
られる重要な技術となっている。

【０００３】従来、このような血液透析には、再生セル
ロース膜、セルロースアセテート膜等のセルロース系膜
が広く使用されている。これらのセルロース系膜は、低
分子量物質のクリアランスに関しては優れたものを有す
るが、中、高分子量物質のクリアランスは十分なものと
は言えず、また補体の活性や一過性白血球減少等の免疫
学的異変が生じる虞れが大きく、さらに血液との接触に
おいて血液の凝固が生じ、これを防止するために多量の
抗凝固剤を必要とするものであった。

【０００４】さらに、これらのセルロース系膜の欠点を
解消することを目的として、各種の合成高分子からなる
透過膜、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリロ
ニトリル、ポリスルフォン、ポリメチルメタクリレー
ト、ポリアミド等の親水性および疎水性高分子からなる
ものが提唱され、開発されている。

【０００５】これらの合成高分子からなる透過膜は、透
過性能の面においてはセルロース系のものよりも優れた
ものが多いものの、親水性高分子からなるものにおいて
はその機械的強度が十分なものとはならず、また疎水性
高分子からなるものにおいては使用時に親水化処理を必
要とするといった繁雑さを有しており、またいずれにお
いてもその生体適合性といった面からは十分なものでは
なかった。

【０００６】さらに、親水性セグメントと疎水性セグメ
ントとを有する共重合体、例えばアクリロニトリル−メ
タクリルスルフォン酸ナトリウム共重合体、ポリカーボ
ネート−ポリエーテルブロック共重合体、エチレン−ビ
ニルアルコール共重合体等（例えば、化学増刊８４バ
イオメディカルポリマー化学同人社、第１４２〜１４
５頁、膜利用技術ハンドブック幸書房、第６６３〜７
１３頁、特開昭５９−１９３１０２号等参照のこと。）
からなる透過膜も開発されている。これらの親水性セグ
メントと疎水性セグメントとを有する共重合体からなる
透過膜は、一般的にその生体適合性においてもかなり優
れた特性を有するものであるが、未だ十分なものとは言
えず、かつ安全性、熱的安定性、機械的強度等の面ある
いは透水性、物質透過性等血液透過膜として本質的に必
要とされる特性等の面においても改善の余地の残るもの
であった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明は
新規な透過膜を提供することを目的とする。本発明はま
た、生体適合性に優れかつ安全性の高い透過膜を提供す
ることを目的とするものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記諸目的は、下記構造
式（１）、（２）、（３）または（４）

【０００９】

【化５】

【００１０】

【化６】

【００１１】

【化７】

【００１２】

【化８】（ただし、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は各々炭素数２〜４
の直鎖または分岐のアルキレン基、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は
各々炭素数２〜３６の脂肪族、脂環式または芳香族炭化
水素基を表し、またｎは０〜１８０、ｍは１〜４００で
ある。）で示される構成単位からなり、末端に炭素数１
〜２２の炭化水素基を有する分子量１０，０００〜１０
０，０００のポリエーテルアミドであり、該炭化水素基
の数が該ポリエーテルアミドの全末端基の数の５〜１０
０％である末端変性ポリアミドを湿式製膜して得られる
生体適合性に優れた透過膜によって達成される。

【００１３】本発明はまた、湿式製膜の際に用いられる
上記ポリエーテルアミドの溶媒がリン酸またはギ酸、ト
ルフルオロ酢酸、ジクロル酢酸、トリクロル酢酸、ヘキ
サフルオロイソプロパノール、メタノール、Ｎ−メチル
ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルフォキシド、フェノール、１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン等の有機溶媒、ならび
にこれらの溶媒に対して２５重量％未満の量の水および
／または金属塩を添加してなるものの少なくともいずれ
か１つであり、また凝固液が水、グリコール類、グリセ
リンならびにこれらの混合物、またはこれらのものの含
有量を５重量％以上として、これらに上記したような溶
媒および／または金属塩を添加してなるものである透過
膜を示すものである。本発明はさらに、湿式製膜の際に
用いられる溶媒がギ酸であり、また凝固液が金属塩添加
含水アルコールである透過膜を示すものである。本発明
はさらに、凝固液が水／メタノール／金属塩または水／
メタノール／ジメチルスルフォキシド／金属塩であり、
かつ金属塩として塩化カルシウム、塩化亜鉛、塩化リチ
ウムから選ばれた少なくとも一種のものを用いるもので
ある透過膜を示すものである。

【００１４】さらに本発明は、該ポリエーテルアミドが
球晶構造を有することにより生体適合性を有する透過膜
である。

【００１５】

【作用】以下、本発明を実施態様に基づきより詳細に説
明する。

【００１６】本発明の透過膜は、下記構造式（１）、
（２）、（３）または（４）で示される構成単位からな
り、末端に炭素数１〜２２の炭化水素基を有する分子量
１０，０００〜１００，０００のポリエーテルアミドで
あり、該炭化水素基の数が該ポリエーテルアミドの全末
端基の数の５〜１００％である末端変性ポリアミドをそ
のマトリックスとするものである。

【００１７】

【化９】

【００１８】

【化１０】

【００１９】

【化１１】

【００２０】

【化１２】上記一般式（１）〜（４）中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は各
々、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレ
ン基等の炭素数２〜４の直鎖または分岐のアルキレン基
であり、またｎは０〜１８０、好ましくは０〜６０の整
数である。

