JP3148223B2 - ラクタムフリーのアミノ酸 - Google Patents
ラクタムフリーのアミノ酸Info
- Publication number
- JP3148223B2 JP3148223B2 JP22142290A JP22142290A JP3148223B2 JP 3148223 B2 JP3148223 B2 JP 3148223B2 JP 22142290 A JP22142290 A JP 22142290A JP 22142290 A JP22142290 A JP 22142290A JP 3148223 B2 JP3148223 B2 JP 3148223B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- lactam
- viii
- treating
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 Cyclic amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- TYCHBDHDMFEQMC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C=C(C)C(O)=O TYCHBDHDMFEQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000004400 Neutral Methacrylate Copolymer Substances 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims 1
- 235000019457 neutral methacrylate copolymer Nutrition 0.000 claims 1
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- JAWPQJDOQPSNIQ-UHFFFAOYSA-N 2-Azaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound C1NC(=O)CC21CCCCC2 JAWPQJDOQPSNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAUISYODJQWASA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1CCCCC1 OAUISYODJQWASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の詳細な記述〕 本発明は、ラクタム−フリーの環状アミノ酸、その製
造方法、およびそれらアミノ酸を含有する薬剤学的組成
物に関する。
造方法、およびそれらアミノ酸を含有する薬剤学的組成
物に関する。
西独明細書第24 60 891号より、下記一般式（Ｉ）の
環状アミノ酸誘導体、並びに薬理学的に容認され得るこ
れらの塩が知られている。
環状アミノ酸誘導体、並びに薬理学的に容認され得るこ
れらの塩が知られている。
但し、R1は水素原子または低級アルキル基、ｎは４、
５、または６である。これら化合物は、様々な薬効病理
学的特性を有する。一般式（Ｉ）の化合物は、非常に毒
性が低い。動物実験では、チオセミカルバジドにより誘
発される痙攣、およびカルディアゾル痙攣に対して顕著
な予防効果のあることが見出されている。この化合物
は、脳疾患の治療に使用され得る。こうして例えば、こ
れら化合物はある形のてんかん、めまいの発作、運動低
下症、および頭部外傷の治療に使用されることができ、
大脳機能の改善をもたらす。それゆえ、これらは老人病
の治療に特に効果的である。
５、または６である。これら化合物は、様々な薬効病理
学的特性を有する。一般式（Ｉ）の化合物は、非常に毒
性が低い。動物実験では、チオセミカルバジドにより誘
発される痙攣、およびカルディアゾル痙攣に対して顕著
な予防効果のあることが見出されている。この化合物
は、脳疾患の治療に使用され得る。こうして例えば、こ
れら化合物はある形のてんかん、めまいの発作、運動低
下症、および頭部外傷の治療に使用されることができ、
大脳機能の改善をもたらす。それゆえ、これらは老人病
の治療に特に効果的である。
一般式（Ｉ）の化合物は、以下に示すａ）〜ｃ）の方
法のいずれかによって調製され得る。
法のいずれかによって調製され得る。
ａ）下記一般式（II）の化合物を、反応性酸誘導体を経
てアジドに転化させ、次いで、これに所謂クルチウス反
応を行わせる。
てアジドに転化させ、次いで、これに所謂クルチウス反
応を行わせる。
ここで、R2は８までの炭素原子を含むアルキル基、お
よびｎは上記同様（４〜６の整数）； ｂ）下記一般式（III）の化合物を、いわゆるホフマン
反応に従って反応させる。
よびｎは上記同様（４〜６の整数）； ｂ）下記一般式（III）の化合物を、いわゆるホフマン
反応に従って反応させる。
ここで、ｎは上記同様（４〜６の整数）； ｃ）下記一般式（IV）の化合物を、いわゆるロッセン転
位に従って反応させる。
位に従って反応させる。
ここで、ｎは上記同様（４〜６の整数）；その後、望
ましいならば、得られた遊離アミノ酸をエステル化によ
って低級アルキルエステルに転化させるか、または酸な
いし塩基を用いた反応によって薬理学的に容認され得る
塩に転化させる。
ましいならば、得られた遊離アミノ酸をエステル化によ
って低級アルキルエステルに転化させるか、または酸な
いし塩基を用いた反応によって薬理学的に容認され得る
塩に転化させる。
下記一般式（V a）のアミノメチル−１−シクロヘキ
サン酢酸（ギャバペンチン:gabapentin）は、特に有効
な活性物質であることが知られている。
サン酢酸（ギャバペンチン:gabapentin）は、特に有効
な活性物質であることが知られている。
ギャバペンチンは、γ−アミノ酪酸（GABA）と一定の
構造的な関係を示す。しかしながら、γ−アミノ酪酸は
脳血液関門を通過することができない。ギャバペンチン
にはこうした短所がなく、従って毒性が極めて低い非常
