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JP3139766B2 - Ｐｇｆ１―アルコールおよび眼圧低下剤としてのこれらの使用 - Google Patents
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JP3139766B2 - Ｐｇｆ１―アルコールおよび眼圧低下剤としてのこれらの使用 - Google Patents

Ｐｇｆ１―アルコールおよび眼圧低下剤としてのこれらの使用

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JP3139766B2 JP03511495A JP51149591A JP3139766B2 JP 3139766 B2 JP3139766 B2 JP 3139766B2 JP 03511495 A JP03511495 A JP 03511495A JP 51149591 A JP51149591 A JP 51149591A JP 3139766 B2 JP3139766 B2 JP 3139766B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、Ｆ系のプロスタグランジン１−アルコール
およびこれらのエステルに関する。さらに詳しくは、本
発明は強力な眼圧低下剤でありそして特に緑内障の管理
に適するプロスタグランジンＦ（PGF）アルコールおよ
びエステルに関する。
発明の背景 眼圧低下剤は多数の様々な高眼圧症状たとえば手術後
およびレーザー柵状織切除後、高眼圧エピソード（epis
ode）、緑内障の治療においておよび術前助剤として有
用である。
緑内障は眼圧上昇が特徴の眼の病気である。その病因
に基づいて、緑内障は原発性または続発性に分類され
る。たとえば、成人における原発性緑内障（先天性緑内
障）は開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいず
れかであり得る。続発性緑内障は、先に存在する眼病た
とえばぶどう膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障から
生じる。
原発性緑内障の基本的原因はいまだにわかっていな
い。眼圧上昇は房水流出の閉塞が原因である。慢性開放
隅角緑内障において、前房およびその解剖上の構造は正
常にみえるが、しかし房水の排出は妨害される。急性ま
たは慢性閉塞隅角緑内障において、前房が浅く、虹彩角
膜角は狭く、そして虹彩はシュレム管入口で小柱網を妨
害するであろう。瞳孔の散大は隅角に対して虹彩の基底
を前方に押し、瞳孔ブロックを起こし、したがって急な
発病を引き起こし得る。前房隅角の狭い眼は様々な程度
の強さの急性閉塞隅角緑内障にかかりやすい。
続発性緑内障は、房水の後房から前房内へ、続いてシ
ュレム管内への流入が妨害されることにより起こされ
る。前房部分の炎症性疾患は膨隆虹彩において完全な後
癒着を起こすことにより水様液排出を妨害し、そして滲
出物で排出管をふさぐであろう。他の一般的原因は、眼
内腫瘍拡大した白内障、中心性網膜静脈閉塞、眼に対す
る外傷、手術および眼内出血である。
すべてのタイプを一緒に考えれば、緑内障は40歳以上
の全人口の約２％に生じ、そして視覚が急速に損なわれ
るまで進行する前に幾年もの間漸近的である。手術が必
要とされない場合、従来は局所β−アドレナリン受容体
拮抗薬が緑内障の治療薬として選択されてきた。
ある種のエイコサノイドおよびその誘導体が眼圧低下
活性を有することが報告され、そして緑内障の管理に使
用することが推奨されている。エイコサノイドおよび誘
導体は多数の生物学的に重要な化合物、たとえばプロス
タグランジンおよびこれらの誘導体を含む。プロスタグ
ランジンは、以下の構造式： を有するプロスタン酸の誘導体として記載することがで
きる。
プロスタン酸骨格の脂環式環における構造および置換
基に応じて様々なタイプのプロスタグランジンが知られ
ている。別の分類は、プロスタグランジンの一般型の後
の下付き数字で示される側鎖における不飽和結合の数
〔たとえば、プロスタグランジンE1（PGE1）、プロスタ
グランジンE2（PGE2）〕と、αまたはβで示される脂環
式環における置換基の立体配置に基づく〔たとえば、プ
ロスタグランジンＦ２α（PGF２α）〕。
プロスタグランジンは早くから強い眼圧上昇物質であ
ると考えられていたが、しかしながら最近の10年間に蓄
積された証拠によれば、プロスタグランジンの中には非
常に効果的な眼圧低下剤であって、実際に緑内障の長期
間にわたる治療に適するものがあるということが示され
ている（たとえば、ビト−、エル．ゼット（Bito,L.
