JP3147076B2 - ロテプレドノール エタボネート水性懸濁液 - Google Patents
ロテプレドノール エタボネート水性懸濁液Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はロテプレドノール
エタボネート水性懸濁液に関するものであり、さらに詳
しくは、長期の保存においてもｐＨの変動がなく、眼及
び鼻粘膜に対して刺激のない安定、且つ安全なロテプレ
ドノール エタボネート水性懸濁液に関する。
エタボネート水性懸濁液に関するものであり、さらに詳
しくは、長期の保存においてもｐＨの変動がなく、眼及
び鼻粘膜に対して刺激のない安定、且つ安全なロテプレ
ドノール エタボネート水性懸濁液に関する。
【０００２】
【従来の技術】これまで多くのステロイド化合物が眼の
炎症の局所治療剤として用いられてきた。これらステロ
イド化合物は強力な抗炎症作用を示す一方、眼に対して
は白内障や緑内障といった二次的障害をもたらすことが
ある。そこで眼に局所投与した場合もこれらの有害な副
作用を伴わないステロイド化合物の研究が続けられてき
たが、近年プレドニゾロンアセテートを元にした抗炎症
性に優れ、且つ副作用の少ないロテプレドノール エタ
ボネート（以下、“ＬＥ”と略記することがある。）が
創製された（米国特許第４,７１６,４９５および第４,
９９６,３３５）。このＬＥは、プレドニゾロンの１７
β−位についた２０−ケト基を有せず、その代わり１７
β−位には体内で加水分解されてグルココルチコイド受
容体に結合しない不活性なカルボン酸代謝物となるエス
テル基がついたものである。したがってＬＥは他の多く
のステロイド剤とは異なり、白内障の発症、眼圧の上昇
といった副作用の発現率が低く、眼の炎症の治療のため
に極めて有用な化合物である。
炎症の局所治療剤として用いられてきた。これらステロ
イド化合物は強力な抗炎症作用を示す一方、眼に対して
は白内障や緑内障といった二次的障害をもたらすことが
ある。そこで眼に局所投与した場合もこれらの有害な副
作用を伴わないステロイド化合物の研究が続けられてき
たが、近年プレドニゾロンアセテートを元にした抗炎症
性に優れ、且つ副作用の少ないロテプレドノール エタ
ボネート（以下、“ＬＥ”と略記することがある。）が
創製された（米国特許第４,７１６,４９５および第４,
９９６,３３５）。このＬＥは、プレドニゾロンの１７
β−位についた２０−ケト基を有せず、その代わり１７
β−位には体内で加水分解されてグルココルチコイド受
容体に結合しない不活性なカルボン酸代謝物となるエス
テル基がついたものである。したがってＬＥは他の多く
のステロイド剤とは異なり、白内障の発症、眼圧の上昇
といった副作用の発現率が低く、眼の炎症の治療のため
に極めて有用な化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ＬＥは水に難溶性の結
晶性物質であるので、点眼又は点鼻液とするには水性懸
濁液の形態をとることになる。ところがＬＥを従来水性
懸濁液の調製に用いられてきた塩化ナトリウムなどの等
張化剤やリン酸などの緩衝剤などとともに処方すると、
３カ月以内、場合によっては１カ月以内にＬＥ粒子の凝
集が起こってくる。この課題を解決するため、ＬＥとと
もに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルア
ルコール（ＰＶＡ）などの非イオン性懸濁化剤、チロキ
サポール、ポリソルベート８０などの非イオン性界面活
性剤、さらにグリセリンやマンニトールのような多価ア
ルコールの等張化剤を配合したＬＥの水性懸濁液が提案
され（ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２０５９）、かなりの効果
をあげている。しかしこの処方は水性懸濁液の製造時
に、ｐＨの調整が困難で、かつ長期間保存すると外観は
それほど変化が認められないにもかかわらずｐＨ値が低
下して、点眼または点鼻時に眼または鼻粘膜に刺激が伴
うようになる。
晶性物質であるので、点眼又は点鼻液とするには水性懸
濁液の形態をとることになる。ところがＬＥを従来水性
懸濁液の調製に用いられてきた塩化ナトリウムなどの等
