JP3131693B2 - 眼疾患を処置するための５―メチル―イソオキサゾール―４―カルボン酸アニリド類または２―ヒドロキシエチリデン―シアノ酢酸アニリド類含有医薬組成物 - Google Patents
眼疾患を処置するための５―メチル―イソオキサゾール―４―カルボン酸アニリド類または２―ヒドロキシエチリデン―シアノ酢酸アニリド類含有医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、免疫性病因による眼疾患を処置するために
使用する５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン
酸アニリド類および２−ヒドロキシエチリデン−シアノ
酢酸アニリド類を含有する眼薬組成物に関する。本発明
は、また、角膜或いは他の眼の組織の移植生存を延長
し、そしてアトピー性の、または免疫的に損なわれた患
者に、外科的補助物として有用な化合物を含有する眼薬
組成物に関する。
使用する５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン
酸アニリド類および２−ヒドロキシエチリデン−シアノ
酢酸アニリド類を含有する眼薬組成物に関する。本発明
は、また、角膜或いは他の眼の組織の移植生存を延長
し、そしてアトピー性の、または免疫的に損なわれた患
者に、外科的補助物として有用な化合物を含有する眼薬
組成物に関する。
５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸アニ
リド類は、一般に、米国特許第4,087,535明細書に開示
されており、その特許明細書では、５−メチル−イソオ
キサゾール−４−カルボン酸およびその合成の範囲まで
参照によって充分に具体化されている。一般的クラスに
含まれる化合物:5−メチル−イソオキサゾール−４−カ
ルボン酸−４−トリフロロメチル−アニリド（レフルノ
マイド）は、米国特許第4,284,786号および4,351,841号
明細書に特別に開示されている。レフルノマイドの代謝
産物および代謝産物の誘導体は、米国特許第4,061,767
号明細書に記載されており、２−ヒドロキシエチリデン
−シアノ酢酸アニリド類およびその合成の範囲まで、参
照によって充分に具体化されている。抗リウマチ、消
炎、解熱、鎮痛剤としてのおよび多発性硬化症に有効な
化合物として、レフルノマイドを使用することもまた開
示されている。米国特許出願第977,328号において、以
下、AL3318として参照するレフルノマイドおよびその代
謝産物が慢性移植対宿主および自己免疫疾患に有効であ
ることが開示されている。しかしながら、眼についてお
よび局所投薬については論議されていない。
リド類は、一般に、米国特許第4,087,535明細書に開示
されており、その特許明細書では、５−メチル−イソオ
キサゾール−４−カルボン酸およびその合成の範囲まで
参照によって充分に具体化されている。一般的クラスに
含まれる化合物:5−メチル−イソオキサゾール−４−カ
ルボン酸−４−トリフロロメチル−アニリド（レフルノ
マイド）は、米国特許第4,284,786号および4,351,841号
明細書に特別に開示されている。レフルノマイドの代謝
産物および代謝産物の誘導体は、米国特許第4,061,767
号明細書に記載されており、２−ヒドロキシエチリデン
−シアノ酢酸アニリド類およびその合成の範囲まで、参
照によって充分に具体化されている。抗リウマチ、消
炎、解熱、鎮痛剤としてのおよび多発性硬化症に有効な
化合物として、レフルノマイドを使用することもまた開
示されている。米国特許出願第977,328号において、以
下、AL3318として参照するレフルノマイドおよびその代
謝産物が慢性移植対宿主および自己免疫疾患に有効であ
ることが開示されている。しかしながら、眼についてお
よび局所投薬については論議されていない。
ステロイド類およびシクロホスファミドの如き代謝拮
抗化合物は、ベーチェット病に関係するようなひどいブ
ドウ膜炎を治療するために、経口的に使用されている。
経口ステロイド療法は、通常、ステロイド療法（眼の）
の局所的使用を伴って、炎症を急速に抑制する。ステロ
イド類は、また、微生物感染に関連するブドウ膜炎を治