Z.）Biological Protection With Prostaglandins,コー
エン、エム．エム（Cohen,M.M.）編、ボカラトン（Boca
Raton），フラー（Fla）,CRCプレス社、1985、p.231−
252;およびビトー、エル．ゼット,Applied Pharmacolog
y in the Medical Treatment of Glaucomas,ドランス、
エス．エム（Drance,S.M.）およびノイフェルト、エ
ー．エッチ（Neufeld,A.H.）編、ニューヨーク、グルー
ネ アンド ストラットン（Grune ＆ Stratton）,198
4,p.477〜505参照）。このようなプロスタグランジンに
はPGF２α,PGF１α,PGE2およびこのような化合物の特定
の脂溶性エステル、たとえばC1〜C2アルキルエステルた
とえば１−イソプロピルエステルが含まれる。
正確な機序はいまだに明らかでないが、最近の実験結
果によればプロスタグランジンにより起こされる眼圧低
下は卵形強膜（oveoscleval）の流出物が増加する結果
であることが示されている〔ニルッソン（Nilsson）
ら、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.28（別冊）、284（198
7）〕。
PGF２αのイソプロピルエステルは、多分その角膜を
介してより有効に浸透する結果であろうが、親化合物よ
りも著しく強力な眼圧低下作用を有することが示されて
いる。1987年に、この化合物は“今まで報告されたうち
最も強力な眼圧低下剤”として記載された〔たとえば、
ビトー、エル．ゼット．、Arch.Ophthalmol.105,1036
（1987）およびシーボルド（Siebold）ら、Prodrug 5,3
（1989）参照〕。
プロスタグランジンには著しい眼内副作用がないよう
に見えるが、その一方でヒトにおけるこのような化合
物、特にPGF２αおよびそのプロドラッグ、たとえばそ
の１−イソプロピルエステルの局所眼球使用には、常に
眼球表面（結膜）充血および異物感がつきまとう。眼圧
上昇に関連する症状、たとえば緑内障の治療におけるプ
ロスタグランジンの臨床的可能性は、これらの副作用に
より著しく制限される。
アラガン社（Allergan Inc.）に譲渡された同時係属
中の一連の米国特許出願において、副作用が全く無いか
または殆んどなく向上した眼圧低下活性を有するプロス
タグランジンエステルが開示されている。同時係属中の
米国特許出願第386,835号（1989年７月27日出願）は特
定の11−アシル−プロスタグランジン類、たとえば11−
ピバロイル、11−アセチル、11−イソブチリル、11−バ
レリルおよび11−イソバレリルPGF２αに関する。眼圧
低下性の15−アシルプロスタグランジンは同時係属中の
米国特許出願第357,394号（1989年５月25日出願）に開
示されている。同時に、プロスタグランジン類の11,15
−、9,15−および9,11−ジエステルたとえば11,15−ジ
ピバロイルPGF２αは眼圧低下活性を有することが知ら
れている。同時係属中の米国特許出願第385,645号、銅
第386,312号および同第386,834号（すべて1989年７月27
日出願）を参照のこと。これらの特許出願のすべての開
示を参考として本明細書に明確に含める。
発明の概略 驚くべきことに、我々は、Ｆ型プロスタグランジンの
１−カルボキシル基を−CH2OHへ還元することによりPGF
２αよりも著しく強力でそしてかなり長い活性期間を示
す眼圧低下剤が得られることを見出した。高眼圧疾病
は、これらのPG化合物、類似物およびそれらの特定エス
テル誘導体のより長い持続時間により一層効果的にそし
て都合良く処置される。
本発明は、次式（Ｉ）： （式中、波線結合はアルファ（α）またはベータ（β）
配置のいずれかを示し；ハッチ線はα配置を示し、三角
形の実線はβ配置を示すのに用いられ、ダッシュ結合は
二重結合または単結合を表わし、5,6−二重結合はシス
配置であり;Rは水素原子または−（CO）R4基であり;
R1、R2およびR3は独立してヒドロキシル基または−Ｏ
（CO）R5基であり、その際R4およびR5は独立して炭素原
子数１〜20の飽和または不飽和非環式炭化水素を表わ
し、または−（CH2）nR6を表わしその際ｎは０〜10であ
り、R6は脂肪族、芳香族もしくは複素環式環を表わし、
R7およびR8は独立して水素原子または炭素原子数１〜６
のアルキル基である。）で表わされる化合物またはその
薬剤上許容されうる塩の治療有効量を高眼圧の哺乳動物
へ投与することを含む高眼圧の治療方法に関する。
別の見地において、本発明は非毒性の眼科上許容され
うる液状ビヒクルと混合され、計量投与に適する容器中
に包装された式（Ｉ）（式中、記号は上記意味を有す