張化剤やリン酸などの緩衝剤などとともに処方すると、
３カ月以内、場合によっては１カ月以内にＬＥ粒子の凝
集が起こってくる。この課題を解決するため、ＬＥとと
もに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルア
ルコール（ＰＶＡ）などの非イオン性懸濁化剤、チロキ
サポール、ポリソルベート８０などの非イオン性界面活
性剤、さらにグリセリンやマンニトールのような多価ア
ルコールの等張化剤を配合したＬＥの水性懸濁液が提案
され（ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２０５９）、かなりの効果
をあげている。しかしこの処方は水性懸濁液の製造時
に、ｐＨの調整が困難で、かつ長期間保存すると外観は
それほど変化が認められないにもかかわらずｐＨ値が低
下して、点眼または点鼻時に眼または鼻粘膜に刺激が伴
うようになる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の処
方をさらに改良し、製造が容易で、かつ長期間保存した
場合にも眼及び鼻粘膜に対する刺激の生じない一層安定
で且つ安全な水性懸濁液を得ることができないかと広範
囲の化合物について検討を重ねてきたところ、意外にも
或る種のアミノ酸にその効果のあることを突き止め、さ
らに研究を重ねて本発明を完成した。すなわち本発明
は、（１）ロテプレドノール エタボネートおよび炭素
原子数２〜７の脂肪族アミノ酸を含有してなるロテプレ
ドノール エタボネート水性懸濁液、（２）アミノ酸が
１または２個のアミノ基と１または２個のカルボキシル
基を有するものである前記（１）記載の水性懸濁液、
（３）アミノ酸が中性または酸性アミノ酸である前記
（２）記載の水性懸濁液、（４）アミノ酸がε−アミノ
カプロン酸である前記（３）記載の水性懸濁液、（５）
水性懸濁液中にロテプレドノール エタボネートを０.
０１〜３ｗ／ｖ％およびアミノ酸を０.００２〜２ｗ／
ｖ％含んでなる前記（１）記載の水性懸濁液、（６）さ
らに懸濁化剤、非イオン性界面活性剤および等張化剤を
含んでなる前記（１）記載の水性懸濁液、（７）水性懸
濁液中、懸濁化剤を０.２〜２ｗ／ｖ％、非イオン性界
面活性剤を０.０５〜１ｗ／ｖ％および等張化剤を１〜
６ｗ／ｖ％含んでなる前記（６）記載の水性懸濁液、
（８）懸濁化剤が水に可溶な非イオン性重合体であり、
非イオン性界面活性剤がポリオキシアルキレンモノオー
ルまたはポリオールであり、等張化剤が多価アルコール
である前記（６）記載の水性懸濁液、（９）さらに保存
剤を含んでなる前記（６）記載の水性懸濁液、（１０）
保存剤を０.０００１〜０.５ｗ／ｖ％含んでなる前記
（９）記載の水性懸濁液、（１１）ロテプレドノール
エタボネート １モルに対し、アミノ酸を０.１〜５モ
ル、懸濁化剤を０.０１〜２０モル、非イオン性界面活
性剤を０.０５〜１モル含んでなる前記（６）記載の水
性懸濁液、（１２）ロテプレドノール エタボネートが
粒子径０.１〜３０μｍの微粉末である前記（１）記載
の水性懸濁液、（１３）ｐＨが４.５〜７.０の範囲内の
ものである前記（１）記載の水性懸濁液、および（１
４）眼科または耳鼻咽喉科用の抗炎症剤である前記
（１）、（６）または（９）記載の水性懸濁液、であ
る。
方をさらに改良し、製造が容易で、かつ長期間保存した
場合にも眼及び鼻粘膜に対する刺激の生じない一層安定
で且つ安全な水性懸濁液を得ることができないかと広範
囲の化合物について検討を重ねてきたところ、意外にも
或る種のアミノ酸にその効果のあることを突き止め、さ
らに研究を重ねて本発明を完成した。すなわち本発明
は、（１）ロテプレドノール エタボネートおよび炭素
原子数２〜７の脂肪族アミノ酸を含有してなるロテプレ
ドノール エタボネート水性懸濁液、（２）アミノ酸が
１または２個のアミノ基と１または２個のカルボキシル
基を有するものである前記（１）記載の水性懸濁液、
（３）アミノ酸が中性または酸性アミノ酸である前記
（２）記載の水性懸濁液、（４）アミノ酸がε−アミノ
カプロン酸である前記（３）記載の水性懸濁液、（５）
水性懸濁液中にロテプレドノール エタボネートを０.
