JP3135577B2 - アザ環式誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規置換アザ環式縮合ピペラジン類、それ
らの製造方法、および医薬における使用、特に利尿剤お
よび抗虚血剤としてのそれらの使用に関する。

カッパ受容体アゴニストである化合物は、主として、
カッパオピオイド受容体との相互作用による鎮痛剤とし
て研究されている。モルヒネのごとき古典的なミュー受
容体アゴニストに優るカッパ受容体アゴニストの利点
は、モルヒネ様挙動作用および常習性傾向を欠いている
が鎮痛作用をするそれらの能力に存する。

EP−Ａ−343900およびEP−Ａ−398720（グラクソ・グ
ループ・リミテッド（Glaxo Group Ltd））、およびEP
−Ａ−356247（サンキョー（Sankyo））には、カッパ受
容体アゴニズムを示すといわれ、それゆえ鎮痛剤、利尿
剤として有用で、脳の虚血の治療に有用であるといわれ
ている。

新規クラスの構造的に関連のあるアザ環式縮合ピペラ
ジン誘導体がついに見いだされ、それは有効なカッパ受
容体アゴニズムを示し、とりわけ、哺乳類における低ナ
トリウム血症の疾病状態の治療のための利尿剤および抗
虚血剤として有用で、特に、脳の虚血の治療に有用であ
る。また、この新規クラスの誘導体は鎮痛活性を有し、
そのことは、それらがモルヒネおよびモルヒネアナログ
の望ましくない挙動作用を伴わず、痛みの治療において
潜在的に有用であることを示す。さらに、該新規クラス
の誘導体は、カッパアゴニストの投与に起因する他の症
状、特に、痙攣、咳、喘息、炎症（炎症による痛みを含
む）、膵炎、不整脈および皮膚疾患の治療において潜在
的に有用である。

本発明によれば、式（Ｉ）： ［式中、ＸおよびＹのそれぞれは独立してCHまたはN; RCOは、基Ｒが置換もしくは未置換の炭素環式芳香族
環または複素環式芳香族環を含んでいるアシル基； R₁およびR₂のそれぞれは同じであっても異なっていて
もよく、所望により少なくとも１個のハロゲン（好まし
くはフッ素または塩素）、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコ
キシ（好ましくはメトキシ）、アシルオキシ（好ましく
はアセトキシ）、チオール、Ｃ_１〜６アルキルチオ（好
ましくはメチルチオ）、アシルチオ（好ましくはアセチ
ルチオ）、ハロ−Ｃ_１〜６アルコキシ（好ましくはフリ
オロ−アルコキシ）、COR_h、COOR_h、CONHR_hまたはNHCOR
_hにより置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであ
り、ここにR_hは水素またはＣ_１〜６アルキル、好ましく
はメチルまたはエチル； あるいはR₁およびR₂のそれぞれは水素、Ｃ_２〜６アル
ケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはＣ_４〜12シク
ロアルキルアルキル； あるいはR₁およびR₂は一緒になって、所望により置換
されていてもよいＣ_２〜８分枝もしくは直鎖状ポリメチ
レンまたはＣ_２〜６アルキレン基を形成し、該ポリメチ
レン基は結合窒素を伴って、好ましくは、式： （式中、R_bは、R_cと同じまたは異なる炭素原子に結合し
ていてもよく、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ
（好ましくはメトキシ）またはハロゲン（好ましくはフ
ッ素）であり、R_cは水素、Ｃ_１〜６アルキル（好ましく
はメチル）であるか、またはR_bと一緒になってケト基ま
たは１ないし４個の炭素原子を有する環式エーテルを形
成し、ａは１または２である） となる］ で示される化合物、またはその溶媒和物もしくは塩が提
供される。

NR₁R₂の例は１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１
−ピロリジニルおよび３−フルオロ−１−ピロリジニル
である。

RCO基を定義するために用いられる場合、用語「炭素
環式芳香族基」は、６ないし12個の環炭素原子を有する
単一環または縮合環を包含し、用語「複素環式芳香族
基」は５なし12個の環原子を有する単一環または縮合環
であって、該環中または各環中、酸素、窒素およびイオ
ウから選択される４個までのヘテロ原子からなる環を包
含する。

炭素環式または複素環式の基が縮合２環システムであ
る場合、環の一方または両方は性質が芳香族正であって
もよい。

適当には、環の１つが芳香族であり、他の環が非芳香
族である。

好ましくは、基Ｒは式（II）： ［式中、ｎは０、１または2; ｍは０、１または2; ｍ′は０、１または２、ただしｍ＋ｍ′≦３ X₁は直接結合、またはＯ、ＳもしくはNR₈であり、こ
こにR₈は水素またはＣ_１〜６アルキル、 Arは置換もしくは未置換の炭素環式または複素環式の
基、 R₆およびR_6aのそれぞれはＣ_１〜６アルキル、Ｃ
_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ハロ
アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルケニル、Ｃ_２〜６ハロアル
キニル、所望により置換されていてもよいフェニルまた
はヘテロサイクリル、所望により置換されていてもよい
フェニルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アル
コキシ、チオール、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６ハ
ロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキルチオ、ハロゲン、
NO₂、CN、CF₃、−OCF₃、−OCHF₂、−OCF₂CF₂H、−OCCl₂
CF₃、−COOR₉、−CONR₁₀R₁₁、−SO₃R₁₂、−SO₂NR₁₃R₁₄
および−COR₁₅であり、ここにR₉からR₁₅までのそれぞれ
は独立して水素、Ｃ_１〜６アルキル、所望により置換さ
れていてもよいフェニルまたは所望により置換されてい
てもよいフェニルＣ_１〜６アルキルであるか； あるいは、ｍが２でありｍ′が０である場合には、２
つのR₆はＣ_３〜６ポリメチレン基を形成し、R₇はメチル
またはエチルのごとき水素またはＣ_１〜６アルキルを意
味する］ を有する。