療するために、抗ウイルス剤、駆虫剤又は抗真菌剤と共
に使用される。代謝拮抗物質およびステロイド療法は、
一般に、眼および全身性副作用を伴う免疫抑制療法であ
る。
抗化合物は、ベーチェット病に関係するようなひどいブ
ドウ膜炎を治療するために、経口的に使用されている。
経口ステロイド療法は、通常、ステロイド療法（眼の）
の局所的使用を伴って、炎症を急速に抑制する。ステロ
イド類は、また、微生物感染に関連するブドウ膜炎を治
療するために、抗ウイルス剤、駆虫剤又は抗真菌剤と共
に使用される。代謝拮抗物質およびステロイド療法は、
一般に、眼および全身性副作用を伴う免疫抑制療法であ
る。
真菌誘導免疫抑制剤のシクロスポリンＡ（CsA）は、
最近、（犬の）乾燥症（dry eye）、ひどいブドウ膜
炎、春季結膜炎を治療し、そして人間の角膜移植拒絶を
防止するために用いられている（例えば、Nussenblatt
他の「Survey of Ophthalmology」Vol.31,No.3（Nov.De
c.,1986）；およびBenEzra他の「American Journal of
Ophthalmology」,Vol.101,p.298（Mar.1986）参照）。C
sAは有効であるが、しかし、腎臓障害および腫瘍発生を
誘導するという大きな副作用を持つ。このことは、通常
必要とされる長期間の治療での使用を有害なものにす
る。さらに、そのサイズおよび構造のために、CsAは水
溶性でなく、そして現在、局所的眼科用途に最適ではな
い適当な脂肪親和性処方で投与しなければならない。
最近、（犬の）乾燥症（dry eye）、ひどいブドウ膜
炎、春季結膜炎を治療し、そして人間の角膜移植拒絶を
防止するために用いられている（例えば、Nussenblatt
他の「Survey of Ophthalmology」Vol.31,No.3（Nov.De
c.,1986）；およびBenEzra他の「American Journal of
Ophthalmology」,Vol.101,p.298（Mar.1986）参照）。C
sAは有効であるが、しかし、腎臓障害および腫瘍発生を
誘導するという大きな副作用を持つ。このことは、通常
必要とされる長期間の治療での使用を有害なものにす
る。さらに、そのサイズおよび構造のために、CsAは水
溶性でなく、そして現在、局所的眼科用途に最適ではな
い適当な脂肪親和性処方で投与しなければならない。
本発明は、５−メチル−イソオキサゾール−４−カル
ボン酸アニリド類および２−ヒドロキシエチリデン−シ
アノ酢酸アニリド類を用いて免疫性病因による眼疾患を
処置するための眼薬組成物を提供する。本発明における
これらの化合物は、免疫性病因による全身病に関連する
眼の発症を治療するのに有用である。これらの化合物
は、免疫抑制、抗炎症、温和な抗アレルギー活性を示
し、ブドウ膜炎（リチウム様小結節を含む）、網膜炎、
アレルギー（春季角結膜炎およびアレルギー性または巨
大乳頭結膜炎）および乾燥症（Sjogren症候群）の如
き、眼疾患の治療に有用である。さらにこれらの化合物
は、角膜またはその他の眼の組織の移植生存を延長する
のに有用であり、そしてアトピー性または免疫的に損な
われた患者における外科的補助物として有用である。
ボン酸アニリド類および２−ヒドロキシエチリデン−シ
アノ酢酸アニリド類を用いて免疫性病因による眼疾患を
処置するための眼薬組成物を提供する。本発明における
これらの化合物は、免疫性病因による全身病に関連する
眼の発症を治療するのに有用である。これらの化合物
は、免疫抑制、抗炎症、温和な抗アレルギー活性を示
し、ブドウ膜炎（リチウム様小結節を含む）、網膜炎、
アレルギー（春季角結膜炎およびアレルギー性または巨
大乳頭結膜炎）および乾燥症（Sjogren症候群）の如
き、眼疾患の治療に有用である。さらにこれらの化合物
は、角膜またはその他の眼の組織の移植生存を延長する
のに有用であり、そしてアトピー性または免疫的に損な
われた患者における外科的補助物として有用である。
本発明におけるこれらの化合物は、一般に、細胞毒性
がなく、したがって、例えばシクロホスファミドの使用
に関連した代謝拮抗物質毒性の問題を打開する。さら
に、ステロイドの長期使用に関連した問題に遭遇しな
い。本発明における化合物は、シクロスポリンおよびそ
