JP3130097B2

JP3130097B2 - 新規なエリスロマイシン誘導体、その製造法、得られる新規な中間体及びそれらの薬剤としての使用

Info

Publication number: JP3130097B2
Application number: JP03331561A
Authority: JP
Inventors: コンスタンタン・アグリダ; ヤニク・ベネデッティ; ジャンフランソワ・シャント; アレクシス・ドニ; クロード・フロマンタン; オディル・ル・マルトレ
Original assignee: ヘキスト・マリオン・ルセル
Priority date: 1990-11-21
Filing date: 1991-11-21
Publication date: 2001-01-31
Anticipated expiration: 2016-01-31
Also published as: KR100189597B1; CN1033974C; IE74713B1; FI102281B1; HU218787B; EP0487411A1; PL292455A1; CA2055912C; ES2082952T3; US5444051A; OA09523A; BR9105062A; RU2100367C1; IL114589A; PT99569A; FI915469A0; US5561118A; MX9102159A; NZ240684A; IL114589A0

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、新規なエリスロマイ
シン誘導体、その製造法、得られる新規な中間体及びそ
れらの薬剤としての使用に関する。

【０００２】

【発明の具体的な説明】しかして、本発明の主題は、次
式（Ｉ）

【化８】｛ここで、Ｘ及びＸ' はそれらが結合している炭素原子
と一緒になってＣ＝Ｏ又はＣ＝ＮＯＲを形成し、ここ
で、Ｒは、・水素原子、・少なくとも１個の窒素原子を含有し、他のヘテロ原子
も含有し得る１２員までの連結を含む飽和又は不飽和の
芳香族又は非芳香族一又は二環式複素環式基（窒素原子
上に４個までの炭素原子を含有するアルキル基が置換し
ていてもよい）、或いは・１８個までの炭素原子を含有する直鎖状、分岐鎖状又
は環状のアルキル、アルケニル又はアルキニル基（これ
らは、下記の基・・ヒドロキシル、・・ハロゲン、・・シアノ、・・ニトロ、・・アミジニル、・・グアニジニル、・・前記の複素環式基、・・多くとも６個の炭素原子を有するアルキルオキシ、
アルケニルオキシ又はアルキニルオキシ、・・多くとも６個の炭素原子を有するアルキルチオ、ア
ルケニルチオ又はアルキニルチオ（硫黄原子はスルホキ
シド又はスルホンに酸化されていてもよい）、・・アリール又はアラルキル、・・アリールオキシ又はアラルキルオキシ、・・アリールチオ又はアラルキルチオ（硫黄原子はスル
ホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、（これらのアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキ
ニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニ
ルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラ
ルキルオキシ、アリールチオ又はアラルキルチオ基のそ
れぞれは下記の基：ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を
有するアルキルオキシ若しくはアルキルチオ、６個まで
の炭素原子を有するアルケニルチオ若しくはアルキニル
チオ、アミノ、６個までの炭素原子を有するモノアルキ
ルアミノ、１２個までの炭素原子を有するジアルキルア
ミノ、アミジニル、グアニジル、前記の複素環式基、ア
リール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル、
アラルキルオキシ及びアラルキルチオ基（これらの基も
下記の基：メチル、エチル、プロピル、カルバモイル、
アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、
ジメチルアミノエチル、カルボキシ、メチルオキシカル
ボニル、エチルオキシカルボニルから選ばれる基で置換
されていてもよい）のうちの１個以上で置換されていて
もよい）、・・基Ｎ（Ｒ'₁）( Ｒ'₂）（ここで、Ｒ'₁及びＲ'₂は、
同一であっても異なっていてもよく、水素原子、１８個
までの炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状若しくは環状
のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、アリー
ル又はアラルキルキを表わし、これらのＲ'₁及びＲ'₂の
それぞれは下記の基：ヒドロキシ、８個までの炭素原子
を有するアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニ
ルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ若しくはアル
キニルチオ、アミノ、４個までの炭素原子を有するモノ
アルキルアミノ、８個までの炭素原子を有するジアルキ
ルアミノ、シアノ、遊離の、エステル化された若しくは
塩形成されたカルボキシル、又は８個までの炭素原子を
有するアシル若しくはカルバモイルから選ばれる１個以
上の基で、基Ｓｉ（ａｌｋ）₃ 若しくはＳｉ（Ｏａｌ
ｋ）₃ （ここで、ａｌｋは４個までの炭素原子を有する
アルキル基を表わす）で、又は前記の複素環式基で置換
されていてもよく、或いはＲ'₁とＲ'₂はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって１２員までの連結を含む
飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族一又は二環式複素
環式基（他のヘテロ原子を含有し得る）を形成する）、・・第四アンモニウム基、・・１，２−エポキシエチル、２，２−ジメチル−１，
２−エポキシエチル又はこの基を求核性試薬により開環
することにより得られる基、・・基−Ｃ（Ｏ）−Ｂ₁ （ここで、Ｂ₁ は多くとも６個
の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキルオキシ基
か又はアリール、アラルキル、アリールオキシ若しくは
アラルキルオキシ基を表わす）、・・遊離の若しくは保護されたホルミル、遊離の、エス
テル化された若しくは塩形成されたカルボキシ、チオシ
アネート、アシル又はカルバモイル、・・基（ＣＨ₂)_n Ｒ' （ここで、Ｒ' はアミノ酸の残基
を表わし、ｎは０〜６の整数を表わす）のうちから選ば
れる１個以上の基で置換されていてもよい）を表わし、
或いはＸは基Ｎ（Ｒ_a)( Ｒ_b)（ここで、・Ｒ_a 及びＲ_b は同一であっても異なっていてもよく、
水素原子、又は１８個までの炭素原子を含有し、１個以
上のヘテロ原子も含有し得る置換されていてもよい炭化
水素基を表わし、・Ｒ_a 及びＲ_b は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含有し、酸
素、硫黄及び窒素原子から選ばれるさらに他のヘテロ原
子も含有し得る１２員までの連結を含む飽和又は不飽和
の芳香族又は非芳香族一又は二環式複素環式基を形成す
ることができ、或いは・Ｒ_a 及びＲ_b は基Ａと一緒になって９−Ｎ，１１−Ｏ
環を形成することができる）を表わし、且つＸ' は水素
原子を表わし、Ｙ及びＹ' は、Ｘ及びＸ' と同一であっ
ても異なっていてもよく、Ｘ及びＸ'の意味を有し、Ｂ
は水素原子又は基ＯＲ₄ （ここで、Ｒ₄ は水素原子を表
わす）を表わすか或いは基Ａと一緒になってカーボネー
ト又はカルバメート基を形成し、Ａはこれを有する炭素
原子及び１０位置の炭素原子と共に二重結合を形成し、
或いはＡは基ＯＲ'₄（ここで、Ｒ'₄は水素原子を表わ
す）を表わすか又は基Ｂと一緒になってカーボネート基
を形成し、或いはＡは基Ｎ（Ｒ'₅)(Ｒ'₆）（ここで、
Ｒ'₅はＢと共にカルバメート基を形成するＣ＝Ｏ基を表
わし、Ｒ'₆は水素原子、１２個までの炭素原子を有する
アルキル、アラルキル若しくはアルキルオキシ基、又は
基（ＣＨ₂ ）_q Ｎ（Ｒ₇)( Ｒ₈)（ここで、Ｒ₇ 及びＲ₈
は同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１
８個までの炭素原子を有するアルキル若しくはアラルキ
ル基を表わし、或いは窒素原子と一緒になって前記の複
素環を形成し、ｑは１〜６の整数を表わす）を表わす）
を表わし、或いはＡは基Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n
−Ｎ（Ｒ₉)( Ｒ₁₀) （ここで、Ｒ₉ 及びＲ₁₀は水素原子
又は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、
或いは窒素原子と一緒になって前記の複素環を形成し、
ｎは１〜６の整数を表わす）を表わし、Ｒ₂ は８個まで
の炭素原子を有するアルキル基、又はＣＯＮＨ₂ 、ＣＯ
ＮＨＣＯＲ₁₁又はＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ₁₁（ここで、Ｒ₁₁は
１８個までの炭素原子を含有し、１個以上のヘテロ原子
も含有し得る炭化水素基を表わす）を表わし、Ｒ₃ はα
又はβ位置にあって、水素原子、８個までの炭素原子を
有するアルキル基、基（ＣＨ₂)_n −Ｎ（Ｒ₁₂)(Ｒ₁₃)
（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は水素原子、８個までの炭素原
子を有するアルキル基を表わし、或いは窒素原子と一緒
になって前記の複素環を形成し、ｎは１〜６の整数を表
わす）、又は基Ｎ（Ｒ₁₄)(Ｒ₁₅)（ここで、Ｒ₁₄及びＲ
₁₅は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、８
個までの炭素原子若しくはヘテロ原子を有するアルキル
基又は８個までの炭素原子を有するアルキル若しくはア
ルキルオキシ基を表わす）を表わし、Ｚは水素原子又は
１８個までの炭素原子を含有する脂肪酸の残基を表わ
し、Ｘ及びＸ' 又はＹ及びＹ' により表わされ得るオキ
シムはｓｙｎ又はａｎｔｉ配置であり得る｝の化合物並
びに式（Ｉ）の化合物の酸付加塩にある。

【０００３】本発明の誘導体の無機又は有機酸との付加
塩の例としては、下記の酸：酢酸、プロピオン酸、トリ
フルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、りん酸、、特にス
テアリン酸、エチル琥珀酸又はラウリル硫酸で形成され
た塩があげられる。

【０００４】本発明の化合物を定義するにあたり、・複素環式基は、好ましくは下記の基の一つである。ピ
ロリル、ピロリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、
インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリ
アゾリル、チアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル。
もちろん、好ましくは、後記の実験の部に記載した複素
環式基もあげられる。・アルキル、アルケニル又はアルキニル基は好ましくは
下記の基の一つである。メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、デ
シル若しくはドデシル、ビニル、アリル、エチニル若し
くはプロピニル、シクロブチル、シクロペンチル若しく
はシクロヘキシル。・ハロゲンは、好ましくは弗素、塩素又は臭素である。・アリール基は、好ましくはフェニル基である。・アラルキル基は、好ましくは（Ｃ₆ Ｈ₅ ）−（ＣＨ
₂ ）_a 基（ここで、ａは１〜６の整数であり、例えば
１、２、３又は４である）又はナフチル基である。・アルキルオキシ基は、好ましくは、下記の基の一つで
ある。メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロ
ピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ
−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオ
キシ、ｓｅｃ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ又はｔ−ヘキ
シルオキシ基。・上記のアルキルオキシ基の酸素原子を硫黄原子で置き
換えた対応するアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エ
チルチオ基なども使用できる。さらに、この硫黄原子は
酸化されていてもよい。例えば、メチルスルフィニル、
メチルスルホニルなど。・アルケニルオキシ基は、好ましくは下記の基の一つで
ある。ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、アリルオ
キシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−
ブテニルオキシ、２−メチル−１−ブテニルオキシ、ペ
ンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、３−メチル−２−
ブテニルオキシ基。・上記のアルケニルオキシ基の酸素原子を酸化されてい
てもよい硫黄原子で置き換えた対応するアルケニルチオ
基を使用することができる。・アルキニルオキシ基は、好ましくはエチニルオキシ、
プロパルギルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキ
シ、ペンチニルオキシ又はヘキシニルオキシ基である。・上記のアルキニルオキシ基の酸素原子を酸化されてい
てもよい硫黄原子で置き換えた対応するアルキニルチオ
基を使用することができる。・アリールオキシ基は、好ましくは下記の基の一つであ
る。フェニルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、
チアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、オキサゾリ
ルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピロリルオキシ、イミ
ダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソチアゾリルオ
キシ、イソオキサゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、
チアトリアゾリルオキシ、ピリジルオキシ及び下記の縮
合環式基：ベンゾチエニルオキシ、ベンゾフリルオキ
シ、インドリルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシ基。・上記の対応する酸化されていてもよいアリールチオ
基、例えばフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニ
ルスルフィニル基などももちろん使用できる。・アラルキルオキシ基は、好ましくは下記の基の一つで
ある。ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、フェニ
ルプロピルオキシ、チエニルメチルオキシ、チエニルエ
チルオキシ、チエニルプロピルオキシ、フルフリルオキ
シ、フリルエチルオキシ、フリルプロピルオキシ、チア
ゾリルメチルオキシ、チアゾリルエチルオキシ、テトラ
ゾリルメチルオキシ、チアジアゾリルメチルオキシ、チ
アジアゾリルエチルオキシ基。・これらに対応する酸化されていてもよいアラルキルチ
オ基ももちろん使用することができる。

【０００５】保護されたホルミル基のうちでは、特にア
セタール型の基が挙げられる。下記の基が好ましい。
１，３−ジオキソラン−２−イル、ジメトキシメチル、
ジエトキシメチル基。エステル化されたカルボキシル基
としては、多くとも７個の炭素原子を有するあるアルコ
キシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピ
ルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル基が挙げ
られる。下記の基も挙げられる。メトキシメトキシカル
ボニル、イソプロピルオキシメトキシカルボニル基のよ
うなアルキルオキシアルキルオキシカルボニル基；メチ
ルチオメトキシカルボニル、イソプロピルチオメトキシ
カルボニル基のようなアルキルチオメトキシカルボニル
基；ピバロイルオキシメトキシカルボニル、アセトキシ
エトキシカルボニル基のようなアシルオキシアルキルオ
キシカルボニル基。カルボキシル基により形成される塩
としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウムおよびアンモニウム塩が挙げられ、ま
たトリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのような
アミノ有機塩基により形成された塩も挙げられる。アシ
ル基としては、特に下記の基が挙げられる。アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｎ−バレリ
ル、イソバレリル、ｔ−バレリル及びピバリル基。

