JP3136427B2 - ジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン - Google Patents
ジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサアゼピン−１１（１０Ｈ）−オンInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D267/02—Seven-membered rings
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- C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D267/20—[b, f]-condensed
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、多重細胞毒性薬剤に対
する癌細胞の多剤耐性を転換（ｒｅｖｅｒｓｅ）するの
に有用な置換ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼ
ピン−１１（１０Ｈ）−オンに関する。従って、本発明
の化合物は、多重薬剤に対する腫瘍形成耐性に関するア
ジュバント化学療法に使用できる。
する癌細胞の多剤耐性を転換（ｒｅｖｅｒｓｅ）するの
に有用な置換ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼ
ピン−１１（１０Ｈ）−オンに関する。従って、本発明
の化合物は、多重薬剤に対する腫瘍形成耐性に関するア
ジュバント化学療法に使用できる。
【０００２】
【従来の技術】細胞毒性薬剤によるヒト腫瘍の治療は、
最近の臨床上の癌療法の重要な部分である。有効な癌の
化学療法に対する主な障害は、抗腫瘍形成剤に対する腫
瘍細胞の耐性である。ヒトの悪性腫瘍における薬剤の耐
性は、多くのメカニズムから生ずるであろう。特別に重
要なのは、無関係の構造及び機能を有する親油性の薬剤
の種々のグループに対する癌細胞の交差耐性、即ち多剤
耐性（ＭＤＲ）として知られている現象である。初期の
研究における全てのＭＤＲ細胞に検出される共通の特徴
は、感受性のある細胞に関する細胞内の定常状態の薬剤
の蓄積の減少であった。最近になって、この表現型は、
１７０ｋＤａの血漿膜糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）の発現の増大
をしばしば伴うことが見いだされた。ＭＤＲにおけるこ
の蛋白の意味は、感受性のある細胞中へクローンされた
Ｐ−ｇｐ遺伝子（ＭＤＲ−１）のトランスフェクション
により薬剤耐性を与えるその能力により確認された。
Ｇ．Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．
Ａｃｔａ，９４８，ｐｐ８７−１２８（１９８８），
Ｊ．Ａ．Ｅｎｄｉｃｏｔｔら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．５８，ｐｐ１３７−１７１（１９８９），
Ｊ．Ｍ．Ｆｏｒｄら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｒｅｖｉｅｗｓ，４２，ｐｐ１５５−１９９（１９９
０）参照。
最近の臨床上の癌療法の重要な部分である。有効な癌の
化学療法に対する主な障害は、抗腫瘍形成剤に対する腫
瘍細胞の耐性である。ヒトの悪性腫瘍における薬剤の耐
性は、多くのメカニズムから生ずるであろう。特別に重
要なのは、無関係の構造及び機能を有する親油性の薬剤
の種々のグループに対する癌細胞の交差耐性、即ち多剤
耐性（ＭＤＲ）として知られている現象である。初期の
研究における全てのＭＤＲ細胞に検出される共通の特徴
は、感受性のある細胞に関する細胞内の定常状態の薬剤
の蓄積の減少であった。最近になって、この表現型は、
１７０ｋＤａの血漿膜糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）の発現の増大
をしばしば伴うことが見いだされた。ＭＤＲにおけるこ
の蛋白の意味は、感受性のある細胞中へクローンされた
Ｐ−ｇｐ遺伝子（ＭＤＲ−１）のトランスフェクション
により薬剤耐性を与えるその能力により確認された。
Ｇ．Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．
Ａｃｔａ，９４８，ｐｐ８７−１２８（１９８８），
Ｊ．Ａ．Ｅｎｄｉｃｏｔｔら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．５８，ｐｐ１３７−１７１（１９８９），
Ｊ．Ｍ．Ｆｏｒｄら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｒｅｖｉｅｗｓ，４２，ｐｐ１５５−１９９（１９９
０）参照。
【０００３】Ｐ−ｇｐは、２個の対称的な半分よりな
り、それぞれはＡＴＰ結合ドメインを有する。それが、
広い範囲の基質特異性を有するエネルギー依存ポンプと
して機能することを、証拠は示唆する。相対的に高いレ
ベルのＰ−ｇｐは、又或る通常のヒトの組織例えば副
腎、腎臓、大腸及び胎盤に見いだされている。しかし、
その生理学的役割及びその天然の基質は、まだ不明であ
る。Ｐ−ｇｐは、解毒メカニズムとして天然に存在する
トキシン又は生体内異物を排出するように働くだろう。
臨床上のサンプルの観察では、ＭＤＲ−１メッセージを
通常過度に発現する組織から誘導される腫瘍で、高いレ
ベルのＰ−ｇｐを見いだした。さらに、明かに、或る薬
剤治療抵抗性の血液性の悪性腫瘍によるＰ−ｇｐの発現
と通常Ｐ−ｇｐを発現しない小児期軟組織肉腫との間に
直接的な相関関係がある。Ｍ．Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ
ら，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８１，ｐｐ
９０７−９１０（１９８９），Ｈ．Ｓ．Ｌ．Ｃｈａｎ
ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８，ｐｐ６８９−７０
４（１９９０）参照。これらの発見は、究極的には或る
癌治療を無効にさせる内因性及び後天性の両者のＭＤＲ
においてＰ−ｇｐにより果たされる臨床上の役割の可能
性を支持する。
り、それぞれはＡＴＰ結合ドメインを有する。それが、
広い範囲の基質特異性を有するエネルギー依存ポンプと
して機能することを、証拠は示唆する。相対的に高いレ
ベルのＰ−ｇｐは、又或る通常のヒトの組織例えば副
腎、腎臓、大腸及び胎盤に見いだされている。しかし、
その生理学的役割及びその天然の基質は、まだ不明であ
る。Ｐ−ｇｐは、解毒メカニズムとして天然に存在する
トキシン又は生体内異物を排出するように働くだろう。
臨床上のサンプルの観察では、ＭＤＲ−１メッセージを
通常過度に発現する組織から誘導される腫瘍で、高いレ
ベルのＰ−ｇｐを見いだした。さらに、明かに、或る薬
剤治療抵抗性の血液性の悪性腫瘍によるＰ−ｇｐの発現
と通常Ｐ−ｇｐを発現しない小児期軟組織肉腫との間に
直接的な相関関係がある。Ｍ．Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ
ら，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８１，ｐｐ
９０７−９１０（１９８９），Ｈ．Ｓ．Ｌ．Ｃｈａｎ
ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８，ｐｐ６８９−７０
４（１９９０）参照。これらの発見は、究極的には或る
癌治療を無効にさせる内因性及び後天性の両者のＭＤＲ
においてＰ−ｇｐにより果たされる臨床上の役割の可能
性を支持する。
【０００４】二三の戦略が、臨床上のＭＤＲを阻止する
ために考え出されてきている。一つの見込みのあるアプ
ローチは、耐性細胞中の薬剤の活性な流出を阻害できる
化学増感剤の利用である。カルシュウム拮抗剤、カルモ
ジュリン阻害剤を含む多数の化合物及び或る薬剤アナロ
ーグは、ＭＤＲを転換する種々の能力を示す。これらの
薬剤の多くは、親油性であり、そしてＰ−ｇｐに関する
基質として働き、それによりその薬剤流出作用を競合的
に阻害できる。優れた総説が、最近、癌における多剤耐
性を変える剤について発表されている。Ｊ．Ｍ．Ｆｏｒ
ｄら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ
ｓ，４２，ｐｐ１５５−１９９（１９９０），Ｄ．Ｊ．
Ｓｔｅｗａｒｔら，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
Ｒｅｖｉｗｓ，１６，ｐｐ１−４０（１９８９）参
照。癌患者における或るＭＤＲ転換剤を使用するための
主な制限ファクターは、現在の所、治療中にそれらが有
効な濃度に到達するのを妨げるそれらの毒性である。そ
れ故、さらに強力であるが、毒性は少なく、しかも臨床
上の適用に薬理学上許容できる理想的なＭＤＲ転換剤を
探すチャレンジが残っている。
ために考え出されてきている。一つの見込みのあるアプ
ローチは、耐性細胞中の薬剤の活性な流出を阻害できる
化学増感剤の利用である。カルシュウム拮抗剤、カルモ
ジュリン阻害剤を含む多数の化合物及び或る薬剤アナロ
ーグは、ＭＤＲを転換する種々の能力を示す。これらの
薬剤の多くは、親油性であり、そしてＰ−ｇｐに関する
基質として働き、それによりその薬剤流出作用を競合的
に阻害できる。優れた総説が、最近、癌における多剤耐
性を変える剤について発表されている。Ｊ．Ｍ．Ｆｏｒ
ｄら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ
ｓ，４２，ｐｐ１５５−１９９（１９９０），Ｄ．Ｊ．
Ｓｔｅｗａｒｔら，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
Ｒｅｖｉｗｓ，１６，ｐｐ１−４０（１９８９）参
照。癌患者における或るＭＤＲ転換剤を使用するための
主な制限ファクターは、現在の所、治療中にそれらが有
効な濃度に到達するのを妨げるそれらの毒性である。そ
れ故、さらに強力であるが、毒性は少なく、しかも臨床
上の適用に薬理学上許容できる理想的なＭＤＲ転換剤を
探すチャレンジが残っている。
【０００５】
【発明の概要】われわれは、最近、強力なＭＤＲ転換能
力を有する一群の置換ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オ
キサアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（以下、簡単にオ
キサアペジンとしばしば簡略化する）を見いだした。本
発明のそれらにやや関する構造を有するオキサアゼピン
は、例えば１９６９年９月１７日に公告された英国特許
第１１６４５７９号に見いだされ、それは、式
力を有する一群の置換ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オ
キサアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（以下、簡単にオ
キサアペジンとしばしば簡略化する）を見いだした。本
発明のそれらにやや関する構造を有するオキサアゼピン
は、例えば１９６９年９月１７日に公告された英国特許
第１１６４５７９号に見いだされ、それは、式
【０００６】
【化１７】
【０００７】（式中、Ｒ８は、水素又はハロゲンであ
り、Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ９及
びＲ１０の一つは、遊離のアミノ基を表し一方他は水素
原子を表す）のオキサアゼピンを開示している。式
り、Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ９及
びＲ１０の一つは、遊離のアミノ基を表し一方他は水素
原子を表す）のオキサアゼピンを開示している。式
【０００８】
【化１８】
【０００９】のオキサアゼピンは、鎮痛、解熱及び鎮静
の作用を有すると報告されている。その上、Ｎａｇａｒ
ａｊａｎらは、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１２，ｐ
ｐ２１７−２２４（１９７４）において、式
の作用を有すると報告されている。その上、Ｎａｇａｒ
ａｊａｎらは、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１２，ｐ
ｐ２１７−２２４（１９７４）において、式
【００１０】
【化１９】
【００１１】のオキサアゼピンを開示している。式
【００１２】
【化２０】
【００１３】の化合物は、熱ＤＭＦ中の式
【００１４】
【化２１】
【００１５】の化合物の分子内環化により製造された。
同様な方法が、上記の式
同様な方法が、上記の式
【００１６】
【化２２】
【００１７】のオキサアゼピンを製造するのに使用され
る。式
る。式
【００１８】
【化２３】
【００１９】又は式
【００２０】
【化２４】
【００２１】の何れのオキサアゼピンも、ＭＤＲ転換活
性を有すると同定されていない。本発明は、式
性を有すると同定されていない。本発明は、式
【００２２】
【化２５】
【００２３】（式中、ｐは１−３であり、Ｒ１及びＲ２
は、それぞれ独立して水素又はアシル基Ｒ６ＣＯ−（式
中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキ
ル、Ｃ２−７アルケニル、アリール又は式
は、それぞれ独立して水素又はアシル基Ｒ６ＣＯ−（式
中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキ
ル、Ｃ２−７アルケニル、アリール又は式
【００２４】
【化２６】
【００２５】の基であり、Ｒ３は、水素又は塩素であ