に効果的な鎮痙性を示す（ドラッグス・オブ・フューチ
ャー、11/6,518−519/1986）。
構造的な関係を示す。しかしながら、γ−アミノ酪酸は
脳血液関門を通過することができない。ギャバペンチン
にはこうした短所がなく、従って毒性が極めて低い非常
に効果的な鎮痙性を示す（ドラッグス・オブ・フューチ
ャー、11/6,518−519/1986）。
他方、R1が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物を、
調製および貯蔵する場合に問題が生ずる。この問題は、
現在まで部分的に解決されているのみであり、使用可能
な投薬形態を開発する上で障害となっている。第一に、
様々な実行可能な調製方法を使用した場合、明白な理由
なしに、得られた化合物の純度がかなり変化することが
確認された。この問題は、特に精製工程を追加すること
によって、最初は解決できたようであった。しかしなが
ら、その後長期間の貯蔵安定性を調査した場合、かなり
高純度の化合物（Ｉ）でさえ、貯蔵の進行によってかな
り異なった安定性を示すことが明らかになった。この安
定性が不充分である原因を正確に決定することは、幾度
試みても不可能であった。なぜなら、この安定性の不充
分さは、最近まで知られていなかった条件に起因してい
たからである。長期間の系統的研究によって初めて、こ
の問題を解決し、安定な活性物質（Ｉ）およびその剤形
の調製という問題の解決が導かれた。
調製および貯蔵する場合に問題が生ずる。この問題は、
現在まで部分的に解決されているのみであり、使用可能
な投薬形態を開発する上で障害となっている。第一に、
様々な実行可能な調製方法を使用した場合、明白な理由
なしに、得られた化合物の純度がかなり変化することが
確認された。この問題は、特に精製工程を追加すること
によって、最初は解決できたようであった。しかしなが
ら、その後長期間の貯蔵安定性を調査した場合、かなり
高純度の化合物（Ｉ）でさえ、貯蔵の進行によってかな
り異なった安定性を示すことが明らかになった。この安
定性が不充分である原因を正確に決定することは、幾度
試みても不可能であった。なぜなら、この安定性の不充
分さは、最近まで知られていなかった条件に起因してい
たからである。長期間の系統的研究によって初めて、こ
の問題を解決し、安定な活性物質（Ｉ）およびその剤形
の調製という問題の解決が導かれた。
一般に塩、なかでも塩酸塩は、特に良好な安定性およ
び良好な溶解性が期待され得るので、ギャバペンチンの
塩酸塩は前記活性物質に最適な形態であるという仮定の
もとに、まずギャバペンチン塩酸塩を使用した。しかし
ながら、薬剤学的組成物において、この塩は幾つかの場
合に、前記遊離アミノ酸に比べ更に不安定であることが
確認された。
び良好な溶解性が期待され得るので、ギャバペンチンの
塩酸塩は前記活性物質に最適な形態であるという仮定の
もとに、まずギャバペンチン塩酸塩を使用した。しかし
ながら、薬剤学的組成物において、この塩は幾つかの場
合に、前記遊離アミノ酸に比べ更に不安定であることが
確認された。
次の反応に従い、 ギャバペンチンは、下記一般式（VII）に示される他の
化合物の場合に類似した手法でラクタム（VI）を形成す
る。
化合物の場合に類似した手法でラクタム（VI）を形成す
る。
ここで、ｎは４、５、または６であり、好ましくは５
である。
である。
しかしながら、下記一般式（VIII）のラクタムは、前
記の調製コースにおいてだけではなく、貯蔵した場合に
おいても形成される。
記の調製コースにおいてだけではなく、貯蔵した場合に
おいても形成される。
（ｎは上記同様） 固相および乾燥した貯蔵条件下でのこの予想されない
反応コースにおいては、ラクタムに閉環する際に水分が
遊離するため、乾燥した薬品形態の安定性にとって、更
なる問題がひきおこされる。例えば、タブレットおよび
カプセルは、水分の存在下で粘着化、または軟化する傾
向にある。
反応コースにおいては、ラクタムに閉環する際に水分が
遊離するため、乾燥した薬品形態の安定性にとって、更
なる問題がひきおこされる。例えば、タブレットおよび
カプセルは、水分の存在下で粘着化、または軟化する傾
向にある。
活性物質を調製する場合、並びにこれを純粋な形態だ
けでなく最終調剤の状態において貯蔵する場合、使用さ
れる活性物質のラクタム含有量を、最初からできるだけ
低く維持する試みによって、更に解決できない問題がひ
きおこされる。なぜなら、上記の環化反応が、驚くべき
ことにアルカリ領域においてもひきおこされることが見
出されたからである。
けでなく最終調剤の状態において貯蔵する場合、使用さ
れる活性物質のラクタム含有量を、最初からできるだけ
低く維持する試みによって、更に解決できない問題がひ
きおこされる。なぜなら、上記の環化反応が、驚くべき
ことにアルカリ領域においてもひきおこされることが見
出されたからである。
一般式（Ｉ）の純粋な活性物質とは反対に、ラクタム
は一定の毒性を示すため、その形成をできるだけ避けな
くてはならない。
は一定の毒性を示すため、その形成をできるだけ避けな
くてはならない。
例えば、ギャバペンチンの毒性（LD50、マウス）は80
00mg/kgを超えるのに対して、これに対応するラクタム
（VI）には、300mg/kgの毒性が測定された。従って、薬
剤学的組成物を貯蔵する場合において、不純物およびこ
のような分解生成物の潜在的な生成を、安全性のため最
小限に減少させる必要がある。
00mg/kgを超えるのに対して、これに対応するラクタム
（VI）には、300mg/kgの毒性が測定された。従って、薬
剤学的組成物を貯蔵する場合において、不純物およびこ
のような分解生成物の潜在的な生成を、安全性のため最
小限に減少させる必要がある。
結局、最終的な薬剤的形態を研究したところ、更なる
問題として、ラクタム形成の原因は明らかに補助材料に
よる触媒効果であり、いかなる認識可能な論理にも従わ
ないことが見出された。従って、どの補助材料がラクタ
ム形成を促進するかを確証するために、労力を要する一
連の研究が実施されなくてはならなかった。この研究に
より、例えば、ポロクサマー（Poloxamer）NFは完全に
中立に挙動し、単独で存在する場合は、活性物質ギャバ