【０００６】本発明のさらに特定の主題は、Ｘ及びＸ'
がそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｎ
ＯＲ基（ここで、Ｒは前記と同じ意味を有する）を形成
する式（Ｉ）の化合物にある。これらの化合物のうち
で、特に本発明の主題は、Ｒが基Ｎ（Ｒ'₁)(Ｒ'₂) （こ
こで、Ｒ'₁及びＲ'₂は上記と同じ意味を有する）によっ
て置換された６個までの炭素原子を有するアルキル基を
表わす式（Ｉ）の化合物、例えばＲ基が（ＣＨ₂)₂ −Ｎ
（Ｒ'₁）( Ｒ'₂）（ここで、Ｒ'₁及びＲ'₂は４個までの
炭素原子を有するアルキル基を表わす）、特に（ＣＨ₂)
₂ −Ｎ（ＣＨ₃)₂ 基である化合物、或いはＲ'₁が水素原
子を表わしかつＲ'₂が少なくとも１個の窒素原子を含む
複素環式基で置換された４個までの炭素原子を有するア
ルキル基、特に次式

【化１２】の基を表わす化合物にある。

【０００７】本発明の好ましい化合物のうちだは、Ｒ
が、６個までの炭素原子を有するアルキルオキシ基（場
合によりメトキシ基で置換されていてもよい）で置換さ
れた６個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす式
（Ｉ）の化合物、例えばＲが次式

【化１３】の基を表わす化合物も挙げられる。

【０００８】また、本発明の好ましい化合物のうちで
は、Ｒが少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環、
特に３−ピペリジニル基を表わす式（Ｉ）の化合物も挙
げられる。

【０００９】また、本発明の特定の主題は、Ｘ及びＸ'
はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ
基を形成する式（Ｉ）の化合物にある。

【００１０】本発明の好ましい化合物のうちでは、特に
下記のものが挙げられる。・ＸとＸ' 及びＹとＹ' がそれぞれ一緒になってＣ＝Ｏ
基を形成する式（Ｉ）の化合物。・ＹとＹ' が一緒になってＣ＝ＮＯＲ基（ここで、Ｒは
前記の意味、特にベンジル基を表わす）を形成する式
（Ｉ）の化合物。・Ｒ₂ が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、特に
メチル基を表わすの（Ｉ）の化合物。・Ｒ₃ が水素原子（α又はβ）を表わす式（Ｉ）の化合
物。・ＡがＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物。・ＢがＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物。・ＡとＢが環状の１１，１２−カーボネート基を形成す
る式（Ｉ）の化合物。・ＡとＢが次式

【化１４】（ここで、Ｒ'₆は水素原子、１２個までの炭素原子を有
するアルキル、アラルキル若しくはアルキルオキシ基又
は基（ＣＨ₂)_q −Ｎ（Ｒ₇)( Ｒ₈)（ここで、Ｒ₇とＲ₈
は同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１
８個までの炭素原子を有するアルキル若しくはアラルキ
ル基を表わし、或いは窒素原子と一緒になって前記のよ
うな複素環を形成し、ｑは１〜６の整数を表わす）を表
わす）の２価基を形成する式（Ｉ）の化合物。これらの
化合物のうちでは、Ｒ'₆が１２個までのの炭素原子を有
するアラルキル基、例えば（ＣＨ₂)₄ Ｃ₆ Ｈ₅ 基を表わ
す式（Ｉ）の化合物が挙げられる。

【００１１】本発明の好ましい化合物のうちでは、特に
Ｚが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
本発明の好ましい化合物のうちでは、実験の部に記載の
化合物、特に例１、２、３、７、１０、１３、３６及び
３７の化合物である。

【００１２】一般式（Ｉ）の化合物は、葡萄球菌属、連
鎖球菌属、肺炎球菌属のようなグラム陽性細菌に対し非
常に良好な抗生物質活性を持っている。したがって、本
発明の化合物は、感受性細菌感染症の治療に、特に、葡
萄球菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性葡萄球菌感染症、膿
皮症、敗血性又は化膿性びらん、せつ、炭疽、フレグモ
ーネ、丹毒及びざ瘡のような葡萄球菌感染症、原発性又
はインフルエンザ後急性アンギナ、気管支肺炎、肺化膿
症のような葡萄球菌感染症、急性アンギナ、耳炎、副鼻
腔炎、猩紅熱のような連鎖球菌感染症、肺炎、気管支炎
のような肺炎球菌症、ブルセラ症、ジフテリア、淋菌感
染症の治療に使用することができる。また、本発明の化
合物は、インフルエンザ菌、リケッチャ菌、肺炎マイコ
プラズマ、クラミジア属、レジュネラ菌、ウレアプラズ
マ属、トキソプラズマのような細菌による感染症に対し
て活性である。

【００１３】したがって、本発明の主題は、上記のよう
な式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無
機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特に抗生物質剤
にある。本発明のさらに特別の主題は、前述のような式
（Ｉ）の好ましい化合物、特に例１、２、３、７、１
０、１３、３６及び３７の化合物並びにそれらの製薬上
許容できる無機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特
に抗生物質剤にある。

【００１４】また、本発明の主題は、前記の薬剤の少な
くとも１種を活性成分として含有する製薬組成物にあ
る。これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経
口的に或いは皮膚及び粘膜上への局部適用として局部経
路で投与することができるが、好ましい投与経路は経口
投与である。これらの製薬組成物は、固体又は液体状で
あってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製
薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆
粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェルの形で
提供できる。これらは、通常の方法により製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷ
ん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は
乳化剤、保存剤と配合することができる。これらの組成
物は、また、適当なビヒクル、例えば非発熱性無菌水に
即時に溶解するように意図された粉末の形態で提供でき
る。投薬量は、治療する感染症、問題の患者、投与経路
及び化合物によって変わる。それは、例えば、例１に記
載の化合物については、成人の場合に経口投与で１に当
たり５０ｍｇ〜３００ｍｇであろう。

【００１５】また、本発明の主題は、前記のような式
（Ｉ）の化合物の製造法にあり、この方法は次式（II）

【化１５】（ここで、Ｘ、Ｘ' 、Ｒ₂ 、Ｂ及びＡは前記の意味を有
する）の化合物に水性媒体中で酸を作用させて次式(II
I)

【化１６】の化合物を得、この化合物に２' 位置のヒドロキシル官
能基の保護剤を作用させて次式（IV）

【化１７】（ここで、ＯＭは保護されたヒドロキシル基を表わし、
他の置換基は前記の意味を有する）の化合物を得、この
化合物に３位置のヒドロキシル官能基の酸化剤を作用さ
せて次式（Ｖ）

【化１８】の化合物を得、所望ならば、この化合物に基Ｒ'₃（ここ
で、Ｒ'₃は水素原子を除いたＲ₃ と同じ意味を有する）
の導入剤を作用させ、次いで（ａ）適当ならば、２' 位
置のヒドロキシル官能基の遊離化剤を作用させて次式
（Ｉ_A ）

【化１９】の化合物、即ちＹとＹ' がそれらが結合している炭素原
子と共にケトン官能基を形成する式（Ｉ）化合物を得、
次いで所望ならば、この式（Ｉ_A ）の化合物にケトン又
はβ−ケトエステル官能基のオキシム化剤を作用させて
式（Ｉ）の所望化合物を得、次いで所望ならば、得られ
た化合物に２’位置のヒドロキシルのエステル化剤を作
用させ、或いは（ｂ）ケトン又はβ−ケトエステル官能
基のオキシム化剤を作用させ、次いで適当ならば、２'
位置のヒドロキシル官能基の遊離化剤を作用させて式
（Ｉ）の所望化合物を得、次いで所望ならば、このよう
にして得られた式（Ｉ）の化合物に酸を作用させて塩を
形成させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法
にある。

【００１６】本発明の製造法の好ましい実施態様におい
ては、・クラジノースの加水分解は、塩酸水溶液を使用して又
はメタノール中で行われる。・２' 位置のヒドロキシル基の保護は、酸又は酸の官能
性誘導体、例えば酸無水物、酸ハロゲン化物又は珪素誘
導体を使用して行われる。使用された保護剤に応じて、
式（Ｖ）の化合物は式（Ｉ）の化合物を構成し又は構成
しない。・Ｒ'₃基の導入は、当業者に知られた方法、例えばハロ
ゲン化物を使用して行われる。・２' 位置のヒドロキシル官能基の遊離化はメタノリシ
スにより行なわれる。・３位置のヒドロキシルの酸化は、ジョーンズの酸化反
応に従い希硫酸中で無水クロム酸を使用するか、又はジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下にジイミドを
使用して行なわれる。・ケトン官能基の酸化は、所望の置換基Ｒを持つＲＯＮ
Ｈ₂ ヒドロキシルアミンを使用して一段階で行なうか、
又はＨ₂ Ｎ−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n −Ｈａｌヒドロキシルア
ミンを使用してＸとＸ' が一緒になって＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ
Ｈ₂ ）_n −Ｈａｌ基を表わす式（Ｉ）の所望化合物を
得、所望ならばこの化合物に式ＮＨ（Ｒ'₁）（Ｒ'₂）
（ここで、Ｒ'₁及びＲ'₂は前記の意味を有する）のアミ
ンを作用させてＸとＸ' が一緒になって＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ
Ｈ₂ ）_n −Ｎ（Ｒ'₁）（Ｒ'₂）基を表わす式（Ｉ）の化
合物を得、適当ならばこの化合物を例えばアルキル化
剤、アシル化剤又は還元剤を使用して転化して所望の式
（Ｉ）の化合物を得ることができる。・２' 位置のエステル化は標準法に従って行なわれる。・塩形成は、標準法に従って酸を使用して行なわれる。

【００１７】出発物質として使用される式（II）の化合
物は、ヨーロッパ特許第0216169 号、同41355 号及び同
0180415号に記載の既知の化合物から、後記の実験の部
に記載の方法を使用して製造される。６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンオキシムは、例えばヨーロッパ特許第01
80415 号に記載されている。

【００１８】また、本発明の主題は、異なった工程を異
なった順序で行なう上記製造法の別法にある。さらに、
本発明は、ＸとＸ' がＣ＝ＮＯＲ基を形成する式（Ｉ）
の化合物を製造するにあたり、Ｘ及びＸ' がＣ＝ＮＯＲ
基を表わす式（IV_A ）の化合物が、相当する式（II）の
ケトンから酸性媒体中でＮＨ₂ ＯＲを作用させて反応の
ｐＨに応じて対応する次式（IV_A ）

【化２０】（ここで、Ａは１０（１１）位置に不飽和がない場合に
はＯＨ基を表わし、又はＡは１０（１１）位置に不飽和
がある場合には水素原子を表わす）の１０（１１）位置
が飽和又は不飽和の化合物を得るようにすることによっ
て製造されることを特徴とする前記のの製造法の別法を
包含する。

【００１９】最後に、本発明の主題は、ＸとＸ' がＣ＝
ＮＯＲ基（ここで、Ｒは前記の通りである）を形成する
式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、Ｘ及びＸ' がケ
ト基を形成する式（Ｉ_A ）の化合物に式ＮＨ₂ ＯＲの化
合物を作用させてＸとＸ' がＣ＝ＮＯＲ基を形成し、Ｚ
が水素原子を表わす相当する式（Ｉ）の化合物を得、次
いで適当ならば、この化合物をエステル化又は塩形成す
ることを特徴とする該式（Ｉ）の化合物の製造法にあ
る。