る）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる
塩の治療有効量を含む眼用液剤に関する。
さらに別の見地において、本発明は、 計量された形態の容器内容物を施用するために選択さ
れた容器；および 前記で定義したその中の眼用液剤 とを含む薬剤製品に関する。
発明の詳細な記載 本発明は眼圧低下剤としてのＦ型プロスタグランジン
のアルコール誘導体の使用に関する。
本発明にしたがって使用されるPGF誘導体は、以下の
構造式： （式中、置換基および記号は前記で定義されたものであ
る）により包含される。炭素原子５および６の間（Ｃ−
５）、炭素原子13および14の間（Ｃ−13）ならびに炭素
原子17および18の間（Ｃ−17）の結合における点線は単
結合または二重結合を示し、そのうち少なくとも5,6−
二重結合はシス配置である。二本の実線がＣ−5,C−13
またはＣ−17で使用される場合、これはその二重結合に
対し特定の立体配置を示す。Ｃ−9,C−11およびＣ−15
で使用されるハッチ線はα配置を示す。１つがβ配置を
描く場合、三角形の実線はこれらの３つの位置のいずれ
かで使用されるであろう。
本発明化合物の好ましい群は、以下の構造式（II） を有するPGF２α誘導体を含む。
別の好ましい群は式（III） を有するPGF３αを含む。
上記式において、置換基および記号は前記定義のもの
である。
本発明の１−OH化合物およびエステルは当該技術で公
知であり、これらはたとえば米国特許第4,256,745号に
開示されている。第一アルコールは、相当するPGF化合
物の１−カルボキシル基の還元により都合良く製造され
うる。たとえば、25℃にてエーテル中でPGF２αメチル
エステルを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元する
ことがマドックス（Maddox）ら、Nature 273,549（197
8）により開示されている。
一般に、還元はカルボン酸をアルコールへ転化するた
めに通常使用される化学的還元剤により行なわれる。化
学的還元剤は、水素化物に制限するものではないが、た
とえば水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソ
ブチルアルミニウムを含む。直接還元に代わるものとし
て、PGF酸を還元する前に相当する１−エステルへ転化
し、得られた１−エステルを化学還元により還元しても
よい。
9,11および15位のいずれかに存在するヒドロキシル基
を当該技術で公知の基を保護することにより還元から保
護する。
第二および第三アルコールは、通常、相当する第一ア
ルコールからアルデヒドまたはケトンへの酸化と次いで
適当なグリニヤール試薬との反応を経て製造される。こ
れらの反応は有機化学において周知である。
PGF1−アルコールのエステル化はさらに眼圧低下活性
を向上し、それゆえ式（Ｉ）中Ｒが水素原子以外である
化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）で表わされるPGF化合物のさらに好ましい群
において、9,11および／または15位におけるヒドロキシ
ル基がエステル化される。特に11−エステル、15−エス
テル、11,15−、9,15−および9,11−ジエステルが好ま
しい。これらの位置におけるエステル化は、適当に保護
した１−カルボキシル基を還元後に実施されうる。
本発明によるプロスタグランジンエステルは様々なア
シル置換基を含むことができる。式（Ｉ）において炭素
原子数１〜20までを有する非環式炭化水素としてのR4お
よびR5は好ましくは炭素原子数１〜10の直鎖または枝分
れ鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基、たと
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基
等、またはその異性体形；ビニル、プロペニル基等であ
る。最も好ましくは、R4および／またはR5は−CH3,−
（CH2）3CH3,−CH（CH3）２または−Ｃ（CH3）３であ
る。
代わりに、R4およびR5は環状成分（R6）を含み、これ
は好ましくは３〜７個の炭素原子を有する飽和または不
飽和環；または好ましくは５〜10個の炭素原子を有しそ
して存在する場合には異原子として酸素、窒素または硫
黄原子を含む芳香族もしくは複素環式環である。好まし
くは、ｎは０〜４の間の整数である。
式（Ｉ）で表わされる化合物の別の好ましい群におい
て、R7およびR8は両方とも水素原子であり、またはR7は
水素原子でありR8は炭素原子数１〜６、好ましくは１〜
４のアルキル基である。
薬剤上許容されうる塩は、親化合物の活性を保持しそ