ペンチンの安定性を損なわないことが示された。一方、
ポリエチレングリコール（PEG）を使用する場合、ラク
タムへの閉環がかなり生じた。高純度の活性物質を用い
た他のテストシリーズにおいて、PEGは賦形剤として実
際に使用可能であることが見出された。
問題として、ラクタム形成の原因は明らかに補助材料に
よる触媒効果であり、いかなる認識可能な論理にも従わ
ないことが見出された。従って、どの補助材料がラクタ
ム形成を促進するかを確証するために、労力を要する一
連の研究が実施されなくてはならなかった。この研究に
より、例えば、ポロクサマー（Poloxamer）NFは完全に
中立に挙動し、単独で存在する場合は、活性物質ギャバ
ペンチンの安定性を損なわないことが示された。一方、
ポリエチレングリコール（PEG）を使用する場合、ラク
タムへの閉環がかなり生じた。高純度の活性物質を用い
た他のテストシリーズにおいて、PEGは賦形剤として実
際に使用可能であることが見出された。
以下の補助材料は、例えば前記化合物（Ｉ）の安定性
を減衰させるため、薬剤学的組成物の調製においては使
用を避けるべきである：修飾されたコーンスターチ、ナ
トリウムクロスカーメロース（croscarmelose）、グリ
セロールベヘン酸エステル、メタクリル酸共重合体（Ａ
およびＣのタイプ）、アニオン交換体、二酸化チタン、
およびアエロシル（Aerosil）200のようなシリカゲル。
を減衰させるため、薬剤学的組成物の調製においては使
用を避けるべきである：修飾されたコーンスターチ、ナ
トリウムクロスカーメロース（croscarmelose）、グリ
セロールベヘン酸エステル、メタクリル酸共重合体（Ａ
およびＣのタイプ）、アニオン交換体、二酸化チタン、
およびアエロシル（Aerosil）200のようなシリカゲル。
一方、以下の補助材料は、前記化合物（Ｉ）の安定性
にあまり大きな影響を及ぼさない：水酸化プロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、クロスポビド
ン、ポロクサマー407、ポロクサマー188、ナトリウムデ
ンプングリコレート、コポリビドン、コーンスターチ、
シクロデキストリン、ラクトース、タルク、並びにジメ
チルアミノ−メタクリル酸および中性メタクリル酸エス
テルの共重合体。
にあまり大きな影響を及ぼさない：水酸化プロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、クロスポビド
ン、ポロクサマー407、ポロクサマー188、ナトリウムデ
ンプングリコレート、コポリビドン、コーンスターチ、
シクロデキストリン、ラクトース、タルク、並びにジメ
チルアミノ−メタクリル酸および中性メタクリル酸エス
テルの共重合体。
ギャバペンチンラクタム（前記ギャバペンチンに関す
るもの）を許容上限である0.5重量％を超さないため
に、および前記活性物質の貯蔵安定性だけでなく対応す
る薬剤学的貯蔵形態の貯蔵安定性を確保するために、以
下の方法が挙げられている。
るもの）を許容上限である0.5重量％を超さないため
に、および前記活性物質の貯蔵安定性だけでなく対応す
る薬剤学的貯蔵形態の貯蔵安定性を確保するために、以
下の方法が挙げられている。
1.一般式（Ｉ）の活性物質を、適切な方法によって、例
えばイオン交換体によって対応する塩酸塩より、高純度
の非誘導型遊離アミノ酸として調製する。こうして、残
存する塩酸塩混合物の比率は、20ppm.を超えてはならな
い。他の鉱酸にも同様のことがあてはまる。
えばイオン交換体によって対応する塩酸塩より、高純度
の非誘導型遊離アミノ酸として調製する。こうして、残
存する塩酸塩混合物の比率は、20ppm.を超えてはならな
い。他の鉱酸にも同様のことがあてはまる。
2.薬剤学的調剤を行う場合、補助材料を正確に選択する
ことによって、前記ラクタムを形成する全ての触媒作用
が抑えられなければならない。
ことによって、前記ラクタムを形成する全ての触媒作用
が抑えられなければならない。
3.上記条件は、制御によって確実に満たされなければな
らない。これは一般的に、医薬に適用可能な貯蔵条件下
で、薬剤学的組成物または活性物質の生成後１年以内
に、ラクタムの形成が純粋な活性物質に関して0.2重量
％、好ましくは0.1重量％を超さないようにする場合で
ある。
らない。これは一般的に、医薬に適用可能な貯蔵条件下
で、薬剤学的組成物または活性物質の生成後１年以内
に、ラクタムの形成が純粋な活性物質に関して0.2重量
％、好ましくは0.1重量％を超さないようにする場合で
ある。
このようにして、本発明によると、下記一般式（VI
I）の環状アミノ酸、およびそれらを含有する薬剤学的
組成物が提供される。
I）の環状アミノ酸、およびそれらを含有する薬剤学的
組成物が提供される。
ここで、ｎは４、５、または６で、好ましくは５であ
る。また、前記アミノ酸（VII）に関して、下記一般式
（VIII）のラクタムを0.5重量％未満含有する。
る。また、前記アミノ酸（VII）に関して、下記一般式
（VIII）のラクタムを0.5重量％未満含有する。
ここで、ｎは上記同様（４〜６の整数）。
更に、本発明は、25℃および大気湿度50％において、
一般式（VIII）のラクタム含有量が調製後１年間0.2重
量％を超えないという上記基準を満足する一般式（VI
I）の環状アミノ酸、および一般式（VII）の化合物を少
なくとも一つ含む薬剤学的組成物を提供する。
一般式（VIII）のラクタム含有量が調製後１年間0.2重
量％を超えないという上記基準を満足する一般式（VI
I）の環状アミノ酸、および一般式（VII）の化合物を少
なくとも一つ含む薬剤学的組成物を提供する。
以下の実施例は、本発明を説明する目的で提供される
ものである。
ものである。
実施例１ 〈１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸塩酸塩〉 水22.3および濃塩酸22.3をT100反応器中で混合
し、これにギャバペンチンラクタム6.41kgを攪拌しなが
ら添加した。続けて、生成された透明な茶色の溶液を、
還流下で、108℃において６時間煮沸した。次に、この
反応混合物を28℃に冷却するまで放置した。こうして得