り、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＣ１−６アルキ
ルである）のジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼ
ビン−１１（１０Ｈ）−オン又はその製薬上許容できる
塩に関する。式
り、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＣ１−６アルキ
ルである）のジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼ
ビン−１１（１０Ｈ）−オン又はその製薬上許容できる
塩に関する。式
【００２６】
【化２７】
【００２７】の化合物は、癌薬剤の多剤耐性の転換に有
用である。それ故、他の観点では、本発明では、多重薬
剤に対する腫瘍形成耐性に関するアジュバント化学療法
の剤として式
用である。それ故、他の観点では、本発明では、多重薬
剤に対する腫瘍形成耐性に関するアジュバント化学療法
の剤として式
【００２８】
【化２８】
【００２９】の化合物を使用することができる。
【００３０】本発明は、式
【００３１】
【化２９】
【００３２】（式中、ｐは１−３であり、Ｒ１及びＲ２
は、それぞれ独立して水素又はアシル基Ｒ６ＣＯ−（式
中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキ
ル、Ｃ２−７アルケニル、アリール又は式
は、それぞれ独立して水素又はアシル基Ｒ６ＣＯ−（式
中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキ
ル、Ｃ２−７アルケニル、アリール又は式
【００３３】
【化３０】
【００３４】の基であり、Ｒ３は、水素又は塩素であ
り、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＣ１−６アルキ
ルである）のジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼ
ピン−１１（１０Ｈ）−オン又はその製薬上許容できる
塩に関する。式
り、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＣ１−６アルキ
ルである）のジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼ
ピン−１１（１０Ｈ）−オン又はその製薬上許容できる
塩に関する。式
【００３５】
【化３１】
【００３６】の好ましい化合物は、ｐは１に等しく、Ｒ
６ＣＯ−は、
６ＣＯ−は、
【００３７】
【化３２】
【００３８】
【化３３】
【００３９】
【化３４】
【００４０】
【化３５】
【００４１】
【化３６】
【００４２】（式中、ｎは、１−４である）から選ばれ
る基であるものである。式
る基であるものである。式
【００４３】
【化３７】
【００４４】（式中、Ｒ１及びＲ２は、水素であり、Ｒ
３は、Ｃｌである）の化合物の部分集合を形成する式
３は、Ｃｌである）の化合物の部分集合を形成する式
【００４５】
【化３８】
【００４６】の化合物は、多くのやり方を経て製造でき
る。好ましい方法は、
る。好ましい方法は、
【００４７】
【表１】
【００４８】に示される。
【００４９】
【表２】
【００５０】の工程１において、式
【００５１】
【化３９】
【００５２】の化合物のフェノール性水素は、陽イオン
Ｍと交換して式
Ｍと交換して式
【００５３】
【化４０】
【００５４】の化合物を形成する。陽イオンの例は、二
三を挙げれば、ナトリウム、カリウム、テトラブチルア
ンモニウム及びベンジルトリエチルアンモニウムを含
む。この交換は、塩基例えば炭酸カリウム、水酸化カリ
ウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウム又は第四級アンモニウム水酸化
物例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシド又はベ
ンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシドにより行わ
れよう。反応は、通常、不活性有機溶媒例えばアセト
ン、アセトニトリル、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、メタノール、
２−メトキシエタノール、エタノール、イソプロパノー
ル又はジグリム中で行われる。
三を挙げれば、ナトリウム、カリウム、テトラブチルア
ンモニウム及びベンジルトリエチルアンモニウムを含
む。この交換は、塩基例えば炭酸カリウム、水酸化カリ
ウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウム又は第四級アンモニウム水酸化
物例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシド又はベ
ンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシドにより行わ
れよう。反応は、通常、不活性有機溶媒例えばアセト
ン、アセトニトリル、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、メタノール、
２−メトキシエタノール、エタノール、イソプロパノー
ル又はジグリム中で行われる。
【００５５】
【表３】
【００５６】の工程２は、 式
【００５７】
【化４１】
【００５８】の得られたフェノール性塩と式
【００５９】
【化４２】
【００６０】（式中、Ｙはハロゲン、好ましくは弗素又
は塩素である）の化合物とを反応させることにより行わ
れる。付加は、塩基例えば炭酸カリウムの存在下そして
不活性有機溶媒例えばアセトニトリル、塩化メチレン、
ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、メタノール、２−メト
キシエタノール、エタノール、イソプロパノール又はジ
グリム中で行われる。好ましい溶媒は、ｎ−プロパノー
ル、２−メトキシエタノール又はＤＭＦである。さらに
好ましい溶媒は、２−メトキシエタノールである。反応
は、高温度で、さらに好ましくは使用する溶媒の還流温
度で生ずる。もし望むならば、式
は塩素である）の化合物とを反応させることにより行わ
れる。付加は、塩基例えば炭酸カリウムの存在下そして
不活性有機溶媒例えばアセトニトリル、塩化メチレン、
ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、メタノール、２−メト
キシエタノール、エタノール、イソプロパノール又はジ
グリム中で行われる。好ましい溶媒は、ｎ−プロパノー
ル、２−メトキシエタノール又はＤＭＦである。さらに
好ましい溶媒は、２−メトキシエタノールである。反応
は、高温度で、さらに好ましくは使用する溶媒の還流温
度で生ずる。もし望むならば、式
【００６１】
【化４３】
【００６２】の化合物は、遊離の３−アミノ基でモノア
シル化又はジアシル化されて、前記で規定された意味を
有する同一又は異なるＲ６ＣＯ−基により１個又は２個
の水素原子を置換できる。遊離の芳香族アミンに関する
アシル化の技術は、当業者により充分に確立されてい
る。例えば、モノアシル化では、式
シル化又はジアシル化されて、前記で規定された意味を
有する同一又は異なるＲ６ＣＯ−基により１個又は２個
の水素原子を置換できる。遊離の芳香族アミンに関する
アシル化の技術は、当業者により充分に確立されてい
る。例えば、モノアシル化では、式
【００６３】
【化４４】
【００６４】の化合物は、脱水剤例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド又は１−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−１、２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）の存在
下当モル量の酸Ｒ６ＣＯＯＨとカップリングできる。他
の脱水剤例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ４５３−４６
３（１９７２）に表示されているようなものも又好適で
あろう。−方、Ｒ６ＣＯＯＨのカルボキシ基は、Ｎ−ア
シル化に使用できる反応性誘導体に転換できる。使用で
きるカルボキシ基の反応性誘導体は、酸ハロゲン化物、
酸イミダゾリド、酸アジド、混合酸無水物、活性エステ
ル例えばエチルクロロホルメート又はイソブチルクロロ
ホルメートにより形成されたもの、フェニルカルバメー
ト、Ｎ−ヒドロキシイミド例えばＮ−ヒドロキシサクシ
ンイミド又はＮ−ヒドロキシフタールイミドにより形成
されるもの、及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢ
Ｔ）又は４−メチルテトラゾール−５−チオンにより形
成されるもの、又は同様な活性カルボキシ誘導体であ
る。式
ルカルボジイミド又は１−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−１、２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）の存在
下当モル量の酸Ｒ６ＣＯＯＨとカップリングできる。他
の脱水剤例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ４５３−４６
３（１９７２）に表示されているようなものも又好適で
あろう。−方、Ｒ６ＣＯＯＨのカルボキシ基は、Ｎ−ア
シル化に使用できる反応性誘導体に転換できる。使用で
きるカルボキシ基の反応性誘導体は、酸ハロゲン化物、
酸イミダゾリド、酸アジド、混合酸無水物、活性エステ
ル例えばエチルクロロホルメート又はイソブチルクロロ
ホルメートにより形成されたもの、フェニルカルバメー
ト、Ｎ−ヒドロキシイミド例えばＮ−ヒドロキシサクシ
ンイミド又はＮ−ヒドロキシフタールイミドにより形成
されるもの、及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢ
Ｔ）又は４−メチルテトラゾール−５−チオンにより形
成されるもの、又は同様な活性カルボキシ誘導体であ
る。式
【００６５】
【化４５】
【００６６】（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じアシル基で
ある）の化合物を形成するのに、同じアシル化試薬の少
なくとも２当量は、使用されねばならない。−方、２個
の異なるアシル基が望まれるとき、アシル化は、好まし
くは異なるアシル化試薬により工程毎に行われる。式
ある）の化合物を形成するのに、同じアシル化試薬の少
なくとも２当量は、使用されねばならない。−方、２個
の異なるアシル基が望まれるとき、アシル化は、好まし
くは異なるアシル化試薬により工程毎に行われる。式
【００６７】
【化４６】
【００６８】（式中、Ｒ３は、水素である）の化合物を
形成するには、式
形成するには、式
【００６９】
【化４７】
【００７０】の化合物の２−クロロ基は、ヒドロゲノル
化され、そしてもし所望ならば遊離の３−アミノ基は、
前記のようにアシル化される。一方、式
化され、そしてもし所望ならば遊離の３−アミノ基は、
前記のようにアシル化される。一方、式
【００７１】
【化４８】
【００７２】の化合物は、先ずアシル化され、次に２−
クロロ基はヒドロケノル化される。一群の式
クロロ基はヒドロケノル化される。一群の式
【００７３】
【化４９】
【００７４】の化合物の合成は、二三の特許文献及び刊
行物に充分に記載されている。さらに都合の良い方法
は、米国特許第４８０８６２４号で特許された化合物の
原料を製造するのに使用されたものである。式
行物に充分に記載されている。さらに都合の良い方法
は、米国特許第４８０８６２４号で特許された化合物の
原料を製造するのに使用されたものである。式
【００７５】
【化５０】
【００７６】の化合物を製造するのに採用できる他の方
法は、同じ米国特許に要約されている。他の態様におい
て、
法は、同じ米国特許に要約されている。他の態様におい
て、
【００７７】
【表４】
【００７８】に示されているような一連の工程が使用さ
れて、式
れて、式
【００７９】
【化５１】
【００８０】の化合物を得ることができる。表におい
て、式
て、式
【００８１】
【化５２】
【００８２】の化合物のＲ１及びＲ２は、既に規定され
た意味を有する。それ故、Ｒ１及びＲ２がともに水素の
とき、工程１は行われない。しかし、好ましくは、少な
くともＲ１又はＲ２の何れかは、先に規定された意味を
有するアシル基Ｒ６ＣＯ−である。さらに好ましくは、
Ｒ１又はＲ２の何れか一つは、アセチル基であり、一方
他は水素である。アセチル基は、後の工程で塩基加水分
解により容易に除去できる保護基として働くことができ
る。工程１におけるモノ−又はジ−アシル化は、式
た意味を有する。それ故、Ｒ１及びＲ２がともに水素の
とき、工程１は行われない。しかし、好ましくは、少な
くともＲ１又はＲ２の何れかは、先に規定された意味を
有するアシル基Ｒ６ＣＯ−である。さらに好ましくは、
Ｒ１又はＲ２の何れか一つは、アセチル基であり、一方
他は水素である。アセチル基は、後の工程で塩基加水分
解により容易に除去できる保護基として働くことができ
る。工程１におけるモノ−又はジ−アシル化は、式
【００８３】
【化５３】
【００８４】の化合物について記述されたものに類似の
やり方により行うことができる。式
やり方により行うことができる。式
【００８５】
【化５４】
【００８６】の化合物のカルボキシ基は、工程２におい
て従来のカルボキシ保護基Ｒ１１により保護される。カ
ルボン酸官能基をブロック又は保護するために本発明で
使用できる従来のカルボキシ保護基は、当業者に周知で
あり、そして好ましくは、該基は、もし所望ならば、分
子の残りの部分のかなりな破壊を生じさせない方法、例