してこれを投与される患者においてそしてこれが投与さ
れる関係において何らの有害なまたは望ましくない効果
を与えないいずれかの塩である。特に興味深いのは無機
イオン、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウムおよび亜鉛とともに形成される塩である。
薬剤組成物は、有効成分として本発明による化合物の
少なくとも１種もしくはその薬剤上許容されうる酸付加
塩の治療有効量と通常の眼科上許容されうる薬剤賦形剤
とを組合せ、そして局所眼用途に適する単位投与形態を
調製することにより製造しうる。治療有効量は典型的に
は液剤中約0.0001〜約５％（w/v）、好ましくは約0.001
〜約1.0％（w/v）である。
眼科用途のために、好ましい溶液は主なビヒクルとし
て生理食塩水を用いて調製される。このような眼用溶液
のpHは適当な緩衝系を用いて6.5〜7.2の間に維持される
のが好ましい。該製剤はまた通常の薬剤上許容されうる
保存剤、安定剤および界面活性剤を含んでもよい。
本発明の薬剤組成物に用いられうる好ましい保存剤と
しては、これらに限られるわけではないが、ベンザルコ
ニウムクロリド、クロロブタノール、チメロザル、酢酸
フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。好ましい
界面活性剤としては、たとえばツィーン80である。同様
に、様々な好ましいビヒクルが本発明の眼用製剤に使用
されうる。これらのビヒクルとしては、これらに限られ
るわけではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、
カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ースおよび純水がある。
張度調節剤を必要に応じまたは都合により添加しても
よい。これらには、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、マンニトールおよびグリセリン、または他の適当
な眼科上許容されうる張度調節剤があるが、これらに限
定されることはない。
pHを調節するための様々な緩衝剤および手段を、得ら
れた製剤が眼科上許容されうる限り使用してもよい。し
たがって、緩衝剤には酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝
剤、リン酸塩緩衝剤およびホウ酸塩緩衝剤がある。酸ま
たは塩基を使用し必要に応じてこれらの製剤のpHを調節
してもよい。
同様に、本発明で使用するための眼科上許容されうる
抗酸化剤としては、これらに限定されるわけではない
が、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ア
セチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよ
びブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科製剤に含まれてもよい他の賦形剤成分にキレート
剤がある。好ましいキレート剤はエデンテートジナトリ
ウムであるが、他のキレート剤もまたこれに代えてまた
はこれとともに使用しうる。
上記成分は一般に以下の量で使用される： 成 分 量（％w/v） 有効成分 約0.001〜５ 保存剤 ０〜0.10 ビヒクル ０〜40 張度調節剤 １〜10 緩衝剤 0.01〜10 pH調節剤 適量pH4.5〜7.5 抗酸化剤 必要に応じて 界面活性剤 必要に応じて 精製水 必要に応じて100％になるまで 本発明の活性化合物の実際的投与量は、特定の化合物
および治療されるべき症状によるが、適当な投与量の選
択は当業者の知識の範囲内で十分である。
本発明の眼用製剤は眼への投与を容易にするために計
量投与に適する形態、たとえば滴下部を備えた容器中に
包装されるのが都合良い。滴下投与に適する容器は通常
は不活性で非毒性の好適なプラスチック材料から作ら
れ、一般に約0.5〜約15mlの溶液を含む。
本発明は以下の実施例によりさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例１ １−デカルボキシル−１−ヒドロキシメチルプロスタグ
ランジンＦ２αの製造 プロスタグランジンＦ２αメチルエステル（46.1mg、
0.125ミリモル）を塩化メチレン（1ml）に溶かしそして
乾燥氷−アセトン浴中で−78℃まで冷却した。水素化ジ
イソブチルアルミニウム（DIBAH）の塩化メチレン溶液
（1M、0.75ml、0.75ミリモル）を次いで加え、得られた
溶液をアルゴン下に１時間攪拌した。次いでフラスコを
氷浴中に置き、さらに６時間攪拌した。次いで溶媒を減
圧下に除去し、残渣を酢酸エチル5mlへ吸収させそして