られた白色沈殿物を、水40を加えて再度溶解した。更
に未溶解のラクタムを除去するため、１回当りジクロロ
メタン30で３回抽出した。この薄黄色水相を、真空蒸
発器（QVF100）において蒸発乾燥させた。最終的に、13
3Paにおいて、温度は80℃に達した。ほとんど乾燥した
結晶体を、アセトン12.8と攪拌し、吸引した。その
後、アセトン２で洗浄し、60℃において、２時間乾燥
させた。理論収率は、約60％であった。
し、これにギャバペンチンラクタム6.41kgを攪拌しなが
ら添加した。続けて、生成された透明な茶色の溶液を、
還流下で、108℃において６時間煮沸した。次に、この
反応混合物を28℃に冷却するまで放置した。こうして得
られた白色沈殿物を、水40を加えて再度溶解した。更
に未溶解のラクタムを除去するため、１回当りジクロロ
メタン30で３回抽出した。この薄黄色水相を、真空蒸
発器（QVF100）において蒸発乾燥させた。最終的に、13
3Paにおいて、温度は80℃に達した。ほとんど乾燥した
結晶体を、アセトン12.8と攪拌し、吸引した。その
後、アセトン２で洗浄し、60℃において、２時間乾燥
させた。理論収率は、約60％であった。
実施例２ 〈１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸〉 長さ3m、幅200mmのクロマトグラフィーカラムに、イ
オン交換樹脂（IRA68）50を充填した。この樹脂を、
脱イオン水300ml中に濃アンモニア水14を溶解した溶
液で再生し、続いて脱イオン水150mlで洗浄した。溶出
液がpH6.8に達し、塩化物がもはや検出されなくなった
ら直ちに、純イオン水43中の１−（アミノメチル）−
シクロヘキサン酢酸塩酸塩8.67kg（40.8mol）を、前記
カラム中に適用した。遊離アミノ酸を、脱イオン水を用
い速度1.5/min.で溶出し、各15の15の留分に収集し
た。この留分を合わせて、6.65KPa、最高45℃で蒸発さ
せた。白色固体の残渣をメタノール20中に導入し、こ
れを加熱還流し、濾過し、−10℃まで冷却した。こうし
て析出した生成物を遠心分離し、冷メタノール10で洗
浄し、30〜40℃において17時間乾燥した。純粋な１−
（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸4.9kg（理論収
率71％）融点165℃、が得られた。この母液を処理する
ことによって、更に前記化合物0.8kgを得ることができ
た。
オン交換樹脂（IRA68）50を充填した。この樹脂を、
脱イオン水300ml中に濃アンモニア水14を溶解した溶
液で再生し、続いて脱イオン水150mlで洗浄した。溶出
液がpH6.8に達し、塩化物がもはや検出されなくなった
ら直ちに、純イオン水43中の１−（アミノメチル）−
シクロヘキサン酢酸塩酸塩8.67kg（40.8mol）を、前記
カラム中に適用した。遊離アミノ酸を、脱イオン水を用
い速度1.5/min.で溶出し、各15の15の留分に収集し
た。この留分を合わせて、6.65KPa、最高45℃で蒸発さ
せた。白色固体の残渣をメタノール20中に導入し、こ
れを加熱還流し、濾過し、−10℃まで冷却した。こうし
て析出した生成物を遠心分離し、冷メタノール10で洗
浄し、30〜40℃において17時間乾燥した。純粋な１−
（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸4.9kg（理論収
率71％）融点165℃、が得られた。この母液を処理する
ことによって、更に前記化合物0.8kgを得ることができ
た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 47/36 47/36 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 // Ｃ０７Ｃ 229/28 Ｃ０７Ｃ 229/28 (72)発明者 ボルフガンク・ヘルマン ドイツ連邦共和国、デー ‐7802 メル ツハウゼン、ツム・バウムガルテン 13 (56)参考文献 特開 昭52−87142（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−113977（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、クロスポビドン、ポロクサマー40
7、ポロクサマー188、グリコール酸ナトリウムデンプ
ン、ラクトース、コポリビドン、コーンスターチ、シク
ロデキストリン、タルク、およびジメチルアミノメタク
リル酸／中性メタクリル酸エステル共重合体からなる群
から選ばれる補助剤を添加することにより、 0.5重量％未満の次式VIIIで表されるラクタム 【化１】 （ここで、ｎは４〜６の数である） および20ppm未満の鉱酸を伴う、次式VIIで表される誘導
体化されていない環状アミノ酸 【化２】 （ここで、ｎは４〜６の数である） を固形の薬学的製剤に変換することを特徴とする、前記
式VIIの環状アミノ酸を含有する薬学的製剤の製造方
法。 - 【請求項２】前記鉱酸が塩酸であることを特徴とする請
求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】前記式VIIおよびVIIIにおけるｎが５であ
ることを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方
法。 - 【請求項４】前記補助剤がコポリビドンであることを特
徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載の製造方法。 - 【請求項５】前記式VIIおよびVIIIにおけるｎが５であ
ることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。 - 【請求項６】請求項１〜５の何れか１項に記載の方法に
より製造された、0.5重量％未満の次式VIIIで示される
ラクタムを伴う、 【化３】 （ここで、ｎは４〜６の数である） 次式VIIで表される環状アミン酸 【化４】 （ここで、ｎは４〜６の数である） を含有する、脳疾患の治療または大脳機能改善のための