【００２０】本発明の製造法の実施中に得られる中間体
化合物ならびに式（II）の化合物は新規であって、それ
自体本発明の主題をなす。

【００２１】下記の実施例は本発明を例示するものであ
って、それを何ら制限するものではない。

【００２２】例１：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３
−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピ
ラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリ
スロマイシンの９−Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］オキシム工程Ａ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンの９−［Ｏ−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシム］１００ｍｇの製造例１で得た化合物と０．３ｃｃの２２
度Ｂｅ塩酸溶液を３ｃｃの水に懸濁させ、全体を周囲温
度で３時間撹拌し続ける。この溶液を数滴の２０％水酸
化アンモニウムを添加して塩基性ｐＨとなし、２ｃｃの
塩化ナトリウム飽和溶液を添加し、酢酸エチル及びクロ
ロホルムで抽出する。乾燥後、溶媒を蒸発させる。残留
物をシリカでクロマトグラフィーし、先ず酢酸エチル
で、次いで酢酸エチル−トリエチルアミン（９８／２）
混合物で溶離する。このようにして、５０ｍｇの所望化
合物を得た。分析ＩＲ：（ヌジョール法、ニコレット上）ＣＯ：1733cm^-1 ＭＳ（FAB) （Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝ 676⁺ 工程Ｂ：２’−Ｏ−アセチル−３−デ［（２，６−ジデ
オキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
ボヘキソピラノシル）］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ
エリスロマイシンの９−［Ｏ−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］オキシム］１５０ｍｇの上記工程で製造した化合物、３８ｍｇの炭
酸カリウム及び３３μｌの無水酢酸を２ｃｃのアセトン
に懸濁させる。得られた懸濁液を２０時間撹拌する。１
ｃｃの氷を加え、次いで５分撹拌し、塩化ナトリウムで
飽和させる。１ｃｃの水を加え、次いで酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。
１１０ｍｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグ
ラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン混合物（９
６／４）で溶離する。１１０ｍｇの所望化合物を単離し
た。分析ＭＳ（FAB) （Ｍ＋Ｈ⁺ ＝718⁺ 工程Ｃ：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ンの９−Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ
ム工程Ｃ１：酸化１１０ｍｇの上記工程で製造した化合物、０．２１ｃｃ
のジメチルスルホキシド及び１６５ｍｇの１−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）をアルゴン雰囲気下に２ｃｃの
塩化メチレンに溶解する。この溶液を２０分間撹拌し、
１６５ｍｇのトリフルオル酢酸ピリジニウムを添加す
る。２時間後に７０μｌのジメチルスルホキシドと５５
ｍｇのＥＤＡＣを添加する。２０分間撹拌し、５５ｍｇ
のトリフルオル酢酸ピリジニウムを添加する。得られた
溶液に２ｃｃの水を添加し、１０分間撹拌し、この溶液
を塩化メチレンで溶解し、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を蒸発させる。２４０ｍｇの粗生成物を得
た。これをシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル
とトリエチルアミンとの混合物（９５／５）で溶離す
る。８５ｍｇの所望化合物を得た。工程Ｃ２：２’位置のヒドロキシルの遊離化８５ｍｇの上で得た化合物を３ｃｃのメタノールに溶解
する。２４時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
得られた生成物をクロマトグラフィーし、酢酸エチルと
トリエチルアミンとの混合物（９５／５）で溶離するこ
とにより精製する。７５ｍｇの所望化合物を得た。分析ＩＲ：（CHCl₃、ニコレット上）ＯＨ：3606、 3510、 3415cm^-1 Ｃ＝Ｏ：1744、 1714cm^-1 ＵＶ：max 287nm ε=10900 ＭＳ：（FD） M⁺＝ 673⁺ ＮＭＲ：（CDCl₃ 、400MHz、δppm ） 3.86(H₂); 3.12(H₄); 4.31(H₅); 1.39(6位置のCH₃); 2.
74 (6 位置のCH₃); 3.56(H₈); 2.5-2.65(H₁₀、CH₂-N);
3.89(H₁₁); 1.22(12-CH₃); 5.17(H₁₃); 0.86(H₁ ₅); 4.0
9(O-CH₂ -CH₂); 2.27(Ch₃-N); 0.97-1.16-1.26-1.3-1.32
(CH₃); 4.31(H'₁); 3.19(H'₂); 2.5(H'₃); 3.64(H'₅) ［α］_D = ＋4 °(c =0.5 % 、CHCl₃)製造例１：６−Ｏ−メチルエリスロマイシンの９−［Ｏ
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシム］１６０ｍｇのクロル−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸
塩を窒素雰囲気下に１．５ｃｃのジメチルスルホキシド
に溶解する。６０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを
添加し、窒素雰囲気下に３０分間撹拌し、３８０ｍｇの
６−Ｏ−メチルエリスロマイシン−９−オキシム、０．
５ｃｃのテトラヒドロフラン及び３０ｍｇの水素化ナト
リウムを添加する。得られた溶液を窒素雰囲気下に４時
間保持する。数滴の塩化アンモニウム飽和溶液を添加
し、２０ｃｃの酢酸エチルを添加し、次いで炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
蒸発させる。得られた残留物をシリカでクロマトグラフ
ィーし、クロロホルム、メタノール及び水酸化アンモニ
ウムの混合物（９７／７／０．５）で溶離する。２００
ｍｇの所望化合物を得た。［α］＝ -99°(c=1% 、クロロホルム) ＩＲスペクトル（CHCl₃) ＯＨ：3600cm^-1 Ｃ＝Ｏ：1728cm^-1 Ｃ＝Ｎ：1626cm^-1 質量スペクトル（FAB) （Ｍ＋Ｈ）＝ 834⁺

【００２３】例２：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３
−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピ
ラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリ
スロマイシンの９−［Ｏ−［（２−メトキシエトキシ）
メチル］オキシム］工程Ａ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンの９−［Ｏ−
［（２−メトキシエトキシ）メチル］オキシム］１．７ｇの製造例２で得た１．７ｇの化合物より出発
し、例１の工程Ａにおけるように操作して、１．２５ｇ
の所望化合物を得た。［α］_D ＝ -28°±1.5 °(c =0.95% 、CHCl₃) ＩＲスペクトル：(CHCl₃、ニコレット上) ＯＨ：3420cm^-1 Ｃ＝Ｏ：1725cm^-1 Ｃ＝Ｎ：1636cm^-1 質量スペクトル：(FAB) （Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝693⁺ 工程Ｂ：２’−Ｏ−アセチル−３−デ（２，６−ジデオ
キシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ
ヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
の９−［Ｏ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］オキ
シム］３４６ｍｇの工程Ａで得た化合物より出発し、例１の工
程Ｂにおけるように操作して、３５１ｍｇの所望化合物
を得た。分析ＩＲ：(CHCl₃、ニコレット上) ＯＨ：3620、 3600cm^-1 Ｃ＝Ｏ：1730cm^-1 ＭＳ：(FAB) （Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝735⁺ ［α］_D ＝ -52.5°±1 °(c = 1% 、 CHCl₃)工程Ｃ：２’−Ｏ−アセチル−３−デ［（２，６−ジデ
オキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
ボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−
オキソエリスロマイシンの９−［Ｏ−［（２−メトキシ
エトキシ）メチル］オキシム］４ｇの工程Ｂで製造した化合物と２．７１ｃｃのジョー
ンズ試薬を１００ｃｃのアセトンに溶解する。反応混合
物を０℃で１時間撹拌する。１０ｃｃの１−プロパノー
ルを添加し、０℃で２０分間撹拌し続ける。減圧下にア
セトンを蒸発させる。残留物を５０ｃｃの塩化メチレン
と２０ｃｃの水に溶解する。全体を炭酸カリウムにより
ｐＨ８とする。塩化メチレンで抽出し、次いで水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に蒸
発乾固する。４．５ｇの生成物を得、これをシリカでク
ロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−トリエチルア
ミン９８−２）し、２．４５ｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトル（CHCl₃、ニコレット上) Ｃ＝Ｎ：1630cm^-1 Ｃ＝Ｏ：1742、 1716cm^-1 ＯＨ：3510、 3410cm^-1 工程Ｄ：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ンの９−［Ｏ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］オ
キシム］３００ｍｇの上記工程Ｃで得た化合物より出発し、例１
の工程Ｃ１におけるように操作して、０．２７ｇの所望
化合物を得た。分析ＩＲ：（CHCl₃、ニコレット上）ＯＨ：3430、 3505cm^-1 Ｃ＝Ｏ：1744、 1714cm^-1 ＮＭＲ：（CDCl₃ 、400MHz、δppm ） 0.86( エチルのCH₃); 1.00-1.17; 1.26-1.30-1.32(判定さ
れないCH₃); 1.23(12位置のCH₃); 1.38( 6 位置のCH₃);
2.37(N(CH₃)₂); 2.61(H₁₀ 及びH_3');2.73(6位置のOC
H₃); 3.13(H₄); 3.26(H_2'); 3.38(MEMのOCH₃); 3.53、3.
76(MEM のOCH₂CH₂O); 3.59(H_5'); 3.70(H₈); 3.86(H₂);
3.91(H₁₁); 4.33(H_1' 及び H₅); 5.14(OCH₂O); 5.18(H
₁₃) ＭＳ：分子ピーク（Ｍ⁺)＝690⁺ 製造例２：６−Ｏ−メチルエリスロマイシンの９−［Ｏ
−［（２−メトキシエトキシ）メチル］オキシム］１５．２ｇの６−Ｏ−メチルエリスロマイシン−９−オ
キシムを８０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる
溶液に１．３５ｇのナトリウムメチラートを＋５℃で添
加し、＋５℃で１５分間撹拌し、次いで２．８５ｃｃの
塩化（２−メトキシエトキシ）メチルを２０ｃｃのテト
ラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加する。＋５℃
で３０分間撹拌し、次いで全体を周囲温度に戻す。減圧
下にテトラヒドロフランを蒸発させ、乾燥し、蒸発乾固
する。残留物（１６．１ｇ）をシリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール−水酸化アン
モニウム９５−５−０．１）し、第一画分として８．１
ｇ、第二画分として３．５６ｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトル：(CHCl₃) ＯＨ：3600cm^-1 Ｃ＝Ｏ：1728cm^-1 Ｃ＝Ｎ：1630cm^-1 質量スペクトル：(FAB) （Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝851⁺

【００２４】例３：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３
−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピ
ラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリ
スロマイシン工程Ａ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン３８０ｍｇの６−Ｏ−メチルエリスロマイシンを３ｃｃ
の水に懸濁させる。０．３ｃｃの２２度Ｂｅ塩酸を添加
する。反応混合物を２時間撹拌し続ける。混合物を２０
℃で数滴の水酸化アンモニウムを添加して塩基性ｐＨ
（＞８）にもたらし、次いで５ｃｃの酢酸エチルで希釈
する。有機相を塩化ナトリウムを飽和させ、デカンテー
ションさせ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を蒸発させる。３５０ｍｇの粗生成物を
得、これをシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル
−トリエチルアミン（９４−４）混合物で溶離する。２
００ｍｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトル：(CHCl₃、ニコレット上) ＯＨ：3450cm^-1 Ｃ＝Ｏ：1725、 1689cm^-1 質量スペクトル：(FAB) （Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝590⁺ 工程Ｂ：２’−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−デ（２，６−ジ
デオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−
リボヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイ
シン３１０ｍｇの上記工程で製造した化合物、８０μｌの無
水酢酸及び９０ｍｇの炭酸カリウムを窒素雰囲気下に４
ｃｃのアセトンに撹拌しながら溶解する。周囲温度で１
２時間後に２０μｌの無水酢酸と１０ｍｇの炭酸カリウ
ムを添加する。周囲温度で再度撹拌する。氷を添加し、
撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られた生成物をシリ
カでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルア
ミン（９６−４）混合物で溶離し、所望化合物を得た。分析質量スペクトル（FAB) （Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝631⁺ 工程Ｃ：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ン工程Ｃ１：酸化４２０ｍｇの上記工程で製造された化合物、０．８４ｃ
ｃのジメチルスルホキシド及び０．８４ｇの１−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩を５ｃｃの塩化メチレンに溶解する。得られ
た溶液を周囲温度で４時間撹拌する。溶液に４ｃｃの水
を添加する。１０分間撹拌し、全体を２０ｃｃの塩化メ
チレンで溶解し、次いで水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を蒸発させる。得られた生成物をシリカでク
ロマトグラフィーし、イソプロピルエーテル−トリエチ
ルアミン（９−１）混合物で溶離する。１３０ｍｇの署
も化合物を得た。工程Ｃ２：加水分解１３０ｍｇの上記化合物より出発し、例１の工程Ｃ２に
おけるように操作して、シリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：イソプロピルエーテル−トリエチルアミン
（９−１）した後、１００ｍｇの所望化合物を得た。分析ＩＲスペクトル：(CHCl₃、ニコレット上) ＯＨ：3475cm^-1 Ｃ＝Ｏ：1745、 1714、 1689cm^-1 ＭＳ：(FAB) （Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝588⁺ ＮＭＲ：（CDCl₃ 、300MHz、δppm ） 3.86(H₂); 2.6(H₄); 1.35(6-CH₃); 2.7(6-OCH₃); 3.1(H
₈); 2.97(H₁₀); 3.91(H₁₁); 1.22(H₁₂); 5.12(H₁₃); 0.
86(H₁₅); 4.32(H₁); 3.18(H'₂); 2.46(H'₃); 2.26(N-CH
₃); 3.57(H'₅) ［α］_D ＝ +21°(c =0.5%、 CHCl₃)

【００２５】例４：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３
−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピ
ラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−［（フェニ
ルメトキシ）イミノ］エリスロマイシンの９−［Ｏ−
［（２−メトキシエトキシ）メチル］オキシム］５００ｍｇの例２で製造した化合物を１０ｃｃのエタノ
ールに溶解し、１７２μｌのトリエチルアミンと５４３
ｍｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加
し、全体を還流させ、４日間還流し続ける。次いで、１
７２μｌのトリエチルアミンと５４３ｍｇのＯ−ベンジ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加する。全体をさらに
３日間還流し続ける。反応媒体をろ過し、溶媒を蒸発さ
せ、残留物を塩化メチレンと水で溶解する。水酸化アン
モニウムで中和し、デカンテーションした後、水性相を
塩化メチレンで抽出する。有機相を一緒にし、水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。８
００ｍｇの油状物を得、これをシリカでクロマトグラフ
ィーし、まず酢酸エチルのみで、次いでＡｃＯＥｔ／Ｔ
ＥＡ（９９−１）で溶離する。５００ｍｇの固形物を回
収し、これを分取ＨＰＬＣにより精製する。溶離剤：ア
セトニトリル−酢酸アンモニウム０．２Ｍ（４−１）。
１３０ｍｇの所望化合物を得た。ＮＭＲ：（CDCl₃、 300MHz、 δppm ) 0.86(t)(エチル CH₃); 0.90-1.45(他のメチル ); 2.27(s)(N(M
e)₂); 2.90(dq)(H₁₀);2.30(m)(H₃); 3.28(m)(遮蔽され
たH₄又は H'₅); 4.52(q)(H₂); 2.70(s)(6-Me);3.54(m)
及び 3.76(m)(MEMのOCH₂CH₂O); 5.13(MEM のOCH₂O 及び
OCH₂ φ); 4.00(広いs)(H₁₁); 4.59(d)(H_1'); 3.18(d
d)(H_2'); 4.01(d)(H₅); 5.29(dd)(H₁₃);7.31(フェニル) 質量スペクトル：分子ピーク（Ｍ＋Ｈ)⁺＝796⁺ ＩＲスペクトル：(CHCl₃、ニコレット上) ＯＨ：〜3600cm^-1 + 会合した複合形Ｃ＝Ｏ：1730cm^-1 Ｃ＝Ｎ：〜1636、 1606cm^-1 芳香族：1494cm^-1