【００２１】上記一般式（１）〜（４）中、Ｒ⁴は炭素
数２〜３６、好ましくは２〜１１の脂肪族、脂環式また
は芳香族炭化水素基であり、後述するポリアミドの製造
に用いるラクタムまたはアミノカルボン酸の残基であ
る。Ｒ⁵は炭素数２〜３６、好ましくは２〜７の脂肪
族、脂環式または芳香族炭化水素基であり、後述するジ
アミンの残基である。Ｒ⁶は炭素数２〜３６、好ましく
は２〜１１の脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素基で
あり、後述するジカルボン酸の残基である。またｍは１
〜４００、好ましくは１〜１２０の整数である。

【００２２】本発明において用いられる一般式（１）〜
（４））で表わされる構成単位を有するポリエーテルア
ミドにおいて、ポリエーテルセグメントの含有量は、５
〜７５重量％、好ましくは１５〜５５重量％が、得られ
る製品における生体適合性を良好なものとし、かつ機械
的強度および柔軟性のバランスをもたらせるという点か
ら好適である。

【００２３】本発明において用いられる末端変性ポリエ
ーテルアミド樹脂は、上記のごとき一般式（１）〜
（４）で表される構成単位を有するポリエーテルアミド
の末端に一定の割合の炭化水素基を導入し、末端変性し
たものである。

【００２４】ポリエーテルアミドに末端基としてその一
部ないしは全部に導入される炭化水素基（末端炭化水素
基）としては、炭素数１〜２２、好ましくは６〜２２、
より好ましくは１２〜２２のものであり、具体的には、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−
エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル
基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、テト
ラデシレン基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプ
タデシル基、オクタデシル基、オクタデシレン基、エイ
コシル基、ドコシル基のような脂肪族炭化水素基、シク
ロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、シクロヘキシ
ルメチル基のような脂環式炭化水素基、フェニル基、ト
ルイル基、ベンジル基、β−フェニルエチル基のような
芳香族炭化水素基等が挙げられる。このうち、特に脂肪
族炭化水素基、好ましくは直鎖のもの、更に好ましくは
炭素数１２〜２２の長鎖のアルキル基が望ましいもので
ある。

【００２５】これらの末端炭化水素基は、ポリエーテル
アミドの製造時に後述するモノカルボン酸および／また
はモノアミンを使用することによって導入される。

【００２６】本発明において用いられる上記のような構
造を有する末端変性ポリエーテルアミドの末端基として
は、上記末端炭化水素基の他に、後述するポリエーテル
アミド製造の原料に由来するアミノ基および／またはカ
ルボキシル基があるが、全末端基の数は、上記末端炭化
水素基、アミノ基および／またはカルボキシル基の数の
和である。本発明の透過膜において用いられるこの末端
変性ポリエーテルアミドにおいて、上記末端炭化水素基
の数は全末端基の数の５〜１００％、好ましくは１０〜
９５％、より好ましくは１０〜９０％とされる。すなわ
ち、末端炭化水素基の数が全末端基の数の５％未満であ
ると、該ポリエーテルアミドの熱的安定性が低下し、該
ポリマーの溶融重合時あるいは製品の加熱滅菌時等に、
低分子臭気物質ないし低分子化合物の発生が見られる虞
れがあるためである。なお、このような熱安定性の面か
らは、炭化水素基の数を全末端基の数の１００％近くに
することが望まれるが、製造的に容易でなくなるために
工業的見地からは、上記したようにある程度その導入度
合を抑えたものが望まれる。

【００２７】また本発明において用いられる末端変性ポ
リエーテルアミドの平均分子量Ｍｎは、１０，０００〜
１００，０００、より好ましくは１５，０００〜５０，
０００程度のものである。

【００２８】さらに、本発明において用いられる末端変
性ポリエーテルアミドには、必要に応じて、結晶核形成
剤、可塑剤、耐熱剤、酸化防止剤、他の重合体等が添加
されていてもよい。

【００２９】この一般式（１）〜（４）で表わされる構
成単位を有し、かつ末端が炭化水素基で変性されたポリ
エーテルアミドは、例えば末端にアミノ基またはカルボ
キシル基を有するポリエーテルと末端にカルボキシル基
またはアミノ基を有するポリアミドとを常法に基づき縮
合反応させアミド結合させる際において、ポリエーテル
アミドの末端基であるアミノ基およびカルボキシル基に
末端変性剤としてモノカルボン酸および／またはモノア
ミンを反応させることにより調製され得る。なお、末端
変性に使用されるモノカルボン酸および／またはモノア
ミンは、上記縮合反応開始時から減圧下の反応を始める
までの任意の段階で添加することができる。また、モノ
カルボン酸とモノアミンと併用するときは同時に加えて
も別々に加えてもよい。

【００３０】末端にアミノ基またはカルボキシル基を有
するポリエーテルは、例えば、エチレンオキシド、プロ
ピレンオキシド等のアルキレンオキシドやテトラヒドロ
フランを開環重合する等して、ポリエチレンオキシド、
ポリプロピレンオキシド、ポリテトラメチレンオキシド
等のポリエーテルを得、これの末端ヒドロキシル基をア
ミノ基および／またはカルボキシル基に置換することに
より容易に得られる。上記アミノ基置換方法としては、
ヒドロキシル基の直接アミノ化またはシアノエチル化し
た後、還元アミノ化する方法が挙げられ、カルボキシル
基置換方法としては酸化カルボニル化による方法が挙げ
られる。

【００３１】また末端にカルボキシル基およびアミノ基
を有するポリアミドは、３員環以上のラクタムの開環重
合、重合可能なアミノカルボン酸の重縮合またはジカル
ボン酸とジアミンの重縮合によって直接得ることができ
る。