0.25M水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、
そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。次いで酢酸エチ
ルを減圧下に除去して粗製黄色油状物を得、これを溶出
液としてメタノール／塩化メチレン（2:8）を用いたシ
リカゲル上の調製用薄層クロマトグラフィにかけること
により精製した。所望の生成物はRf値0.23であり、重さ
15.3mg（収率36％）であった。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ5.3−5.6（4H,m）,4.17（1
H,歪曲したt,J＝4Hz）,4.07（1H,q,J＝7Hz）,3.9−4.0
（1H,m）,3.65（3H,t,J＝6.3Hz）,3.0−3.2（1H,br
s）,1.2−2.4（23H,m）および0.89ppm（3H,歪曲したt,J
＝6.5Hz）.13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ135.50,132.88,
130.66,128.33,77.66,73.20,72.54,62.28,55.50,50.07,
42.78,37.14,31.91,31.75,26.76,25.66,25.37,25.27,2
2.64および14.07ppm. MS［EI,テトラキス（トリメチルシリル）エーテル上］:
628（3.6,M+）,558（16,M−C5H11）539（36,M−C3H9OS
i）467（35M−C5H11−C3H9OSi）449［32,M−（C3H9OS
i）２］,377（17）,352（17）,256（14）,243（18）,21
7（32）,191（91）,173（57）,147（100）,129（45）お
よび117（15）． HRMS［テトラキス（トリメチルシリル）エーテル上］： 計算値C32H68O4Si:628.4195 実測値： 628.4186 実施例２ １−デカルボキル−１−ピバロキシメチルプロスタグラ
ンジンＦ２αの製造 プロスタグランジンＦ２αメチルエステル（158mg、
0.43ミリモル）、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン（0.4ml、
4.4ミリモル）およびピリジニウムトシレート（11mg、
0.04ミリモル）を塩化メチレン（0.45ml）に溶かしそし
て24時間25℃にて攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸
エチルに溶かし、そして10％クエン酸、飽和重炭酸ナト
リウムおよびブラインで連続して洗浄した。有機溶液を
硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィ（20−40％酢酸エチル−ヘキ
サン）にかけると、プロスタグランジンＦ２αメチルエ
ステルトリス−THPエーテル（Rf0.35）437mg（76％）が
得られた。
上記から得られたトリス−THPエーテル（401mg、0.65
ミリモル）を塩化メチレン（1ml）に溶かし、氷浴中で
０℃まで冷却した。塩化メチレン中の水素化ジイソブチ
ルアルミニウムの溶液（1.0M溶液1.94ml、1.94ミリモ
ル）を次いで加え、得られた溶液を０℃にて１時間アル
ゴン下に攪拌した。0.5M水酸化ナトリウムを加えそして
混合物を酢酸エチル（３×10ml）で抽出した。有機抽出
液を集め、10％クエン酸、水およびブラインで洗浄しそ
して硫酸マグネシウム上で乾燥した。次いで酢酸エチル
を減圧下に除去し、粗生成物を溶出液として30〜40％酢
酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィにかけることにより精製した。所望の生成物は
Rf値0.15を有しそして重さ219mg（収率57％）であっ
た。
上記のように製造された精製アルコール（114mg、0.1
93ミリモル）をピリジン（0.9ml）に溶かしそして０℃
にて10分間攪拌した。塩化トリメチルアセチル（0.048m
l、0.386ミリモル）を、次いで４−（ジメチルアミノ）
ピリジン（1mg）を加えた。混合物を０℃にて1.5時間攪
拌した。揮発物を減圧下に蒸発した。残渣を酢酸エチル
（20ml）に溶かしそして10％クエン酸とブラインで洗浄
した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮する
と粗生成物138mgが得られた。溶出液として25％酢酸エ
チル−ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィにより精製を行なうと純粋なピバレート（Rf0.