R₆またはR_6aがヘテロサイクリルである場合には、好
ましくは、それは、５ないし12個の原子を有する芳香族
または非芳香族の単一環または縮合環システムであっ
て、環または各環中、酸素、窒素およびイオウから選択
される４個までのヘテロ原子からなる環システムであ
る。

好ましくは、ハロゲンはＦ、ClおよびBrである。

２つのR₆が結合する場合には、好ましくは、それら
は、縮合シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形
成する。

好ましくは、Arはフェニルであり、好ましくは、R₆ま
たはR_6aはメタおよび／またはパラ位にある。

Arの他の例は、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフ
ラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ
ベンゾチエニル、インドリル、2,3−ジヒドロベンゾピ
ラニルおよび2,3−ジヒドロベンゾチオピラニルであ
る。

好ましくは、R₆またはR_6aは臭素、塩素、CF₃、２−フ
ラニル、２−ピリル、２−チアゾリル、２−イミダゾリ
ルまたは２−チエニルであり、詳細には、Arがフェニル
である場合にはメタおよび／またはパラ位にある。

典型的には、X₁は酸素または直接結合であり、典型的
には、ｎは０または１である。

さらに好ましい基Ｒは式（II a）： ［式中、式IIにおいて定義したのと同じ基−（CHR₇）_ｎ
−X₁−は、Y₁R_xまたはR_yに対してメタまたはパラ位であ
り、 Y₁は＞Ｃ＝Ｏ、＞CHOH、＞Ｓ＝Ｏまたは＞SO₂; R_xおよびR_yのそれぞれはＣ_１〜６アルキルであるか、 あるいはR_xおよびR_yは一緒に結合してR_xは−
（Ｚ_ｍ″）−を表し、ここにｍは０または１であり、Ｚ
はＯ、ＳまたはNR_zであり、ここにR_zは水素またはＣ
_１〜６アルキル、 R_yは−（CH₂）_ｑ−を表し、ここにｑは１から４まで
の数、好ましくは２または３である］ を有する。

式（II a）の好ましいサブグループは式（II b）： ［式中、Y₁、Ｚ、ｍ″、ｑおよび−CH₂−の位置は式（I
I a）の定義と同じ］ で示される基である。

好ましくは、Ｚが酸素でｍ″が１である場合ｑは２で
あり、ｍが０である場合ｑは３である。

式（II a）のさらに好ましいサブグループは式（II
c）： ［式中、Y₂はＣ＝ＯまたはCHOHであり、R_xおよびR_yのそ
れぞれはＣ_１〜６アルキル、好ましくはメチルであり、
−CH₂−の位置は式（II a）における定義と同じ］ で示される基である。

さらに好ましい基Ｒは式（II d）： ［式中、Hetは単一の芳香族複素環の残りの部分であっ
て、５ないし６個の環の原子を含み、環中、Ｏ、Ｓおよ
びＮから選択される３個までのヘテロ原子からなる部分
であり； R₇、X₁、Y₁、Ｚ、ｍ″およびｑは式（II a）における
定義と同じ］ を有する。

Ｒの特に好ましい例は、3,4−ジクロロベンジルまた
は４−トリフルオロメチルベンジルである。

式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、
好ましくは、医薬上許容される形態または実質的に純粋
な形態である。医薬上許容される形態は、とりわけ、希
釈剤および担体のごとき通常の医薬添加物を除いては医
薬上許容されるレベルの純度であって、通常の用量レベ
ルにおいて毒性であると見なされる物質を含まないもの
を意味する。

一般的には、実質的に純粋な形態は、少なくとも50％
（通常の医薬添加物を除く）、好ましくは75％、より好
ましくは90％、さらにより好ましくは95％の式（Ｉ）の
化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有するであろ
う。

１の好ましい医薬上許容される形態は結晶形態であ
り、医薬組成物中のかかる形態を含有する。塩および溶
媒和物の場合には、さらなるイオン性部分および溶媒部
分も無毒でなければならない。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩の例は、慣用
的な医薬上に用いられる酸、例えば、マレイン酸、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル
酸、クエン酸、乳酸、マンデリン酸、酒石酸、コハク
酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸
を伴った酸付加塩を包含する。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される溶媒和物の例は
水和物を包含する。

式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有
し、それゆえ、１種以上の立体異性体として存在する。
本発明は、すべてのかかる形態、およびラセミ体を包含
するそれらの混合物を包含する。

さらに本発明は、式（III） ［式中、R₁、R₂、ＸおよびＹは式（Ｉ）における定義と
同じ］ で示される化合物を式RCOOHで示される化合物またはそ
の活性誘導体と反応させ、次いで、所望により、得られ
た式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物を形成
することからなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供
する。

RCOOHの適当な活性誘導体は、酸塩化物または酸無水
物である。もう１つの適当な誘導体は、酸とクロロギ酸
アルキルとの間で生成した混合無水物である。

例えば、当業者によく知られた標準的方法において、
式（III）の化合物を以下のものとカップリングさせて
もよい： ａ）ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのごと
き非プロトン性溶媒中の無機または有機塩基の存在下に
おける酸塩化物 ｂ）ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニル
ジイミダゾールの存在下における酸 ｃ）酸およびクロロギ酸アルキル（例えばイソブチル）
からインサイチュ（insitu）で生じた混合物無水物。

適当な有機または無機酸との反応により、式（Ｉ）の
化合物をその医薬上許容される酸付加塩に変換してもよ
い。適当な溶媒からの結晶化または再結晶化により、式
（Ｉ）の化合物の溶媒和物を得てもよい。例えば、水溶
液または含水有機溶媒からの結晶化または再結晶化によ
り、水和物を得てもよい。

医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩もしくは溶
媒和物を、医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製造
の中間体として用いてもよい。したがって、かかる塩も
しくは溶媒和物も本発明の一部を形成する。