【００３２】さらに末端変性に用いられるモノカルボン
酸としては、通常、炭素数２〜２３程度のモノカルボン
酸が使用され、具体的には、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペ
ラルゴン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、
トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミ
チン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、ミリス
トレイン酸、オレイン酸、リノール酸のような脂肪族モ
ノカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、メチルシク
ロヘキサンカルボン酸のような脂環式モノカルボン酸、
安息香酸、トルイル酸、エチル安息香酸、フェニル酢酸
のような芳香族モノカルボン酸等が挙げられる。なお、
反応中、上記酸と同じ役割を果し得る相当する誘導体、
例えば酸無水物、エステル、アミド等も使用することが
できる。

【００３３】一方、モノアミンとしては、通常、炭素数
１〜２２程度の各種モノアミンが使用され、具体的に
は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブ
チルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチ
ルアミン、オクチルアミン、２−エチルヘキシルアミ
ン、ノニルアミン、デシルアミン、ウンデシルアミン、
ドデシルアミン、トリデシルアミン、テトラデシルアミ
ン、ペンタデシルアミン、ヘキサデシルアミン、ヘプタ
デシルアミン、オクタデシルアミン、エイコシルアミ
ン、ドコシルアミン、オクタデシレンアミンのような脂
肪族モノアミン、シクロヘキシルアミン、メチルシクロ
ヘキシルアミンのような脂環式モノアミン、ベンジルア
ミン、β−フェニルエチルアミンのような芳香族モノア
ミン等が挙げられる。

【００３４】本発明の透過膜は、上記したような一般式
（１）〜（４）で表される構成単位を有しかつ末端が炭
化水素基で変性されたポリエーテルアミドを、良溶媒に
溶解し、得られたポリエーテルアミド溶液を、例えば、
基板上等に流延するなどして所望形状となし、これを非
溶媒、ないしは貧溶媒からなる凝固液に接触させ、良溶
媒を抽出除去することにより凝固させて得られる。

【００３５】該ポリエーテルアミドに対する良溶媒とし
ては、例えば、リン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ジク
ロル酢酸、トリクロル酢酸、ヘキサフルオロイソプロパ
ノール、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフ
ォキシド、フェノール、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン等が用いられるが、このうち好ましくはギ酸
である。なおこれらのこれらの有機溶媒に対して２５重
量％未満の量の水および／または金属塩を添加してなる
ものを良溶媒として用いることも可能である。なお、金
属塩としては塩化カルシウム、塩化亜鉛、塩化リチウ
ム、炭酸ナトリウム、硫酸銅等が用いられる。

【００３６】また、このような良溶媒に該ポリエーテル
アミドを溶解してなる溶液におけるポリマー濃度として
は、５〜３５重量％、より好ましくは１０〜３０重量％
程度とされる。

【００３７】一方、凝固液として用いられる該ポリエー
テルアミドに対する非溶媒ないしは貧溶媒としては、例
えば水、グリコール類、グリセリンならびにこれらの混
合物等、あるいはこれらの非溶媒ないし貧溶媒の含有量
を５重量％以上として上記のごとき良溶媒を添加して凝
固作用を緩和させたもの、さらにはこれらの非溶媒ない
し貧溶媒の含有量を５重量％以上として上記のごとき良
溶媒および塩化カルシウム、塩化亜鉛、塩化リチウム、
炭酸ナトリウム、硫酸銅等の金属塩を添加したもの等が
用いられるが、このうち好ましくは水／メタノール／金
属塩混液、および水／メタノール／ジメチルスルフォキ
シド／金属塩混液で、かつ金属塩として塩化カルシウ
ム、塩化亜鉛および塩化リチウムから選ばれた少なくと
も１種のものを用いたものである。なお、水／メタノー
ル／金属塩混液とした場合における各成分の配合割合
は、水：メタノール：金属塩（飽和液）が重量比で１〜
９０：５〜７０：５〜５０程度とすることが望ましい。
また水／メタノール／ジメチルスルフォキシド／金属塩
混液とした場合における各成分の配合割合は、水：メタ
ノール：ジメチルスルフォキシド：金属塩（飽和液）が
重量比で１〜９０：５〜７０：５〜５０：５〜５０程度
とすることが望ましい。

【００３８】さらに流延されたポリマードープをこのよ
うな凝固液に接触させて凝固させる際における凝固液の
温度としては、凝固液の組成によっても左右されるが、
一般に−１０〜１００℃、好ましくは３〜３５℃とする
ことが望ましい。

【００３９】また、本発明の透過膜は、上記のように基
板上に流延して膜状に成形するかわりに、該ポリエーテ
ルアミドを、例えば、中空糸成形ノズル等を用いて上記
凝固液中または空気中等に押し出し成形することにより
中空糸として用いることも可能である。

【００４０】このようにして得られる本発明の透過膜
は、膜表面から膜裏面に至り微細な連通孔が多数形成さ
れている。なお、本発明の透過膜が優れた抗血栓性等の
生体適合性を示す明確な機序は明らかではないが、恐ら
くはそのマトリックスが一般式（１）〜（４）で表され
る構成単位を有するポリエーテルアミドから構成される
ために、疎水性のポリアミドセグメントと親水性のポリ
エーテルセグメントとからなるミクロ相分離構造が形成
され、このミクロ相分離構造が良好な抗血栓性を発揮し
ているものと考えられる。さらに、このようなポリエー
テルアミドが末端変性され安定化されていることも、低
分子量物質の発生が抑制される面あるいは構造的な面等
から、抗血栓性に寄与しているものと考えられる。

【００４１】すなわち、本発明において重要なことは、
ポリエーテルアミドの層の表面（血液接触面）を球晶
（球状結晶）とすることである。これにより優れた抗血
栓性が発揮される。