の長期使用に関連する合併症に対する代替物を提供す
る。
がなく、したがって、例えばシクロホスファミドの使用
に関連した代謝拮抗物質毒性の問題を打開する。さら
に、ステロイドの長期使用に関連した問題に遭遇しな
い。本発明における化合物は、シクロスポリンおよびそ
の長期使用に関連する合併症に対する代替物を提供す
る。
本発明におけるそれらの化合物は、眼疾患、および経
口による免疫性病因による全身病に関連する眼の発症の
治療に使用することができる。
口による免疫性病因による全身病に関連する眼の発症の
治療に使用することができる。
本発明の眼薬組成物は、下記一般式（Ｉ）または（I
I）で示される化合物の治療有効量と （式中、R1、R2およびR3は、同一または異なってもよ
く、それぞれ１、２または３個の炭素原子を有するアル
キル基、１、２または３個の炭素原子を有するアルコキ
シ基、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルチ
オ基であって、それらの基は、フッ素、塩素、臭素およ
びよう素より選択された同一または異なるハロゲン原子
で部分的にまたは完全に置換されていてもよく； フッ素、塩素、臭素およびよう素原子より選択されたハ
ロゲン原子； ニトロ基； シアノ基； アルキル部分に１、２または３個の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル基であり、そしてR1およびR2のそれ
ぞれは、さらに、水素原子であって、その場合、R3はメ
チル基を意味しないが、１または２個のフッ素、塩素、
臭素またはよう素原子、１、２または３個の炭素原子を
有するアルキル基、または１、２または３個の炭素原子
を有するアルコキシ基を有してもよいフェニル基、また
は１または２個のフッ素、塩素、臭素またはよう素原
子、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル基、
または１、２または３個の炭素原子を有するアルコキシ
基を有してもよいフェノキシ基を示し、またはR1は水素
原子であって、R2およびR3は、一緒になってメチレンジ
オキシ基を示すか、またはフェニル環と共にそれに結合
したナフタレン環を示す。）、 （式中、R1、R2およびR3は、同一または異なってもよ
く、それぞれ塩素、フッ素または臭素より選択されたハ
ロゲン置換基;1、２、３または４個の炭素原子を有する
アルキル基、１、２または３個の炭素原子を有するアル
コキシ基、１、２または３個の炭素原子を有するアルキ
ルチオ基であって、それらの基は、同一または異なるフ
ッ素、塩素、臭素またはよう素原子等のハロゲン原子で
部分的にまたは完全に置換されていてもよく；ニトロ
基、シアノ基、または、アルキル部分に１、２または３
個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基であり;R
1およびR2のそれぞれは、さらに、水素原子であって、
その場合、R3はメチル基を意味しないが、１または２個
のフッ素、塩素、臭素またはよう素原子、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキル基、または１、２
または３個の炭素原子を有するアルコキシ基を有しても
よいフェニル基、または１または２個のフッ素、塩素、
臭素またはよう素原子、１、２または３個の炭素原子を
有するアルキル基、または１、２または３個の炭素原子
を有するアルコキシ基を有してもよいフェノキシ基を示
し、またはR1は水素原子であって、R2およびR3は、一緒
になってメチレンジオキシ基を示すか、またはフェニル
環と共にそれに結合したナフタレン環を示し、そしてＭ
は水素、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属、
またはアンモニウム基を示す。） 製薬的に許容可能なキャリアとよりなる。
I）で示される化合物の治療有効量と （式中、R1、R2およびR3は、同一または異なってもよ
く、それぞれ１、２または３個の炭素原子を有するアル
キル基、１、２または３個の炭素原子を有するアルコキ
シ基、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルチ
オ基であって、それらの基は、フッ素、塩素、臭素およ
びよう素より選択された同一または異なるハロゲン原子
で部分的にまたは完全に置換されていてもよく； フッ素、塩素、臭素およびよう素原子より選択されたハ
ロゲン原子； ニトロ基； シアノ基； アルキル部分に１、２または３個の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル基であり、そしてR1およびR2のそれ
ぞれは、さらに、水素原子であって、その場合、R3はメ
チル基を意味しないが、１または２個のフッ素、塩素、
臭素またはよう素原子、１、２または３個の炭素原子を
有するアルキル基、または１、２または３個の炭素原子
を有するアルコキシ基を有してもよいフェニル基、また
は１または２個のフッ素、塩素、臭素またはよう素原
子、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル基、
または１、２または３個の炭素原子を有するアルコキシ
基を有してもよいフェノキシ基を示し、またはR1は水素
原子であって、R2およびR3は、一緒になってメチレンジ
オキシ基を示すか、またはフェニル環と共にそれに結合
したナフタレン環を示す。）、 （式中、R1、R2およびR3は、同一または異なってもよ
く、それぞれ塩素、フッ素または臭素より選択されたハ
ロゲン置換基;1、２、３または４個の炭素原子を有する
アルキル基、１、２または３個の炭素原子を有するアル
コキシ基、１、２または３個の炭素原子を有するアルキ
ルチオ基であって、それらの基は、同一または異なるフ
ッ素、塩素、臭素またはよう素原子等のハロゲン原子で
部分的にまたは完全に置換されていてもよく；ニトロ
基、シアノ基、または、アルキル部分に１、２または３
個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基であり;R
1およびR2のそれぞれは、さらに、水素原子であって、
その場合、R3はメチル基を意味しないが、１または２個
のフッ素、塩素、臭素またはよう素原子、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキル基、または１、２
または３個の炭素原子を有するアルコキシ基を有しても
よいフェニル基、または１または２個のフッ素、塩素、
臭素またはよう素原子、１、２または３個の炭素原子を
有するアルキル基、または１、２または３個の炭素原子
を有するアルコキシ基を有してもよいフェノキシ基を示
し、またはR1は水素原子であって、R2およびR3は、一緒
になってメチレンジオキシ基を示すか、またはフェニル
環と共にそれに結合したナフタレン環を示し、そしてＭ
は水素、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属、
またはアンモニウム基を示す。） 製薬的に許容可能なキャリアとよりなる。
一般式（Ｉ）および（II）で示される化合物は、抗ア
レルギー、抗炎症、および／または免疫調整活性（immu
nomodulating activity）を示す。これらの化合物は、
代謝拮抗物質およびステロイド類の如き、一般的なまた
は広いスペクトルの免疫制御剤ではないと思われ、そし
てこれらの化合物は、CsAとは異なってＴおよびＢ細胞
機能を抑制すると思われるので、これらの化合物を含有
する本発明の眼薬組成物は、眼疾患および免疫性病因に
よる全身病の眼への発症（以下、これらを一緒に「眼疾
患」という）の治療のための、代替方法を提供する。
レルギー、抗炎症、および／または免疫調整活性（immu
nomodulating activity）を示す。これらの化合物は、
代謝拮抗物質およびステロイド類の如き、一般的なまた
は広いスペクトルの免疫制御剤ではないと思われ、そし
てこれらの化合物は、CsAとは異なってＴおよびＢ細胞
機能を抑制すると思われるので、これらの化合物を含有
する本発明の眼薬組成物は、眼疾患および免疫性病因に
よる全身病の眼への発症（以下、これらを一緒に「眼疾
患」という）の治療のための、代替方法を提供する。
一般式（Ｉ）および（II）で示される化合物を含有す
る本発明の眼薬組成物は、眼疾患の治療のために、経口