【００２６】例５：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３
−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピ
ラノシル）オキシ］−３−（ヒドロキシイミノ）−６−
Ｏ−メチルエリスロマイシンの９−［Ｏ−［（２−メト
キシエトキシ）メチル］オキシム］１１０ｍｇの例４で製造した化合物を１２．５ｃｃのエ
タノールに溶解する。５２ｍｇの１０％パラジウム担持
活性炭を添加する。この溶液を水素圧下に２日間保持す
る。ろ過し、蒸発させた後、得られた生成物をシリカで
クロマトグラフィーし、イソプロピルエーテル−メタノ
ール−トリエチルアミン（９０−５−５）混合物で溶離
することにより精製する。３９ｍｇの所望化合物を回収
した（異性体１）。ＮＭＲ：（CDCl₃、 300MHz、 δppm ) 0.87(t)(エチル CH₃); 0.99(d)-1.18(d)-1.40(d)(他のメチル
); 1.23(s)(12-Me); 1.36(s)(6-Me); 2.23(s)(N(M
e)₂); 2.90(dq)(H₁₀); 〜2.30(m)(H_3' + 1 個の他のH);
4.49(q)(H₂); 2.86(s)(6-Me); 3.38(s)(MEM のOMe);
3.54(m) 及び3.76(m)(MEM のOCH₂CH₂O); 5.15(MEM のOC
H₂O); 4.56(d)(H_1'); 3.27(dd)(H_2'); 4.05(広いs); 4.
20(d)(H₅及び H₁₁); 5.31(dd)(H₁₃); 〜3.31; 4.39(s);
1.80(易動性H)ＭＳ：分子ピーク（Ｈ)⁺＝705⁺ ＩＲスペクトル：(CHCl₃、ニコレット上) ＯＨ：〜3590cm^-1 + 会合Ｃ＝Ｏ：1725cm^-1

【００２７】例６：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３
−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピ
ラノシル）オキシ］−２−メチル−６−Ｏ−メチル−３
−オキソエリスロマイシンの９−［Ｏ−［（２−メトキ
シエトキシ）メチル］オキシム］工程Ａ：２’−Ｏ−アセチル−３−デ［（２，６−ジデ
オキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
ボヘキソピラノシル）オキシ］−２−メチル−６−Ｏ−
メチル−３−オキソエリスロマイシンの９−［Ｏ−
［（２−メトキシエトキシ）メチル］オキシム］０．１ｇの例２の工程Ｂで製造した化合物と１７μｌの
よう化メチルを１ｃｃの塩化メチレンに溶解する。次い
で０．０４６ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウム、
０．２０ｃｃの水及び０．２７ｃｃの１Ｎ苛性ソーダを
添加する。５時間撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出
し、水洗する。有機相を一緒にし、乾燥し、ろ過し、減
圧下に蒸発乾固する。残留物を酢酸エチルで溶解し、ろ
過する。ろ液を蒸発乾固する。得られた１３０ｍｇの生
成物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−ト
リエチルアミン（９８−２）混合物で溶離する。４９ｍ
ｇの所望化合物を得た。Ｒｆ＝０．２。分析ＮＭＲ：(CDCl₃、 300MHz、 δppm) ２位置のプロトンの消失及びＨ₄ プロトンへの変化が認
められた。 0.85(CH₃(-CH₂)); 0.99-1.28-1.88(CH₃(-CH)); 1.25-1.
36-1.50(CH₃(-C)); 2.03(OAc); 3.30(dq, J=3 及び7Hz)
(H₄); 3.4 〜3.8(OCH₂CH₂O)工程Ｂ：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−２−メチル−６−Ｏ−メチル−３−オキソエ
リスロマイシンの９−［Ｏ−［（２−メトキシエトキ
シ）メチル］オキシム］０．０９５ｇの上記工程Ａにおけるように製造した化合
物を５ｃｃのメタノールに溶解する。周囲温度で２４時
間撹拌する。得られた９５ｍｇの生成物をシリカでクロ
マトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン（９
８−２）混合物で溶離する。４６ｍｇの所望化合物を得
た。分析ＮＭＲ：(CDCl₃、 300MHz、 δppm) 「ＯＡｃ」基のプロトンの消失が認められた。 0.85(CH₃(-CH₂)); 0.99-1.18-1.23-1.35(CH₃(-CH)); 1.
26-1.32-1.37-1.52(CH₃(-C)); 2.82(6-OMe); 3.54 〜3.
76(OCH₂CH₂O); 3.35-4.33(易動性H) ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ)⁺＝705⁺

【００２８】例７：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３
−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピ
ラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリ
スロマイシン環状１１，１２−カーボネート
工程Ａ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２’−アセテー
ト環状１１，１２−カーボネート８７６ｍｇの６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２’−ア
セテート４”−（フェニルメチルカーボネート）環状１
１，１２−カーボネート（Ｗ．Ｒ．ベーカー、Ｊ．Ｄ．
クラーク、Ｒ．Ｌ．ステフェン及びＫ．Ｋ．キムにより
Ｊ．Org. Chem.,1988, 53, 2340-2345に記載の方法に従
って得た）を２５ｃｃのメタノールに加えてなる懸濁液
に９５２μｌの２２度Ｂｅ塩酸を添加する。周囲温度で
１６時間撹拌し、メタノールを蒸発させ、媒体を２Ｎ苛
性ソーダで中和する。塩化メチレンで抽出し、次いで乾
燥し、ろ過し、蒸発乾固する。残留物をシリカでクロマ
トグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−トリエチルアミン
（９５−５）混合物）し、４６３ｍｇの所望化合物を得
た。ＮＭＲスペクトル：（CDCl₃、 300MHz、 ppm） 0.87(t)(エチルのCH₃) 1.28(s)(6-Me); 0.94(d)-1.11(d)-
1.19(d)-1.24(d)-1.25(d)(他のMe); 1.49(s)(12-Me);
2.06(s)(OAc); 2.26(s)(N(Me)₂); 2.5 〜2.75(H₂、H_3'、H
₈) 2.95(q)(H₁₀); 2.92(s)(6-OMe); 3.49(m)(H_5' 及びH
₃); 3.70(d,J=2.5)(H₅); 4.73(s)(H₁₁); 4.58(d,J=7.5)
(H_1'); 4.75(dd)(H_2'); 5.13(dd)(HY₁₃)工程Ｂ：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ン環状１１，１２−カーボネート２’−アセテート９６２μｌのジメチルスルホキシドお７５２ｍｇの１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）を、３６８ｍｇの上記工程Ｂ
で得た化合物の溶液に添加し、周囲温度で２０時間撹拌
し、７４２ｍｇのトリフルオル酢酸ピリジニウムを添加
し、１６時間撹拌し続ける。１０ｃｃの水を添加し、次
いで撹拌し、塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。残留物
をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−
トリエチルアミン（９８−２）する。２７８ｍｇの所望
化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。工程Ｃ：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ン環状１１，１２−カーボネート２７８ｍｇの工程Ｂで得た化合物を２０ｃｃのメタノー
ルに溶解してなる溶液を周囲温度で１６時間撹拌する。
溶媒を蒸発させ、残留物（２４５ｍｇ。これに予め製造
した７５ｍｇを加えた）をシリカでクロマトグラフィー
して２５４ｍｇの所望化合物を得た。これをエーテルか
ら結晶化し、１７６ｍｇの所期化合物を集めた。［α］_D ＝＋63°( c =0.45 %、 CHCl₃) ＮＭＲスペクトル：（CDCl₃、 400MHz、 ppm) 2.65(s)(6-OCH₃); 2.68(m)(H₈); 2.97(q)(H₁₀); 3.04
(Q)(H₄); 3.18(dd)(H_2'); 3.81(q)(H₂); 4.31(d)(H_1');
4.18(d)(H₅); 4.61(H₁₁)

【００２９】例８：（９Ｓ）３−デ［（２，６−ジデオ
キシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ
ヘキソピラノシル）オキシ］−９−デオキソ−６−Ｏ−
メチル−３−オキソ−９−（１−ピペリジニル）エリス
ロマイシン工程Ａ：９−デオキソ−９−イミノ−６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシン８．４ｇの６−Ｏ−メチルエリスロマイシン９−オキシ
ム（ＥＰ0180415 号に従って得た）と２２０ｃｃのメタ
ノール及び酢酸アンモニウムとの溶液に４５．１ｃｃの
１５％塩化チタンを添加する。周囲温度で３時間撹拌
し、全体を５００ｃｃの塩化メチレンに注ぐ。１０％炭
酸カリウム溶液を添加し、次いでろ過し、デカンテーシ
ョンし、水洗し、乾燥し、蒸発乾固する。７．０８ｇの
所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用す
る。工程Ｂ：９−アミノ−９−デオキソ−６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシン７．０ｇの上記工程で得た化合物を１４０ｃｃの酢酸に
溶解し、７００ｍｇの８０％酸化パラジウムの存在下に
１４００ミリバールの水素圧の下で接触還元する。吸収
が終わったならばろ過し、次いで塩化メチレンで洗浄
し、蒸発乾固する。残留物を塩化メチレンで溶解し、重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、
６．７１ｇの所期化合物を得た。これはそのまま次の工
程に使用する。工程Ｃ：９−アミノ−３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ
−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキ
ソピラノシル）−９−デオキソ−６−Ｏ−メチルエリス
ロマイシン２ｇの上記工程で得た化合物と４０ｃｃの水及び１ｃｃ
の２２度Ｂｅ塩酸とを周囲温度で５時間撹拌する。塩化
ナトリウムを添加し、次いで水酸化アンモニウムにより
ｐＨを８〜９にもたらす。塩化メチレンで抽出し、全体
を減圧乾燥する。残留物（２．２ｇ）をシリカでクロマ
トグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−メタノール−トリ
エチルアミン（９２−５−３））する。１．２２ｇの所
望化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。工程Ｄ：（９Ｓ）３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３
−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピ
ラノシル）−９−デオキソ−６−Ｏ−メチル−９−（１
−ピペリジル）エリスロマイシン０．５９ｇの工程Ｃで得た化合物を２．８ｃｃのメタノ
ールに溶解してなる溶液に０．２８ｃｃの酢酸と０．６
ｃｃの５０％グルタルアルデヒド水溶液を添加し、次い
で０．１２５ｇのシアノほう水素化ナトリウムを添加す
る。周囲温度で１時間３０分撹拌しする。反応媒体を９
０ｃｃの５％りん酸一ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化
メチレンで抽出し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。
０．７ｇの残留物を得た。これをシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：酢酸エチル−トリエチルアミン（９８
−２））する。３２８ｍｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトル：（CHCl₃、ニコレット上) ＯＨ複合：3490-3390cm^-1 Ｃ＝Ｏ：1723cm^-1 ＮＭＲスペクトル：（CDCl₃、 300MHz、 ppm） 0.85(t)(エチル CH₃); 1.01(s)(12-CH₃); 1.28(s)(6-CH₃);
2.72(dq)(H₂); 3.84(dl)(H₃); ≒1.54(m)(H₄); ≒3.
39（マスクされた)(H₅); 3.01(s)(6-OMe); 5.02(dd)(H
₁₃); 1.47(m) 及び1.89(m)(エチル CH₂); 3.93(s)(H₁₁);
2.85〜3.1(m)(H₉及びH₁₀); 2.65( 混合) 及び2.86( 混
合)(NCH₂); 4.62(d)(H_1'); 3.24(dd)(H_2'); 2.50(H_3');
1.27(m)及び1.66(m)(4'位置のCH₂); 3.53(m)(H_5')工程Ｅ：（９Ｓ）３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３
−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピ
ラノシル）−９−デオキソ−６−Ｏ−メチル−９−（１
−ピペリジル）エリスロマイシン２’−アセテート１６
０ｍｇの工程Ｄで得た化合物を９ｃｃのアセトンに溶解
してなる溶液に２４２．８ｍｇの炭酸カリウムと１７
２．７μｌの無水酢酸を添加する。周囲温度で７２時間
撹拌する。反応媒体を氷上に注ぎ、エーテルで抽出し、
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水洗し、乾燥
し、蒸発乾固する。１６４ｍｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトル：（CHCl₃、ニコレット上) ＯＡｃ：1743cm^-1 ラクトン：1723cm^-1 ＯＨ：≒3520cm^-1 ＮＭＲスペクトル：（CDCl₃、 250MHz、 ppm） 0.84(t)(エチル CH₃); 1.05〜1.30(CH₃CHのCH₃); 2.11(s)
(OAc); 3.12( 広いs)(6-OMe); ≒5.01(H₁₃); 3.94(広
いs)(H₁₁); 2.6〜3.1(CH₂N及びH₂、 H_9、 H₁₀); 4.85(d)
(H_1'); 4.65(dd)(H_2'); ≒3.46(H_5')工程Ｆ：（９Ｓ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−
Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラ
ノシル）オキシ］−９−デオキソ−６−Ｏ−メチル−３
−オキソ−９−（１−ピペリジル）エリスロマイシン
２’−アセテート２０７ｍｇの工程Ｅで得た化合物より
出発し、４８９μｌのジメチルスルホキシド、３７４ｍ
ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド（ＥＤＡＣ）及び３７４ｍｇのトリフル
オル酢酸ピリジニウムを使用して、例７の工程Ｂにおけ
るように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：イソプロピルエーテル−メタノール−トリエチル
アミン（９５−５−５））した後、１２０ｍｇの所期化
合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。工程Ｇ：（９Ｓ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−
Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラ
ノシル）オキシ］−９−デオキソ−６−Ｏ−メチル−３
−オキソ−９−（１−ピペリジニル）エリスロマイシン１２０ｍｇの工程Ｅで得た化合物より出発して、例７の
上程Ｃにおけるように操作を行う。シリカ（溶離剤：イ
ソプロピルエーテル−メタノール−トリエチルアミン
（９５−５−５））で、次いでマイクロボンダパック
（microbodapack)Ｃ１８（溶離剤：アセトニトリル−水
（８０−２０）、０．０７５％のトリフルオル酢酸を含
む）でクロマトグラフィーした後、７０ｍｇの所望化合
物を得た。［α］_D ＝＋39°( c =1%、 CHCl₃) ＮＭＲスペクトル：（CDCl₃、 300MHz、 ppm） 0.88(t)(エチル CH₃); 1.08(s)(12-Me); 1.23(s)(6-Me);
1.01 〜1.28; 1.44(d)(CH₃CH のCH₃); 2.34(s)(N(M
e)₂); 2.5〜2.8(CH₂N、 H₃他); 3.13(s)(OMe); 3.51(m)
(H_5'及びH_2'); 3.22(s)(H₁₁); 3.98(q)(H₂); 4.35(d)(H
_1'); 4.78(d)(H_5'); 5.05(dd)(H_13')