上記のように、式（Ｉ）の化合物は１種またはそれ以
上の立体異性体の形態で存在し、本発明方法によりその
混合物が得られる。酒石酸のごとき光学活性酸を用いる
分割により、個々の異性体を互いに分離してもよい。別
法として、不斉合成により個々の形態が得られるであろ
う。

式（III）の化合物はそれ自体、既知方法により、既
知化合物から合成されうる。例えば、ＸおよびＹの両方
が−CH−（式（III a））である化合物を下記スキーム
Ｉの反応により製造してもよい： このスキームにおいて、MeOHのごとき溶媒の不存在下
または存在下において過剰な適当なアミンとの反応によ
り、既知化合物（VII）（ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサェティー（J.Am.Chem.Soc.）、1945
年、第67巻、1711頁）から式（VI）の化合物を製造す
る。

次いで、化合物（VI）を、ジオキサン／水の混合物中
において、クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセト
アルデヒドのごときハロアセトアルデヒドで長時間処理
（８ないし48時間）し、得られた式（Ｖ）の化合物を、
エタノールまたは２−メトキシエタノールのごとき適当
な溶媒中において、酸化カルシウムの存在下でPtO₂また
は５％Pt/Cのごとき適当な触媒を用いて水素添加する。

還流THF中でのジボランまたはボランメチルスルフィ
ド錯体での化合物（IV）の還元により式（III a）の所
望化合物が得られる。式（Ｖ）、（IV）および（III
a）の中間体、およびそれらの塩ならびに溶媒和物は新
規化合物であり、それで、それらは本発明のさらなる態
様を形成する。

Ｘが−Ｎ−でありＹが−CH−である式IIIの化合物
（式（III b））を、下記反応スキームIIにより製造し
てもよい： このスキームにおいて、式（VI）の化合物を、還流ト
ルエン中、過剰のN,N−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタールで処理して式（VIII）の化合物を得る。溶媒
MeOH中のオキシムでのN,N−ジメチルアミノ基の置換に
より式（IX）の化合物が得られ、次いで、これをポリリ
ン酸中、80〜100℃の温度で環化させる。

得られた式（Ｘ）の化合物を、エタノールまたは２−
メトキシエタノールのごとき適当な溶媒中において、酸
化カルシウムの存在下でPtO₂または５％Pt/Cのごとき適
当な触媒を用いて水素添加して式（XI）の化合物を得
る。還流THF中におけるこの化合物とジボランまたはボ
ランメチルスルフィド錯体との反応により式（III b）
の所望化合物が得られる。

式（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XI）および（III
b）、およびそれらの塩ならびに溶媒和物は新規であ
り、それで、それらは本発明のさらなる態様を形成す
る。

ＸおよびＹが両方とも−Ｎ−である式（III）の化合
物（式（III c））を、下記反応スキームIIIにより製造
してもよい： このスキームにおいて、式（XII）の既知化合物（米
国特許第4,578,378号）をアルキル化法によりＮ−保護
し、得られた式（XIII）の化合物を還流THF中のリチウ
ムボロヒドリドのごとき選択的還元剤で処理して式（XI
V）の化合物を得る。溶媒ジクロロメタン中の塩化メタ
ンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルでこの
中間体を処理し、次いで、適当なアミンで処理する。得
られた式（XV）の化合物を、ジクロロメタン中のPCl₅で
の処理により、対応塩化イミドイルに変換する。

次いで、中間体（XVI）を、還流DMF中でのアジ化ナト
リウムおよび塩化アンモニウムとの1,3−双極環付加反
応に付して一般式（XVII）の化合物を得て、これを、エ
タノールまたはメタノールのごとき適当な溶媒中で５％
Pd/Cを触媒とし、水素を用いることにより脱保護して式
（III c）の所望化合物を得てもよい。

別法として、スキームIVによる分子内環化により式
（XV）の化合物を製造してもよい： このスキームにおいて、式（XVIII）の既知化合物（C
AS［69942−12−７］，アンゲバンテ・ヘミー・インタ
ーナショナル・エディション・イン・イングリッシュ
（Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.）、第11巻、289頁）を、
ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中において、塩化メ
タンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルで処
理することにより活性化し、次いで、適当なアミンで処
理する。その後、トリフルオロ酢酸を用いることによ
り、得られた化合物（XIX）を脱保護し、次いで、HCl/E
t₂Oで処理することにより二塩酸塩へと直接変換する。

式（XX）の化合物を、適当なアルコール性溶媒中のNa
BH₄またはNaCNBH₃のごときアルカリ金属水素化物の存在
下におけるフタルイミドアセトアルデヒドでの還元的ア
ミノ化法に付する。

次いで、得られた式（XXI）の化合物を、エタノール
中の水和ヒドラジンでの処理により分子内環化して式
（XXII）の化合物を得る。

MeOH中のK₂CO₃およびKIの存在下での塩化ベンジルで
の、あるいはMeOH中のNaCNBH₃の存在下でのベンズアル
デヒドでの直接アルキル化により式（XV）の所望化合物
が得られる。

Ｘが−CH−でありＹが−Ｎ−である式（III）の化合
物（式（III d））を、下記反応スキーム（Ｖ）に従っ
て製造してもよい： このスキームにおいて、式（XXIII）の化合物を還流
エタノール中のヒドラジンで処理し、次いで、得られた
式（XXIV）の化合物を還流キシレン中のオルトギ酸トリ
エチルで環化させる。

２−メトキシエタノールのごとき適当な溶媒中、酸化
カルシウムの存在下においてPtO₂上での水素添加によ
り、得られた式（XXV）の化合物を選択的に還元して式
（XXVI）の化合物を得る。