的に、静脈に、筋肉に、局所的に、および／または眼内
に投与することができる。これらの化合物を含有する眼
薬組成物は、錠剤、溶液または懸濁液として調剤するこ
とができる。投与量は、約0.0001mg/kg/日ないし約30mg
/kg/日、好ましくは0.01mg/kg/日ないし10mg/kg/日であ
る。局所的または眼内への投与は、軟膏、リポゾーム、
マイクロカプセル、パルミチン酸付着物、その他眼への
投与を高めるのに有用な脂質様分子を使用することがで
きる。油または油状ベヒクルもまた使用することができ
るが、しかし水性ベヒクルが好ましい。
る本発明の眼薬組成物は、眼疾患の治療のために、経口
的に、静脈に、筋肉に、局所的に、および／または眼内
に投与することができる。これらの化合物を含有する眼
薬組成物は、錠剤、溶液または懸濁液として調剤するこ
とができる。投与量は、約0.0001mg/kg/日ないし約30mg
/kg/日、好ましくは0.01mg/kg/日ないし10mg/kg/日であ
る。局所的または眼内への投与は、軟膏、リポゾーム、
マイクロカプセル、パルミチン酸付着物、その他眼への
投与を高めるのに有用な脂質様分子を使用することがで
きる。油または油状ベヒクルもまた使用することができ
るが、しかし水性ベヒクルが好ましい。
本発明における好ましい化合物は、次の構造式で示さ
れる。
れる。
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル
イソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノマイ
ド） Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド（AL 3318） 本発明において使用することができる一般式（II）で
示されるその他の化合物としては、 式中、 ブドウ膜炎、乾燥症および結膜炎の治療のために、レ
フルノマイドまたはAL 3318は、約0.01〜10mg/kg/日の
濃度で全身的に、又は約0.05〜10重量％の濃度で一日４
回局所的に投与することができる。
イソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノマイ
ド） Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド（AL 3318） 本発明において使用することができる一般式（II）で
示されるその他の化合物としては、 式中、 ブドウ膜炎、乾燥症および結膜炎の治療のために、レ
フルノマイドまたはAL 3318は、約0.01〜10mg/kg/日の
濃度で全身的に、又は約0.05〜10重量％の濃度で一日４
回局所的に投与することができる。
角膜移植拒絶を防止するために、レフルノマイドまた
はAL3318は、約0.05〜20重量％の濃度で局所的に、又は
約0.01〜30mg/kg/日の濃度で全身的に投与することがで
きる。
はAL3318は、約0.05〜20重量％の濃度で局所的に、又は
約0.01〜30mg/kg/日の濃度で全身的に投与することがで
きる。
本発明における上記化合物は、免疫抑制、抗炎症、温
和な抗アレルギー活性を示し、したがって、本発明の眼
薬組成物は、免疫性病因による全身病に関連する眼の発
症を治療するのに有用である。また、ブドウ膜炎（リウ
マチ様小結節を含む）、網膜炎、アレルギー（春季角結
膜炎およびアレルギー性または巨大乳頭結膜炎）および
乾燥症（Sjogren症候群）の如き、眼疾患の治療に有用
である。さらに本発明の眼薬組成物は、角膜またはその
他の眼の組織の移植生存を延長するのに有用であり、そ
してアトビー性または免疫的に損なわれた患者における
外科的補助物として有用である。
和な抗アレルギー活性を示し、したがって、本発明の眼
薬組成物は、免疫性病因による全身病に関連する眼の発
症を治療するのに有用である。また、ブドウ膜炎（リウ
マチ様小結節を含む）、網膜炎、アレルギー（春季角結
膜炎およびアレルギー性または巨大乳頭結膜炎）および
乾燥症（Sjogren症候群）の如き、眼疾患の治療に有用
である。さらに本発明の眼薬組成物は、角膜またはその
他の眼の組織の移植生存を延長するのに有用であり、そ
してアトビー性または免疫的に損なわれた患者における