【００３０】例９：（９Ｓ）９−アミノ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−９−
デオキソ−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ン工程Ａ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）−９−デオキソ−６−Ｏ−メチル−９−［［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル］アミノ］エリスロマイシン
２’−（フェニルメチルカーボネート）１．５ｇの例８の工程Ｃで得た化合物と１１ｃｃのジオ
キサン及び０．８８ｇの炭酸カリウムとの混合物に０．
８ｃｃのクロル蟻酸ベンジルを添加する。周囲温度で５
時間撹拌し、０．４４ｇの炭酸カリウムと０．４ｇのク
ロル蟻酸ベンジルを添加する。２時間撹拌し続け、全体
を塩化メチレンで溶解し、水洗し、乾燥し、真空下に蒸
発乾固する。残留物（２．５ｇ）をシリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール−トリエ
チルアミン（９６−３−１））する。１．７１ｇの所望
化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。工程Ｂ：（９Ｓ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−
Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラ
ノシル）オキシ］−９−デオキソ−６−Ｏ−メチル−３
−オキソ−９−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］エリスロマイシン２’−（フェニルメチルカー
ボネート）上記工程Ａにおけるようにして得た２ｇの化合物より出
発し、１．５ｃｃのジメチルスルホキシド、１．８ｇの
ＥＤＡＣ及び１．８ｇのトリフルオル酢酸ピリジニウム
を使用して、例７の工程Ｂにおけるように操作を行う。
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−
メタノール（９７−３））した後、７５７ｍｇの所望化
合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。工程Ｃ：（９Ｓ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−
Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラ
ノシル）オキシ］−９−デオキソ−６−Ｏ−メチル−３
−オキソ−９−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］エリスロマイシン０．７５ｇの上記工程で得た化合物より出発して、例７
の工程Ｃにおけるように操作を行う。シリカでクロマト
グラフィーした後、３７２ｍｇの所望化合物を得た。こ
れはそのまま次の工程に使用する。工程Ｄ：（９Ｓ）９−アミノ−３−デ［（２，６−ジデ
オキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
ボヘキソピラノシル）オキシ］−９−デオキソ−６−Ｏ
−メチル−３−オキソエリスロマイシン１５０ｍｇの工程Ｃで得た化合物、６ｃｃの酢酸及び１
５０ｍｇの９．５％パラジウム担持活性炭を水素圧力
（１．５バール）下に２４時間撹拌する。ろ過し、エタ
ノールで洗浄し、蒸発乾固させた後、残留物を塩化メチ
レンで溶解し、２Ｎ苛性ソーダ溶液で洗浄し、次いで水
洗し、乾燥し、蒸発乾固する。シリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：クロロホルム−メタノール−水酸化アン
モニウム（９−１−０．１）した後、５０ｍｇの所望化
合物を得た。ＮＭＲスペクトル：（CDCl₃、 ppm） 1.88(H₈); 1.94(H₁₀); 2.48(H_3'); 2.55(H₉); 3.08
(H₄); 3.28(H_2'); 3.65(H₁ ₁); 3.8(H₂); 4.3(H_1'); 5.1
3(H₁₃)

【００３１】例１０：１１，１２−ジデオキシ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボ
ニル［（４−フェニルブチル）イミノ］］エリスロマイ
シン工程Ｂ：１１，１２−ジデオキシ−３−Ｏ−デ（２，６
−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−
Ｌ−リボヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチル−１２，
１１−［オキシカルボニル［（４−フェニルブチル）イ
ミノ］］エリスロマイシン２’−アセテート６４９ｍｇの１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル
−１２，１１−［オキシカルボニル［（４−フェニルブ
チル）イミノ］］エリスロマイシン２’−アセテート−
４”−（フェニルメチルカーボネート）（この製造は後
記する）を、１３ｃｃのメタノール及び０．２３ｃｃの
濃塩酸を含有する溶液中に導入する。反応混合物を周囲
温度で４８時間撹拌する。メタノールを減圧下に蒸発さ
せ、１０ｃｃの酢酸エチルを添加する。氷冷し、中和
し、デカンテーションした後、水性相を酢酸エチルで抽
出し、水洗し、乾燥する。得られた６２６ｍｇの生成物
をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−
メタノール（９５−５））する。このようにして、３３
９ｍｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトル：（CHCl₃) ＯＨ：3618、 3594cm^-1 Ｃ＝Ｏ：1740, 1711cm^-1 C₆H₅C ：1492cm-1 質量スペクトル：分子ピークＭＨ⁺ ＝789.6 ＮＭＲスペクトル：（CDCl₃、 300MHz、 ppm） 2.45-2.8(m) CH₂Ph+H₂+H₈+H_3'ax 3.42(dd) H₃ 3.65(m) CH₂N-C=O 4.76(dd) H_2'ax 7.11-7.28 芳香族工程Ｂ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−
ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リボヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチル−１２，１
１−［オキシカルボニル［（４−フェニルブチル）イミ
ノ］］エリスロマイシン２’−アセテート３００ｍｇの上記工程で製造した化合物及び２．１５ｃ
ｃの塩化メチレンを含有する溶液を、０．４ｃｃのＤＭ
ＳＯ、１．６ｃｃの塩化メチレン及び４３８ｍｇのＥＤ
ＡＣを含有する懸濁液に２１℃で注ぐ。反応混合物を周
囲温度で３０分間撹拌し続ける。１５℃に冷却した後、
４３８ｍｇのトリフルオル酢酸ピリジニウムを１．５ｃ
ｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を導入する。混合
物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水洗し、乾
燥し、蒸発乾固する。３４８ｍｇの所望化合物を得た。ＮＭＲ：（CDCCl₃、 ppm) 2.07(s) OCOCH₃ 3.00 H₄ 3.89(q) H₂ 3.66(m) CH₂=N-C=O 7.10〜7.30 芳香族H 4.74(dd) H_2' 工程Ｃ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−
ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−
３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル［（４−
フェニルブチル）イミノ］］エリスロマイシン２７８ｍｇの上記工程で製造した化合物を３ｃｃのメタ
ノールに懸濁させる。反応混合物を周囲温度で６０時間
撹拌し続ける。シリカでクロマトグラフィーし、酢酸エ
チル−メタノール混合物（９５−５）で溶離した後、メ
タノールを減圧下に蒸発させる。得られた２８０ｍｇの
生成物を塩化メチレン−メタノール混合物（９−１）を
使用してクロマトグラフィーする。１３３ｍｇの所望化
合物を得た。ＩＲスペクトルＯＨ：3440cm^-1 Ｃ＝Ｏ：1747、 1711cm^-1 ＮＭＲ 2.49(dd) H_3' 3.20(dd) H_2' 3.10 H₄ 3.86 H₂ 例１０の出発物質の製造１．１７ｇの１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ
−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２’−アセテート−
１２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート）
−４”−（フェニルメチルカーボネート）（J. Org. Ch
em. (1988), 53, 2340-2345 に記載のように製造）、
２．７ｃｃのシアン化メチレン及び０．２７ｃｃの水を
含む懸濁液に８３０ｍｇの４−フェニルブチルアミンを
アルゴン雰囲気下に導入する。反応混合物を５０℃で２
時間撹拌し続ける。１５０ｃｃの塩化メチレンを添加
し、全体を氷浴で冷却する。３０ｃｃの０．５Ｍりん酸
水素ナトリウム溶液を添加し、次いでデカンテーション
し、塩化メチレンで抽出し、洗浄し、乾燥し、蒸発乾固
する。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：酢酸エチル−メタノール（９５−５））す
る。９５２ｍｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトルＣ＝Ｏ 1739, 1711cm^-1 C₆H₅C 1495cm^-1 紫外スペクトル inf: 216nm E₁=103 inf: 295nm E₁=4.5 inf: 266nm E₁=3 質量スペクトル分子ピーク＝1081.7＝ＭＨ⁺ ＮＭＲスペクトル（CDCl₃、 400MHz) 2.5 〜2.8 NCH₂C₆H₅H₈H_3' 3.66 CO-NCH₂ 3.60 H_1' 7.10〜7.25 C₆H₅(CH₂)₄ 7.35 C₆H₅CH₂O

【００３２】例１１：１１，１２−ジデオキシ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボ
ニル［［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチ
ル］イミノ］］エリスロマイシン工程Ａ：１１，１２−ジデオキシ−３−Ｏ−デ（２，６
−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−
Ｌ−リボヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチル−１２，
１１−［オキシカルボニル［［２−［メチル（フェニル
メチル）アミノ］エチル］イミノ］］エリスロマイシン４６０ｍｇの後で製造する化合物（出発物質）、９．２
ｃｃのメタノール及び０．２３ｃｃの濃塩酸溶液を周囲
温度で１時間撹拌し、次いで周囲温度で４８時間撹拌す
る。残留物を水で溶解し、次いで塩化メチレンで溶解す
る。塩基性ｐＨにした後、全体をデカンテーションし、
水性相を塩化メチレンで抽出し、洗浄し、乾燥し、蒸発
乾固する。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：酢酸エチル−メタノール（９−１））す
る。このようにして３１２ｍｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトルＯＨ：3618、 3594cm^-1 Ｃ＝Ｏ：1742、 1709cm¹ ＮＭＲスペクトル（CDCl₃、 300MHz) 1.42(S) 6Me 1.24(s) 12Me 2.20(s) CH₃-N= 3.48(d)-3.77(d) =N-CH₂ -C₆H₅ 3.80(m)-3.95(m) CO-N-CH₂ 3.40 -CH₂-N(CH₃)(C₆H₅) 4.74 H_2' 工程Ｂ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−
ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−
１２，１１−［オキシカルボニル［［２−［メチル（フ
ェニルメチル）アミノ］エチル］イミノ］］エリスロマ
イシン２’−アセテート２００ｍｇの上記工程で製造した化合物を１．４ｃｃの
塩化メチレンに溶解してなる溶液を、２８６ｍｇのＥＤ
ＡＣ、０．２６ｍｇのＤＭＳＯ及び１．２ｃｃの塩化メ
チレンを含有する懸濁液に添加する。反応混合物を周囲
温度で３０分間撹拌し続ける。１４℃に冷却した後、２
８６ｍｇのトリフルオル酢酸ピリジニウムと１．３ｃｃ
の塩化メチレンを含有する溶液をこの温度で導入する。
１５℃で３０分間撹拌し、混合物を周囲温度に戻す。重
炭酸ナトリウムで処理した後、混合物を塩化メチレンで
希釈し、洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。３５０ｍｇの
粗製の所望化合物を得た。これをシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：酢酸エチル−メタノール（９５−
５））する。１４５ｍｇの所望化合物を得た。ＵＶスペクトル・EtOH中 max 258nm ε=400 ・EtOH-NaOH(0.1N) 中 max 292 ε=20100 ・β-ケトエステルの存在ＮＭＲスペクトル 2.17(s) =N(CH₂C₆H₅)(CH₃) 2.25(s) -N(CH₃)(CH₃) 3.48(d) 〜3.70(d) N-CH₂OΦ 3.80 H₂ 3.87 O-CO-N(CH₂) 4.87(dd) H_2' 7.17〜7.30 芳香族工程Ｃ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−
ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−
３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル［［２−
［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル］イミ
ノ］］エリスロマイシン１０６ｍｇの上記工程で得た化合物と６ｃｃのメタノー
ルを周囲温度で１６時間撹拌下に保持する。メタノール
を蒸発させる。得られた１０６ｍｇの生成物をシリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−トリエチル
アミン（９５−５））し、５５ｍｇの所望化合物を得
た。ＭＲスペクトル 1.34(s) 12Me 1.48(s) 6Me 2.18(s) N(CH₂ Φ)-CH₃ 2.27(s) N(CH₃)(CH₃) 3.00〜3.24 H_2'及びH₄ 3.57(s) H₁₁ 4.23(d) 及び4.28(d) H_1' 及びH₅ 2.48 H_3'、 H₈及びCH₂ Φ例１１の出発物質の製造、１１，１２−ジデオキシ−６
−Ｏ−メチル−１２，１１−［オキシカルボニル［［２
−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル］イミ
ノ］］エリスロマイシン工程Ａ：１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１
２，１１−［オキシカルボニル［［２−［（フェニルメ
チル）アミノ］エチル］イミノ］］エリスロマイシン１．１ｇの１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−
６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２’−アセテート−１
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート）−
４”−（フェニルメチルカーボネート）を２．７ｃｃの
シアン化メチルと０．２７ｃｃの水との混合物に導入す
る。次いで１．８ｃｃのＮ−ベンジルエチレンジアミン
を導入する。反応混合物を５０℃で５時間撹拌下に保持
する。混合物を塩化メチレンで希釈し、氷浴で冷却す
る。３０ｃｃの０．５Ｍ燐酸一ナトリウム溶液を添加
し、次いでデカンテーションし、塩化メチレンで抽出
し、洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。得られた１．６ｇ
の生成物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸
エチル−メタノール（９８−２））する。８００ｍｇの
所望化合物を得た。物理的分析赤外スペクトルＣ＝Ｏ 1739、 1710cm^-1 Ｃ₆ Ｈ₅ 1494cm-1 質量スペクトル分子ピーク＝1082＝ＭＨ⁺ ＮＭＲスペクトル（CDCl₃、 300MHz) 3.07(q) H₁₀ 3.34(s) 3"OMe 3.61(s) H₁₁ 3.83(m) CH ₂N-C=O及びN-CH ₂Ph 7.15〜7.35 N-CH₂Ph 芳香族工程Ｂ：１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１
２，１１−［オキシカルボニル［［２−［メチル（フェ
ニルメチル）アミノ］エチル］イミノ］］エリスロマイ
シン１３ｃｃの塩化メチレンと０．６０ｇの上記工程で製造
した化合物を含有する溶液に５０ｃｃの３７％ホルムア
ルデヒド溶液を添加する。反応混合物を周囲温度で４時
間、次いで７０℃で７時間撹拌下に保持する。塩化メチ
レンで希釈した後、水を加え、この混合物を重炭酸ナト
リウムで中和し、次いでデカンテーションし、洗浄し、
乾燥し、蒸発乾固する。シリカえクロマトグラフィー
（溶離剤；酢酸エチル−メタノール（９５−５））した
後、４８０ｍｇの所望化合物を得た。分析ＩＲスペクトルＣ＝Ｏ 1737、 1708cm-1 Ｃ₆ Ｈ₅ 1494cm-1 ＭＳスペクトルＭＨ⁺ ＝1096.9⁺ ＮＭＲスペクトル 1.12(s) 12Me 1.40(s) 6Me 2.19 CH₃-N= 2.96(s) 6OMe 3.62(sl) H₁₁ 4.30(m) H_5"ax 4.73(dd) H_2"ax 7.15〜7.39 芳香族 2.87 H₂