還流THF中でのジボランまたはボランメチルスルフィ
ド錯体でのこの化合物の還元により式（III d）の所望
化合物が得られる。

例えば、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケ
ミストリー（J.Heterocycl.Chem.）、1979年、第16巻
（１）、193〜194頁およびヘテロサイクルズ（Heterocy
cles）、1984年、第22巻（２）、299〜301頁に記載の既
知方法を用いて、一般式（XXIII）の化合物を既知化合
物から得ることができる。

標準的な試験における式（Ｉ）の化合物の活性は、痛
み、脳の虚血、低ナトリウム血症の疾病状態、痙攣、
咳、喘息、炎症（炎症による痛みを含む）、膵炎、不整
脈および皮膚疾患（以後、症状という）の治療において
それらが潜在的に治療上有用であることを示す。

したがって、本発明は、活性治療物質として用いるた
めの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩も
しくは溶媒和物をも提供する。

さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上
許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容され
る担体からなる医薬組成物を提供する。

また本発明は、症状の治療のための医薬の製造におけ
る式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もし
くは溶媒和物（以後、化合物という）の使用を提供す
る。

また本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける症状の治
療および／または予防方法であって、かかる治療および
／または予防を必要とする哺乳動物に有効量の化合物を
投与することからなる方法を提供する。

希釈剤、バインダー、充填剤、崩壊剤、香料、着色
料、潤沢剤または保存料を含有していてもよい適量の担
体と化合物とを慣用的な方法で混合することにより、化
合物を含有する医薬品および組成物を製造してもよい。

これらの慣用的な賦形剤を、症状の治療用の既知薬剤
からなる組成物の製造におけるのと同様に使用してもよ
い。

好ましくは、本発明医薬品または医薬組成物は１回用
剤型であり、医療または獣医学の分野での使用に適する
形態である。例えば、かかる製造物は、各症状の治療の
ための薬剤として用いるための手書きまたは印刷された
説明書を添付したパック形態であってもよい。

化合物の適当な用量は、使用される化合物、治療すべ
き症状、および患者の状態に依存し、さらに、とりわ
け、吸収能および投与頻度ならびに経路にも依存するで
あろう。

化合物をどのような経路による投与用にも処方するこ
とができ、好ましくは、１回用剤型またはヒト患者が自
分に１回で投与できる剤型である。有利には、組成物
は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投
与に適するものである。活性成分が除放性となるように
製造物を設計してもよい。

例えば、組成物は錠剤、カプセル、香粉、バイアル、
粉末、顆粒、甘味錠剤、復元可能な粉末、または液体製
造物、例えば、溶液または懸濁液、あるいは坐薬の形態
としてもよい。

例えば、経口投与に適する組成物は、結合剤（例え
ば、糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカントまたはポリビニルピロリドン）のごとき慣用
的賦形剤；充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、トウモ
ロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまた
はグリシン）；錠剤化潤沢剤（例えば、ステアリン酸マ
グネシウム）；崩壊剤（例えば、デンプン、ポリビニル
ピロリドン、ソジウムスターチグリコラートまたは微細
結晶セルロース）；またはラウリル硫酸ナトリウムのご
とき医薬上許容されるセッティング剤を含有していても
よい。

混合、充填、錠剤化トウモロコシの慣用的方法により
固体組成物を得てもよい。大量の充填剤を用いて組成物
中に活性薬剤を分散させるために繰り返し混合操作を用
いてもよい。組成物が錠剤、粉末または甘味錠剤の形態
の場合には、固体医薬組成物の処方に適したすべての担
体（例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グ
ルコース、ラクトース、シュクロース、米粉および胡
粉）を用いることができる。通常の製薬慣例においてよ
く知られた方法により錠剤を被覆（詳細には腸溶コーテ
ィング）してもよい。また、担体または他の賦形剤を伴
うことが望まれる場合には、組成物が摂食可能カプセル
の形態、例えば、化合物の入ったゼラチンの形態であっ
てもよい。

液体のごとき経口投与用組成物は、例えば、エマルジ
ョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよ
く、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元さ
れる乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体組成
物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、糖蜜、メチル
セルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアラー
トゲル、水素添加食用油）；乳化剤（例えば、レシチ
ン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴム）；
食用油（例えばアーモンド油、分別ココナッツ油）、グ
リセリンのエステルのような油性エステル、プロピレン
グリコール、エチルアルコール、グリセリン、水または
通常のセイラインをはじめとする水性または非水性担
体；保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルも
しくはプロピル、またはソルビン酸）；および所望なら
ば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を
含有していてもよい。

また、化合物を非経口経路により投与してもよい。日
常的な製薬方法により組成物を、例えば直腸投与用坐薬
または局所投与用クリームもしくはローションとして処
方してもよい。化合物を、水性または非水性溶液中の注
射可能形態、医薬上許容される液体中（例えば、滅菌パ
イロジェン不含水または非経口的に許容される油もしく
は液体の混合物）の懸濁液またはエマルジョンとして処
方してもよい。液体は静菌剤、抗酸化剤または他の保存
料、バッファーまたは溶液を血液と等張にするための溶
質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加
物を含有していてもよい。かかる形態を、アンプルまた
は使い捨て器具、または適量を取り出すことのできるビ
ンのごとき複数回分の形態、または固体形態、あるいは
注射可能は処方の製造に用いることのできる濃縮物とし
て提供してもよい。

また、化合物を、鼻または口腔経路を経る吸入により
投与してもよい。所望により、例えば炭化水素系噴射剤
中に懸濁されていてもよい化合物および適当な担体から
なるスプレー処方を用いてかかる投与を行ってもよい。

好ましいスプレー処方は、懸濁粒子の沈降を防止する
ために界面活性剤、溶媒または分散剤と混合物された化
合物微粒子からなる。好ましくは、化合物粒子サイズは
約２ないし10ミクロンである。

化合物のさらなる投与方法は、皮膚用パッチ処方を用
いる経皮送達からなる。好ましい処方は、皮膚に接着す
る圧力感受性接着剤中に分散された化合物からなり、そ
れゆえ、化合物が接着剤から皮膚を経て患者に送達され
る。一定速度の経皮的吸収を達成するために、天然ゴム
またはシリコンのごとき当該分野において知られた圧力
感受性接着剤を用いることができる。