えば化学的又は酵素的加水分解、温和な条件下の化学的
還元剤による処理、紫外線による照射又は触媒的水素化
により除去できる。これら容易に除去可能なカルボキシ
保護基の例は、部分例えばＣ１−６アルキル、ジフェニ
ルメチル（ベンジヒドリル）、２−ナフチルメチル、４
−ピリジルメチル、フェナシル、アセトニル，２、２、
２−トリクロロエチル、シリル例えばトリメチルシリル
及びｔ−ブチルジメチルシリル、フェニル、環置換フェ
ニル、例えば４−クロロフェニル、トリル及びｔ−ブチ
ルフェニル、フェニルＣ１−６アルキル、環置換フェニ
ルＣ１−６アルキル、例えばベンジル、４−メトキシベ
ンジル、４−ニトロベンジル（ｐ−ニトロベンジル）、
２−ニトロベンジル（ｏ−ニトロベンジル）、及びトリ
フェニルベンジル（トリチル）、メトキシメチル、２、
２、２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキ
シメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキ
ル例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、Ｃ２−６アルケニル例えばビニル及びアリルを含
む。上記に開示されていない当業者に周知の他の好適な
カルボキシ保護基は、ここに参考として引用する、「Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇ
ｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１
９８１）第５章に見いだすことができる。ここで使用さ
れるとき、特に有利なカルボキシ保護基は、アリルであ
る。
て従来のカルボキシ保護基Ｒ１１により保護される。カ
ルボン酸官能基をブロック又は保護するために本発明で
使用できる従来のカルボキシ保護基は、当業者に周知で
あり、そして好ましくは、該基は、もし所望ならば、分
子の残りの部分のかなりな破壊を生じさせない方法、例
えば化学的又は酵素的加水分解、温和な条件下の化学的
還元剤による処理、紫外線による照射又は触媒的水素化
により除去できる。これら容易に除去可能なカルボキシ
保護基の例は、部分例えばＣ１−６アルキル、ジフェニ
ルメチル（ベンジヒドリル）、２−ナフチルメチル、４
−ピリジルメチル、フェナシル、アセトニル，２、２、
２−トリクロロエチル、シリル例えばトリメチルシリル
及びｔ−ブチルジメチルシリル、フェニル、環置換フェ
ニル、例えば４−クロロフェニル、トリル及びｔ−ブチ
ルフェニル、フェニルＣ１−６アルキル、環置換フェニ
ルＣ１−６アルキル、例えばベンジル、４−メトキシベ
ンジル、４−ニトロベンジル（ｐ−ニトロベンジル）、
２−ニトロベンジル（ｏ−ニトロベンジル）、及びトリ
フェニルベンジル（トリチル）、メトキシメチル、２、
２、２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキ
シメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキ
ル例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、Ｃ２−６アルケニル例えばビニル及びアリルを含
む。上記に開示されていない当業者に周知の他の好適な
カルボキシ保護基は、ここに参考として引用する、「Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇ
ｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１
９８１）第５章に見いだすことができる。ここで使用さ
れるとき、特に有利なカルボキシ保護基は、アリルであ
る。
【００８７】工程３において、遊離のフェノール性水素
は、
は、
【００８８】
【表５】
【００８９】の工程１で記述したのと同様なやり方によ
り陽イオンＭにより置換される。形成された式
り陽イオンＭにより置換される。形成された式
【００９０】
【化５５】
【００９１】の化合物は、工程４の式
【００９２】
【化５６】
【００９３】の化合物と反応して、式
【００９４】
【化５７】
【００９５】（式中、Ｗは
【００９６】
【化５８】
【００９７】を表す）の化合物を与える。工程４で使用
される条件は、
される条件は、
【００９８】
【表６】
【００９９】の工程２で使用されるものに類似してい
る。工程５は、従来のカルボキシ保護基の除去を含む。
Ｒ１１がアリルのとき、それは、トリス（ジベンジリデ
ンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）及びトリフェニルホス
フィンにより除去できる。工程６は、アミンＨ２ＮＣＨ
２（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５を式
る。工程５は、従来のカルボキシ保護基の除去を含む。
Ｒ１１がアリルのとき、それは、トリス（ジベンジリデ
ンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）及びトリフェニルホス
フィンにより除去できる。工程６は、アミンＨ２ＮＣＨ
２（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５を式
【０１００】
【化５９】
【０１０１】の安息香酸誘導体と縮合して、式
【０１０２】
【化６０】
【０１０３】のベンズアミドを与え、そして次の塩基促
進転位により式
進転位により式
【０１０４】
【化６１】
【０１０５】の化合物を与える。二三の方法が、式
【０１０６】
【化６２】
【０１０７】として示されるタイプの安息香酸誘導体及
び第一級アミンからベンズアミドを形成するのに利用で
きる。例えば、米国特許第４８０８６２４号は、二三の
代表的なやり方を述べている。式
び第一級アミンからベンズアミドを形成するのに利用で
きる。例えば、米国特許第４８０８６２４号は、二三の
代表的なやり方を述べている。式
【０１０８】
【化６３】
【０１０９】は、通常単離されないが、塩基例えば炭酸
カリウムにより直ちに式
カリウムにより直ちに式
【０１１０】
【化６４】
【０１１１】の化合物に転換される。加熱すると、好ま
しくは使用した溶媒の還流温度で、式
しくは使用した溶媒の還流温度で、式
【０１１２】
【化６５】
【０１１３】のベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼ
ピンが、工程７で得られる。好ましい溶媒は、分子内環
化を干渉しないものであり、その例は、アセトニトリ
ル、２−メトキシエタノール、ジメチルアセトアミド、
メタノール、イソプロパノール、又はジクリムを含む。
特に好ましい溶媒は、２−メトキシエタノールである。
所望ならば、式
ピンが、工程７で得られる。好ましい溶媒は、分子内環
化を干渉しないものであり、その例は、アセトニトリ
ル、２−メトキシエタノール、ジメチルアセトアミド、
メタノール、イソプロパノール、又はジクリムを含む。
特に好ましい溶媒は、２−メトキシエタノールである。
所望ならば、式
【０１１４】
【化６６】
【０１１５】の化合物は、工程８で２の位置で塩素化で
きる。塩素化は、芳香環を塩素化する標準のやり方例え
ば塩化メチレン中の塩化スルフリル、酢酸中の塩素、Ｎ
−クロロサクシンイミド、又は他の好適な塩素化の方法
により、達成できる。Ｒ１及びＲ２が水素及びアシルの
とき、アセチル基は、塩基加水分解により除かれて、式
きる。塩素化は、芳香環を塩素化する標準のやり方例え
ば塩化メチレン中の塩化スルフリル、酢酸中の塩素、Ｎ
−クロロサクシンイミド、又は他の好適な塩素化の方法
により、達成できる。Ｒ１及びＲ２が水素及びアシルの
とき、アセチル基は、塩基加水分解により除かれて、式
【０１１６】
【化６７】
【０１１７】又は式
【０１１８】
【化６８】
【０１１９】（式中、−ＮＲ１Ｒ２は遊離のアミノ基で
ある）の化合物を与え、それは、所望ならばＲ６ＣＯ−
基によりモノ−又はジ−アシル化されて本発明の範囲内
に入る化合物をさらに与えることができる。本明細書で
は、記号「Ｃ」の後の下付きの数字は、特定の基が含む
ことのできる炭素原子の数を規定している。例えば、Ｃ
１−６アルキルは、１−６個の炭素原子を有する直鎖及
び枝分れ鎖のアルキル基に関し、これらの基は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メ
チルペンチル、及び同様なアルキル基を含み、Ｃ２−６
アルケニルは、直鎖又は枝分れ鎖のアルケニル基例えば
ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１
−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、メタリル、
１、１−ジメチルアリル、１−ヘキセニル、２−ヘキセ
ニルなどの基に関し、環状Ｃ３−７アルキルは、シクロ
プロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロ
プロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチ
ルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル
などの基のような基に関し、アリール基は、未置換のフ
ェニル又は１−３個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルキルオキシ又はＣ１−６アルキルチオにより
独立して置換されたフェニル例えば４−メチルフェニ
ル、２、３−ジメトキシフェニル、２−メチル−３−エ
トキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−メチ
ルチオ−３−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェ
ニル，２−クロロ−４−ブロモフェニルなどの基に関
し、Ｃ１−６アルキルオキシ（アルコキシ）は、直鎖又
は枝分れ鎖のアルキルオキシ基に関し、二三を挙げれ
ば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキ
シ、ｎ−ヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシを
含み、Ｃ１−６アルキルチオは、直鎖又は枝分れ鎖のア
ルキルチオ基例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロ
ピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ，ｔ−ブ
チルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、３−
メチルペンチルチオなどの基に関し、そしてハロゲン
は、弗素、塩素、臭素又は沃素に関する。
ある）の化合物を与え、それは、所望ならばＲ６ＣＯ−
基によりモノ−又はジ−アシル化されて本発明の範囲内
に入る化合物をさらに与えることができる。本明細書で
は、記号「Ｃ」の後の下付きの数字は、特定の基が含む
ことのできる炭素原子の数を規定している。例えば、Ｃ
１−６アルキルは、１−６個の炭素原子を有する直鎖及
び枝分れ鎖のアルキル基に関し、これらの基は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メ
チルペンチル、及び同様なアルキル基を含み、Ｃ２−６
アルケニルは、直鎖又は枝分れ鎖のアルケニル基例えば
ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１
−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、メタリル、
１、１−ジメチルアリル、１−ヘキセニル、２−ヘキセ
ニルなどの基に関し、環状Ｃ３−７アルキルは、シクロ
プロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロ
プロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチ
ルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル
などの基のような基に関し、アリール基は、未置換のフ
ェニル又は１−３個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルキルオキシ又はＣ１−６アルキルチオにより
独立して置換されたフェニル例えば４−メチルフェニ
ル、２、３−ジメトキシフェニル、２−メチル−３−エ
トキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−メチ
ルチオ−３−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェ
ニル，２−クロロ−４−ブロモフェニルなどの基に関
し、Ｃ１−６アルキルオキシ（アルコキシ）は、直鎖又
は枝分れ鎖のアルキルオキシ基に関し、二三を挙げれ
ば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキ
シ、ｎ−ヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシを
含み、Ｃ１−６アルキルチオは、直鎖又は枝分れ鎖のア
ルキルチオ基例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロ
ピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ，ｔ−ブ
チルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、３−