【００４２】ここで、球晶とは、核を中心としてフィブ
リルを成長させ、一つの球状に結晶化した高分子の形態
をいい、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）での観察により、
半球状またはそれに類似した形状の突起として現れる。

【００４３】球晶とすることにより優れた抗血栓性が得
られる原理は明らかではないが、結晶部分と非結晶部分
の配列を整え、ミクロ相分離構造を明瞭にした状態とな
るからであると推定される。

【００４４】本発明の透過膜の特性としては、特に限定
されるものではないが、代表的には透水量１〜４００ｍ
ｌ／ｍ^２・ｈｒ・ｍｍＨｇ、好ましくは４〜７０ｍｌ／
ｍ^２・ｈｒ・ｍｍＨｇ、低分子量物質としての尿素（分
子量６０）の透過性が２．００×１０^-5ｃｍ^２／ｍｉｎ
以上、好ましくは２．５０×１０^-5ｃｍ^２／ｍｉｎ以
上、また中分子量物質としてのビタミンＢ₁₂（分子量１
３５５）の透過性が０．６０×１０^-5ｃｍ^２／ｍｉｎ以
上、好ましくは０．７０×１０^-5ｃｍ^２／ｍｉｎ以上と
なるものである。

【００４５】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明する。

【００４６】実施例１ヘキサメチレンジアミンとセバシン酸を重縮合させて得
られたポリアミドと、ジアミノポリプロピレンオキシド
とを縮合反応させアミド結合させ、さらにステアリルア
ミンによって末端を変性させて得られたポリエーテルア
ミド（Ｍｎ約２００００、ポリエーテル含有量２５重量
％、末端変性率３１％）９９ｇをギ酸（９９w/v ％）３
５１ｇに加熱溶解し、ポリマー濃度２２重量％の溶液を
得た。これを３０℃で２時間静置し、脱泡した。この溶
液を気相中にて基板上に一定の厚さに流延し、直ちにＣ
ａＣｌ_２／メタノール／水混液（重量比１／３／５）か
らなる５℃に温調した凝固液中に５分間浸漬して凝固さ
せ、続いて凝固膜に残留するギ酸および凝固液を流水に
て除去して試料を得た。得られた膜は湿潤状態で膜厚４
９μｍであった。

【００４７】また、得られた膜を走査型電子顕微鏡（Ｓ
ＥＭ）で観察したところ、膜表面は球晶構造を有してい
た。なお、図１ａにはこの膜表面の、図１ｂにはこの膜
裏面の、また図１ｃにはこの膜断面のＳＥＭ写真をそれ
ぞれ示す。

【００４８】また、得られた膜の透水量は２８ｍｌ／ｍ
^２・ｈｒ・ｍｍＨｇ、尿素透過性は５．２×１０^-5ｃｍ
^２／ｍｉｎ、ビタミンＢ₁₂透過性は１．１×１０^-5ｃｍ
^２／ｍｉｎであった。

【００４９】また、得られた膜の透水量（透水量の測定
１）、尿素およびビタミンＢ₁₂に対する透過性を後述す
る方法により調べた。結果を表１に示す。

【００５０】さらに後述する方法により血小板拡張能試
験を行なった。結果を表２に示す。

【００５１】実施例２末端変性率を４７％とする以外は実施例１と同様にして
得られたポリエーテルアミドを用い、凝固液温度を１０
℃に変更した以外は実施例１と同様にして製膜した。得
られた膜は湿潤状態で膜厚３７μｍであった。

【００５２】また、得られた膜を走査型電子顕微鏡（Ｓ
ＥＭ）で観察したところ、膜表面は実施例１と同様に球
晶構造を有していた。なお、図２ａにはこの膜表面の、
図２ｂにはこの膜裏面の、また図２ｃにはこの膜断面の
ＳＥＭ写真をそれぞれ示す。

【００５３】また、得られた膜の透水量（透水量の測定
１）、尿素およびビタミンＢ₁₂に対する透過性を後述す
る方法により調べた。結果を表１に示す。

【００５４】さらに後述する方法により血小板拡張能試
験を行なった。結果を表２に示す。

【００５５】実施例３凝固液温度を１５℃に変更した以外は実施例１と同様に
して製膜した。得られた膜は湿潤状態で膜厚４９μｍで
あった。

【００５６】また、得られた膜を走査型電子顕微鏡（Ｓ
ＥＭ）で観察したところ、膜表面は実施例１と同様に球
晶構造を有していた。なお、図３ａにはこの膜表面の、
図３ｂにはこの膜裏面の、また図３ｃにはこの膜断面の
ＳＥＭ写真をそれぞれ示す。

【００５７】また、得られた膜の透水量（透水量の測定
１）、尿素およびビタミンＢ１２に対する透過性を後述
する方法により調べた。結果を表１に示す。

【００５８】実施例４凝固液の組成を重量比２／３／７のＣａＣｌ_２／メタノ
ール／水混液とし、凝固液温度を１０℃に変更した以外
は実施例１と同様にして製膜した。得られた膜は湿潤状
態で膜厚４９μｍであった。

【００５９】また、得られた膜を走査型電子顕微鏡（Ｓ
ＥＭ）で観察したところ、膜表面は実施例１と同様に球
晶構造を有していた。なお、図４ａにはこの膜表面の、
図４ｂにはこの膜裏面の、また図４ｃにはこの膜断面の
ＳＥＭ写真をそれぞれ示す。