化合物の有効用量は使用する個々の化合物、治療する
症状、患者の状態および投与頻度および経路に依存す
る。１回分の用量は20ないし1000mgを含有し、好ましく
は30ないし500mg、詳細には50、100、150、200、250、3
00、350、400、450または500mgを含有するであろう。組
成物を１日１回またはそれ以上、例えば１日２、３また
は４回投与し、通常には、体重70kgの成人１人あたり１
日の全用量は100ないし3000mgの範囲であろう。別法と
して、１回分の用量は２ないし20mgの活性成分を含有
し、所望であれば、多数回投与して前記１日の用量を与
えるものとする。

化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない
毒物学的効果は考えられない。

カッパ選択的放射性リガンドを用いるインビトロ結合
実験（スバッキ（Sbacchi）ら、イクサープタ・メディ
カ（Excerpta Medica）、第914巻、211〜212頁、1990
年）により化合物のカッパ受容体親和性を示してもよ
い。

ジェイ・デイー・レアンダー（J.D.Leander）、ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリ
メンタル・セラピューティクス（J.Pharmacol.Exp.The
r.）、1983年、第224巻、89頁およびエイ・ジー・ヘイ
ンズ（H.G.Haynes）、ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューティク
ス（J.Pharmacol.Exp.）、1987年、第240巻、984頁によ
り記載された方法と同じく、通常に水分補給されたラッ
トまたは水を負荷されたラットにおける尿体積を測定す
ることにより化合物の利尿活性を評価してもよい。

ピー・リスコ（P.Lysko）ら、ストロウク（Strok
e）、1992年、第23巻（３）により記載されたように、
虚血の発作についてのアレチネズミのモデルを用いるこ
とにより脳の虚血の治療における化合物の活性を評価し
てもよい。

マウスにおけるｐ−フェニルキノンにより誘導される
腹部収縮試験（ジークムント（Siegmund）ら、プロシー
ディングス・オブ・ソサエティー・フォー・イクスペリ
メンタル・バイオロジー・アンド・メディシン（Proc.S
oc.Exp.Biol.）、第95巻、729頁、1957年、該試験はミ
ルン（Milne）およびツーミー（Twomey）、エイジェン
ツ・アンド・アクションズ（Agents and Actions）、第
10巻、31頁、1980年により改変されている）を用いて化
合物の鎮痛活性を示してもよい。

ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（Eur.J.Pharmacol.）、第155巻、255〜264頁、1988年
に記載の単関節炎ラットのおける足の圧迫試験を用い
て、炎症による痛みに対する防御における化合物の効果
を示してもよい。皮下注射後、化合物は、炎症を起こし
ていない足と比較すると炎症を起こしている足において
向上した鎮痛効果を生じる。炎症を起こしている足にお
ける鎮痛効果は、オピオイドアンタゴニストであるナロ
クソン（naloxone）の低用量での足底投与により完全に
逆行するが、皮下注射された同様の量のナロクソンによ
っては逆行しない。

ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー（Br.J.Pharmacol.）、第73巻、325〜332頁、1981年
に記載された腹部収縮試験に改変法により、化合物の末
梢における鎮痛作用に関するさらなる証拠を得てもよ
い。PPQまたはアセチルコリン投与後の化合物の腹腔内
投与は腹部収縮回数の減少を引き起こす。

本発明化合物およびそれらの製造を以下の実施例にお
いて説明し、それらの構造を表にまとめる。

中間体の製造を記載例において説明する。

記載例１ ３−アミノ−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピラ
ジン 10g（0.065モル）の３−アミノピラジン−２−カルボ
ン酸メチルエステルおよび150mlのピロリジンを室温で
３日間撹拌した。

過剰のピロリジンを減圧蒸発させ、残渣をEtOAc/n−
ヘキサンから結晶化して8.65gの標記化合物を得た。

C₉H₁₂N₄O 融点＝102〜103℃ 分子量＝192.218 N.M.R.（80MHz）CDCl₃:δ8.05（d,1H）,7.80（d,1H）,
6.60（s,ブロード,2H）,3.55〜3.95（m,4H）,1.80〜2.0
5（m,4H） 同様にして、３−アミノ−２−［（３−ヒドロキシ−
１−ピロリジニル）カルボニル］ピラジンを製造した。

記載例２ ８−（１−ピロリジニルカルボニル）−イミダゾ［1,2
−ａ］ピラジン 8.64g（0.045モル）の３−アミノ−２−（１−ピロリ
ジニルカルボニル）ピラジンおよび8.7ml（0.067モル）
の50％クロロアセトアルデヒド（水）の混合物を、5.6g
（0.067モル）の重炭酸ナトリウムの存在下において100
℃で２日間加熱した。

次いで、反応混合物を減圧蒸発して乾固させ、残渣を
炭酸カリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで徹底的
に抽出した。有機溶液を減圧蒸発して乾固させ、CH₂Cl₂
/MeOH/28％NH₄OH,それぞれ95:5:0.5の混合物で溶離する
シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生
成物を精製して2.2gの標記化合物を得た。

C₁₁H₁₂N₄O 融点＝154〜156℃ 分子量＝216.238 I.R.（フィルム）:3130;2980;2880;1635;1425;1320cm^-1 N.M.R.（80MHz）CDCl₃:δ8.25（d,1H）,7.75〜7.95（m,
3H）,3.80（t,2H）,3.35（t,2H）,1.80〜2.10（m,4H） 同様にして、８−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジ
ニル）カルボニル］−イミダゾ［1,2−ａ］ピラジンを
製造した。