26）57mg（44％）が得られた。
上記で得られた生成物をメタノール（2ml）中のピリ
ジニウムトシレート（12.4mg、0.05ミリモル）ととも
に、25℃で18時間そして50℃にて４時間攪拌した。溶媒
および揮発物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに吸収させ
た。有機溶液を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮すると粗生成物27mgが得られた。カ
ラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１％酢酸−酢酸エ
チル）にかけると１−デカルボキシ−１−ピバロキシメ
チルPGF２α16mg（収率44％）が得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ5.3−5.6（4H,m）,4.17（1
H,歪曲したt,J＝4Hz）,4.02（3H,t,J＝6.5Hz下方に多重
線を有する）,3.85−3.95（1H,m）,2.0−2.5（10H,m）,
1.2−1.8（13H,m）,1.16（9H,s）および0.85ppm（3H,t,
J＝6.5Hz）．13 C NMR（75MHz,CDCl3）：δ179.20,135.48,132.86,13
0.63,128.57,77.98,73.03,72.96,64.10,55.79,50.17,4
2.67,38.60,37.11,31.55,28.01,27.01,26.54,25.63,25.
49,25.01,22.40および13.79ppm. IR（CH2Cl2）:1735cm-1 MS（CI,NH3）:m/z658（0.4,M＋NH4）,641（Ｍ＋1,0.
2）,551（13）,462（15）,461（43）,371（33）,269（1
4）,145（100）および90（60）． 実施例３ １−デカルボキシル−１−（１−ヒドロキシエチル）プ
ロスタグランジンＦ２αの製造（反応式１） PGF２αメチルエステル（PGF２αおよびジアゾメタン
から製造、1.245g、3.38ミリモル）を、CH2Cl23.4mlに
溶かした。1,2−ジヒドロ−3H−ピラン（3.1ml、33.8ミ
リモル）を、次いでピリジニウムトシレート（85mg、0.
34ミリモル）を加えた。反応物を25℃で19時間攪拌し、
10％クエン酸で急冷した。酢酸エチルへ抽出後、粗生成
物溶液を飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると粗PGF２αメチ
ルエステル、9,11,15−トリス（THP）エーテルが得られ
た。
1.0M水素化ジイソブチルアルミニウムの塩化メチレン
溶液（13.5ml、13.5ミリモル）を、上記で得られた粗生
成物へ−78℃にて加えた。得られた溶液を−78℃にて４
時間攪拌しそしてロッシェル塩の飽和溶液を加えること
により処理した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。
有機抽出液をブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶媒を蒸発すると粗生成物1.99gが得られ、こ
れをシリカゲルクロマトグラフィ（40〜50％酢酸エチル
−ヘキサン）にかけると純粋な１−デカルボキシル−１
−（ヒドロキシメチル）PGF２α9,11,15−トリス（TH
P）エーテル1.81gが得られた。
上記からの１−デカルボキシル−１−（ヒドロキシメ
チル）PGF２α9,11,15−トリス（THP）エーテルを塩化
メチレン6.1mlに溶かし、幾らかの微粉砕した4A分子篩
を加えた。懸濁液を室温で10分間攪拌しテトラプロピル
アンモニウムペルルテナート（54mg、0.15ミリモル）を
加えた。25℃で10分後、反応物を亜硫酸ナトリウム溶液
へ注入した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸
銅およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮すると粗生成物1.852gが得られた。
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（40％酢酸エチ
ル−ヘキサン、Rf0.51）にかけるとPGF２α１−アルデ