【００６０】また、得られた膜の透水量（透水量の測定
１）、尿素およびビタミンＢ₁₂に対する透過性を後述す
る方法により調べた。結果を表１に示す。

【００６１】実施例５凝固液温度を１５℃に変更した以外は実施例４と同様に
して製膜した。得られた膜は湿潤状態で膜厚４２μｍで
あった。

【００６２】また、得られた膜を走査型電子顕微鏡（Ｓ
ＥＭ）で観察したところ、膜表面は実施例１と同様に球
晶構造を有していた。なお、図５ａにはこの膜表面の、
図５ｂにはこの膜裏面の、また図５ｃにはこの膜断面の
ＳＥＭ写真をそれぞれ示す。また、得られた膜の透水量
（透水量の測定１）、尿素およびビタミンＢ₁₂に対する
透過性を後述する方法により調べた。結果を表１に示
す。

【００６３】実施例６凝固液の組成を重量比２／３／５のＣａＣｌ_２／メタノ
ール／水混液とした以外は実施例１と同様にして製膜し
た。得られた膜は湿潤状態で膜厚６２μｍであった。

【００６４】また、得られた膜を走査型電子顕微鏡（Ｓ
ＥＭ）で観察したところ、膜表面は実施例１と同様に球
晶構造を有していた。なお、図６ａにはこの膜表面の、
図６ｂにはこの膜裏面の、また図６ｃにはこの膜断面の
ＳＥＭ写真をそれぞれ示す。また、得られた膜の透水量
（透水量の測定１）、尿素およびビタミンＢ₁₂に対する
透過性を後述する方法により調べた。結果を表１に示
す。

【００６５】実施例７凝固液の組成を重量比２／５／５のＣａＣｌ_２／メタノ
ール／水混液とした以外は実施例１と同様にして製膜し
た。得られた膜は湿潤状態で膜厚５６μｍであった。

【００６６】また、得られた膜を走査型電子顕微鏡（Ｓ
ＥＭ）で観察したところ、膜表面は実施例１と同様に球
晶構造を有していた。なお、図７ａにはこの膜表面の、
図７ｂにはこの膜裏面の、また図７ｃにはこの膜断面の
ＳＥＭ写真をそれぞれ示す。また、得られた膜の透水量
（透水量の測定１）、尿素およびビタミンＢ₁₂に対する
透過性を後述する方法により調べた。結果を表１に示
す。

【００６７】実施例８凝固液の組成を重量比２／３／５のＺｎＣｌ_２／メタノ
ール／水混液とした以外は実施例１と同様にして製膜し
た。得られた膜は湿潤状態で膜厚７５μｍであった。

【００６８】また、得られた膜を走査型電子顕微鏡（Ｓ
ＥＭ）で観察したところ、膜表面は実施例１と同様に球
晶構造を有していた。なお、図８ａにはこの膜表面の、
図８ｂにはこの膜裏面のＳＥＭ写真をそれぞれ示す。

【００６９】また、得られた膜の透水量（透水量の測定
１）、尿素およびビタミンＢ₁₂に対する透過性を後述す
る方法により調べた。結果を表１に示す。

【００７０】実施例９凝固液の組成を重量比１４／２１／３５／３０のＺｎＣ
ｌ_２／メタノール／水／ジメチルスルフォキシド混液と
した以外は実施例１と同様にして製膜した。得られた膜
は湿潤状態で膜厚８０μｍであった。

【００７１】また、得られた膜を走査型電子顕微鏡（Ｓ
ＥＭ）で観察したところ、膜表面は実施例１と同様に球
晶構造を有していた。

【００７２】また、得られた膜の透水量（透水量の測定
１）、尿素およびビタミンＢ₁₂に対する透過性を後述す
る方法により調べた。結果を表１に示す。

【００７３】実施例１０凝固液の組成を重量比２／３／２のＣａＣｌ_２／メタノ
ール／水／混液とした以外は実施例１と同様にして製膜
した。得られた膜は湿潤状態で膜厚６５μｍであった。

【００７４】また、得られた膜の透水量（透水量の測定
１）、尿素およびビタミンＢ₁₂に対する透過性を後述す
る方法により調べた。結果を表１に示す。さらに後述す
る方法により血小板拡張能試験を行なった。結果を表２
に示す。

【００７５】実施例１１凝固液組成を重量比３／４／２／２／のＣａＣｌ_２／Ｍ
ｅＯＨ／水／ＤＭＳＯ混液とした以外は実施例１と同様
にして製膜した。得られた膜は湿潤状態で膜厚６６μｍ
であった。得られた膜を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で
観察したところ、膜表面は実施例１と同様に球晶構造を
有していた。また、得られた膜の透水量を後述する透水
量の測定１の方法により測定したところ、３２９ｍｌ／
ｍ^２・ｈｒ・ｍｍＨｇであった。

【００７６】実施例１２実施例１と同様にして得られたポリエーテルアミド１０
０ｇをリン酸（８５重量％水溶液）に加熱溶解し、ポリ
マー濃度２０重量％の溶液を得た。これを遠心法により
脱泡した。これを気相中にて基板上に一定の厚さで流延
し、直ちにＣａＣｌ_２／ＭｅＯＨ／水（重量比２／５／
７）混液からなる５℃に温調した凝固液中に１０分間浸
漬して凝固させ、続いて凝固膜に残留するリン酸および
凝固液を流水にて除去して試料を得た。得られた膜は湿
潤状態で膜厚９８μｍであった。得られた膜を走査型電
子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察したところ、膜表面は実施例
１と同様に球晶構造を有していた。また得られた膜の透
水量を後述する透水量の測定１の方法により測定したと
ころ、３７ｍｌ／ｍ^２・ｈｒ・ｍｍＨｇであった。