記載例３ ８−（１−ピロリジニルカルボニル）−5,6,7,8−テト
ラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン 30mlの２−メトキシエタノール中に溶解された2.10g
（9.58ミリモル）の８−（１−ピロリジニルカルボニ
ル）−イミダゾ［1,2−ａ］ピラジンを、580mgの粉末酸
化カルシウムの存在下において190mgのPtO₂を用いてパ
ール（Parr）の装置中で水素添加した。理論量の水素が
消費された後、触媒を濾別し、濾液を減圧蒸発して乾固
させて2.1gの標記化合物をオレンジ色油状物質として得
た。

C₁₁H₁₆N₄O 分子量＝220.270 N.M.R.（80MHz）CDCl₃:δ6.98（d,1H）,6.80（d,1H）,
5.00（s,1H）,3.85〜4.35（m,3H）,2.70〜3.65（m,6
H）,1.70〜2.10（m,4H） 同様にして、８−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジ
ニル）カルボニル］−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ
［1,2−ａ］ピラジン ジアステレオマー混合物を製造
した。

記載例４ ８−（１−ピロリジニルメチル）−5,6,7,8−テトラヒ
ドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン 2.1g（9.53ミリモル）の８−（１−ピロリジニルカル
ボニル）−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］
ピラジンを60mlの乾THFに溶解した。溶液を60℃に暖
め、窒素下で撹拌しながら2.8mlのボランジメチルスル
フィド錯体10M溶液を滴下した。

反応混合物を６時間還流させ、−10℃まで冷却し、6N
HClで注意深く処理して、次いで、70℃で３時間暖め
た。

次いで、溶媒を減圧蒸発して乾固させ、残渣を40％Na
OH水溶液で処理した。粗ジアミンをCH₂Cl₂で徹底的に抽
出しし、Na₂SO₄で乾燥し、減圧濃縮して乾固させて2.0g
の標記化合物を純度88％（GC）で得た。さらに精製せず
に化合物を次の反応に使用した。

C₁₁H₁₈N₄ 分子量＝206.286 N.M.R.（80MHz）CDCl₃:δ7.00（d,1H）,6.82（d,1H）,
2.40〜4.20（m,12H）,1.65〜1.85（m,4H） 同様にして、８−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジ
ニル）メチル］−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2
−ａ］ピラジン ジアステレオマー混合物を製造した。

記載例５ ３−ジメチルアミノメチレンアミノ−２−（１−ピロリ
ジニルカルボニル）ピラジン 11mlのトルエン中の4g（0.021モル）の３−アミノ−
２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピラジンおよび3.
1ml（0.023モル）のN,N−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールの混合物を２時間還流した。

溶媒を減圧蒸発し、CH₂Cl₂/MeOH/28％NH₄OH,それぞれ
94:2:0.3の混合物で溶離するシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して2.7gの
標記化合物をオレンジ色油状物質として得た。

C₁₂H₁₇N₅O 分子量＝247.296 記載例６ ３−ヒドロキシイミノメチレンアミノ−２−（１−ピロ
リジニルカルボニル）ピラジン 15mlのMeOH中の1.46g（0.021モル）のヒドロキシルア
ミン塩酸塩の溶液を、機械的に撹拌しながら、1.72g
（0.021モル）の酢酸ナトリウムを含有する100mlのMeOH
中の5g（0.020モル）の３−ジメチルアミノメチレンア
ミノ−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピラジンの
溶液に滴下し、＋５℃に保った。

４時間後、溶液を減圧蒸発して乾固し、残渣をCH₂Cl₂
中に取り、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、CH₂Cl₂/MeO
H/28％NH₄OH,それぞれ94:15:0.1の混合物で溶離するシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗
生成物を精製して4.4gの標記化合物を黄色結晶として得
た。

C₁₀H₁₃N₅O₂ 融点＝178〜180℃ 分子量＝235.244 I.R.（KBr）:3250;1650;1580;1470cm^-1 N.M.R.（80MHz）CDCl₃:δ10.90（d,1H）,8.03〜8.22
（m,4H）,3.65〜4.00（m,4H）,1.80〜2.00（m,4H） 記載例７ ８−（１−ピロリジニルカルボニル）−［1,2,4］トリ
アゾロ［1,5−ａ］ピラジン 1.72g（0.011モル）の３−ヒドロキシイミノメチレン
アミノ−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピラジン
および17gのポリリン酸を90℃で４時間加熱した。それ
ゆえ、反応混合物を氷水中に注ぎ、NaHCO₃でpH＝８とし
た。水層を塩化メチレンで徹底的に抽出し、有機溶液を
乾燥し、減圧蒸発して乾固させた。

CH₂Cl₂/MeOH/28％NH₄OH,それぞれ94:3:0.3の混合物で
溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより粗生成物を精製して1.3gの標記化合物を酢酸エ
チルから白色結晶として得た。

C₁₀H₁₁N₅O 融点＝123〜125℃ 分子量＝217.228 I.R.（KBr）:3090;2885;1650;1485;1310cm^-1 N.M.R.（80MHz）CDCl₃:δ8.80（d,1H）,8.52（s,1H）,
8.26（d,1H）,3.80（t,2H）,3.50（t,2H）,1.80〜2.05
（m,4H） 記載例８ ８−（１−ピロリジニルカルボニル）−5,6,7,8−テト
ラヒドロ［1,2,4］トリアゾロ［1,5−ａ］ピラジン 3.05g（0.014モル）の８−（１−ピロリジニルカルボ
ニル）−［1,2,4］トリアゾロ［1,5−ａ］ピラジンから
出発して、記載例３に従って製造した。2.9gの標記化合
物を得て、酢酸エチルから再結晶した。