０１〜３ｗ／ｖ％およびアミノ酸を０.００２〜２ｗ／
ｖ％含んでなる前記（１）記載の水性懸濁液、（６）さ
らに懸濁化剤、非イオン性界面活性剤および等張化剤を
含んでなる前記（１）記載の水性懸濁液、（７）水性懸
濁液中、懸濁化剤を０.２〜２ｗ／ｖ％、非イオン性界
面活性剤を０.０５〜１ｗ／ｖ％および等張化剤を１〜
６ｗ／ｖ％含んでなる前記（６）記載の水性懸濁液、
（８）懸濁化剤が水に可溶な非イオン性重合体であり、
非イオン性界面活性剤がポリオキシアルキレンモノオー
ルまたはポリオールであり、等張化剤が多価アルコール
である前記（６）記載の水性懸濁液、（９）さらに保存
剤を含んでなる前記（６）記載の水性懸濁液、（１０）
保存剤を０.０００１〜０.５ｗ／ｖ％含んでなる前記
（９）記載の水性懸濁液、（１１）ロテプレドノール
エタボネート １モルに対し、アミノ酸を０.１〜５モ
ル、懸濁化剤を０.０１〜２０モル、非イオン性界面活
性剤を０.０５〜１モル含んでなる前記（６）記載の水
性懸濁液、（１２）ロテプレドノール エタボネートが
粒子径０.１〜３０μｍの微粉末である前記（１）記載
の水性懸濁液、（１３）ｐＨが４.５〜７.０の範囲内の
ものである前記（１）記載の水性懸濁液、および（１
４）眼科または耳鼻咽喉科用の抗炎症剤である前記
（１）、（６）または（９）記載の水性懸濁液、であ
る。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の水性懸濁液の調製に適し
たＬＥの粒度は、粒子径が通常０.１〜３０μｍ、好ま
しくは１〜２０μｍ、さらに好ましくは２〜１０μｍの
ものである。またこのＬＥは無菌的に製造され、純度９
８重量％以上のものが好ましい。ＬＥの水性懸濁液中の
濃度は、炎症の治療上効果のある濃度であればよいが、
通常０.０１〜３ｗ／ｖ％、好ましくは０.０５〜２ｗ／
ｖ％、さらに好ましくは０.２〜１ｗ／ｖ％である。本
発明の水性懸濁液には、カルボキシル基の炭素原子を数
えないで、炭素原子数２〜７個の、好ましくは３〜５個
の脂肪族アミノ酸が緩衝剤として配合される。このアミ
ノ酸におけるアミノ基の数は１または２個が好ましく、
１個が更に好ましい。カルボキシル基の数は１または２
個が好ましい。このアミノ酸の具体例としては、たとえ
ばアラニン、β−アミノプロピオン酸、γ−アミノ酪
酸、ε−アミノカプロン酸等の中性アミノ酸、たとえば
アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸があ
げられるが、中でもε−アミノカプロン酸およびグルタ
ミン酸が好ましい。これらのアミノ酸の水性懸濁液への
配合により懸濁液のｐＨの低下を防ぎ、その結果眼及び
鼻粘膜に対する刺激を抑えるものと考えられる。このア
ミノ酸の水性懸濁液中の濃度は通常０.００２〜２.０ｗ
／ｖ％、好ましくは０.０１〜０.５ｗ／ｖ％、さらに好
ましくは０.０４〜０.２ｗ／ｖ％である。
たＬＥの粒度は、粒子径が通常０.１〜３０μｍ、好ま
しくは１〜２０μｍ、さらに好ましくは２〜１０μｍの
ものである。またこのＬＥは無菌的に製造され、純度９
８重量％以上のものが好ましい。ＬＥの水性懸濁液中の