外科的補助物として有用である。
また、本発明の眼薬組成物は、細胞毒性がなく、した
がって、例えばシクロホスファミドの使用に関連した代
謝拮抗物質毒性の問題がない。さらに、ステロイドの長
期使用に際して遭遇する問題も生じない。
がって、例えばシクロホスファミドの使用に関連した代
謝拮抗物質毒性の問題がない。さらに、ステロイドの長
期使用に際して遭遇する問題も生じない。
以下の実施例は、眼疾患、特にブドウ膜炎の局所的治
療に有用な本発明の処方を示すが、本発明は、それらに
限定されるものではない。
療に有用な本発明の処方を示すが、本発明は、それらに
限定されるものではない。
実施例１（懸濁物）成 分 濃度（重量％） ヒドロキシプロピルメチルセルロース （HPMC） 0.5 Na2HPO4 0.2 NaCl 0.8 EDTA 0.01 ベンザルコニウムクロライド（BAC） 0.01 ツイーン（Tween）80 0.05 純水 残部 pH 7.4 浸透性（Osmolality） 290mOsm/kg レフルノマイド 1.0＋２％×ｓ 調製方法 まず、ベヒクルを作成することによって上記懸濁物10
mlを作成した。これは、90〜100℃において水250mlにHP
MC2.508gを添加し、急激に攪拌することによって行っ
た。混合物を攪拌しながら、５℃に冷却した。Na2HPO
41.013g、NaCl4.002g、EDTA0.0535g、BAC 5.002、ツイ
ーン0.2569gを、水約200mlに溶解し、0.2μｍフィルタ
ーで濾過し、次いでHPMC組成物に添加した。得られた混
合物を水で500mlにした。次いで、レフルノマイド0.100
6gおよび上記の混合物10mlを、約3gのガラスビーズを用
いて２時間ボールミルで処理して、レフルノマイド懸濁
物を調製した。次いで、上記した混合物を用いて最終懸
濁物を得た。
mlを作成した。これは、90〜100℃において水250mlにHP
MC2.508gを添加し、急激に攪拌することによって行っ
た。混合物を攪拌しながら、５℃に冷却した。Na2HPO
41.013g、NaCl4.002g、EDTA0.0535g、BAC 5.002、ツイ
ーン0.2569gを、水約200mlに溶解し、0.2μｍフィルタ
ーで濾過し、次いでHPMC組成物に添加した。得られた混
合物を水で500mlにした。次いで、レフルノマイド0.100
6gおよび上記の混合物10mlを、約3gのガラスビーズを用
いて２時間ボールミルで処理して、レフルノマイド懸濁
物を調製した。次いで、上記した混合物を用いて最終懸
濁物を得た。
実施例２（水溶液）成 分 濃度（重量％） Na2HPO4 0.2 NaCl 0.8 EDTA 0.01 BAC 0.01 ツイーン（Tween）80 0.05 純水 残部 pH 7.42 浸透性（Osmolality） 291mOsm/kg レフルノマイド 1.0 調製方法 上記処方は、製薬調合の分野の当業者において周知の
方法によって作成することができる。
方法によって作成することができる。
実施例３（軟膏）成 分 濃度（重量％） レフルノマイド 1.0 メチルパラバン 0.05 プロピルパラバン 0.01 無水液状ラノリン 4.0 鉱油 15.0 ホワイトペトロラタム 79.94 調製方法 上記処方は、製薬調合の分野の当業者において周知の
方法によって作成することができる。
方法によって作成することができる。
実施例４（懸濁物）成 分 濃度（重量％） レフルノマイド 0.5 ＋２％×ｓ カルボポール934P 0.5 塩化ナトルウム,USP 0.4 マンニトール,USP 2.0 ポリソルベート80,NF 0.25 ベンザルコニウムクロリド,NF5 0.01＋５％×ｓ ジナトリウムエデテート,USP 0.01 塩酸、NFおよび／または 水酸化ナトリウム,NF 0.01 pH 7.2 注射用水,USP 残部（容量） 調製方法 まず、ベヒクルを作成することによって、上記懸濁物
を作成した。600mlのビーカーに、マンニトール10,0095
g、NaCl2.0002g、EDTA0.0578gおよびカルボポール2.510
gを、水400gに添加し、均質になるまで攪拌してベヒク
ル500mlを調整した。pHをNaOHで７＋0.1に調整した。50
mlビーカーに約30mlの水を入れ、BAC0.1018gおよびツィ