【００７７】実施例１３凝固液組成を重量比２／３／７／のＣａＣｌ_２／ＭｅＯ
Ｈ／水混液とした以外は実施例１２と同様にして製膜し
た。得られた膜は湿潤状態で膜厚１０１μｍであった。
得られた膜を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察したと
ころ、膜表面は実施例１と同様に球晶構造を有してい
た。また、得られた膜の透水量を後述する透水量の測定
１の方法により測定したところ、９ｍｌ／ｍ^２・ｈｒ・
ｍｍＨｇであった。

【００７８】実施例１４ポリエーテル部がポリプロピレンオキシド、ポリアミド
部がナイロン１２とダイマー酸からなるブロック共重合
体９０ｇをギ酸（９９W/V ％）４１０ｇに加熱溶解し、
ポリマー濃度１８重量％の溶液を得た。これを３０℃に
て２時間静置し脱泡した。これを気相中にて基板上に一
定の厚さで流延し、直ちにＭｅＯＨ／水（重量比７／
３）混液からなる２５℃に温調した凝固液中に５分間浸
漬して凝固させ、続いて凝固膜に残留するギ酸および凝
固液を流水にて除去して試料を得た。得られた膜は湿潤
状態で膜厚５７μｍであった。得られた膜を走査型電子
顕微鏡（ＳＥＭ）で観察したところ、膜表面は実施例１
と同様に球晶構造を有していた。また、得られた膜の透
水量を後述する透水量の測定１の方法により測定したと
ころ、４４ｍｌ／ｍ^２・ｈｒ・ｍｍＨｇであった。さら
に、得られた膜に（１）１２１℃、２０分の高圧蒸気滅
菌、（２）γ線滅菌（線量２Ｍ）を行い溶出物試験を行
ったところ、（１）ではΔｐＨ＝０．３２、ＵＶ吸光度
＝０．００５、（２）では、ΔｐＨ＝０．９１、ＵＶ吸
光度＝０．０５５であった。

【００７９】比較例１再生セルロースからなる膜厚２７μｍの透析膜（ＰＴ−
１５０、ＥＮＫＡ社製）に対し、実施例１と同様に透水
量（透水量の測定１）、尿素およびビタミンＢ₁₂に対す
る透過性を後述する方法により調べた。結果を表１に示
す。

【００８０】比較例２市販のポリプロピレンフィルム（ＦＯＰ＃６０、二村化
学（株）製）を用いて、実施例１と同様に後述する方法
にて血小板拡張能試験を行なった。結果を表２に示す。

【００８１】比較例３ナイロン６１０（Ｍｎ＝２００００）をヘキサフルオロ
イソプロパノールに溶解してポリマー濃度５重量％のポ
リマー溶液を４０℃にて調製し、得られたドープ液をガ
ラス板上に均一な厚さにキャストし、４０℃のオーブン
中でヘキサフルオロイソプロパノールを完全に蒸発さ
せ、さらに室温にて真空乾燥して製膜した。このように
して得られた膜に対し、実施例１と同様に後述する方法
にて血小板拡張能試験を行なった。結果を表２に示す。

【００８２】

【表１】

【００８３】

【表２】表１に示す結果および実施例１１〜１４から明らかなよ
うに本発明に係わる実施例１〜１４の透過膜において
は、従来用いられている再生セルロース透過膜に比較し
て、透水量ならびに中分子量物質の透過性が向上してい
るものである。

【００８４】また表２から明らかなように本発明に係わ
る実施例１、２および１０の透過膜においては、比較例
２または３の透過膜に比較して、血小板の粘着が全体的
に少なく、特に活性化した状態での粘着（２型）は著し
く少ないことから、優れた抗血栓性を有するものと言え
る。

【００８５】実施例１５実施例１と同様にして得られたポリエーテルアミド１２
００ｇをギ酸（９９W/V ％）３８００ｇに加熱溶解し、
ポリマー濃度２４重量％の溶液を得た。フィルターを用
いて異物を取り除いた後、減圧、静置（３０℃）して脱
泡した。これを中空糸成形ノズルを用い、ＣａＣｌ_２／
ＭｅＯＨ／水（重量比２／３／２１）混液を内部液とし
て、同液からなる凝固相中に押し出して凝固させた後、
ボビンに巻取り中空糸を得た。得られた中空糸は直ちに
流水洗浄を行い、孔径維持のため４０重量％、６０℃の
グリセリン水溶液に３分間浸漬した後、中空糸内部を洗
浄し、さらに８０℃のオーブンにて５分間乾燥を行っ
た。得られた中空糸は内径３３７μｍ、膜厚４４μｍで
あった。中空糸末端をウレタン樹脂にて集束し、末端を
切断して作成したミニモジュールを用いて後述する透水
量の測定２により透水量を測定したところ、１９ｍｌ／
ｍ^２・ｈｒ・ｍｍＨｇであった。さらに牛血系にて後述
する方法によりアルブミンのふるい係数（ＳＣ）を測定
したところ、ＳＣ＝０であった。

【００８６】実施例１６ポリエーテル部がポリプロピレンオキシド、ポリアミド
部がナイロン１２とダイマー酸からなり、末端をステア
リルアミンで変性したブロック共重合体４００ｇを１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン６００ｇに加熱溶
解し、ポリマーの溶液を得た。フィルターを用いて異物
を取り除いた後、減圧、静置（３０℃）して脱泡した。
これを中空糸成形ノズルを用い、空気中に押し出して冷
却、凝固させた。得られた中空糸を１００℃に保持され
たジメチルホルムアミドを主成分とする処理液中に６０
分間浸漬した。その後、さらに２０℃に保持された水浴
中に浸漬して中空糸を得た。得られた中空糸は内径２２
０μｍ、膜厚２０μｍであった。得られた中空糸を後述
する透水量の測定２により透水量を測定したところ、１
５ｍｌ／ｍ^２・ｈｒ・ｍｍＨｇであった。