C₁₀H₁₅N₅O 融点＝137〜139℃ 分子量＝221.260 I.R.（KBr）:3300;2980;1655;1495;1440cm^-1 N.M.R.（80MHz）CDCl₃:δ7.85（s,1H）,5.00（s,1H）,
4.00〜4.30（m,3H）,2.90〜3.95（m,5H）,2.50（s,ブロ
ード,1H）,1.80〜2.05（m,4H） 記載例９ ８−（１−ピロリジニルメチル）−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−［1,2,4］トリアゾロ［1,5−ａ］ピラジン 2.8gの８−（１−ピロリジニルカルボニル）−5,6,7,
8−テトラヒドロ−［1,2,4］トリアゾロ［1,5−ａ］ピ
ラジンから出発して、記載例４に従って製造した。

2.5gの標記化合物を油状物質として得て、さらに精製
せずに次の反応に使用した。

C₁₀H₁₇N₅ 分子量＝207.276 実施例１ ７−［（3,4−ジクロロフェニル）アセチル］−８−
（１−ピロリジニルメチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ
イミダゾ［1,2−ａ］ピラジン 1g（4.85ミリモル）の記載例４の化合物を30mlの乾塩
化メチレンに溶解し、0.66g（4.86ミリモル）の無水炭
酸カリウムを添加した。

10mlのCH₂Cl₂に溶解した1.2g（5.36ミリモル）の塩化
（3,4−ジクロロフェニル）アセチルを、マグネチック
スターラーで撹拌しながらジアミンの溶液に滴下した。

３時間後、反応混合物を室温とし、一晩撹拌した。10
mlの水を添加し、分離した有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減
圧蒸発して乾固した。

CH₂Cl₂/MeOH/28％NH₄OH（それぞれ95:5:0.5）で溶離
するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より粗生成物を精製して0.8gの標記化合物を得て、酢酸
エチル/n−ヘキサンから再結晶した。

C₁₉H₂₂Cl₂N₄O 融点＝78〜80℃ 分子量＝393.312 元素分析：計算値 C,58.02;H,5.64;N,14.25;Cl,18.03;
実測値 C,57.33;H,5.70;N,13.95;Cl,18.16 I.R.（KBr）:2980;2800;1635;1615;1470cm^-1 N.M.R.（80MHz）CDCl₃:δ6.85〜7.45（m,5H）,4.50〜5.
80（m,2H）,2.90〜4.30（m,7H）,2.30〜2.80（m,4H）,
1.65〜1.85（m,4H） 実施例２ ８−（１−ピロリジニルメチル）−７−［（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）アセチル］−5,6,7,8−テトラ
ヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン 30mlの乾CH₂Cl₂中の1g（4.85ミリモル）の記載例４の
化合物および1.2g（5.40ミリモル）の塩化（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）アセチルから出発して、実施例
１の説明と同様にして製造した。

酢酸エチル/n−ヘキサンからの結晶化により0.7gの標
記化合物を白色結晶として得た。

C₂₀H₂₃F₃N₄O 融点＝124〜125℃ 分子量＝392.416 元素分析：計算値 C,61.21;H,5.91;N,14.28;F,14.52;
実測値 C,61.22;H,5.90;N,14.25;F,14.44 I.R.（KBr）:2960;2790;1650;1490;1415;1320cm^-1 N.M.R.（80MHz）CDCl₃:δ7.25〜7.60（m,4H）,7.05（d,
1H）,6.82（d,1H）,4.50〜5.90（m,2H）,3.20〜4.20
（m,5H）,3.00〜3.15（m,2H）,2.20〜2,80（m,4H）,1.5
5〜1.85（m,4H） 実施例３ ７−［（3,4−ジクロロフェニル）アセチル］−８−
［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−メチル］−
5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン
ジアステレオマー混合物 20mlの乾DMF中の0.8g（3.60ミリモル）の８−［（３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］−5,6,7,8
−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン ジアス
テレオマー混合物および0.96g（4.32ミリモル）の塩化
（3,4−ジクロロフェニル）アセチルから出発して、実
施例１における説明と同様にして製造した。

CH₂Cl₂/MeOH/28％NH₄OH（それぞれ86:10:0.6）で溶離
するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より粗生成物を精製して0.4gの標記化合物を得て、酢酸
エチルから再結晶した。

C₁₉H₂₂Cl₂N₄O₂ 融点＝160〜175℃ 分子量＝409.312 元素分析：計算値 C,55.75;H,5.42;N,13.69;Cl,17.32;
実測値 C,55.09;H,5.40;N,13.49;Cl,18.03 I.R.（KBr）:3250;2920;2790;1650;1435cm^-1 N.M.R.（80MHz）CDCl₃:δ6.75〜7.45（m,5H）,4.50〜5.
80（m,2H）,3.30〜4.40（m,5H）,1.50〜3.30（m,10H） 実施例４ ７−［（3,4−ジクロロフェニル）アセチル］−８−
（１−ピロリジニルメチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ
−［1,2,4］トリアゾロ［1,5−ａ］ピラジン 50mlの乾CH₂Cl₂中の1.5g（7.24ミリモル）の記載例９
の化合物および1.86g（8.32ミリモル）の塩化（3,4−ジ
クロロフェニル）アセチルから出発して、実施例１の説
明と同様にして製造した。

CH₂Cl₂/MeOH/28％NH₄OH（それぞれ86:12:0.6）で溶離
するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より粗生成物を精製して0.1gの標記化合物を得た。

C₁₈H₂₁Cl₂N₅O 融点＝113〜116℃ 分子量394.302 元素分析：計算値 C,54,83;H,5.37;N,17.76;Cl,17.98;
実測値 C,54.69;H,5.34;N,17.71;Cl,18.07 I.R.（KBr）:2980;2790;1645;1400cm^-1 N.M.R.（80MHz）CDCl₃:δ7.90（s,1H）,7.00〜7.45（m,
3H）,4.60〜6.10（ｍ ブロード,1H）,3.40〜4.50（m,6
H）,2.90〜3.35（m,2H）,2.10〜2.90（m,4H）,1.40〜2.
00（m,4H） 実施例５ ８−（１−ピロリジニルメチル）−７−［（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）アセチル］−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−［1,2,4］トリアゾロ［1,5−ａ］ピラジン二塩
酸 50mlの乾CH₂Cl₂中の1.5g（7.24ミリモル）の記載例９
の化合物および1.85g（8.32ミリモル）の塩化（４−ト
リフルオロメチルフェニル）アセチルから、実施例１の
説明と同様にして製造した。