薬学的製剤。 - 【請求項７】前記式VIIおよびVIIIにおけるｎが５であ
ることを特徴とする、請求項６に記載の薬学的製剤。 - 【請求項８】請求項６または７に記載の、脳疾患の治療
のための薬学的製剤。 - 【請求項９】請求項６または７に記載の、てんかんの治
療のための薬学的製剤。 - 【請求項１０】請求項６または７に記載の、めまい発作
の治療のための薬学的製剤。 - 【請求項１１】請求項６または７に記載の、運動低下症
のための薬学的製剤。 - 【請求項１２】請求項６または７に記載の、頭部外傷の
治療のための薬学的製剤。 - 【請求項１３】請求項６または７に記載の、大脳機能改
善のための薬学的製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3928183.3 | 1989-08-25 | ||
| DE3928183A DE3928183A1 (de) | 1989-08-25 | 1989-08-25 | Lactamfreie cyclische aminosaeuren |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000270023A Division JP3261123B2 (ja) | 1989-08-25 | 2000-09-06 | ラクタムフリーのアミノ酸 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0390053A JPH0390053A (ja) | 1991-04-16 |
| JP3148223B2 true JP3148223B2 (ja) | 2001-03-19 |
Family
ID=6387901
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22142290A Expired - Lifetime JP3148223B2 (ja) | 1989-08-25 | 1990-08-24 | ラクタムフリーのアミノ酸 |
| JP2000270023A Expired - Lifetime JP3261123B2 (ja) | 1989-08-25 | 2000-09-06 | ラクタムフリーのアミノ酸 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000270023A Expired - Lifetime JP3261123B2 (ja) | 1989-08-25 | 2000-09-06 | ラクタムフリーのアミノ酸 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6054482A (ja) |
| EP (1) | EP0414263B1 (ja) |
| JP (2) | JP3148223B2 (ja) |
| AT (1) | ATE113272T1 (ja) |
| DE (2) | DE3928183A1 (ja) |
| DK (1) | DK0414263T3 (ja) |
| ES (1) | ES2063219T3 (ja) |
| IE (1) | IE65291B1 (ja) |
| MY (1) | MY107056A (ja) |
| PT (1) | PT95082B (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204268B1 (en) | 1997-04-14 | 2001-03-20 | Cor Therapeutics, Inc | Selective factor Xa inhibitors |
| US6211183B1 (en) | 1997-04-14 | 2001-04-03 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6218382B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-04-17 | Cor Therapeutics, Inc | Selective factor Xa inhibitors |
| US6228854B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-05-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6262047B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-07-17 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6333321B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-12-25 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6369063B1 (en) | 1997-04-14 | 2002-04-09 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6525076B1 (en) | 1996-10-11 | 2003-02-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA49011C2 (uk) * | 1996-03-14 | 2002-09-16 | Варнер-Ламберт Компані | Похідні циклічної амінокислоти, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
| PL189872B1 (pl) | 1996-07-24 | 2005-10-31 | Warner Lambert Co | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu |
| WO1999018063A2 (en) | 1997-10-07 | 1999-04-15 | Warner-Lambert Company | Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound |
| US6984659B2 (en) | 1997-11-18 | 2006-01-10 | Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet | 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level |
| DE19751062A1 (de) | 1997-11-18 | 1999-07-08 | Univ Ludwigs Albert | An 4-Stellung substituierte 2-Pyrrolidinon-Derivate zur Verringerung des extrazellulären Glutamat-Spiegels |
| ID26395A (id) * | 1998-05-15 | 2000-12-21 | Warner Lambert Comapny | Turunan asam gamma-aminobutirat yang mengandung komposisi padat dan proses pembuatannya |
| CA2327285C (en) * | 1998-05-15 | 2005-06-14 | Warner-Lambert Company | Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same |
| HU225502B1 (en) * | 1998-12-29 | 2007-01-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates |
| US6294198B1 (en) * | 1999-08-24 | 2001-09-25 | Purepac Pharmaceutical Co. | Pharmaceutical tablet formulation containing gabapentin with improved physical and chemical characteristics and method of making the same |
| IL153398A0 (en) * | 2000-06-16 | 2003-07-06 | Teva Pharma | Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chlorine ion |
| EP1384473A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-01-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chlorine ion |
| CN1447684A (zh) * | 2000-06-16 | 2003-10-08 | 特瓦制药工业有限公司 | 具有在可控制范围内的pH值的稳定的加巴喷丁 |
| US7056951B2 (en) | 2000-09-26 | 2006-06-06 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same |
| IT1319234B1 (it) * | 2000-10-23 | 2003-09-26 | Zambon Spa | Processo di preparazione di gabapentina. |
| AU2002214305A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Pharmaceutical preparation containing copolyvidone |
| US7232924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| CA2449729C (en) * | 2001-06-11 | 2009-11-03 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US6818787B2 (en) * | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8354438B2 (en) * | 2001-08-08 | 2013-01-15 | Michael Chez | Neurological functions |
| US20060159743A1 (en) * | 2001-10-25 | 2006-07-20 | Depomed, Inc. | Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin |
| US7612112B2 (en) | 2001-10-25 | 2009-11-03 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
| US20070184104A1 (en) * | 2001-10-25 | 2007-08-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
| TWI312285B (en) | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
| ITMI20012750A1 (it) | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Procos Spa | Processo per la produzione dell'acido 1-(amminometil)-cicloesil-acetico in forma pura |
| US20030119908A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-26 | Zambon Group S.P.A. | Stable gabapentin compositions |