【００３３】例１２：３−デ［（２，６−ジデオキシ−
３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソ
ピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエ
リスロマイシンの９−Ｏ−（２−ブロムエチル）オキシ
ム１．１８ｇの例３で得た化合物を２０ｃｃのメタノール
に溶解してなる溶液にｐＨを３に保持しながら周囲温度
で２４時間撹拌した後、８８０ｍｇ、次いで４４０ｍｇ
の２−ブロムエチルヒドロキシルアミン臭化水素酸を添
加する。さらに１８時間撹拌した後、３０ｃｃの水を添
加し、結晶を分離し、６，０℃で乾燥し、１．２ｇの
（９Ｒ）９−デオキソ−１２−デオキシ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−９，
１２−エポキシ−９−メトキシエリスロマイシン（ＭＰ
＝１８８〜１９０℃）を１０ｃｃの水中で得た。濃水酸
化アンモニウムをｐＨ＝１１〜１２まで添加する。酢酸
エチルで抽出し、次いで減圧下に濃縮し、１．０ｇの所
期化合物を得た。Ｍｐ＝１５０〜１５２℃。ＮＭＲスペクトル（CDCl_3、 ppm) 0.86(t) エチル CH₃ 1.23(s) 12-Me 1.40(s) 6-Me 2.26(s) N(Me)₂ 2.45(m) H₃ 2.60(pl) H₁₀ 2.76(s) 6-Me 3.13(m) H₄ 3.18(dd) H_2' 3.52(m) CH₂Br 3.55(m) H'₅ 3.70 H₈ E 異性体 3.86(q) H₂ 3.90(d) H₁₁ 4.18〜4.35 H'₁、 H₅及びNOCH₂ + 易動性1H 5.17(dd) H₁₃ 3.26(s) 3.45 易動性1H

【００３４】例１３：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオ
キシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ
ヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オ
キソエリスロマイシンの９−Ｏ−［２−［［２−（１−
ピロリジニルエチル］アミノ］エチル］オキシム０．３ｇの例１２で得た化合物と３ｃｃのＮ−アミノエ
チルピロリジンを周囲温度で７２時間撹拌し、５ｃｃの
エタノールを加え、さらに２４時間撹拌し、次いで減圧
下に蒸発させ、乾燥抽出物（０．３５ｇ）をシリカでク
ロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−メタノール−
トリエチルアミン９０−８−２）し、０．２０４ｇの所
望化合物を集めた。ＮＭＲスペクトル（CDCl₃、 300MHz、 ppm) 0.86 CH₃-CH₂ 0.98 8-CH₃ 1.22 12-CH₃ 1.38 6-CH₃ 1.75-2.49 ピロリジニルのCH₂ 2.26 -N-(CH₃)₂ 2.4 〜2.6 2.74 NH-CH₂-CH₂-(1-ピロリジニル) 2.8 〜3 4.0〜4.2 O-CH ₂-CH ₂-NH 3.19 H'₂ 3.86 H₂ 5.17 H₁₃

【００３５】例３で得た化合物と塩酸塩の形の適当なヒ
ドロキシルアミン誘導体より出発して、例１２における
ようにして操作を行なうことにより、下記の例の化合物
を製造した。例１４：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［（２−ピリジニル）メチル］オキ
シムＭｐ＝１６７−１６９℃。例１５：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［（３，５−ジメチル−４−イソオ
キサゾリル）メチル］オキシムＭｐ＝２２２−２２４℃。例１６：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［（４−ニトロフェニル）メチル］
オキシムＲｆ＝０．４０（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ９−１）例１７：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−オキシムＭｐ＝２６８−２７０℃。

【００３６】例１２で得た臭素誘導体と適当なアミン反
応体から出発して、例１３におけるように操作すること
により、下記の例に記載の化合物を製造した。例１８：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリトロマイシ
ンの９−Ｏ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ
ムＭｐ＝１５８−１６０℃。［α］_D ＝＋２．５°（ｃ＝
０．５％、ＣＨＣｌ₃)例１９：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ンの９−Ｏ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキ
シムＭｐ＝２１０−２１２℃。［α］_D ＝＋８．５°( ｃ＝
０．８５％、ＣＨＣｌ₃)例２０：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ンの９−Ｏ−［２−（１−アゼチジニル）エチル］オキ
シムＲｆ＝０．３７（ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ−ＴＥＡ９０−
５−５）例２１：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ンの９−Ｏ−［２−（４−モルホリニル）エチル］オキ
シムＭｐ＝１９８−２００℃。［α］_D ＝＋５〜＋８°（ｃ
＝０．８５％、ＣＨＣｌ₃)例２２：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ンの９−Ｏ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキ
シムＭｐ＝１９４−１９６℃。［α］_D ＝＋１０°（ｃ＝
０．６％、ＣＨＣｌ₃)例２３：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−（プロピルアミノ）エチル］
オキシムＲｆ＝０．３４（ＡｃＯＥｔ−ＴＥＡ９５−５）例２４：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−［［２−（ジメチルアミノ）
エチル］アミノ］エチル］オキシムＲｆ＝０．１７（ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ−ＴＥＡ８０−
１０−１０）例２５：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）エチル］オキシムＭｐ＝１６０−１６２℃。［α］_D ＝−３°（ｃ＝０．
４％、ＭｅＯＨ)例２６：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−［［３−（ジメチルアミノ）
プロピル］アミノ］エチル］オキシム［α］_D ＝＋６°（ｃ＝１％、ＣＨＣｌ₃)例２７：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−［［２−（１−ピペリジニ
ル）エチル］アミノ］エチル］オキシム［α］_D ＝＋４°（ｃ＝０．７％、ＣＨＣｌ₃)例２８：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−［（１−メチルエチル）アミ
ノ］エチル］オキシムＭｐ＝１８８−１９０℃。［α］_D ＝＋７°（ｃ＝１
％、ＣＨＣｌ₃)例２９：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼ
ピン−１−イル）エチル］オキシムＭｐ＝２０６−２０８℃。［α］_D ＝＋１．２°（ｃ＝
０．８５％、ＭｅＯＨ）例３０：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−（２−アミノエチル］オキシムＭｐ＝１９０−１９２℃例３１：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−［（２−プロピニル）アミ
ノ］エチル］オキシムＭｐ＝１５２−１５４℃例３２：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ンの９−Ｏ−［２−［（フェニルメチル）アミノ］エチ
ル］オキシムＭｐ＝２００℃、次いで２２２−２２４℃。［α］_D ＝
＋２°（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）例３３：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−［メチル（フェニルメチル）
アミノ］エチル］オキシムＭｐ＝１３０−１３５℃。［α］_D ＝＋１５°（ｃ＝
０．９％、ＭｅＯＨ）例３４：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−［［３−（ジエチルアミノ）
プロピル］メチル］アミノ］エチル］オキシムＲｆ＝０．２（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ９
０−１０−１）

【００３７】例３５：（３Ｓ）３−Ｏ−デ［（２，６−
ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−
３−オキソエリスロマイシンの９−Ｏ−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］オキシム０．５９ｇの例３の工程Ａで得た化合物及び０．２７ｇ
のＮ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシアミン塩酸塩を１２
ｃｃのメタノールに溶解してなる溶液を４時間加熱還流
する。この溶液を含水エタノールで溶解し、水酸化アン
モニウムでｐＨ＝８〜９となし、次いでデカンテーショ
ンし、洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固す
る。残留物（０．７６ｇ）をシリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：酢酸エチル−トリエチルアミン９５−５）
し、ヘキサンから結晶化して１５８ｍｇの所期化合物を
得た。Ｍｐ＝１５６℃。ＮＭＲスペクトル：（CDCl₃、 300MHz) 0.87(t) エチル CH₃ 1.33-1.41(s) 6及び12メチル 2.72(d,q) H₂ 3.48(d, J=10.5Hz) H₃ 〜3.72(d, J=1.5Hz) H₅ 4.32(d,d) H₁₃ 1.84(d, J=1Hz) 10メチル 5.77 H₁₁ 4.21 OCH₂ 2.66 CH₂N 4.39(d) H'₁ 3.25(dd) H'₂ 2.48(m) H'₃

【００３８】例３６：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオ
キシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ
ヘキソピラノシル）オキシ］−１１−デオキシ−１０，
１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリス
ロマイシンの９−Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］オキシム工程Ａ：（３Ｓ）３−Ｏ−デ［（２，６−ジデオキシ−
３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソ
ピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ンアセテートの９−Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］オキシム２２８ｍｇの例３５で得た化合物、９６ｍｇの炭酸カリ
ウム及び０．０５ｃｃの無水酢酸を４ｃｃのアセトン中
で周囲温度で２４時間撹拌する。さらに１９ｍｇの炭酸
カリウムと０．０１０ｃｃの無水酢酸を添加し、４時間
撹拌し続ける。反応混合物を氷上に注ぎ、水酸化アンモ
ニウムでｐＨを８〜９にする。塩化メチレンで抽出し、
次いでで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固する。得ら
れた２５０ｍｇの生成物をシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：酢酸エチル−トリエチルアミン９５−５）
し、１７５ｍｇの所望化合物を集めた。ＮＭＲスペクトル：（CDCl₃、 300MHz) 0.86(t) 15メチル 0.90(d) 6メチル 1.25-1.40 6 及び12メチル 1.83(d, J=1Hz) 10 CH₃ 2.06(s) OAc 2.73 H₂ 3.41(d, J=10Hz) 4.91(dd) H₁₃ 5.74(d, J=1Hz) H₁₁ 4.18(t) OCH₂N 2.66 CH₂N 4.60(d) H'₁ 4.77(dd) H'₂ 工程Ｂ：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒ
ドロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシンの
９−Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシム２４０μｌのジメチルスルホキシドと２４０ｍｇの１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド（ＥＤＡＣ）を２ｃｃの塩化メチレンに溶解して
なる溶液に、１６０ｍｇの上記工程Ａで得た化合物を２
ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を添加する。周
囲温度で３０分間撹拌し、次いで１５℃に冷却し、温度
を保持しながら、２６０ｍｇのトリフルオル酢酸ピリジ
ニウムを２ｃｃの塩化メチレンに溶解したなる溶液を添
加する。この溶液を１５℃で１時間撹拌し、５ｃｃの水
を添加し、ｐＨを水酸化アンモニウムで８〜９にもたら
し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、ろ過し、
減圧下に蒸発乾固し、１０ｃｃのメタノールで溶解し、
１６時間撹拌し、減圧下に蒸発乾固する。乾燥抽出物
（０．３ｇ）をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：
酢酸エチル−トリエチルアミン９５−５）する。６２ｍ
ｇの所望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル：（CDCl₃、 300MHz) 0.86(t) 15CH₃ 1.77及び1.85 10CH₃ 3.89 H₂ 4.91(dd) H₁₃ 5.66及び5.76 H₁₁ 4.10〜4.30 OCH₂ 2.65 CH₂N 3.20(dd) H'₂ 2.26及び2.30 N(CH₃)₂