ーン1.2616gを加えて攪拌し、そしてカルボポール混合
物を加え、水を加えて500gにした。レフルノマイド0.12
77gおよび上記のベヒクル25.14gの懸濁物が得られた。
その懸濁物20gおよび4mmのガラスビーズ10gを２日間攪
拌した。
を作成した。600mlのビーカーに、マンニトール10,0095
g、NaCl2.0002g、EDTA0.0578gおよびカルボポール2.510
gを、水400gに添加し、均質になるまで攪拌してベヒク
ル500mlを調整した。pHをNaOHで７＋0.1に調整した。50
mlビーカーに約30mlの水を入れ、BAC0.1018gおよびツィ
ーン1.2616gを加えて攪拌し、そしてカルボポール混合
物を加え、水を加えて500gにした。レフルノマイド0.12
77gおよび上記のベヒクル25.14gの懸濁物が得られた。
その懸濁物20gおよび4mmのガラスビーズ10gを２日間攪
拌した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 261/10 Ｃ０７Ｄ 261/10 (72)発明者 ローラ スミス ラング アメリカ合衆国 76021 テキサス州、 ベッドフォード マウンテン ローレル レーン 808 (56)参考文献 特開 昭55−83767（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−7929（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−73520（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−10517（ＪＰ，Ａ) 仁田正雄著「眼科学」第７刷、昭和57 年、文光堂、第244〜247頁 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/42 A61K 31/166 A61P 27/14 A61P 37/00 C07C 255/00 - 255/67 C07D 261/00 - 261/20 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】（ａ）下記一般式（Ｉ）で示される化合物
の治療有効量と （式中、R1、R2およびR3は、同一または異なってもよ
く、それぞれ１、２または３個の炭素原子を有するアル
キル基、１、２または３個の炭素原子を有するアルコキ
シ基、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルチ
オ基であって、それらの基は、フッ素、塩素、臭素およ
びよう素より選択された同一または異なるハロゲン原子
で部分的にまたは完全に置換されていてもよく； フッ素、塩素、臭素およびよう素原子より選択されたハ
ロゲン原子； ニトロ基； シアノ基； アルキル部分に１、２または３個の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル基であり、そしてR1およびR2のそれ
ぞれは、さらに、水素原子であって、その場合、R3はメ
チル基を意味しないが、１または２個のフッ素、塩素、
臭素またはよう素原子、１、２または３個の炭素原子を
有するアルキル基、または１、２または３個の炭素原子
を有するアルコキシ基を有してもよいフェニル基、また
は１または２個のフッ素、塩素、臭素またはよう素原
子、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル基、
または１、２または３個の炭素原子を有するアルコキシ
基を有してもよいフェノキシ基を示し、またはR1は水素
原子であって、R2およびR3は、一緒になってメチレンジ
オキシ基を示すか、またはフェニル環と共にそれに結合
したナフタレン環を示す。） （ｂ）製薬的に許容可能なキャリア よりなることを特徴とするブドウ膜眼炎、網膜炎、アレ
ルギー、乾燥症の治療のための、角膜または他の眼組織
の移植生存を引き延ばすための、及びアトピー性または
免疫的に損なわれた患者における外科的補助物としての
眼薬組成物。 - 【請求項２】上記式（Ｉ）で示される化合物を0.0001〜