濃度は、炎症の治療上効果のある濃度であればよいが、
通常０.０１〜３ｗ／ｖ％、好ましくは０.０５〜２ｗ／
ｖ％、さらに好ましくは０.２〜１ｗ／ｖ％である。本
発明の水性懸濁液には、カルボキシル基の炭素原子を数
えないで、炭素原子数２〜７個の、好ましくは３〜５個
の脂肪族アミノ酸が緩衝剤として配合される。このアミ
ノ酸におけるアミノ基の数は１または２個が好ましく、
１個が更に好ましい。カルボキシル基の数は１または２
個が好ましい。このアミノ酸の具体例としては、たとえ
ばアラニン、β−アミノプロピオン酸、γ−アミノ酪
酸、ε−アミノカプロン酸等の中性アミノ酸、たとえば
アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸があ
げられるが、中でもε−アミノカプロン酸およびグルタ
ミン酸が好ましい。これらのアミノ酸の水性懸濁液への
配合により懸濁液のｐＨの低下を防ぎ、その結果眼及び
鼻粘膜に対する刺激を抑えるものと考えられる。このア
ミノ酸の水性懸濁液中の濃度は通常０.００２〜２.０ｗ
／ｖ％、好ましくは０.０１〜０.５ｗ／ｖ％、さらに好
ましくは０.０４〜０.２ｗ／ｖ％である。
【０００６】本発明の安定な水性懸濁液を調製するため
に、さらに懸濁化剤、非イオン性界面活性剤、等張化
剤、必要により保存剤その他の添加剤が配合される。懸
濁化剤としては、水に可溶な重合体であれば特に限定さ
れないが、たとえばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム（ＣＭＣ・Ｎａ）、デキストリン、
シクロデキストリンなどがあげられるが、ＰＶＰなどの
非イオン性重合体が好ましい。この懸濁化剤の水性懸濁
液中の配合率は通常０.２〜２ｗ／ｖ％、好ましくは０.
４〜１ｗ／ｖ％である。非イオン性界面活性剤は懸濁化
剤とともに、主薬のロテプレドノール エタボネートの
良好な懸濁状態を長期に亙って保持させる働きを有して
いる。この非イオン性界面活性剤としては、たとえば水
酸基を１または２個以上有する有機化合物に、エチレン
オキサイドやプロピレンオキサイドなどのアルキレンオ
キサイドの１種または２種以上を付加重合させて得られ
るポリオキシアルキレンモノオールまたはポリオール、
それらのエステルまたはそれらの混合物が挙げられる。
有用な非イオン性界面活性剤の具体例としては、たとえ
ばポリソルベート８０、チロキサポール、ポロキサマー
などが挙げられる。これらの中ではチロキサポール、ポ
リソルベート８０が好ましい。非イオン性界面活性剤の
水性懸濁液中の配合率は、通常０.０５〜１ｗ／ｖ％、
好ましくは０.１〜０.６ｗ／ｖ％である。
に、さらに懸濁化剤、非イオン性界面活性剤、等張化
剤、必要により保存剤その他の添加剤が配合される。懸
濁化剤としては、水に可溶な重合体であれば特に限定さ
れないが、たとえばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム（ＣＭＣ・Ｎａ）、デキストリン、
シクロデキストリンなどがあげられるが、ＰＶＰなどの
非イオン性重合体が好ましい。この懸濁化剤の水性懸濁
液中の配合率は通常０.２〜２ｗ／ｖ％、好ましくは０.