【００３９】例３７：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオ
キシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ
ヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オ
キソエリスロマイシンの９−Ｏ−（３−ピペリジニル）
オキシムａ）０．６ｇの例３で得た化合物と０．８６ｇの後記の
製造例で得た化合物を１２ｃｃのメタノールに溶解して
なる溶液を６５℃に６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、
残留物を１０ｃｃの塩化メチレンで溶解し、１０ｃｃの
水を加え、ｐＨを水酸化アンモニウムで８にする。デカ
ンテーションし、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発
乾固した後、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：酢酸エチル−トリエチルアミン９８−２）し、５
５０ｍｇの中間体ベンジルオキシカルボニル化合物を得
た。ｂ）水添分解２５０ｍｇの上で得た化合物を１０ｃｃのメタノールに
溶解してなる溶液と１００ｍｇのパラジウム担持活性炭
とを１．５バールの水素圧下に周囲温度で１２時間撹拌
する。ろ過し、メタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下
に蒸発乾固する。残留物（２００ｍｇ）をシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：クロロホルム−メタノール−
水酸化アンモニウム９２−８−０．５）し、１６０ｍｇ
の所望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル：（CDCl₃、 300MHz) 0.86(t) エチル CH₃ 1.39(s,d) 6 メチル 2.26(s) N(CH₃)₂ 2.58 H₁₀ 2.67-3.16 -CH₂ -NH-CH ₂- 3.58 H'₅ 3.70 H₈ 3.87 H₃ 例３７の出発物質の製造：Ｏ−［１−（ベンジルオキシ
カルボニル）ピペリジン−３−イル］ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩工程Ａ：１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキ
シピペリジン８．２ｇの炭酸カリウム、そして７．７ｃｃのクロル蟻
酸ベンジルを１０ｃｃのジオキサンに溶解してなる溶液
を、５ｇの３−ヒドロキシピペリジンを５０ｃｃのジオ
キサンに溶解してなる溶液に０℃で滴下する。周囲温度
で撹拌し、さらに５ｇの炭酸カリウム、２０ｃｃの水、
そして３ｃｃのクロル蟻酸ベンジルを１０ｃｃのジオキ
サンに溶解してなる溶液を添加する。全体を周囲温度で
１時間撹拌し、減圧下に濃縮し、１０ｃｃの水で溶解
し、エーテルで抽出し、乾燥し、減圧下に濃縮する。シ
リカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキ
サン１−１）した後、１０．８ｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）ＯＨ 3612cm^-1 Ｃ＝Ｏ 1693cm^-1 芳香族 1498cm^-1 工程Ｂ：Ｎ−［［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペリジン−３−イル］オキシ］フタルイミド１０．８ｇの工程Ａで得た化合物、８．２４ｇのＮ−ヒ
ドロキシフタルイミド及び１３．２５ｇのトリフェニル
ホスフィンを２２５ｃｃのテトラヒドロフランに溶解し
てなる溶液に、１０．０５ｇのアゾジカルボン酸ジエチ
ルを２５℃で３０分間で添加する。４時間撹拌し、次い
で減圧下に溶媒を蒸発させる。得られた残留物をシリカ
でクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン
１−１）し、１３ｇの所期化合物を２個のジアステレオ
マーとして得た。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）ＣＯフタルイミド 1790、 1732cm^-1 ＣＯカルボベンジルオキシ 1693cm^-1 工程Ｃ：Ｏ−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
リジン−３−イル］ヒドロキシルアミン塩酸塩１１．９ｇの工程Ｂで得た化合物と１．４６ｃｃのヒド
ラジン水和物を６０ｃｃのエタノールに溶解してなる溶
液を６０℃で１時間撹拌する。不溶部分をろ別し、次い
でエーテルで洗浄し、ろ液を減圧下に蒸発乾固する。残
留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチ
ル−ヘキサン４−６）し、６ｇの所期化合物を塩基の形
で得た。塩酸塩の製造上で得た。化合物をエーテル−メタノール混合物に溶解
し、溶液を塩酸エーテルで処理する。分離し、エーテル
で洗浄し、乾燥した後、６．３２ｇの所期塩酸塩を得
た。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）ＯＮＨ₂ 3330、 1586cm^-1 ＣＯ 1688cm^-1 フェニル 1498cm^-1 ＮＭＲスペクトル：（CDCl₃、 250MHz) 1.42-1.74 H₄-H₅ 3.10-4.9 H₂-H₃ 5.13 CH₂ -Bz 5.23 NH₃ 7.36 ベンジル

【００４０】例３８：３−デ［（２，６−ジデオキシ−
３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソ
ピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエ
リスロマイシンの９−Ｏ−［２−［（２−メトキシエチ
ル）アミノ］エチル］オキシム工程Ａ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンの９−Ｏ−［２
−（ブロム）エチル］オキシム例１２におけるようにして、例３の工程Ａで製造した３
−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−
Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−６−Ｏ
−メチルエリスロマイシンに臭素反応剤を反応させるこ
とにより操作を行う。所期化合物を得た。工程Ｂ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンの９−Ｏ−［２
−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル］オキシム０．７２ｍｇの工程Ａで得た化合物を３ｃｃの２−メト
キシエチルアミンに溶解してなる溶液を周囲温度で２０
時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−トリエ
チルアミン−メタノール９−０．５−０．５）し、７３
０ｍｇの所期化合物を得、これをエーテルから結晶化す
る。工程Ｃ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンの９−Ｏ−［２
−［（ベンジルオキシカルボニル）−（２−メトキシエ
チル）アミノ］エチル］オキシムの２’−Ｏ−（フェニ
ルメチルカーボネート）６２０ｍｇの工程Ｂで得た化合物と４９０ｍｇの炭酸カ
リウムを１０ｃｃのジオキサン中に含む混合物に、５ｃ
ｃのジオキサンに溶解した０．４４ｃｃのクロル蟻酸ベ
ンジルを滴下する。周囲温度で３時間撹拌した後、さら
に０．４ｃｃのクロル蟻酸エチルと５００ｍｇの炭酸カ
リウムを添加し、周囲温度で２０時間撹拌する。３ｃｃ
の水を加え、３０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出
し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。シリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：酢酸エチル）した後、６１６ｍｇの所
期化合物を得た。Ｒｆ＝０．２７。工程Ｄ：３−Ｏ−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−
メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマ
イシンの９−Ｏ−［２−［（ベンジルオキシカルボニ
ル）−（２−メトキシエチル）アミノ］エチル］オキシ
ムの２’−Ｏ−（フェニルメチルカーボネート）０．６７０ｃｃのジメチルスルホキシドを４ｃｃの塩化
メチレンに溶解したものに７２４ｍｇの１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（Ｅ
ＤＡＣ）を添加し、６１６ｍｇの工程Ｃで得た化合物を
４ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を添加し、次
いで温度を約１６℃に保持しながら１５分間撹拌する。
５ｃｃの塩化メチレンに溶解した７２４ｍｇのトリフル
オル酢酸ピリジニウムを滴下する。３時間下撹拌した
後、１０ｃｃの塩化メチレンと１０ｃｃの水を添加し、
全体を水酸化アンモニウムを使用してｐＨ＝４にアルカ
リ性にし、次いでデカンテーションし、塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。シリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）し、３
６９ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．２８。工程Ｅ：３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ンの９−Ｏ−［２−［（２−メトキシエチル）アミノ］
エチル］オキシム３６９ｍｇの工程Ｄで得た化合物を１０ｃｃのメタノー
ル中で１００ｍｇの９．５％パラジウム担持活性炭の存
在下に水素化（１．５バール）する。反応媒体を２０時
間撹拌し、次いでろ過し、メタノールで洗浄し、溶媒を
蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーする。
２００ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．２３。

【００４１】例３９：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオ
キシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ
ヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オ
キソエリスロマイシンの９−Ｏ−［２−［（３−（ジエ
チルアミノ）プロピル］メチル］アミノ］エチル］オキ
シム例３４に記載のように製造した１００ｍｇの（Ｅ）３−
デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−
メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６
−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシンの９−Ｏ−
［２−［［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ］
エチル］オキシムを６ｃｃのクロロホルムに溶解してな
る溶液に７．５μｌの蟻酸及び１４．８μｌのホルムア
ルデヒドを添加する。全体を周囲温度で１時間撹拌し、
次いで３時間加熱還流し、周囲温度に戻し、１０ｃｃの
水を加え、反応媒質を苛性ソーダを使用してｐＨ＝９ま
で塩基性にし、含水塩化メチレンで抽出し、有機相を乾
燥し、溶媒を減圧下に除去する。９６ｍｇの粗生成物を
集め、これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢
酸エチル−トリエチルアミン９５−５）する。残留物を
塩化メチレンで溶解し、ろ過し、溶媒を蒸発させる。６
９ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ） 1.02(t) 2.52(q) NCH₂CH₃ 2.35〜2.75 NCH₂ CH₂(6H)

【００４２】例２３、２４、２６、及び１３で得た化合
物を出発時に使用して例３９におけるように操作するこ
とにより、それぞれ例４０〜４３の化合物、そしてさら
に各種の化合物を製造した。例４０：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−（メチルプロピルアミノ）エ
チル］オキシムＲｆ＝０．３９（ＡｃＯＥｔ−ＴＥＡ９
６−４）例４１：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−［［２−（ジメチルアミノ）
エチル］メチルアミノ］エチル］オキシムＲｆ＝０．２５（ＥＴＩｓｏ−ＭｅＯＨ−ＴＥＡ８０−
１０−１０）例４２：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−［［３−（ジメチルアミノ）
プロピル］メチルアミノ］エチル］オキシムＲｆ＝０．３０（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＴＥＡ９４
−３−３）例４３：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−［［２−（１−ピロリジニ
ル）エチル］メチルアミノ］エチル］オキシムＲｆ＝０．２（ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ−ＴＥＡ９２−５
−３）例４４：３−デオキシ−２，３−ジデヒドロ−３−Ｏ−
デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチ
ルエリスロマイシンの９−Ｏ−［（２−メトキシエトキ
シ）メチル］オキシム［α］_D ＝−３２°（ｃ＝１％、ＣＨＣｌ₃ ）例４５：３−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル
−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−
６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシンの９−Ｏ
−［（２メチル−４−チアゾリル）メチル］オキシムＭｐ＝１１６−１１８℃例４６：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−３−Ｏ−（フ
ェニルアミノカルボニル）エリスロマイシンの９−Ｏ−
［（２−メトキシエトキシ）メチル］オキシム［α］_D ＝−１８．５°（ｃ＝１％、ＣＨＣｌ₃ ）例４７：３−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル
−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オ
キシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン例４８：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−［［（テトラヒドロ−２−フ
リル）メチル］エチル］オキシムＭｐ＝１２９−１３１℃例４９：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−［（２−プロペニル）アミ
ノ］エチル］オキシムＭｐ＝１７４−１７６℃例５０：（Ｚ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−オキシムＭｐ＝２２８−２３０℃例５１：（２Ｒ）（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ
−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキ
ソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ
エリスロマイシンの（２−アミノ−３−メトキシ−３−
オキソプロピル）オキシムＲｆ＝０．３３（ＥＴＩｓｏ−ＭｅＯＨ−ＴＥＡ８５／
１０／５）例５２：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−［（３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）プロピル）アミノ］エチル］オキシムＲｆ＝０．４（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ９
０／１０／１）例５３：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［（２−ピペリジニル）メチル］オ
キシムＲｆ＝０．５（ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ−ＴＥＡ１０／５
／５）例５４：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−（３−ピペリジニル）オキシム異性体ＡＲｆ＝０．３５（ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ９
２／８／０．５）例５５：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−（３−ピペリジニル）オキシム異性体ＢＲｆ＝０．３２（ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ９
２／８／０．５）例５６：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−（メチル（２−プロペニル）
アミノ）エチル］オキシムＭｐ＝１６４−１６６℃例５７：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［２−（メチルアミノ）エチル］オ
キシムＭｐ＝１６３−１６５℃例５８：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［３−（１−（ジフェニルメチル）
アゼチジニル）オキシムＲｆ＝０．２（ＡｃＯＥｔ−ＴＥＡ９８／２）例５９：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−［（１−メチル−２−ピペリジニ
ル）メチル］オキシムＲｆ＝０．３８（ＡｃＯＥｔ−ＴＥＡ９５／５）例６０：（Ｅ）３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシンの９−Ｏ−（１−アザビシクロ（２．２．２）
オクタン−３−イル）オキシム（ジオキソラート）Ｍｐ＝１８２−１８４℃

【００４３】式（Ｉ）の化合物の例として、上記の例に
相当する下記の化合物が挙げられる。ここで、Ｘ及び
Ｘ’は下記の意味を有する。

【化２１】

【化２２】

【化２３】

【化２４】

【化２５】

【化２６】

【００４４】製薬組成物の例下記の処方を有する錠剤を調製した。（ａ）・例１の化合物・・・１５０ｍｇ・賦形剤・・・１ｇとするに要する量（賦形剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム）（ｂ）・例７の化合物・・・１５０ｍｇ・賦形剤・・・１ｇとするに要する量（賦形剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム）（ｃ）・例１０の化合物・・・１５０ｍｇ・賦形剤・・・１ｇとするに要する量（賦形剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム）

【００４５】本発明の化合物の薬理学的研究Ａ）インビトロでの活性液体培地中での希釈法一組の試験管を用意し、これらに同一量の無菌栄養培地
を分配する。各試験管に被検化合物を量を増大しながら
分配し、次いで各試験管に細菌を播種する。３７℃のオ
ーブンで２４時間インキュベートした後、光透過法によ
り増殖の抑止率を決定する。これにより最小抑止濃度
（ＭＩＣ）（μg ／cm³ 表わされる）が評価できる。下
記の結果が得られた。