ヒド9,11,15−トリス（THP）エーテル1.017g（収率56
％）が得られた。
乾燥THF0.25ml中に溶解したPGF２α１−アルデヒド9,
11,15−トリス（THP）エーテル（72mg、0.122ミリモ
ル）を−78℃まで冷却した。THF中のメチルマグネシウ
ムブロミド（3M、0.49ml、0.147ミリモル）を加えた。
反応物が固化し、25℃まで温めそして１時間攪拌した。
反応物を飽和塩化アンモニウムで処理し、エーテルで３
回抽出した。有機抽出液を集め、ブラインで洗浄しそし
て硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去すると粗
生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィで精製
すると１−デカルボキシル−１−（１−ヒドロキシエチ
ル）PGF２α9,11,15−トリス（THP）エーテル47mg（収
率64％）が得られた。この生成物をメタノール（4ml）
に溶かしピリジニウムトシレート（20mg）を加えた。溶
液をアルゴン下に1.75時間50℃まで加熱し、溶媒を蒸発
させた。残渣を酢酸エチルに吸収させ、クエン酸、炭酸
ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥しそして濃縮
すると粗生成物26mgが得られた。カラムクロマトグラフ
ィ（シリカゲル、10％メタノール−塩化メチレン、Rf0.
18）により精製を行なうと純粋な１−デカルボキシル−
１−（ヒドロキシメチル）PGF２α17mg（収率61％）が
ジアステレオマーの混合物として得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ5.51（1H,1/2AB,JAB＝15,J
AX＝6.5Hz）,5.28−5.43（3H,m）,4.10（1H,m）,3.98
（1H,q,J＝7Hz）,3.87（1H,br s）,3.7−3.8（1H,m,CH3
−Ｃ−Ｈ−Ｏ）,3.1（3H,非常に広いｓ）,1.85−2.35
（6H,m）,1.67（1H,dd,J＝3,16Hz）,1.15−1.6（11H,
m）,1.13（3H,d,J＝7Hz）,0.86ppm（3H,歪曲したt,J6
Hz）；13 C NMR（75MHz,CDCl3）：δ136.20,136.10,131.30,13
1.23,128.89,78.06,73.57,72.94,72.85,68.30（CH3−CH
−Ｏ）,67.80（CH3−CH−Ｏ）,55.80,50.40,50.30,43.0
7,38.98,38.76,37.39,31.98,27.45,27.10,26.00,25.88,
25.68,25.46,23.68,22.83.14.22ppm; IR（CHCl3）:3620,3200−3600,978,932cm-1; MS（EI,TMS誘導体）:m/z642（Ｍ＋,3％）,552（24％）,
462（18％）,199（16％）,173（52％）,129（30％）,11
7（54％）,102（100％）； HRMS（EI,TMS誘導体）：計算値（C33H70O4Si4）:642.43
31,実測値:642.4341. 実施例４ 眼圧低下活性 PGF２α−１−OHおよびその１−ピバロイルエステル
ならびに１−デカルボキシ−１−（１−ヒドロキシエチ
ル）プロスタグランジンＦ２αの実験量を、0.1％ポリ
ソルベート（ツィーン80）−10mM TRISを含む眼用製剤
中に調製した。各々の実験動物の１つの目に眼球表面へ
医薬製剤１滴25μを加えることにより処置し、対照と
して対側の目へビヒクル25μを与えた。薬剤投与直前
およびその後の予め決められた時間にて圧平式圧縮空気
眼圧計（pneumatonometry）により眼圧を測定した。ウ
サギ、犬およびカニクイザルを実験動物として使用し
た。得られたデータを以下の１〜４のように表にまとめ
た。
ウサギ（表１）、犬（表２）およびサル（表３）にお
いてPGF２α−１−OHの眼圧低下活性とPGF２αのそれと
を比較することにより、PGF２α−１−OHがより活性で
あることが明らかである。実際、PGF２α−１−OHはPGF
２α−１−イソプロピルエステルとほぼ同じ活性である
（表１、２）。PGF２α−１−OHが同様にエステル化さ
れる場合、親化合物と比較して活性が実質的に向上する
（表１）。さらに、PGF２α−１−ピバレートはPGF２α