メチルペンチルチオなどの基に関し、そしてハロゲン
は、弗素、塩素、臭素又は沃素に関する。
【０１２０】ここに記載された構造式は、本発明の化合
物の構造を最も良く表していると信ずる。しかし、本発
明の範囲内の或る化合物は、水素原子が、分子の他の部
分に転移し、分子の原子間の化学結合が従って転位して
いる他の互変異性体として存在できる。構造式は、全て
の互変異性体をそれらが存在する限り表すものと理解す
べきである。
物の構造を最も良く表していると信ずる。しかし、本発
明の範囲内の或る化合物は、水素原子が、分子の他の部
分に転移し、分子の原子間の化学結合が従って転位して
いる他の互変異性体として存在できる。構造式は、全て
の互変異性体をそれらが存在する限り表すものと理解す
べきである。
【０１２１】
【実施例】以下の特定の例は、本発明の代表的な化合物
の合成を説明し、範囲において本発明を制限するものと
考えてはならない。方法は、本発明に包含される化合物
を生成するために変化を採用できるが、特に開示されて
いない。さらに、やや異なるやり方で同じ化合物を生成
する方法の変化は、又当業者に明かであろう。全ての温
度は、特定されていない限り、℃であると理解される。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの特性は，参考標準と
してテトラメチルシラン（ＴＭＳ）対百万部当り（ｐｐ
ｍ）で表示される化学シフト（δ）に関する。プロトン
ＮＭＲスペクトルのデータにおける種々のシフトについ
て報告される相対的面積は、分子の特別な官能タイプの
水素原子の数に相当する。多重度に関するシフトの性質
は、ブロード・シングレット（ｂｓ）、ブロード・ダブ
レット（（ｂｄ）、ブロード・トリプレット（ｂｔ）、
ブロード・クワルテット（ｂｑ）、シングレット
（ｓ）、マルチプレット（ｍ）、ダブレット（ｄ）、ク
ワルテット（ｑ）、トリプレット（ｔ）、タブレットの
ダブレット（ｄｄ）、トリプレットのダブレット（ｄ
ｔ）及びクワルテットのダブレット（ｄｑ）として報告
される。ＮＭＲスペクトルをとるために使用される溶媒
は、ＤＭＳＯ−ｄ６（ペルジュウテロジメチルスルホキ
シド）、Ｄ２Ｏ（重水素化された水）、ＣＤＣｌ３（ジ
ュウテロクロロホルム）及び他の従来の重水素化溶媒で
ある。赤外（ＩＲ）スペクトルの記述は、官能基の同定
値を有する吸収波数（ｃｍ−１）のみを含む。Ｃｅｌｉ
ｔｅは、けいそう土に関するＪｏｈｎｓ−Ｍａｎｖｉｌ
ｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登
録商標である。
の合成を説明し、範囲において本発明を制限するものと
考えてはならない。方法は、本発明に包含される化合物
を生成するために変化を採用できるが、特に開示されて
いない。さらに、やや異なるやり方で同じ化合物を生成
する方法の変化は、又当業者に明かであろう。全ての温
度は、特定されていない限り、℃であると理解される。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの特性は，参考標準と
してテトラメチルシラン（ＴＭＳ）対百万部当り（ｐｐ
ｍ）で表示される化学シフト（δ）に関する。プロトン
ＮＭＲスペクトルのデータにおける種々のシフトについ
て報告される相対的面積は、分子の特別な官能タイプの
水素原子の数に相当する。多重度に関するシフトの性質
は、ブロード・シングレット（ｂｓ）、ブロード・ダブ
レット（（ｂｄ）、ブロード・トリプレット（ｂｔ）、
ブロード・クワルテット（ｂｑ）、シングレット
（ｓ）、マルチプレット（ｍ）、ダブレット（ｄ）、ク
ワルテット（ｑ）、トリプレット（ｔ）、タブレットの
ダブレット（ｄｄ）、トリプレットのダブレット（ｄ
ｔ）及びクワルテットのダブレット（ｄｑ）として報告
される。ＮＭＲスペクトルをとるために使用される溶媒
は、ＤＭＳＯ−ｄ６（ペルジュウテロジメチルスルホキ
シド）、Ｄ２Ｏ（重水素化された水）、ＣＤＣｌ３（ジ
ュウテロクロロホルム）及び他の従来の重水素化溶媒で
ある。赤外（ＩＲ）スペクトルの記述は、官能基の同定
値を有する吸収波数（ｃｍ−１）のみを含む。Ｃｅｌｉ
ｔｅは、けいそう土に関するＪｏｈｎｓ−Ｍａｎｖｉｌ
ｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登
録商標である。
【０１２２】ここで使用される略称は、当業者により広
く使用される従来からの略称である。それらの或るもの
は、以下の通りである。ＭＳ−質量スペクトル分析、Ｈ
ＲＭＳ−高分解能質量スペクトル分析、ＤＭＦ−ジメチ
ルホルムアミド、Ａｃ−アセチル、ＡＤＲ−アドリアマ
イシン、ＡｃｔＤ−アクチノマイシンＤ、ＤＭＳＯ−ジ
メチルスルホキシド、Ｐｈ−フェニル。
く使用される従来からの略称である。それらの或るもの
は、以下の通りである。ＭＳ−質量スペクトル分析、Ｈ
ＲＭＳ−高分解能質量スペクトル分析、ＤＭＦ−ジメチ
ルホルムアミド、Ａｃ−アセチル、ＡＤＲ−アドリアマ
イシン、ＡｃｔＤ−アクチノマイシンＤ、ＤＭＳＯ−ジ
メチルスルホキシド、Ｐｈ−フェニル。
【０１２３】実施例 １ ３−アミノ−２−クロロ−１０−［２−（ジエチルアミ
ノ）エチル］−７−（トリフルオロメチル）ジベンズ
［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼピン−１１（１ＯＨ）
−オン
ノ）エチル］−７−（トリフルオロメチル）ジベンズ
［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼピン−１１（１ＯＨ）
−オン
【０１２４】
【化６９】
【０１２５】窒素下の鉱油中の６０％水素化ナトリウム
の懸濁物（１．７６ｇ、４４ｍモル、ｎ−ペンタンによ
り洗浄）をｎ−プロパノール（８０ｍＬ）により処理し
た。これに、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジ
エチルアミノ）エチル］−２−ヒドロキシベンズアミド
塩酸塩（６．４４ｇ、２０ｍモル）及び４−クロロ−３
−ニトロベンゾトリフルオライド（４．５１ｇ、２０ｍ
モル）を加えた。混合物を６時間還流下加熱し、次に真
空下濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液とジクロロ
メタン、エーテル及びｎ−ヘキサンの１：１：１混合物
との間に分配した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ、水により
洗い、次に２０ｍＬの１ＮＨＣｌにより処理した。沈澱
した固体を漉過により集め、アセトンにより洗って、淡
黄色の固体として、１．６５ｇの粗３−アミノ−２−ク
ロロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−
（トリフルオロメチル）ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］
オキサアゼピン−１１（１ＯＨ）−オン二塩酸塩を得
た。母液を合わせ、ＮａＨＣＯ３の水溶液により中和
し、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。抽出物を乾燥し濃縮
し、残留物を、溶離液として２−８％のＭｅＯＨを用い
ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカのクロマトグラフィーに
かけて、以下の三つのフラクションを得た。 ａ）第−のフラクションは、黄色の無定形の固体として
得られる４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチ
ルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−ニトロ−４−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ］ベンズアミド４３０ｍｇで
あった。ｍｐ＞６０℃。
の懸濁物（１．７６ｇ、４４ｍモル、ｎ−ペンタンによ
り洗浄）をｎ−プロパノール（８０ｍＬ）により処理し
た。これに、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジ
エチルアミノ）エチル］−２−ヒドロキシベンズアミド
塩酸塩（６．４４ｇ、２０ｍモル）及び４−クロロ−３
−ニトロベンゾトリフルオライド（４．５１ｇ、２０ｍ
モル）を加えた。混合物を６時間還流下加熱し、次に真
空下濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液とジクロロ
メタン、エーテル及びｎ−ヘキサンの１：１：１混合物
との間に分配した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ、水により
洗い、次に２０ｍＬの１ＮＨＣｌにより処理した。沈澱
した固体を漉過により集め、アセトンにより洗って、淡
黄色の固体として、１．６５ｇの粗３−アミノ−２−ク
ロロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−
（トリフルオロメチル）ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］
オキサアゼピン−１１（１ＯＨ）−オン二塩酸塩を得
た。母液を合わせ、ＮａＨＣＯ３の水溶液により中和
し、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。抽出物を乾燥し濃縮
し、残留物を、溶離液として２−８％のＭｅＯＨを用い
ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカのクロマトグラフィーに
かけて、以下の三つのフラクションを得た。 ａ）第−のフラクションは、黄色の無定形の固体として
得られる４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチ
ルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−ニトロ−４−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ］ベンズアミド４３０ｍｇで
あった。ｍｐ＞６０℃。
【０１２６】
【数１】
【０１２７】ｂ）第二のフラクションは、遊離の塩基と
して得られる３−アミノ−２−クロロ−１０−［２−
（ジエチルアミノ）エチル］−７−（トリフルオロメチ
ル）ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼピン−１
１（１ＯＨ）−オン３５９ｍｇであった。
して得られる３−アミノ−２−クロロ−１０−［２−
（ジエチルアミノ）エチル］−７−（トリフルオロメチ
ル）ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼピン−１
１（１ＯＨ）−オン３５９ｍｇであった。
【０１２８】
【数２】
【０１２９】サンプルは、ＭｅＯＨ中の無水ＨＣｌによ
り処理し、そして生成物を以前に得られた固体（１．６
５ｇ）と合わし、ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏにより再結晶し
て、１．８５ｇの淡いベージュ色の固体を得た。ｍｐ＞
１３０℃。
り処理し、そして生成物を以前に得られた固体（１．６
５ｇ）と合わし、ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏにより再結晶し
て、１．８５ｇの淡いベージュ色の固体を得た。ｍｐ＞
１３０℃。
【０１３０】
【数３】
【０１３１】ｃ）第三のフラクションは、黄色の固体と
して得られる４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジ
エチルアミノ）エチル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−
ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズ
アミド６８ｍｇであった。ｍｐ＞１００℃。
して得られる４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジ
エチルアミノ）エチル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−
ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズ
アミド６８ｍｇであった。ｍｐ＞１００℃。
【０１３２】
【数４】
【０１３３】他の実験において、３−アミノ−２−クロ
ロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−
（トリフルオロメチル）ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］
オキサアゼピン−１１（１ＯＨ）−オンを以下のように
して製造した。１００ｍＬのｎ−プロパノール中の４−
アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エ
チル］−２−ヒドロキシベンズアミドのテトラブチルア
ンモニウム塩（１３．１８２ｇ、２５ｍモル）、Ｋ２Ｃ
Ｏ３（１．７３ｇ、１２．５ｍモル）及び４−クロロ−
３−ニトロベンゾトリフルオリド（５．６３ｇ、２５ｍ
モル）の混合物を、１４時間還流し、次に真空濃縮し
た。残留物を水性Ｎａ２ＣＯ３と酢酸エチル（３００ｍ
Ｌ）との間に分配した。有機相を３×２００ｍＬの水、
０．５Ｎ水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ），水により洗い、次
に濃褐色の小滴が分離されるまでｎ−ペンタンにより処
理した。上澄をデカンテーションし、３０ｍＬの２Ｎ塩
酸により処理して沈澱を生じさせた。固体を漉過により