【００８７】実施例１５〜１６から明らかなように本発
明に係わる透過膜により成形した中空糸は、実施例１〜
１４と同様に優れた透水量を示している。

【００８８】なお、本明細書において示された各特性値
の測定方法および試験方法は以下の通りである。

【００８９】透水量の測定１直径４３ｍｍに打抜いた平膜を第９図に示すようなセル
にセットする。そして３７±１℃に調整した蒸溜水を用
い、３７±１℃の雰囲気下で２５０ｍｍＨｇ（変動率１
０％以内）の空気圧をかける。この状態で３０分間定常
待ちを行なった後、流出蒸溜水量と時間との関係を求め
これより透水量を換算する。

【００９０】透水量の測定２図１０に示すように、ロータリーポンプ１４を備えたチ
ューブ１７、１８にミニモジュール１６を接続し、その
両端部付近に圧力計１５ａ、１５ｂを取り付けた。３７
℃±１℃に温調した生理食塩水１３を収容した容器１２
を恒温槽１１に浸漬し、該生理食塩水１３中にチューブ
１７の先端を挿入し、一方、チューブ１８の一端を容器
１２に接続して回路を形成した。入口側流量１０ｍｌ／
ｍｉｎ、ミニモジュール間圧力差１００ｍｍＨｇに設定
して生理食塩水を回路内に流通させ、そのまま定常待ち
をした後、流出生理食塩水を容器１９にとり、生理食塩
水量と時間との関係を求め膜面積で換算した。

【００９１】物質透過性尿素円形に打抜いた平膜を介して蒸溜水および濃度１００ｍ
ｇ／ｄｌの尿素水溶液（それぞれ５０ｍｌ）が膜を介し
て接するようなセルを用い、それぞれの液体を一定の速
度で攪拌した状態で３０分および５０分でのそれぞれの
濃度を求める。この濃度と平膜の膜厚から下式に基づい
て物質透過性を求める。

【００９２】物質透過性Ｐ＝Ｐ´・Ｌ（ｃｍ^２／ｍｉ
ｎ）、ここでＬ＝膜厚（ｃｍ）

【００９３】

【数１】Ｃ₁，Ｃ₂：ｔ分後の各セル中の溶質濃度Ｖ₁，Ｖ₂：溶質の体積ｔ：測定時間なお、尿素の定量にはウレアーゼインドフェノール法を
用いた。

【００９４】ビタミンＢ₁₂溶質をビタミンＢ₁₂、溶質濃
度を５ｍｇ／ｄｌとし、定量法を３６０ｎｍでの直接吸
光度測定法とした以外は尿素の場合と同様にして行なっ
た。

【００９５】血小板拡張能試験３．８w/v ％クエン酸ナトリウムを１／９容量となるよ
うに添加して、ヒト肘静脈より採血する。得られたクエ
ン酸ナトリウム加血液を、８００r.p.m.にて５分間遠心
処理してＰＲＰ（多血小板血漿）を分離する。このＰＲ
Ｐ中の血小板数は、８項目血液検査装置（ＥＬＴ−８、
オルソインスツルメント社製）にて測定する。ＰＲＰを
分離後さらに３０００r.p.m.で１０分間遠心処理して、
ＰＰＰ（貧血小板血漿）を採取する。得られたＰＰＰで
上記ＰＲＰを希釈し、血小板数を１０⁵個／μｌに調整
する。

【００９６】透過膜試料を８ｍｍ四方に切り、ＳＥＭ試
料台に貼り、上記のごとく血小板数を調整された希釈Ｐ
ＲＰ２００μｌを試料片上に滴下する。そしてＰＲＰ層
の厚さが２ｍｍとなるように上からシャーレ（ポリスチ
レン製）の蓋で押える。そして、そのまま室温（２５±
２℃）にて３０分間放置する。その後、試験片を０．０
１Ｍリン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．０（ＰＢＳ）／３．８
w/v ％クエン酸ナトリウム混液（重量比９／１）により
軽く洗浄し、次いで、グルタルアルデヒドの１w/v ％Ｐ
ＢＳ溶液中で４℃（２〜８℃）にて一昼夜かけて固定す
る。固定化された試料片をＰＢＳで洗浄後、さらに蒸溜
水で洗浄し、凍結乾燥する。そして、試料片にイオンス
パッタリング（１２ｋＶ、８分間）を行なった後、ＳＥ
Ｍを用いて１０００倍の倍率にて５視野において写真撮
影する。そして、得られた写真から、以下の基準に基づ
き粘着した血小板の形態分類と、粘着数の算定を行な
う。

【００９７】形態分類１型：非活性的粘着ａ：正常状態である円盤状。ｂ：球状化しているが偽足を出すところまで変形してい
ないもの。２型：活性的粘着偽足を伸ばして粘着しているもの。

【００９８】溶出物試験膜を適当な大きさに切断し、膜重量１００倍のイオン交
換水を入れた容器に入れ、高圧蒸気滅菌法ではその処理
液および時間で、また、γ線滅菌法では７０±５℃で１
時間加温して冷却後、内容液を取り出し検液とする。

【００９９】（１）ΔｐＨの測定試験液および空試験液２０ｍｌずつをとり、これに塩化
カリウム１．０ｇを水に溶かして１，０００ｍｌとした
液を１．０ｍｌずつを加え、両液のｐＨを測定し、その
差を求める。