| US6682759B2 (en) | 2002-02-01 | 2004-01-27 | Depomed, Inc. | Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs |
| AU2003222033A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Xenoport | Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
| WO2003089403A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing gabapentin |
| US20050158380A1 (en) * | 2002-06-07 | 2005-07-21 | Manish Chawla | Sustained release oral dosage forms of gabapentin |
| CA2395931A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-07 | Bernard Charles Sherman | Solid compositions comprising gabapentin having improved stability |
| ITMI20022071A1 (it) * | 2002-10-01 | 2004-04-02 | Erregierre Spa | Processo di sintesi dell'acido 1-(aminometil)cicloesanacetico cloridato. |
| CN1720025A (zh) * | 2002-10-08 | 2006-01-11 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 加巴喷丁片剂及其制备 |
| AU2003301184A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | METHODS OF TREATING NON-PAINFUL BLADDER DISORDERS USING Alpha2Delta SUBUNIT CALCIUM CHANNEL MODULATORS |
| AU2004224322A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating lower urinary tract disorders using smooth muscle modulators and alpha-2-delta subunit calcium channel modulators |
| WO2004091278A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Gabapentin compositions |
| ITMI20030825A1 (it) * | 2003-04-18 | 2004-10-19 | Farchemia Srl | Procedimento per la preparazione di gabapentin esente da |
| ITMI20031247A1 (it) * | 2003-06-20 | 2004-12-21 | Zambon Spa | Processo per la purificazione di gabapentina |
| US7169812B2 (en) * | 2003-07-01 | 2007-01-30 | Medtronic, Inc. | Process for producing injectable gabapentin compositions |
| US20050013863A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California | Dual drug dosage forms with improved separation of drugs |
| WO2005046566A2 (en) * | 2003-08-04 | 2005-05-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable gabapentin containing composition |
| KR20060119971A (ko) * | 2003-09-11 | 2006-11-24 | 제노포트 인코포레이티드 | Ｇａｂａ 유사체의 전구약물을 이용한 요실금의 치료및/또는 예방 |
| NZ579515A (en) * | 2003-09-17 | 2011-09-30 | Xenoport Inc | Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs |
| SG147437A1 (en) | 2003-10-14 | 2008-11-28 | Xenoport Inc | Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog |
| US20050090548A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of epilepsy |
| US20050090549A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of pain |
| US20050187295A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-25 | Surendra Kalyan | Processes for the preparation of gabapentin |
| US20050209319A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-22 | Xenoport, Inc. | Treatment of local pain |