集め、酢酸エチルにより洗い、乾燥後、二塩酸塩として
表題化合物５．８４ｇ（４６．６％）を得た。さらに他
の実験において、３００ｍＬの２−メトキシエタノール
中の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルア
ミノ）エチル］−２−ヒドロキシベンズアミドのテトラ
ブチルアンモニウム塩（５２．７３ｇ）、Ｋ２ＣＯ
３（６．９２ｇ、５０ｍモル）及び４−クロロ−３−ニ
トロベンゾトリフルオリド（２２．５６ｇ、０．１モ
ル）の混合物を、１７時間還流下撹拌且つ加熱した。混
合物を真空濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分
配した。有機相を２×５０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ、２×
１００ｍＬの水により洗い、次に５０ｍＬの２Ｎ ＨＣ
ｌにより処理した。固体の沈澱を漉過により集め、ＣＨ
２Ｃｌ２及び酢酸エチルにより洗って、風乾後、２９．
４４ｇ（５８．９％）の表題化合物の二塩酸塩を得た。 実施例 ２ Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０−［２
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］
オキサアゼピン−３−イル］アセトアミド及びＮ−アセ
チル−Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０
−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−
７−（トリフルオロメチル）ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］アセトアミド
ロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−
（トリフルオロメチル）ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］
オキサアゼピン−１１（１ＯＨ）−オンを以下のように
して製造した。１００ｍＬのｎ−プロパノール中の４−
アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エ
チル］−２−ヒドロキシベンズアミドのテトラブチルア
ンモニウム塩（１３．１８２ｇ、２５ｍモル）、Ｋ２Ｃ
Ｏ３（１．７３ｇ、１２．５ｍモル）及び４−クロロ−
３−ニトロベンゾトリフルオリド（５．６３ｇ、２５ｍ
モル）の混合物を、１４時間還流し、次に真空濃縮し
た。残留物を水性Ｎａ２ＣＯ３と酢酸エチル（３００ｍ
Ｌ）との間に分配した。有機相を３×２００ｍＬの水、
０．５Ｎ水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ），水により洗い、次
に濃褐色の小滴が分離されるまでｎ−ペンタンにより処
理した。上澄をデカンテーションし、３０ｍＬの２Ｎ塩
酸により処理して沈澱を生じさせた。固体を漉過により
集め、酢酸エチルにより洗い、乾燥後、二塩酸塩として
表題化合物５．８４ｇ（４６．６％）を得た。さらに他
の実験において、３００ｍＬの２−メトキシエタノール
中の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルア
ミノ）エチル］−２−ヒドロキシベンズアミドのテトラ
ブチルアンモニウム塩（５２．７３ｇ）、Ｋ２ＣＯ
３（６．９２ｇ、５０ｍモル）及び４−クロロ−３−ニ
トロベンゾトリフルオリド（２２．５６ｇ、０．１モ
ル）の混合物を、１７時間還流下撹拌且つ加熱した。混
合物を真空濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分
配した。有機相を２×５０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ、２×
１００ｍＬの水により洗い、次に５０ｍＬの２Ｎ ＨＣ
ｌにより処理した。固体の沈澱を漉過により集め、ＣＨ
２Ｃｌ２及び酢酸エチルにより洗って、風乾後、２９．
４４ｇ（５８．９％）の表題化合物の二塩酸塩を得た。 実施例 ２ Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０−［２
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］
オキサアゼピン−３−イル］アセトアミド及びＮ−アセ
チル−Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０
−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−
７−（トリフルオロメチル）ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］アセトアミド
【０１３４】
【化７０】
【０１３５】
【化７１】
【０１３６】１０ｍＬの無水酢酸中の実施例１の化合物
の溶液を１２分間還流加熱し、次に真空濃縮した。残留
物を溶離液として１−５％メタノールを用いてジクロロ
メタンを使用してシリカゲルのクロマトグラフィーにか
けて、黄色の無定形の固体として後者の化合物２９５ｇ
を先ず得た。前者のモノアセチル化生成物８２０ｍｇを
ベージュ色の固体として次に得た。ｍｐ１４３−４℃。
の溶液を１２分間還流加熱し、次に真空濃縮した。残留
物を溶離液として１−５％メタノールを用いてジクロロ
メタンを使用してシリカゲルのクロマトグラフィーにか
けて、黄色の無定形の固体として後者の化合物２９５ｇ
を先ず得た。前者のモノアセチル化生成物８２０ｍｇを
ベージュ色の固体として次に得た。ｍｐ１４３−４℃。
【０１３７】
【数６】
【０１３８】実施例 ３ Ｎ−［１０、１１−ジヒドロ−１０−［２−（ジエチル
アミノ）エチル］−１１−オキソ−７−（トリフルオロ
メチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼピ
ン−３−イル］アセトアミド
アミノ）エチル］−１１−オキソ−７−（トリフルオロ
メチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼピ
ン−３−イル］アセトアミド
【０１３９】
【化７２】
【０１４０】８ｍＬのメタノール中の実施例２の前者の
化合物（２７０ｍｇ）及び蟻酸アンモニウム（２２０ｍ
ｇ）の混合物に、１０ｍｇの炭素上の１０％Ｐｄを加え
た。これを５時間撹拌し、触媒を漉去した。漉液を真空
濃縮し、残留物を水性ＮａＨＣＯ３とジクロロメタンと
の間に分配した。有機相を乾燥し、真空濃縮して白色の
固体として１９０ｍｇの表題化合物を得た。ｍｐ７５−
８５℃。 実施例 ４ Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０−［２
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］ベンズアミド
化合物（２７０ｍｇ）及び蟻酸アンモニウム（２２０ｍ
ｇ）の混合物に、１０ｍｇの炭素上の１０％Ｐｄを加え
た。これを５時間撹拌し、触媒を漉去した。漉液を真空
濃縮し、残留物を水性ＮａＨＣＯ３とジクロロメタンと
の間に分配した。有機相を乾燥し、真空濃縮して白色の
固体として１９０ｍｇの表題化合物を得た。ｍｐ７５−
８５℃。 実施例 ４ Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０−［２
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］ベンズアミド
【０１４１】
【化７３】
【０１４２】２ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１の
化合物（２５０ｍｇ、０．５ｍモル）及びトリエチルア
ミン（１０２ｍｇ、１ｍモル）の撹拌する溶液に、塩化
ベンゾイル（１４１ｍｇ、１ｍモル）を加えた。混合物
を１時間撹拌し、次いで水性炭酸ナトリウムとＣＨ２Ｃ
ｌ２との間に分配した。有機相を乾燥し、真空濃縮し、
残留物を溶離液として５−１０％ＭｅＯＨを使用しＣＨ
２Ｃｌ２を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにか
けて、黄色の固体として１８２ｍｇ（６８．３％）の表
題化合物を得た。ｍｐ６７−６９℃。
化合物（２５０ｍｇ、０．５ｍモル）及びトリエチルア
ミン（１０２ｍｇ、１ｍモル）の撹拌する溶液に、塩化
ベンゾイル（１４１ｍｇ、１ｍモル）を加えた。混合物
を１時間撹拌し、次いで水性炭酸ナトリウムとＣＨ２Ｃ
ｌ２との間に分配した。有機相を乾燥し、真空濃縮し、
残留物を溶離液として５−１０％ＭｅＯＨを使用しＣＨ
２Ｃｌ２を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにか
けて、黄色の固体として１８２ｍｇ（６８．３％）の表
題化合物を得た。ｍｐ６７−６９℃。
【０１４３】
【数８】
【０１４４】実施例 ５ Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０−［２
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］クロトンアミド
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］クロトンアミド
【０１４５】
【化７４】
【０１４６】実施例４の化合物を製造する一般的なやり
方が繰り返されるが、但しそこで使用された塩化ベンゾ
イルは、等モル量の塩化クロトニルにより置換された。
黄色い固体である表題化合物の収率は、６１．３％であ
った。ｍｐ１０６−１０７℃。
方が繰り返されるが、但しそこで使用された塩化ベンゾ
イルは、等モル量の塩化クロトニルにより置換された。
黄色い固体である表題化合物の収率は、６１．３％であ
った。ｍｐ１０６−１０７℃。
【０１４７】
【数９】
【０１４８】実施例 ６ Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０−［２
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］プロピオンアミド
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］プロピオンアミド
【０１４９】
【化７５】
【０１５０】実施例４の化合物を製造する−般的なやり
方が繰り返されるが、但しそこで使用された塩化ベンゾ
イルは、等モル量の塩化プロピオニルにより置換され、
反応時間は、１２時間であった。表題化合物は、黄色の
油として７５．０％の収率で得た。
方が繰り返されるが、但しそこで使用された塩化ベンゾ
イルは、等モル量の塩化プロピオニルにより置換され、
反応時間は、１２時間であった。表題化合物は、黄色の
油として７５．０％の収率で得た。
【０１５１】
【数１０】
【０１５２】実施例 ７ Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０−［２
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］シクロプロパンカルボ
キサミド
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］シクロプロパンカルボ
キサミド
【０１５３】
【化７６】
【０１５４】実施例４の化合物を製造する一般的なやり
方が繰り返されるが、但しそこで使用された塩化ベンゾ
イルは、等モル量の塩化シクロプロパンカルボニルによ
り置換され、反応時間は、１２時間であった。表題化合
物は、黄色の固体として８０．７％の収率で得た。ｍｐ
１１５−１１６℃。
方が繰り返されるが、但しそこで使用された塩化ベンゾ
イルは、等モル量の塩化シクロプロパンカルボニルによ
り置換され、反応時間は、１２時間であった。表題化合
物は、黄色の固体として８０．７％の収率で得た。ｍｐ
１１５−１１６℃。
【０１５５】
【数１１】
【０１５６】実施例 ８ Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０−［２
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］−２−メチルプロピオ
ンアミド
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］−２−メチルプロピオ
ンアミド
【０１５７】
【化７７】
【０１５８】実施例４の化合物を製造する一般的なやり
方が繰り返されるが、但しそこで使用された塩化ベンゾ
イルは、等モル量の塩化イソブチリルにより置換され、
反応時間は、２時間であった。表題化合物は、黄色の固
体として８１．６％の収率で得た。ｍｐ７３−７５℃。
方が繰り返されるが、但しそこで使用された塩化ベンゾ
イルは、等モル量の塩化イソブチリルにより置換され、
反応時間は、２時間であった。表題化合物は、黄色の固
体として８１．６％の収率で得た。ｍｐ７３−７５℃。
【０１５９】
【数１２】
【０１６０】実施例 ９ Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０−［２
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］シクロブタンカルボキ
サミド
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］シクロブタンカルボキ
サミド
【０１６１】
【化７８】
【０１６２】実施例４の化合物を製造する一般的なやり
方が繰り返されるが、但しそこで使用された塩化ベンゾ
イルは、等モル量の塩化シクロブタンカルボニルにより