４〜１ｗ／ｖ％である。非イオン性界面活性剤は懸濁化
剤とともに、主薬のロテプレドノール エタボネートの
良好な懸濁状態を長期に亙って保持させる働きを有して
いる。この非イオン性界面活性剤としては、たとえば水
酸基を１または２個以上有する有機化合物に、エチレン
オキサイドやプロピレンオキサイドなどのアルキレンオ
キサイドの１種または２種以上を付加重合させて得られ
るポリオキシアルキレンモノオールまたはポリオール、
それらのエステルまたはそれらの混合物が挙げられる。
有用な非イオン性界面活性剤の具体例としては、たとえ
ばポリソルベート８０、チロキサポール、ポロキサマー
などが挙げられる。これらの中ではチロキサポール、ポ
リソルベート８０が好ましい。非イオン性界面活性剤の
水性懸濁液中の配合率は、通常０.０５〜１ｗ／ｖ％、
好ましくは０.１〜０.６ｗ／ｖ％である。
【０００７】等張化剤としては、脂肪族多価アルコール
が好ましく、特に炭素原子数２〜６の脂肪族多価アルコ
ール、たとえばグリセロール、マンニトールなどが好ま
しい。等張化剤の水性懸濁液に対する配合率は、通常１
〜６ｗ／ｖ％、好ましくは１.５〜４ｗ／ｖ％である。
さらに必要により保存剤を配合することができる。保存
剤の具体例としては、たとえば塩化ベンザルコニウム、
エデト酸ナトリウム及びこれらの混合物などが挙げられ
る。保存剤の水性懸濁液に対する配合率は、通常０.０
００１〜０.５ｗ／ｖ％、好ましくは０.００１〜０.２
ｗ／ｖ％である。本発明の水性懸濁液には、たとえば緑
内障治療剤、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症
剤、抗アレルギー剤、抗菌物質、血管収縮剤などの治療
的有効量を適宜配合することができる。緑内障治療剤と
しては、たとえばベタキソロール、アテノロール、リボ
バノール、エピネフリン、塩酸ジピベフリン、塩酸ピロ
カルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、臭化ジスチグ
ミン、ヨウ化エコチオパート、塩酸カルテオロール、メ
タゾラミドなどが挙げられる。ステロイド性抗炎症剤と
しては、たとえばベクロメタゾン、デキサメタゾン、ベ
タメタゾン、フルオシノロン、フルオロメトロンなど
が、非ステロイド性抗炎症剤としては、たとえばピロキ
シカム、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタ
ゾン、イブプロフェン、ジクロフェナック酸ナトリウム
などが挙げられる。抗アレルギー剤としては、たとえば
クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、フマル酸ケ
トチフェン、塩酸ジフェンヒドラミンなどが、抗菌物質
としては、たとえばイドクスウリジン、エリスロマイシ
ン、スルフイソキサゾール、トブラマイシン、ゲンタマ
イシンなどが、血管収縮剤としては塩酸ナファゾリンな
どが挙げられる。
が好ましく、特に炭素原子数２〜６の脂肪族多価アルコ
ール、たとえばグリセロール、マンニトールなどが好ま
しい。等張化剤の水性懸濁液に対する配合率は、通常１
〜６ｗ／ｖ％、好ましくは１.５〜４ｗ／ｖ％である。
さらに必要により保存剤を配合することができる。保存
剤の具体例としては、たとえば塩化ベンザルコニウム、
エデト酸ナトリウム及びこれらの混合物などが挙げられ
る。保存剤の水性懸濁液に対する配合率は、通常０.０
００１〜０.５ｗ／ｖ％、好ましくは０.００１〜０.２
ｗ／ｖ％である。本発明の水性懸濁液には、たとえば緑
内障治療剤、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症
剤、抗アレルギー剤、抗菌物質、血管収縮剤などの治療
的有効量を適宜配合することができる。緑内障治療剤と
しては、たとえばベタキソロール、アテノロール、リボ
バノール、エピネフリン、塩酸ジピベフリン、塩酸ピロ
カルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、臭化ジスチグ
ミン、ヨウ化エコチオパート、塩酸カルテオロール、メ
タゾラミドなどが挙げられる。ステロイド性抗炎症剤と
しては、たとえばベクロメタゾン、デキサメタゾン、ベ
タメタゾン、フルオシノロン、フルオロメトロンなど
が、非ステロイド性抗炎症剤としては、たとえばピロキ
シカム、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタ
ゾン、イブプロフェン、ジクロフェナック酸ナトリウム
などが挙げられる。抗アレルギー剤としては、たとえば
クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、フマル酸ケ
トチフェン、塩酸ジフェンヒドラミンなどが、抗菌物質