【００４６】

【表１】

【００４７】

【表２】

【００４８】

【表３】

【００４９】

【表４】

【００５０】

【表５】

【００５１】

【表６】

【００５２】

【表７】

【００５３】Ｂ）インビボでの活性黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus ）による実験的
感染マウスに黄色葡萄球菌を実験的に感染させることにより
例２の化合物の作用を研究する。黄色葡萄球菌No.54,14
6 をｐＨ７で２２時間培養し、生理学的食塩水で1/6 に
希釈したもの０．５ｃｃを体重１８〜２０ｇの１０匹づ
つの雄のマウスのバッチに腹腔内注射することにより感
染させる。所定量の被検化合物を感染時及び感染させて
から４時間後に経口投与する。下記の結果が得られた。

【表８】全投与量ＤＰ₅₀は１２．４９mg/kg である（リード−ミ
ュンシュ法）。結論本発明の化合物はインビボでの良好な抗菌活性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジャンフランソワ・シャントフランス国グレシ・アン・フランス、アレ・エオル、２ (72)発明者アレクシス・ドニフランス国パリ、リュ・ルブラン、４ (72)発明者クロード・フロマンタンフランス国パリ、リュ・ド・フランドル、16 (72)発明者オディル・ル・マルトレフランス国パリ、アブニュ・ド・ベルサイユ、42 (56)参考文献特開昭62−84095（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−251696（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−233985（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−183597（ＪＰ，Ａ) ＴＨＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＳ，Ｖｏｌ．43，Ｎｏ．５（ＭＡＹ 1990），ｐ．570−573 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ. 17，Ｎｏ．９（1974）ｐ．953−956 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 17/00,17/08 A61K 31/7048 - 31/7052 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）【化１】｛ここで、Ｘ及びＸ' はそれらが結合している炭素原子
と一緒になってＣ＝Ｏ又はＣ＝ＮＯＲを形成し、ここ
で、Ｒは、・水素原子、・少なくとも１個の窒素原子を含有し、他のヘテロ原子
も含有し得る１２員までの連結を含む飽和又は不飽和の
芳香族又は非芳香族一又は二環式複素環式基（窒素原子
上に４個までの炭素原子を含有するアルキル基が置換し
ていてもよい）、或いは・１８個までの炭素原子を含有する直鎖状、分岐鎖状又
は環状のアルキル、アルケニル又はアルキニル基（これ
らは、下記の基・・ヒドロキシル、・・ハロゲン、・・シアノ、・・ニトロ、・・アミジニル、・・グアニジニル、・・前記の複素環式基、・・多くとも６個の炭素原子を有するアルキルオキシ、
アルケニルオキシ又はアルキニルオキシ、・・多くとも６個の炭素原子を有するアルキルチオ、ア
ルケニルチオ又はアルキニルチオ（硫黄原子はスルホキ
シド又はスルホンに酸化されていてもよい）、・・アリール又はアラルキル、・・アリールオキシ又はアラルキルオキシ、・・アリールチオ又はアラルキルチオ（硫黄原子はスル
ホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、（これらのアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキ
ニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニ
ルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラ
ルキルオキシ、アリールチオ又はアラルキルチオ基のそ
れぞれは下記の基：ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を
有するアルキルオキシ若しくはアルキルチオ、６個まで
の炭素原子を有するアルケニルチオ若しくはアルキニル
チオ、アミノ、６個までの炭素原子を有するモノアルキ
ルアミノ、１２個までの炭素原子を有するジアルキルア
ミノ、アミジニル、グアニジル、前記の複素環式基、ア
リール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル、
アラルキルオキシ及びアラルキルチオ基（これらの基も
下記の基：メチル、エチル、プロピル、カルバモイル、
アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、
ジメチルアミノエチル、カルボキシ、メチルオキシカル
ボニル、エチルオキシカルボニルから選ばれる基で置換
されていてもよい）のうちの１個以上で置換されていて
もよい）、・・基Ｎ（Ｒ'₁）( Ｒ'₂）（ここで、Ｒ'₁及びＲ'₂は、
同一であっても異なっていてもよく、水素原子、１８個
までの炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状若しくは環状
のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、アリー
ル又はアラルキルキを表わし、これらのＲ'₁及びＲ'₂の
それぞれは下記の基：ヒドロキシ、８個までの炭素原子
を有するアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニ
ルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ若しくはアル
キニルチオ、アミノ、４個までの炭素原子を有するモノ
アルキルアミノ、８個までの炭素原子を有するジアルキ
ルアミノ、シアノ、遊離の、エステル化された若しくは
塩形成されたカルボキシル、又は８個までの炭素原子を
有するアシル若しくはカルバモイルから選ばれる１個以
上の基で、基Ｓｉ（ａｌｋ）₃ 若しくはＳｉ（Ｏａｌ
ｋ）₃ （ここで、ａｌｋは４個までの炭素原子を有する
アルキル基を表わす）で、又は前記の複素環式基で置換
されていてもよく、或いはＲ'₁とＲ'₂はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって１２員までの連結を含む
飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族一又は二環式複素
環式基（他のヘテロ原子を含有し得る）を形成する）、・・第四アンモニウム基、・・１，２−エポキシエチル、２，２−ジメチル−１，
２−エポキシエチル又はこの基を求核性試薬により開環
することにより得られる基、・・基−Ｃ（Ｏ）−Ｂ₁ （ここで、Ｂ₁ は多くとも６個
の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキルオキシ基
か又はアリール、アラルキル、アリールオキシ若しくは
アラルキルオキシ基を表わす）、・・遊離の若しくは保護されたホルミル、遊離の、エス
テル化された若しくは塩形成されたカルボキシ、チオシ
アネート、アシル又はカルバモイル、・・基（ＣＨ₂)_n Ｒ' （ここで、Ｒ' はアミノ酸の残基
を表わし、ｎは０〜６の整数を表わす）のうちから選ば
れる１個以上の基で置換されていてもよい）を表わし、
或いはＸは基Ｎ（Ｒ_a)( Ｒ_b)（ここで、・Ｒ_a 及びＲ_b は同一であっても異なっていてもよく、
水素原子、又は１８個までの炭素原子を含有し、１個以
上のヘテロ原子も含有し得る置換されていてもよい炭化
水素基を表わし、・Ｒ_a 及びＲ_b は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含有し、酸
素、硫黄及び窒素原子から選ばれるさらに他のヘテロ原
子も含有し得る１２員までの連結を含む飽和又は不飽和
の芳香族又は非芳香族一又は二環式複素環式基を形成す
ることができ、或いは・Ｒ_a 及びＲ_b は基Ａと一緒になって９−Ｎ，１１−Ｏ
環を形成することができる）を表わし、且つＸ' は水素
原子を表わし、Ｙ及びＹ' は、Ｘ及びＸ' と同一であっても異なってい
てもよく、Ｘ及びＸ'の意味を有し、Ｂは水素原子又は基ＯＲ₄ （ここで、Ｒ₄ は水素原子を
表わす）を表わすか或いは基Ａと一緒になってカーボネ
ート又はカルバメート基を形成し、Ａはこれを有する炭素原子及び１０位置の炭素原子と共
に二重結合を形成し、或いはＡは基ＯＲ'₄（ここで、
Ｒ'₄は水素原子を表わす）を表わすか又は基Ｂと一緒に
なってカーボネート基を形成し、或いはＡは基Ｎ
（Ｒ'₅)(Ｒ'₆）（ここで、Ｒ'₅はＢと共にカルバメート
基を形成するＣ＝Ｏ基を表わし、Ｒ'₆は水素原子、１２
個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキル若しく
はアルキルオキシ基、又は基（ＣＨ₂ ）_q Ｎ（Ｒ₇)( Ｒ
₈)（ここで、Ｒ₇ 及びＲ₈ は同一であっても異なってい
てもよく、水素原子又は１８個までの炭素原子を有する
アルキル若しくはアラルキル基を表わし、或いは窒素原
子と一緒になって前記の複素環を形成し、ｑは１〜６の
整数を表わす）を表わす）を表わし、或いはＡは基Ｏ−
ＣＨ₂ −Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n −Ｎ（Ｒ₉)( Ｒ₁₀) （ここ
で、Ｒ₉ 及びＲ₁₀は水素原子又は８個までの炭素原子を
有するアルキル基を表わし、或いは窒素原子と一緒にな
って前記の複素環を形成し、ｎは１〜６の整数を表わ
す）を表わし、Ｒ₂ は８個までの炭素原子を有するアルキル基、又はＣ
ＯＮＨ₂ 、ＣＯＮＨＣＯＲ₁₁又はＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ
₁₁（ここで、Ｒ₁₁は１８個までの炭素原子を含有し、１
個以上のヘテロ原子も含有し得る炭化水素基を表わす）
を表わし、Ｒ₃ はα又はβ位置にあって、水素原子、８個までの炭
素原子を有するアルキル基、基（ＣＨ₂)_n −Ｎ（Ｒ₁₂)
(Ｒ₁₃) （ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は水素原子、８個まで
の炭素原子を有するアルキル基を表わし、或いは窒素原
子と一緒になって前記の複素環を形成し、ｎは１〜６の
整数を表わす）、又は基Ｎ（Ｒ₁₄)(Ｒ₁₅)（ここで、Ｒ
₁₄及びＲ₁₅は同一であっても異なっていてもよく、水素
原子、８個までの炭素原子若しくはヘテロ原子を有する
アルキル基又は８個までの炭素原子を有するアルキル若
しくはアルキルオキシ基を表わす）を表わし、Ｚは水素原子又は１８個までの炭素原子を含有する脂肪
酸の残基を表わし、Ｘ及びＸ' 又はＹ及びＹ' により表わされ得るオキシム
はｓｙｎ又はａｎｔｉ配置であり得る｝の化合物又は式
（Ｉ）の化合物の酸付加塩。
【請求項２】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はそ
れらの製薬上許容できる酸との付加塩の少なくとも１種
を活性成分として含有する抗菌剤組成物。
【請求項３】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は酸
付加塩を製造するにあたり、次式（II）【化２】（ここで、Ｘ、Ｘ' 、Ｒ₂ 、Ｂ及びＡは前記の意味を有
する）の化合物に水性媒体中で酸を作用させて次式(II
I) 【化３】の化合物を得、この化合物に２' 位置のヒドロキシル官
能基の保護剤を作用させて次式（IV）【化４】（ここで、ＯＭは保護されたヒドロキシル基を表わし、
他の置換基は前記の意味を有する）の化合物を得、この
化合物に３位置のヒドロキシル官能基の酸化剤を作用さ
せて次式（Ｖ）【化５】の化合物を得、所望ならば、この化合物に基Ｒ'₃（ここ
で、Ｒ'₃は水素原子を除いたＲ₃ と同じ意味を有する）
の導入剤を作用させ、次いで（ａ）適当ならば、２' 位
置のヒドロキシル官能基の遊離化剤を作用させて次式
（Ｉ_A ）【化６】の化合物、即ちＹとＹ' がそれらが結合している炭素原
子と共にケトン官能基を形成する式（Ｉ）化合物を得、
次いで所望ならば、この式（Ｉ_A ）の化合物にケトン又
はβ−ケトエステル官能基のオキシム化剤を作用させて
式（Ｉ）の所望化合物を得、次いで所望ならば、得られ
た化合物に２’位置のヒドロキシルのエステル化剤を作
用させ、或いは（ｂ）ケトン又はβ−ケトエステル官能
基のオキシム化剤を作用させ、次いで適当ならば、２'
位置のヒドロキシル官能基の遊離化剤を作用させて式
（Ｉ）の所望化合物を得、次いで所望ならば、このよう
にして得られた式（Ｉ）の化合物に酸を作用させて塩を
形成させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物又は式
（Ｉ）の化合物の酸付加塩の製造法。
【請求項４】新規な工業用化合物としての請求項３記
載の式（II）（ただし、６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ンを除く）の化合物。
【請求項５】新規な工業用化合物としての請求項３記
載の式(III) （ただし、３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキ
シ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボへ
キソピラノシル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンを
除く）の化合物。
【請求項６】新規な工業用化合物としての請求項３記
載の式（IV）の化合物。
【請求項７】新規な工業用化合物としての請求項３記
載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項８】ＸとＸ' がＣ＝ＮＯＲ基を形成する式
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、Ｘ及びＸ' がＣ＝
ＮＯＲ基を表わす式（IV_A ）の化合物が、相当する式
（II）のケトンから酸性媒体中でＮＨ₂ ＯＲを作用させ
て反応のｐＨに応じて対応する次式（IV_A ）【化７】（ここで、Ａは１０（１１）位置に不飽和がないならば
ＯＨ基を表わし、又はＡは１０（１１）位置に不飽和が
あるならば水素原子を表わす）の１０（１１）位置が飽
和又は不飽和の化合物を得るようにすることによって製
造されることを特徴とする請求項３記載の製造法。
【請求項９】ＸとＸ' がＣ＝ＮＯＲ基（ここで、Ｒは
前記の通りである）を形成する式（Ｉ）の化合物を製造
するにあたり、Ｘ及びＸ' がケト基を形成する式（Ｉ
_A ）の化合物に式ＮＨ₂ ＯＲの化合物を作用させて、Ｘ
とＸ' がＣ＝ＮＯＲ基を形成し且つＺが水素原子を表わ
す相当する式（Ｉ）の化合物を得、次いで適当ならば、
この化合物をエステル化又は塩形成することを特徴とす
る請求項３記載の製造法。