置換され、反応時間は、２時間であった。表題化合物
は、黄色の油として５４．３％の収率で得た。
方が繰り返されるが、但しそこで使用された塩化ベンゾ
イルは、等モル量の塩化シクロブタンカルボニルにより
置換され、反応時間は、２時間であった。表題化合物
は、黄色の油として５４．３％の収率で得た。
【０１６３】
【数１３】
【０１６４】実施例 １０ Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０−［２
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］シクロヘキサカルボキ
サミド
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］シクロヘキサカルボキ
サミド
【０１６５】
【化７９】
【０１６６】実施例４の化合物を製造する一般的なやり
方が繰り返されるが、但しそこで使用された塩化ベンゾ
イルは、等モル量のシクロヘキサンカルボン酸塩化物に
より置換され、反応時間は、２０時間であった。表題化
合物は、白色の固体として８３％の収率で得た。ｍｐ１
３７−１３８℃。
方が繰り返されるが、但しそこで使用された塩化ベンゾ
イルは、等モル量のシクロヘキサンカルボン酸塩化物に
より置換され、反応時間は、２０時間であった。表題化
合物は、白色の固体として８３％の収率で得た。ｍｐ１
３７−１３８℃。
【０１６７】
【数１４】
【０１６８】実施例 １１ Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０−［２
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］−Ｎ−（シクロヘプチ
ルカルボニル）シクロヘプタンカルボキサミドシクロヘ
プタンカルボキシレート、及びＮ−［２−クロロ−１
０、１１−ジヒドロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）
エチル］−１１−オキソ−７−（トリフルオロメチル）
−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼピン−３−
イル］−シクロヘプタンカルボキシレート
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］−Ｎ−（シクロヘプチ
ルカルボニル）シクロヘプタンカルボキサミドシクロヘ
プタンカルボキシレート、及びＮ−［２−クロロ−１
０、１１−ジヒドロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）
エチル］−１１−オキソ−７−（トリフルオロメチル）
−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼピン−３−
イル］−シクロヘプタンカルボキシレート
【０１６９】
【化８０】
【０１７０】
【化８１】
【０１７１】シクロヘプタンカルボニル塩化物は、３０
分間ＣＨ２Ｃｌ２中でのシクロヘプタンカルボン酸と塩
化オキザリルとの反応によりその場で製造された。過剰
の塩化オキザリルを真空で除いた。次に、実施例４の化
合物を製造する一般的なやり方が繰り返されるが、但し
そこで使用された塩化ベンゾイルは、等モル量のシクロ
ヘプタンカルボニルクロリドにより置換され、反応時間
は、３日間であった。溶離液として０．４％ＭｅＯＨを
使用しＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけて、黄色の半固体として第−の化合物（３
０％）を得た。
分間ＣＨ２Ｃｌ２中でのシクロヘプタンカルボン酸と塩
化オキザリルとの反応によりその場で製造された。過剰
の塩化オキザリルを真空で除いた。次に、実施例４の化
合物を製造する一般的なやり方が繰り返されるが、但し
そこで使用された塩化ベンゾイルは、等モル量のシクロ
ヘプタンカルボニルクロリドにより置換され、反応時間
は、３日間であった。溶離液として０．４％ＭｅＯＨを
使用しＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけて、黄色の半固体として第−の化合物（３
０％）を得た。
【０１７２】
【数１５】
【０１７３】溶離液として１−４％ＭｅＯＨを使用しＣ
Ｈ２Ｃｌ２を用いるカラムの連続溶離により、白色の固
体として４３．９％の収率で後者の化合物を含む第二の
フラクションを得た。
Ｈ２Ｃｌ２を用いるカラムの連続溶離により、白色の固
体として４３．９％の収率で後者の化合物を含む第二の
フラクションを得た。
【０１７４】
【数１６】
【０１７５】実施例 １２ Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０−［２
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］エタクリニルアミド
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］エタクリニルアミド
【０１７６】
【化８２】
【０１７７】５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のエタクリン酸
（３０３ｍｇ、１ｍモル）を、３０分間クロロホルム中
のクロロメチレン・ジメチルインモニウムクロリドの
０．５Ｎ溶液（Ａｒｎｏｌｄｓ試薬）（２ｍＬ、塩化オ
キザリル及びＤＭＦのクロロホルム中の反応により製造
された）との反応により活性化した。これに、実施例１
のアミン（２５０ｍｇ、０．５８５ｍモル）及びトリエ
チルアミン（１５３ｍｇ、１５ｍモル）を加え、混合物
を１４時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３と
ＣＨ２Ｃｌ２との間に分配した。有機相を水により洗
い、乾燥し、真空濃縮した。残留物を移動相として２０
％ＭｅＯＨを用いＣＨ２Ｃｌ２を使用して標品シリカゲ
ルプレートのクラマトグラフィーにかけて、黄色の固体
として表題化合物２５０ｍｇ（６９．８％）を得た。ｍ
ｐ１７３−１７５℃。
（３０３ｍｇ、１ｍモル）を、３０分間クロロホルム中
のクロロメチレン・ジメチルインモニウムクロリドの
０．５Ｎ溶液（Ａｒｎｏｌｄｓ試薬）（２ｍＬ、塩化オ
キザリル及びＤＭＦのクロロホルム中の反応により製造
された）との反応により活性化した。これに、実施例１
のアミン（２５０ｍｇ、０．５８５ｍモル）及びトリエ
チルアミン（１５３ｍｇ、１５ｍモル）を加え、混合物
を１４時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３と
ＣＨ２Ｃｌ２との間に分配した。有機相を水により洗
い、乾燥し、真空濃縮した。残留物を移動相として２０
％ＭｅＯＨを用いＣＨ２Ｃｌ２を使用して標品シリカゲ
ルプレートのクラマトグラフィーにかけて、黄色の固体
として表題化合物２５０ｍｇ（６９．８％）を得た。ｍ
ｐ１７３−１７５℃。
【０１７８】
【数１７】
【０１７９】実施例 １３ Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒドロ−１０−［２
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］シクロペンタンカルボ
キサミド
−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７−
（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］シクロペンタンカルボ
キサミド
【０１８０】
【化８３】
【０１８１】実施例１２の化合物を製造する一般的なや
り方が繰り返されるが、但しそこで使用されたエタクリ
ン酸を等モル量のシクロペンタンカルボン酸により置換
した。表題化合物は、黄色の油として５８．３％で得ら
れた。
り方が繰り返されるが、但しそこで使用されたエタクリ
ン酸を等モル量のシクロペンタンカルボン酸により置換
した。表題化合物は、黄色の油として５８．３％で得ら
れた。
【０１８２】
【数１８】
【０１８３】実施例 １４ ４−アセトアミドサルチル酸 ２５０ｍＬの無水エタノール中の４−アミノサルチル酸
（７６．５７ｇ、０．５ｍモル）の撹拌した還流懸濁物
に、３０分かけて、無水酢酸（８３．２ｇ、０．８１５
ｍモル）を滴下した。添加が完了した後、混合物を次の
１５分間還流し、次いで冷却した。生成物を漉過により
集め、少量のエタノールにより洗い、風乾して、灰色の
固体として表題化合物７２．３ｇ（７４．１５％）を得
た。ｍｐ２４２−４℃。以前に報告されたのは、ｍｐ２
３４−５℃であった（Ｐ．Ｂａｒｒａｃｌｏｕｇｈら，
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２５，ｐ４６７，１９９０）。 実施例 １５ ４−アセトアミドサルチル酸アリルエステル ２５ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（６０％の４．
０ｇ、０．１ｍモル）の撹拌した懸濁物に、５０ｍＬの
ＤＭＦ中の４−アセトアミドサルチル酸（１９．５ｇ、
０．１ｍモル）の溶液を滴下した。水素の発生が終った
後に、臭化アリル（１２．１ｇ、０．１ｍモル）を加
え、混合物を８．６時間撹拌した。ＤＭＦを真空で除
き、残留物をメタノール／水により結晶化して、白色の
固体として表題化合物１４．７６ｇ（６２．７６％）を
得た。ｍｐ１５６−８℃。
（７６．５７ｇ、０．５ｍモル）の撹拌した還流懸濁物
に、３０分かけて、無水酢酸（８３．２ｇ、０．８１５
ｍモル）を滴下した。添加が完了した後、混合物を次の
１５分間還流し、次いで冷却した。生成物を漉過により
集め、少量のエタノールにより洗い、風乾して、灰色の
固体として表題化合物７２．３ｇ（７４．１５％）を得
た。ｍｐ２４２−４℃。以前に報告されたのは、ｍｐ２
３４−５℃であった（Ｐ．Ｂａｒｒａｃｌｏｕｇｈら，
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２５，ｐ４６７，１９９０）。 実施例 １５ ４−アセトアミドサルチル酸アリルエステル ２５ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（６０％の４．
０ｇ、０．１ｍモル）の撹拌した懸濁物に、５０ｍＬの
ＤＭＦ中の４−アセトアミドサルチル酸（１９．５ｇ、
０．１ｍモル）の溶液を滴下した。水素の発生が終った
後に、臭化アリル（１２．１ｇ、０．１ｍモル）を加
え、混合物を８．６時間撹拌した。ＤＭＦを真空で除
き、残留物をメタノール／水により結晶化して、白色の
固体として表題化合物１４．７６ｇ（６２．７６％）を
得た。ｍｐ１５６−８℃。
【０１８４】
【数１９】
【０１８５】実施例 １６ Ｎ−［４−（アリルオキシカルボニル）−３−（２−ニ
トロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）］フェニル
アセトアミド ２５ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（６０％の４．
０ｇ、０．１ｍモル）の撹拌した懸濁物に、５０ｍＬの
ＤＭＦ中の４−アセトアミドサルチル酸（１９．５ｇ、
０．１ｍモル）の溶液を滴下した。水素の発生が終った
後に、これに４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオ
リド（９．４６ｇ、４２ｍモル）を加え、混合物を４５
分間還流で加熱した。ＤＭＦを真空下除き、残留物を溶
媒系として３％メタノールを使用しジクロロメタンを用
いてシリカのクロマトグラフィーにかけて、白色の固体
として表題化合物１３．０ｇ（７２．９５％）を得た。
ｍｐ１６０−１６３℃。
トロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）］フェニル
アセトアミド ２５ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（６０％の４．
０ｇ、０．１ｍモル）の撹拌した懸濁物に、５０ｍＬの
ＤＭＦ中の４−アセトアミドサルチル酸（１９．５ｇ、
０．１ｍモル）の溶液を滴下した。水素の発生が終った
後に、これに４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオ
リド（９．４６ｇ、４２ｍモル）を加え、混合物を４５
分間還流で加熱した。ＤＭＦを真空下除き、残留物を溶
媒系として３％メタノールを使用しジクロロメタンを用
いてシリカのクロマトグラフィーにかけて、白色の固体
として表題化合物１３．０ｇ（７２．９５％）を得た。
ｍｐ１６０−１６３℃。
【０１８６】
【数２０】
【０１８７】実施例 １７ Ｎ−［４−（ヒドロキシカルボニル）−３−（２−ニト
ロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）］フェニルア
セトアミド トリス（ジベンジリデンアセトン）ジバラジウム（０）
（５５０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（６６０ｍ
ｇ）の混合物に、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加
え、混合物を３０分間撹拌した。これに、２００ｍＬの
ジクロロメタン中のＮ−］４−（アリルオキシカルボニ
ル）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フ
ェノキシ）］フェニルアセトアミド（２０．０ｇ、４７
ｍモル）を加え、次に５０ｍＬの酢酸エチル及びジクロ
ロメタンの混合物（３：１）中の２−エチルヘキサン酸
（９．６１ｇ、５７ｍモル）のカリウム塩の溶液を加え
た。混合物を１６時間撹拌し、７５ｍＬの１Ｎ水性ＨＣ
ｌにより酸性にした。水性相を分離した。有機相を水洗
し、乾燥し、真空濃縮した。残留物をエーテルにより処