としては、たとえばイドクスウリジン、エリスロマイシ
ン、スルフイソキサゾール、トブラマイシン、ゲンタマ
イシンなどが、血管収縮剤としては塩酸ナファゾリンな
どが挙げられる。
【０００８】本発明の水性懸濁液におけるＬＥに対する
特定アミノ酸、懸濁化剤、非イオン性界面活性剤の使用
モル比は通常１：０.１：０.０１：０.０５〜１：５：
２０：１である。本発明の水性懸濁液の粘度は１００ｃ
ｐを越えない程度のものが好ましい。またそのｐＨは通
常４.５〜７.０、好ましくは５.０〜６.５である。本発
明の水性懸濁液は自体公知の水性懸濁液の調製法に従っ
て調製される。たとえば水に懸濁化剤を溶解し、界面活
性剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤その他の添加剤を順次
加え濾過やオートクレーブで滅菌し、ついで予備滅菌し
たＬＥを加え撹拌機で撹拌することによりＬＥ水性懸濁
液を製造することができる。このようにして調製された
ＬＥ水性懸濁剤は眼科、耳鼻咽喉科領域で使用されるＬ
Ｅ水性懸濁液として眼、耳、鼻、咽喉における各種炎症
の予防・治療に用いることができる。たとえばＬＥを
０.５ｗ／ｖ％含む本発明の眼科用水性懸濁液は、アレ
ルギー性結膜炎やトラコーマその他眼における各種炎症
に対し、１回０.０５〜０.１ｍｌを１日３〜１０回程度
点眼するのがよい。
特定アミノ酸、懸濁化剤、非イオン性界面活性剤の使用
モル比は通常１：０.１：０.０１：０.０５〜１：５：
２０：１である。本発明の水性懸濁液の粘度は１００ｃ
ｐを越えない程度のものが好ましい。またそのｐＨは通
常４.５〜７.０、好ましくは５.０〜６.５である。本発
明の水性懸濁液は自体公知の水性懸濁液の調製法に従っ
て調製される。たとえば水に懸濁化剤を溶解し、界面活
性剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤その他の添加剤を順次
加え濾過やオートクレーブで滅菌し、ついで予備滅菌し
たＬＥを加え撹拌機で撹拌することによりＬＥ水性懸濁
液を製造することができる。このようにして調製された
ＬＥ水性懸濁剤は眼科、耳鼻咽喉科領域で使用されるＬ
Ｅ水性懸濁液として眼、耳、鼻、咽喉における各種炎症
の予防・治療に用いることができる。たとえばＬＥを
０.５ｗ／ｖ％含む本発明の眼科用水性懸濁液は、アレ
ルギー性結膜炎やトラコーマその他眼における各種炎症
に対し、１回０.０５〜０.１ｍｌを１日３〜１０回程度
点眼するのがよい。
【０００９】
【実施例】以下に実施例、試験例をあげて本発明をより
具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定され
るものではない。 実施例１ 点眼剤調製の常法に従って、下記〔表１〕に示す処方の
点眼剤Ａを調製した。
具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定され
るものではない。 実施例１ 点眼剤調製の常法に従って、下記〔表１〕に示す処方の
点眼剤Ａを調製した。
【表１】
【００１０】安定性試験 実施例１で得られた点眼剤Ａおよび実施例１の処方から
ε−アミノカプロン酸を除いて調製した点眼剤Ｂをそれ
ぞれ無色ポリプロピレン製容器に充填し、４０℃、７５
％ＲＨで６カ月間保存し、性状、ｐＨ及びロテプレドノ
ール エタボネートの平均粒子径について測定した。そ
の結果を〔表２〕に揚げた。 眼刺激性試験 〔方法〕４０℃、７５％ＲＨで６カ月保存した点眼剤Ａ
およびＢを０.０５〜０.１ｍｌ被験者に１回点眼し、刺
激性試験を行った。 〔結果〕刺激性試験の結果を〔表２〕に示す。
ε−アミノカプロン酸を除いて調製した点眼剤Ｂをそれ
ぞれ無色ポリプロピレン製容器に充填し、４０℃、７５
％ＲＨで６カ月間保存し、性状、ｐＨ及びロテプレドノ
ール エタボネートの平均粒子径について測定した。そ
の結果を〔表２〕に揚げた。 眼刺激性試験 〔方法〕４０℃、７５％ＲＨで６カ月保存した点眼剤Ａ
およびＢを０.０５〜０.１ｍｌ被験者に１回点眼し、刺
激性試験を行った。 〔結果〕刺激性試験の結果を〔表２〕に示す。
【００１１】
【表２】 ε−アミノカプロン酸が処方されている点眼剤では、４
０℃、７５％ＲＨで６カ月間保存後においても眼刺激が
なく安全に使用できることがわかった。
０℃、７５％ＲＨで６カ月間保存後においても眼刺激が
なく安全に使用できることがわかった。
【００１２】
【発明の効果】本発明の炭素原子数２〜７の脂肪族アミ
ノ酸を含有してなるロテプレドノールエタボネート水性
懸濁液は、製造時のｐＨ調整が容易で、更にたとえば６
カ月以上の長期間保存しても安定且つｐＨの低下がない
ので、点眼または点鼻時に眼および鼻粘膜に対する刺激
がなく、点眼または点鼻剤として安全に投与することが
できる。