CH₂Cl₂/MeOH/28％NH₄OH（それぞれ86:15:0.7）で溶離
するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より粗生成物を精製して1.2gの遊離塩基を得て、これを
二塩酸塩に変換してEtOAc/アセトンから再結晶した。

C₁₉H₂₂F₃N₅O・2HCl 融点＝176〜177℃ 分子量＝466.336 元素分析：計算値 C,48.93;H,5.19;N,15.02;Cl,15.21;
F,12.22;実測値 C,48.22;H,5.19;N,14.69;Cl,15.09;F,
11.86 I.R.（KBr）:3420;2560;1660;1330cm^-1 N.M.R.（80MHz）CDCl₃＋NaOD:δ7.90（s,1H）,7.25〜7.
70（m,4H）,4.60〜6.10（ｍ ブロード,1H）,3.50〜4.5
0（m,6H）,2.90〜3.15（m,2H）,2.20〜2.70（m,4H）,1.
50〜1.90（m,4H） 以下の化合物を実施例１ないし５の方法と同様の方法
で製造してもよい： ７−［（3,4−ジクロロフェニル）アセチル］−８−
（１−ピロリジニルメチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン ８−（１−ピロリジニルメチル）−７−［（４−トリ
フルオロメチルフェニル）アセチル］−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン ７−［（3,4−ジクロロフェニル）アセチル］−８−
（１−ピロリジニルメチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ
テトラゾロ［1,5−ａ］ピラジン ８−（１−ピロリジニルメチル）−７−［（４−トリ
フルオロメチルフェニル）アセチル］−5,6,7,8−テト
ラヒドロテトラゾロ［1,5−ａ］ピラジン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 11/06 11/06 11/14 11/14 25/04 25/04 25/08 25/08 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 グルーニ，マリオ イタリア国ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティチ・ソシエタ・ペル・ アチオニ (72)発明者 コッレ，ロベルト イタリア国ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティチ・ソシエタ・ペル・ アチオニ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/04 145 C07D 487/04 144 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、ＸおよびＹのそれぞれは独立してCHまたはＮで
   あり； Ｒは式（II）： （式中、ｎは０、１または２であり； ｍは０、１または２であり； ｍ′は０、１または２であり； ｍ＋ｍ′は３またはそれ未満であり； X₁は直接結合であるか、またはＯ、ＳもしくはNR₈であ
   り、ここにR₈は水素またはＣ_１〜６アルキルであり； Arは置換または未置換の炭素環基または複素環基であ
   り； R₆およびR_6aはそれぞれ臭素、塩素、CF₃、２−フラニ
   ル、２−ピリル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、
   または２−チエニルであり； R₇は水素またはＣ_１〜６アルキルである） を有するものであり； あるいはＲは式（II a）： （式中、基−（CHR₇）_ｎ−X₁−はY₁R_xまたはR_yに対して
   メタまたはパラ位にあり； ｎは０、１または２であり； R₇は水素またはC_1-6アルキルであり； X₁は直接結合であるか、またはＯ、ＳもしくはNR₈であ
   り、ここにR₈は水素またはＣ_１〜６アルキルであり； Y₁は＞Ｃ＝Ｏ、＞CHOH、＞Ｓ＝Ｏまたは＞SO₂であり； R_xおよびR_yはＣ_１〜６アルキルであるか、または R_xおよびR_yは一緒になって、R_xは−（Ｚ_ｍ″）−とな
   り、ここにｍ″は０または１であり、ＺはＯ、Ｓまたは
   NR_zであり、R_zは水素またはＣ_１〜６アルキルであり、R
   _yは−（CH₂）_ｑ−となり、ここにｑは１なし４の整数で
   ある）を有するものであり； R₁およびR₂のそれぞれは同じであっても異なっていても
   よく、少なくとも１個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
   _１〜６アルコキシ、アシルオキシ、チオール、Ｃ_１〜６
   アルキルチオ、アシルチオ、ハロ−Ｃ_１〜６アルコキ
   シ、COR_h、COOR_h、CONHR_hまたはNCHOR_hにより置換され
   ていてもよいＣ_１〜６アルキルであり、ここにR_hは水素
   またはＣ_１〜６アルキルであり； あるいはR₁およびR₂のそれぞれは水素、Ｃ_２〜６アルケ
   ニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはＣ_４〜12シクロ
   アルキルアルキルであり； あるいはR₁およびR₂は一緒になって、置換されていても
   よいＣ_２〜８分枝もしくは直鎖状ポリメチレンまたはＣ
   _２〜６アルキレン基を形成する］ で示される化合物、またはその溶媒和物もしくは塩。
2. 【請求項２】Ｒが、６ないし12個の環炭素原子を有する
   単一環または縮合炭素環を含むものであるか、あるいは
   ５ないし12個の環原子を有する単一環または縮合複素環
   を含むものであり、該複素環が該環中または各環中に、
   酸素、窒素およびイオウから選択される４個までのヘテ
   ロ原子を含むものである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒがジクロロもしくはトリフルオロメチル
   により置換されたベンジルである請求項１または２に記
   載の化合物。
4. 【請求項４】R₁およびR₂が一緒になって基： ［式中、R_bは、R_cと同じまたは異なる炭素原子に結合し
   ていてもよく、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ
   またはハロゲンであり、R_cは水素またはＣ_１〜６アルキ
   ルであり、ａは１または２である］ を形成する請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化
   合物。
5. 【請求項５】活性治療物質として使用するための請求項
   １ないし４のいずれか１項に記載の化合物。