理して、白色の固体として表題化合物１４．９１ｇ（８
２．６％）を得た。エーテルから再結晶して、その融点
が１９６−２００℃であるサンプルを得た。
ロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）］フェニルア
セトアミド トリス（ジベンジリデンアセトン）ジバラジウム（０）
（５５０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（６６０ｍ
ｇ）の混合物に、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加
え、混合物を３０分間撹拌した。これに、２００ｍＬの
ジクロロメタン中のＮ−］４−（アリルオキシカルボニ
ル）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フ
ェノキシ）］フェニルアセトアミド（２０．０ｇ、４７
ｍモル）を加え、次に５０ｍＬの酢酸エチル及びジクロ
ロメタンの混合物（３：１）中の２−エチルヘキサン酸
（９．６１ｇ、５７ｍモル）のカリウム塩の溶液を加え
た。混合物を１６時間撹拌し、７５ｍＬの１Ｎ水性ＨＣ
ｌにより酸性にした。水性相を分離した。有機相を水洗
し、乾燥し、真空濃縮した。残留物をエーテルにより処
理して、白色の固体として表題化合物１４．９１ｇ（８
２．６％）を得た。エーテルから再結晶して、その融点
が１９６−２００℃であるサンプルを得た。
【０１８８】
【数２１】
【０１８９】実施例 １８ ４−アセチルアミド−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エ
チル］−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）ベンズアミド 冷ジクロロメタン（２０ｍＬ）に、塩化オキザリル（４
３２ｍｇ、３．４ｍモル）を加えた。この溶液に、撹拌
しつつ、５ｍＬのジクロロメタン中のＤＭＦ（０．３ｍ
Ｌ）の溶液を滴下した。さらに１５分間撹拌後、Ｎ−
［４−（ヒドロキシカルボニル）−３−（２−ニトロ−
４−トリフルオロメチルフェノキシ）］フェニルアセト
アミド（１．１５３ｇ、３ｍモル）を加え、混合物を３
０分間撹拌した。これに、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジ
アミン（４１５ｍｇ、３．５７ｍモル）及びトリエチル
アミン（４６０ｍｇ、４．５５ｍモル）を加えた。混合
物を室温で１．５時間撹拌し、水性重炭酸ナトリウムに
より洗い、乾燥しそして真空濃縮して、オレンジ色の固
体として表題化合物を得た。
チル］−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）ベンズアミド 冷ジクロロメタン（２０ｍＬ）に、塩化オキザリル（４
３２ｍｇ、３．４ｍモル）を加えた。この溶液に、撹拌
しつつ、５ｍＬのジクロロメタン中のＤＭＦ（０．３ｍ
Ｌ）の溶液を滴下した。さらに１５分間撹拌後、Ｎ−
［４−（ヒドロキシカルボニル）−３−（２−ニトロ−
４−トリフルオロメチルフェノキシ）］フェニルアセト
アミド（１．１５３ｇ、３ｍモル）を加え、混合物を３
０分間撹拌した。これに、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジ
アミン（４１５ｍｇ、３．５７ｍモル）及びトリエチル
アミン（４６０ｍｇ、４．５５ｍモル）を加えた。混合
物を室温で１．５時間撹拌し、水性重炭酸ナトリウムに
より洗い、乾燥しそして真空濃縮して、オレンジ色の固
体として表題化合物を得た。
【０１９０】
【数２２】
【０１９１】実施例 １９ 生物学上のアッセイ 細胞の培養：ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６細胞を、ＶＭ２６
に対する耐性についてヒト結腸癌ＨＣＴ１１６から選ば
れ、そしてＭＣＦ−７／ＡＤＲ細胞は、アドリアマイシ
ンに対する耐性についてヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞系から
選ばれた。両者の細胞のタイプは、ＭＤＲ表現型を示
し、高度のＭＤＲ−１ｍＲＮＡをオーバー発現する。細
胞系は、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地及び１０％ウシ胎児血清
を含む組織培養フラスコで培養された。細胞は、５％Ｃ
Ｏ２を含む湿潤空気中で３７℃で維持され、そして５日
毎に継代培養された。 細胞毒性アッセイ：細胞を、１穴当り５×１０３細胞で
９６穴ミクロタイタープレートに接種し、３７℃で２４
時間成長させた。細胞を次にそれぞれＭＣＦ−７及びＨ
ＣＴ−１１６について、減少する量の抗腫瘍剤、アドリ
アマイシン（１００μＭ、最大濃度）又はアクチノマイ
シンＤ（１７．６ｎｇ／ｍＬ）とともにインキュベート
した。化学増感剤を、０．０８μＭ−４０μＭに及ぶ種
々の濃度で加えられた。並行して、ベラパミルを同じ濃
度で正のコントロールとして使用された。４８時間のイ
ンキュベーション後、細胞を洗い、固定し、結晶バイオ
レットにより染色した。吸収は、５９５ｎＭの波長で、
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅのミクロタイタープ
レートリーダーにより読み取られた。ＩＣ５０値（細胞
成長の５０％阻止）は、２−３回の独立した実験から得
られる相対的生存率から求められた。用語「比耐性（ｆ
ｏｌｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」は、耐性細胞におけ
る化学増感剤の存在又は不存在下の抗腫瘍剤のＩＣ５０
を、その増感剤の対応物における抗腫瘍剤のＩＣ５０に
より除した比として定義された。この値は、増大する薬
剤の効果における各転換剤の見かけの効力の見積もりを
提供する。
に対する耐性についてヒト結腸癌ＨＣＴ１１６から選ば
れ、そしてＭＣＦ−７／ＡＤＲ細胞は、アドリアマイシ
ンに対する耐性についてヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞系から
選ばれた。両者の細胞のタイプは、ＭＤＲ表現型を示
し、高度のＭＤＲ−１ｍＲＮＡをオーバー発現する。細
胞系は、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地及び１０％ウシ胎児血清
を含む組織培養フラスコで培養された。細胞は、５％Ｃ
Ｏ２を含む湿潤空気中で３７℃で維持され、そして５日
毎に継代培養された。 細胞毒性アッセイ：細胞を、１穴当り５×１０３細胞で
９６穴ミクロタイタープレートに接種し、３７℃で２４
時間成長させた。細胞を次にそれぞれＭＣＦ−７及びＨ
ＣＴ−１１６について、減少する量の抗腫瘍剤、アドリ
アマイシン（１００μＭ、最大濃度）又はアクチノマイ
シンＤ（１７．６ｎｇ／ｍＬ）とともにインキュベート
した。化学増感剤を、０．０８μＭ−４０μＭに及ぶ種
々の濃度で加えられた。並行して、ベラパミルを同じ濃
度で正のコントロールとして使用された。４８時間のイ
ンキュベーション後、細胞を洗い、固定し、結晶バイオ
レットにより染色した。吸収は、５９５ｎＭの波長で、
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅのミクロタイタープ
レートリーダーにより読み取られた。ＩＣ５０値（細胞
成長の５０％阻止）は、２−３回の独立した実験から得
られる相対的生存率から求められた。用語「比耐性（ｆ
ｏｌｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」は、耐性細胞におけ
る化学増感剤の存在又は不存在下の抗腫瘍剤のＩＣ５０
を、その増感剤の対応物における抗腫瘍剤のＩＣ５０に
より除した比として定義された。この値は、増大する薬
剤の効果における各転換剤の見かけの効力の見積もりを
提供する。
【０１９２】
【表７】
【０１９３】
【表８】
【０１９４】は、それぞれヒト結腸癌ＨＣＴ−１１６耐
性細胞及びヒト乳癌ＭＣＦ−７耐性細胞における、バラ
パミルのそれと比較して高いＭＤＲ転換活性を示した本
発明の二三の代表的な化学増感剤を示す。
性細胞及びヒト乳癌ＭＣＦ−７耐性細胞における、バラ
パミルのそれと比較して高いＭＤＲ転換活性を示した本
発明の二三の代表的な化学増感剤を示す。
【０１９５】前記のテストは、本発明の化合物が抗癌剤
に対するＭＤＲの転換に有用であることを示した。それ
故、本発明は、又多重薬剤に対する腫瘍形成耐性に関す
るアジュハント化学療法の薬剤として式
に対するＭＤＲの転換に有用であることを示した。それ
故、本発明は、又多重薬剤に対する腫瘍形成耐性に関す
るアジュハント化学療法の薬剤として式
【０１９６】
【化８４】
【０１９７】の化合物の使用に関する。式
【０１９８】
【化８５】
【０１９９】の化合物は、製薬上許容できる酸付加塩を
形成できる。該塩は、陰イオンが塩の毒性に顕著に貢献
せず、しかも通常の製薬媒体と両立できそして経口又は
非経口投与に適合したものである。製薬上許容できる酸
付加塩は、鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸及び硫
酸、有機カルボン酸又は有機スルホン酸例えば酢酸、ク
エン酸、マレイン酸、琥珀酸、安息香酸、酒石酸、フマ
ール酸、マンデル酸、アスコルビン酸、林檎酸、メタン
スルホン酸、イセチオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸並
びに製薬で周知且つ使用される他の酸との式
形成できる。該塩は、陰イオンが塩の毒性に顕著に貢献
せず、しかも通常の製薬媒体と両立できそして経口又は
非経口投与に適合したものである。製薬上許容できる酸
付加塩は、鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸及び硫
酸、有機カルボン酸又は有機スルホン酸例えば酢酸、ク
エン酸、マレイン酸、琥珀酸、安息香酸、酒石酸、フマ
ール酸、マンデル酸、アスコルビン酸、林檎酸、メタン
スルホン酸、イセチオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸並
びに製薬で周知且つ使用される他の酸との式
【０２００】
【化８６】
【０２０１】の化合物の塩を含む。それ故、本発明は、
さらに式
さらに式
【０２０２】
【化８７】
【０２０３】の化合物の製薬上許容できる塩に関する。
全身的な投与、投与量、及び投与方法のやり方は、それ
ぞれの場合、賢明な職業上の判断の利用、及び患者の年
齢、体重及び条件の考慮により注意深く調節されねばな
らない。一般に、１日当りの投与は、経口で与えられる
とき、約０．１ｇ−約１０ｇ、好ましくは０．５ｇ−５
ｇであろう。或る場合には、充分な治療効果が、少ない
投与量で得られ、一方他の場合には、多い投与量が必要
になるだろう。臨床薬理学の当業者に明かなように、１
日当りの投与量を構成する式
全身的な投与、投与量、及び投与方法のやり方は、それ
ぞれの場合、賢明な職業上の判断の利用、及び患者の年
齢、体重及び条件の考慮により注意深く調節されねばな
らない。一般に、１日当りの投与は、経口で与えられる
とき、約０．１ｇ−約１０ｇ、好ましくは０．５ｇ−５
ｇであろう。或る場合には、充分な治療効果が、少ない
投与量で得られ、一方他の場合には、多い投与量が必要
になるだろう。臨床薬理学の当業者に明かなように、１
日当りの投与量を構成する式
【０２０４】
【化８８】
【０２０５】の化合物の量は、熟練した医師により理解
されしかも彼の技術の実施に必要な原則を考慮に入れ
て、単一又は分割した投与物で与えられる。ここで使用
される用語「全身的投与」は、経口、舌下、口腔内、経
鼻、経皮、直腸内、筋肉内、静脈内及び皮下の経路に関
する。一般に、本発明の化合物が経口で投与されるなら
ば、やや多めの活性薬剤が、非経口で投与されるときや
や少なめで同じ効果を生じさせるのに必要とされるだろ
うことが分った。優れた臨床の実施によれば、全ての有
害又は又は的を得ていない副作用を生じさせることな
く、有効な優れた効果を生成する濃度のレベルで本発明
の化合物を投与するのが好ましい。治療的には、本発明
の化合物は、一般に、有効なＭＤＲ転換量の式
されしかも彼の技術の実施に必要な原則を考慮に入れ
て、単一又は分割した投与物で与えられる。ここで使用
される用語「全身的投与」は、経口、舌下、口腔内、経
鼻、経皮、直腸内、筋肉内、静脈内及び皮下の経路に関
する。一般に、本発明の化合物が経口で投与されるなら
ば、やや多めの活性薬剤が、非経口で投与されるときや
や少なめで同じ効果を生じさせるのに必要とされるだろ
うことが分った。優れた臨床の実施によれば、全ての有
害又は又は的を得ていない副作用を生じさせることな
く、有効な優れた効果を生成する濃度のレベルで本発明
の化合物を投与するのが好ましい。治療的には、本発明
の化合物は、一般に、有効なＭＤＲ転換量の式
【０２０６】
【化８９】
【０２０７】の化合物又はその製薬上許容できる酸付加
塩及び製薬上許容できる担体を含む製薬組成物として与
えられる。この治療を行う製薬組成物は、製薬担体と組
み合わされた本発明の少なくとも１種の化合物を多量又
は少量（例えば９５−０．５％）含み、担体は、１種以
上の固体、半固体又は液体の希釈剤、充填剤及び処方助
剤（無毒で、不活性且つ製薬上許容できる）を含む。こ
の製薬組成物は、好ましくは投与物単位の形、即ち所望
の治療的レスポンスを生成するように計算された投与量
の部分又は倍に相当する薬剤の予定された量を有する物
理的に分割された単位である。通常の実施では、投与単
位は、単一投与の１、１／２、１／３又はそれ以下を含
む。単一の投与物は、通常、１日当り１、２、３又はそ
れ以上の回数で投与される１日当りの全て、半分、三分
の一又はそれ以下という予定された投与規定に従って、