30mg/kg/日の濃度で投与する量含有することを特徴とす
る特許請求の範囲第１項に記載の眼薬組成物。 - 【請求項３】上記式（Ｉ）で示される化合物を0.05〜1
0.0重量％の濃度で含有することを特徴とする眼に局所
的に投与するための特許請求の範囲第１項に記載の眼薬
組成物。 - 【請求項４】下記構造式で示される化合物の治療有効量
を含有する特許請求の範囲第１項に記載の眼薬組成物。 - 【請求項５】上記化合物を0.0001〜30mg/kg/日の濃度で
投与する量含有することを特徴とする特許請求の範囲第
４項に記載の眼薬組成物。 - 【請求項６】上記化合物を0.05〜10.0重量％の濃度で含
有することを特徴とする眼に局所的に投与するための特
許請求の範囲第４項に記載の眼薬組成物。 - 【請求項７】（ａ）上記式（Ｉ）で示される化合物の代
謝産物である下記一般式（II）で示される化合物の治療
有効量と （式中、R1、R2およびR3は、同一または異なってもよ
く、それぞれ塩素、フッ素または臭素より選択されたハ
ロゲン置換基;1、２、３または４個の炭素原子を有する
アルキル基、１、２または３個の炭素原子を有するアル
コキシ基、１、２または３個の炭素原子を有するアルキ
ルチオ基であって、それらの基は、同一または異なるフ
ッ素、塩素、臭素またはよう素原子等のハロゲン原子で
部分的にまたは完全に置換されていてもよく；ニトロ
基、シアノ基、または、アルキル部分に１、２または３
個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基であり;R
1およびR2のそれぞれは、さらに、水素原子であって、
その場合、R3はメチル基を意味しないが、１または２個
のフッ素、塩素、臭素またはよう素原子、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキル基、または１、２
または３個の炭素原子を有するアルコキシ基を有しても
よいフェニル基、または１または２個のフッ素、塩素、
臭素またはよう素原子、１、２または３個の炭素原子を
有するアルキル基、または１、２または３個の炭素原子
を有するアルコキシ基を有してもよいフェノキシ基を示
し、またはR1は水素原子であって、R2およびR3は、一緒
になってメチレンジオキシ基を示すか、またはフェニル
環と共にそれに結合したナフタレン環を示し、そしてＭ
は水素、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属、
またはアンモニウム基を示す。） （ｂ）製薬的に許容可能なキャリア よりなることを特徴とするブドウ膜眼炎、網膜炎、アレ
ルギー、乾燥症の治療のための、角膜または他の眼組織
の移植生存を引き延ばすための、及びアトピー性または
免疫的に損なわれた患者における外科的補助物としての
眼薬組成物。 - 【請求項８】上記式（II）で示される化合物を0.0001〜
30mg/kg/日の濃度で投与する量含有することを特徴とす
る特許請求の範囲第７項に記載の眼薬組成物。 - 【請求項９】上記式（II）で示される化合物を0.05〜1
0.0重量％の濃度で含有することを特徴とする眼に局所
的に投与するための特許請求の範囲第７項に記載の眼薬
組成物。 - 【請求項１０】下記構造式で示される化合物の治療有効
量を含有する特許請求の範囲第７項に記載の眼薬組成
物。 - 【請求項１１】上記化合物を0.0001〜30mg/kg/日の濃度
で投与する量含有することを特徴とする特許請求の範囲
第10項に記載の眼薬組成物。 - 【請求項１２】上記化合物を0.05〜10.0重量％の濃度で
含有することを特徴とする眼に局所的に投与するための
特許請求の範囲第10項に記載の眼薬組成物。
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| DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
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| 仁田正雄著「眼科学」第７刷、昭和５７年、文光堂、第２４４〜２４７頁 |
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