ノ酸を含有してなるロテプレドノールエタボネート水性
懸濁液は、製造時のｐＨ調整が容易で、更にたとえば６
カ月以上の長期間保存しても安定且つｐＨの低下がない
ので、点眼または点鼻時に眼および鼻粘膜に対する刺激
がなく、点眼または点鼻剤として安全に投与することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 27/12 Ａ６１Ｐ 27/12 29/00 29/00 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/56 A61K 9/107 A61K 47/18 A61P 27/02 A61P 27/06 A61P 27/12 A61P 29/00 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】ロテプレドノール エタボネートおよび炭
素原子数２〜７の脂肪族アミノ酸を含有してなるロテプ
レドノール エタボネート水性懸濁液。 - 【請求項２】アミノ酸が１または２個のアミノ基と１ま
たは２個のカルボキシル基を有するものである請求項１
記載の水性懸濁液。 - 【請求項３】アミノ酸が中性または酸性アミノ酸である
請求項２記載の水性懸濁液。 - 【請求項４】アミノ酸がε−アミノカプロン酸である請
求項３記載の水性懸濁液。 - 【請求項５】水性懸濁液中にロテプレドノール エタボ
ネートを０.０１〜３ｗ／ｖ％およびアミノ酸を０.００
２〜２ｗ／ｖ％含んでなる請求項１記載の水性懸濁液。 - 【請求項６】さらに懸濁化剤、非イオン性界面活性剤お
よび等張化剤を含んでなる請求項１記載の水性懸濁液。 - 【請求項７】水性懸濁液中、懸濁化剤を０.２〜２ｗ／
ｖ％、非イオン性界面活性剤を０.０５〜１ｗ／ｖ％お
よび等張化剤を１〜６ｗ／ｖ％含んでなる請求項６記載
の水性懸濁液。 - 【請求項８】懸濁化剤が水に可溶な非イオン性重合体で
あり、非イオン性界面活性剤がポリオキシアルキレンモ
ノオールまたはポリオールであり、等張化剤が多価アル
コールである請求項６記載の水性懸濁液。 - 【請求項９】さらに保存剤を含んでなる請求項６記載の
水性懸濁液。 - 【請求項１０】保存剤を０.０００１〜０.５ｗ／ｖ％含
んでなる請求項９記載の水性懸濁液。 - 【請求項１１】ロテプレドノール エタボネート １モ
ルに対し、アミノ酸を０.１〜５モル、懸濁化剤を０.０
１〜２０モル、非イオン性界面活性剤を０.０５〜１モ
ル含んでなる請求項６記載の水性懸濁液。 - 【請求項１２】ロテプレドノール エタボネートが粒子
径０.１〜３０μｍの微粉末である請求項１記載の水性
懸濁液。 - 【請求項１３】ｐＨが４.５〜７.０の範囲内のものであ
る請求項１記載の水性懸濁液。 - 【請求項１４】眼科または耳鼻咽喉科用の抗炎症剤であ
る請求項１、６または９記載の水性懸濁液。
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|---|---|---|---|
| JP08303798A JP3147076B2 (ja) | 1997-03-14 | 1998-03-12 | ロテプレドノール エタボネート水性懸濁液 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| JP8220797 | 1997-03-14 | ||
| JP08303798A JP3147076B2 (ja) | 1997-03-14 | 1998-03-12 | ロテプレドノール エタボネート水性懸濁液 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10316572A JPH10316572A (ja) | 1998-12-02 |
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| JP08303798A Expired - Fee Related JP3147076B2 (ja) | 1997-03-14 | 1998-03-12 | ロテプレドノール エタボネート水性懸濁液 |
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|---|---|---|---|---|
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-
1998
- 1998-03-12 JP JP08303798A patent/JP3147076B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH10316572A (ja) | 1998-12-02 |
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