１個以上の投与単位の一つの適用で投与されるとき、所
望の治療効果を生ずるのに充分な量を好ましくは含む。
他の治療剤もこの組成物に存在できることは考えられ
る。単位投与物当り０．１−１ｇの活性成分を提供する
製薬組成物が好ましく、そして都合良く錠剤、トロー
チ、カプセル、粉末、水性又は油性の懸濁物、シロッ
プ、エリキシール及び水溶液として製造される。好まし
い経口組成物は、錠剤、カプセルの形であり、従来の佐
薬例えば結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガカントゴム、又はポリビニ
ルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、とうもろ
こし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシ
ン）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（例
えば澱粉）、及び湿潤剤（例えばナトリウムラウリルサ
ルフェート）を含む。従来の製薬媒体中の式
塩及び製薬上許容できる担体を含む製薬組成物として与
えられる。この治療を行う製薬組成物は、製薬担体と組
み合わされた本発明の少なくとも１種の化合物を多量又
は少量（例えば９５−０．５％）含み、担体は、１種以
上の固体、半固体又は液体の希釈剤、充填剤及び処方助
剤（無毒で、不活性且つ製薬上許容できる）を含む。こ
の製薬組成物は、好ましくは投与物単位の形、即ち所望
の治療的レスポンスを生成するように計算された投与量
の部分又は倍に相当する薬剤の予定された量を有する物
理的に分割された単位である。通常の実施では、投与単
位は、単一投与の１、１／２、１／３又はそれ以下を含
む。単一の投与物は、通常、１日当り１、２、３又はそ
れ以上の回数で投与される１日当りの全て、半分、三分
の一又はそれ以下という予定された投与規定に従って、
１個以上の投与単位の一つの適用で投与されるとき、所
望の治療効果を生ずるのに充分な量を好ましくは含む。
他の治療剤もこの組成物に存在できることは考えられ
る。単位投与物当り０．１−１ｇの活性成分を提供する
製薬組成物が好ましく、そして都合良く錠剤、トロー
チ、カプセル、粉末、水性又は油性の懸濁物、シロッ
プ、エリキシール及び水溶液として製造される。好まし
い経口組成物は、錠剤、カプセルの形であり、従来の佐
薬例えば結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガカントゴム、又はポリビニ
ルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、とうもろ
こし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシ
ン）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（例
えば澱粉）、及び湿潤剤（例えばナトリウムラウリルサ
ルフェート）を含む。従来の製薬媒体中の式
【０２０８】
【化９０】
【０２０９】の化合物の溶液又は懸濁物は、非経口組成
物例えば静脈内注射用の水溶液又は筋肉内注射用の油性
懸濁物に使用される。非経口用の所望の透明性、安定性
及び適合性を有するこの組成物は、多価脂肪族アルコー
ル例えばグリセリン、プロピレングリコール及びポリエ
チレングリコール又はその混合物よりなる媒体又は水中
に約０．１重量％−１０重量％の活性化合物を溶解する
ことにより得られる。ポリエチレングリコールは、水及
び有機液体の両方に溶解し、しかも約２００−１５００
の分子量を有する非揮発性の通常液体のポリエチレング
リコールの混合物よりなる。
物例えば静脈内注射用の水溶液又は筋肉内注射用の油性
懸濁物に使用される。非経口用の所望の透明性、安定性
及び適合性を有するこの組成物は、多価脂肪族アルコー
ル例えばグリセリン、プロピレングリコール及びポリエ
チレングリコール又はその混合物よりなる媒体又は水中
に約０．１重量％−１０重量％の活性化合物を溶解する
ことにより得られる。ポリエチレングリコールは、水及
び有機液体の両方に溶解し、しかも約２００−１５００
の分子量を有する非揮発性の通常液体のポリエチレング
リコールの混合物よりなる。
【数５】
【数７】
フロントページの続き (72)発明者 ロッテ ウォン アメリカ合衆国コネチカット州 06473 ノースハーベン キングス ハイウエ ー ５ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 267/20 A61K 31/553 A61P 35/00 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (17)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、ｐは１−３であり、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ
独立して水素又はアシル基Ｒ６ＣＯ−（式中、Ｒ６は、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７
アルケニル、アリール又は式 【化２】 の基であり、Ｒ３は、水素又は塩素であり、Ｒ４及びＲ
５は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルである）の化
合物又はその製薬上許容できる塩。 - 【請求項２】 ｐは１に等しく、Ｒ６ＣＯ−は、 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 （式中、ｎは、１−４である）から選ばれる基である式 【化８】 の化合物。
- 【請求項３】 Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒド
ロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−
オキソ−７−（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、
ｆ］［１、４］オキサアゼピン−３−イル］ベンズアミ
ドである請求項２の化合物。 - 【請求項４】 Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒド
ロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−
オキソ−７−（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、
ｆ］［１、４］オキサアゼピン−３−イル］クロトンア
ミドである請求項２の化合物。 - 【請求項５】 Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒド
ロー１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−
オキソ−７−（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、
ｆ］［１、４］オキサアゼピン−３−イル］プロピオン
アミドである請求項２の化合物。 - 【請求項６】 Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒド
ロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−
オキソ−７−（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、
ｆ］［１、４］オキサアゼピン−３−イル］シクロプロ
パンカルボキサミドである請求項２の化合物。 - 【請求項７】 Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒド
ロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−
オキソ−７−（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、
ｆ］［１、４］オキサアゼピン−３−イル］−２−メチ
ルプロピオンアミドである請求項２の化合物。 - 【請求項８】 Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒド
ロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−
オキソ−７−（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、
ｆ］［１、４］オキサアゼピン−３−イル］シクロブタ
ンカルボキサミドである請求項２の化合物。 - 【請求項９】 Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒド
ロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−
オキソ−７−（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、
ｆ］［１、４］オキサアゼピン−３−イル］シクロヘキ
サカルボキサミドである請求項２の化合物。 - 【請求項１０】 Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒ
ドロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１
−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−ジベンズ
［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼビン−３−イル］シク
ロヘプタンカルボキサミドである請求項２の化合物。 - 【請求項１１】 Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒ
ドロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１
−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−ジベンズ
［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼピン−３−イル］シク
ロヘプタンカルボキシレートである請求項２の化合物。 - 【請求項１２】 Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒ
ドロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１
−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−ジベンズ
［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼピン−３−イル］エタ
クリニルアミドである請求項２の化合物。 - 【請求項１３】 Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒ
ドロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１
−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−ジベンズ
［ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼピン−３−イル］シク
ロペンタンカルボキサミドである請求項２の化合物。 - 【請求項１４】 Ｎ−［２−クロロ−１０、１１−ジヒ
ドロ−１０−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１
−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−ジベンズ］
ｂ、ｆ］［１、４］オキサアゼピン−３−イル］アセト
アミドである請求項２の化合物。 - 【請求項１５】 Ｎ−［１０、１１−ジヒドロ−１０−
［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１１−オキソ−７
−（トリフルオロメチル）−ジベンズ［ｂ、ｆ］［１、
４］オキサアゼピン−３−イル］アセトアミドである請
求項２の化合物。 - 【請求項１６】 １種以上の製薬上許容できる担体、佐
薬及び希釈剤と組み合わされた、請求項１−１５の何れ
か一つの項の式 【化９】 の化合物を活性成分として含む、化学療法中細胞毒性薬
剤に対する癌細胞の多剤耐性を転換する薬剤。 - 【請求項１７】 式 【化１０】 （式中、ｐは１−３であり、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ
独立して水素又はアシル基Ｒ６ＣＯ−（式中、Ｒ６は、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７
アルケニル、アリール又は式 【化１１】 の基であり、Ｒ３は、水素又は塩素であり、Ｒ４及びＲ
５は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルである）の化
合物又はその製薬上許容できる塩を製造する方法におい
て、（ａ）式 【化１２】 の化合物と式 【化１３】 （式中、Ｍは陽イオンであり、Ｙはハロゲンである）の
化合物とを反応させ、そして式 【化１４】 の化合物を単離するか、又は（ｂ）式 【化１５】 の化合物に約８０−１６０℃の熱を適用し、そして式 【化１６】 の化合物を単離することを含む方法。
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