【０１００】（２）ＵＶ吸光度空試験液を対照とし、波長２２０〜３５０ｎｍにおける
吸光度の最大値を求める。

【０１０１】アルブミンのふるい係数（ＳＣ）の測定透水量の測定２と同様の回路を用い、図１０の回路にお
いてチューブ１８の出口を再還流しないようにシングル
パスに変更して、出口に容器を置き、ロータリーポンプ
１４を備えたチューブ１７、１８にミニモジュール１６
を接続し、その両端部付近に圧力計１５ａ、１５ｂを取
り付けた。３７℃±１℃に温調したヘマトクリット３０
％、総蛋白質約６．０ｇ／ｄｌに調節した牛血１３を収
容した容器１２を恒温槽１１に浸漬し、該牛血１３中に
チューブ１７の先端を挿入し、一方、チューブ１８の一
端を出口容器に接続して回路を形成した。入口側流量１
０ｍｌ／ｍｉｎ、ミニモジュール間圧力差１００ｍｍＨ
ｇに設定して該牛血を回路内に流通させ、そのまま定常
待ちをした後、入口、出口および容器１９の濾液をと
り、各液の濃度（ＢＣＧ法）から次式によりＳＣを求め
た。ＳＣ＝Ｃ_F ／｛（Ｃ_Bi＋Ｃ_Bo）／２｝ここでＣ_F ：濾液濃度Ｃ_Bi：入口側液濃度Ｃ_Bo：出口側液濃度である。

【０１０２】

【発明の効果】以上述べたように本発明の透過膜は、構
造式（１）、（２）、（３）または（４）で示される構
成単位からなり、末端に炭素数１〜２２の炭化水素基を
有する分子量１０，０００〜１００，０００のポリエー
テルアミドであり、該炭化水素基の数が該ポリエーテル
アミドの全末端基の数の５〜１００％である末端変性ポ
リアミドを湿式製膜して得られるものであるために、抗
血栓性等の生体適合性に優れたものであり、かつその透
水量および低分子量ならびに中、高分子量の物質透過性
も十分であり、さらに熱安定性が高くポリマー製造工程
あるいは加熱滅菌処理に起因する有害な低分子化合物の
発生も極めて少ないことから、血液透析等の用途におい
て好適に用いられるものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の一実施例により得られた薄膜の写真
（走査型電子顕微鏡写真（倍率１０００倍））であり、
図１ａは膜表面を、図１ｂは膜裏面を、また図１ｃは膜
断面を示すものである。

【図２】本発明の一実施例により得られた薄膜の写真
（走査型電子顕微鏡写真（倍率１０００倍））であり、
図１ａは膜表面を、図１ｂは膜裏面を、また図１ｃは膜
断面を示すものである。

【図３】本発明の一実施例により得られた薄膜の写真
（走査型電子顕微鏡写真（倍率１０００倍））であり、
図１ａは膜表面を、図１ｂは膜裏面を、また図１ｃは膜
断面を示すものである。

【図４】本発明の一実施例により得られた薄膜の写真
（走査型電子顕微鏡写真（倍率１０００倍））であり、
図１ａは膜表面を、図１ｂは膜裏面を、また図１ｃは膜
断面を示すものである。

【図５】本発明の一実施例により得られた薄膜の写真
（走査型電子顕微鏡写真（倍率１０００倍））であり、
図１ａは膜表面を、図１ｂは膜裏面を、また図１ｃは膜
断面を示すものである。

【図６】本発明の一実施例により得られた薄膜の写真
（走査型電子顕微鏡写真（倍率１０００倍））であり、
図１ａは膜表面を、図１ｂは膜裏面を、また図１ｃは膜
断面を示すものである。

【図７】本発明の一実施例により得られた薄膜の写真
（走査型電子顕微鏡写真（倍率１０００倍））であり、
図１ａは膜表面を、図１ｂは膜裏面を、また図１ｃは膜
断面を示すものである。

【図８】本発明の一実施例により得られた薄膜の写真
（走査型電子顕微鏡写真（倍率１０００倍））であり、
図１ａは膜表面を、図１ｂは膜裏面を、また図１ｃは膜
断面を示すものである。

【図９】透水量（透水量の測定１）を測定するための
装置構成を示す斜視図であり、

【図１０】透水量（透水量の測定２）を測定するため
の装置構成を示す概略図である。

【符号の簡単な説明】

１，１´…透水量評価用セル、２…Ｏリング、３…平
膜、４…支持用ガラスフィルター、１４…ロータリーポ
ンプ、１５ａ，１５ｂ…圧力計、１６…ミニモジュー
ル、１７，１８…チューブ。

フロントページの続き (72)発明者中川満英神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地テルモ株式会社内 (56)参考文献特開平５−123551（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) B01D 71/56

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記構造式（１）、（２）、（３）または
（４）【化１】【化２】【化３】【化４】（ただし、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は各々炭素数２〜４
の直鎖または分岐のアルキレン基、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は
各々炭素数２〜３６の脂肪族、脂環式または芳香族炭化
水素基を表し、またｎは０〜１８０、ｍは１〜４００で
ある。）で示される構成単位からなり、末端に炭素数１
〜２２の炭化水素基を有する分子量１０，０００〜１０
０，０００のポリエーテルアミドであり、該炭化水素基
の数が該ポリエーテルアミドの全末端基の数の５〜１０
０％である末端変性ポリアミドを湿式製膜して得られる
生体適合性に優れた透過膜。
【請求項２】該ポリエーテルアミドのポリエーテル部
分が、ポリプロピレンオキサイドの場合はその含量が１
５〜３０重量％、ポリテトラメチレングリコールの場合
はその含量が３０〜５５重量％である請求項１に記載の
透過膜。
【請求項３】該ポリエーテルアミドが球晶構造を有す
ることにより生体適合性を有する請求項１に記載の透過
膜。