−１−イソプロピルエステルより実質的により活性であ
る（表１）。１−ヒドロキシエチル化合物の眼圧低下活
性を表４に示す。
これまでの記載は本発明を実施するために使用されう
る特定の方法および組成物を詳述し、そして意図する最
適の態様を表わすものである。しかしながら、所望の薬
理学的性質を備えた別の化合物を同様の方法で製造する
ことができそして開示された化合物がまた異なった出発
化合物から異なった化学反応を経て得られうることは当
業者にとって明らかである。同様に、異なった薬剤組成
物が実質的に同じ結果を持って調製されそして使用され
うる。したがって、本明細書においてこれまでの記載で
詳細が明らかであろうが、これはその全範囲を限定する
ものと解釈されるものではなく、むしろ本発明の範囲は
添付の請求の範囲の法律的解釈によってのみ決定される
べきである。
フロントページの続き (72)発明者 チャン ミン ファイ アメリカ合衆国 イリノイ州 60031 ガーニー フェアザント メドー コー ト 207 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/557 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、波線結合はアルファ（α）またはベータ（β）
    配置のいずれかを示し；ハッチ線はα配置を示し、三角
    形の実線はβ配置を示すために使われ、ダッシュ結合は
    二重結合を表わし、5,6−二重結合はシス配置である
    か、または単結合を表わし;Rは水素原子または−（CO）
    R4基であり;R1、R2およびR3は独立してヒドロキシル基
    もしくは−Ｏ（CO）R5基であり、その際R4およびR5は独
    立して炭素原子数１〜20の飽和または不飽和非環式炭化
    水素を表わし、または−（CH2）nR6基であり、その際ｎ
    は０〜10であり、R6は脂肪族、芳香族または複素環式環
    であり、R7およびR8は独立して水素原子または炭素原子
    数１〜６のアルキル基である。）で表わされる化合物ま
    たはその薬剤上許容されうる塩を含有する、高眼圧治療
    用組成物。
  2. 【請求項２】式（Ｉ）で表わされる前記化合物がPGF
    ２αおよびPGF３α誘導体からなる群から選択される請
    求の範囲第１項記載の組成物。
  3. 【請求項３】Ｒが水素原子である請求の範囲第２項記載
    の組成物。
  4. 【請求項４】R7およびR8の各々が水素原子である請求の
    範囲第３項記載の組成物。
  5. 【請求項５】R7が水素原子でありR8が炭素原子数１〜６
    のアルキル基である請求の範囲第３項記載の組成物。
  6. 【請求項６】R7が水素原子でありR8が炭素原子数１〜４
    のアルキル基である請求の範囲第５項記載の組成物。
  7. 【請求項７】Ｒが−（CO）R4でありその際R4が−Ｃ（CH
    3）３である請求の範囲第２項記載の組成物。
  8. 【請求項８】式（Ｉ）で表わされる前記化合物が１−デ
    カルボキシル−１−ピバロキシメチルプロスタグランジ
    ンＦ２α、１−デカルボキシル−１−ヒドロキシメチル
    プロスタグランジンＦ２αおよび１−デカルボキシル−
    １−（１−ヒドロキシエチル）プロスタグランジンＦ
    ２αならびにこれらの薬剤上許容されうる塩からなる群
    から選択される請求の範囲第２項記載の組成物。
  9. 【請求項９】非毒性の眼科上許容されうる液体ビヒクル
    と混合され、計量投与に適する容器に包装された請求の
    範囲第１項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物または
    その薬剤上許容されうる塩の治療有効量を含む眼用製
    剤。
  10. 【請求項１０】計量された形態の容器内容物を施用する
    ために選択された容器；および 非毒性の眼科上許容されうる液体ビヒクルと混合した請
    求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物ま
    たはその薬剤上許容されうるその塩を含む前記容器中の
    眼用液剤 とを含む薬剤製品。
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