| ITMI20041447A1 (it) * | 2004-07-20 | 2004-10-20 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica comprendente gabapentina |
| CN100361964C (zh) * | 2005-06-13 | 2008-01-16 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 盐酸加巴喷丁及其中间体的制备方法 |
| WO2007027476A2 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-08 | Xenoport, Inc. | Treating premature ejaculation using gabapentin and pregabalin prodrugs |
| US20070092565A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-04-26 | Pharmascience Inc. | Gastric retention drug delivery system |
| NL2000281C2 (nl) | 2005-11-02 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. |
| US20090176882A1 (en) * | 2008-12-09 | 2009-07-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
| US7442834B2 (en) * | 2006-06-12 | 2008-10-28 | Zhejiang Chiral Medicine Chemicals Co., Ltd. | Process suitable for industrial scale production of gabapentin |
| US20090286880A1 (en) * | 2006-07-12 | 2009-11-19 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| US20080103334A1 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-01 | Ipca Laboratories Ltd | Process For Synthesis Of Gabapentin |
| US20080161393A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-07-03 | Barrett Ronald W | Use of prodrugs of GABA analogs for treating disease |
| WO2009015685A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Medichem, S.A. | Method for preparing polymorph form ii of gabapentin |
| CN101462975B (zh) * | 2008-08-19 | 2012-07-25 | 宁波九胜创新医药科技有限公司 | 一种高纯度加巴喷丁的制备方法 |
| HU230031B1 (hu) | 2010-03-01 | 2015-05-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény |
| CN104334169B (zh) | 2013-04-04 | 2016-11-02 | 第一三共株式会社 | 包含氨基羧酸盐的固体组合物 |
| BR112017019918B1 (pt) | 2015-03-19 | 2023-11-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Preparação sólida farmacêutica, e, método para produzir uma preparação sólida farmacêutica para estabilizar uma preparação sólida farmacêutica |
| BR112017019920B1 (pt) | 2015-03-19 | 2023-11-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Preparação sólida farmacêutica, e, método para estabilização de uma preparação sólida farmacêutica |
| TW201912157A (zh) | 2017-08-18 | 2019-04-01 | 美商艾伯維有限公司 | 治療子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、多囊性卵巢症候群及子宮腺肌症之固體醫藥調配物 |
| CN111698992A (zh) | 2017-08-18 | 2020-09-22 | 艾伯维公司 | 用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症或子宫腺肌症的药物配制物 |
| WO2019146642A1 (ja) * | 2018-01-24 | 2019-08-01 | 大原薬品工業株式会社 | γ－アミノ酪酸誘導体含有錠剤の化学的安定性を改善する方法 |
| BR112021001008A2 (pt) | 2018-07-30 | 2021-04-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | comprimido de fármaco |
| RU2736479C1 (ru) * | 2019-07-30 | 2020-11-17 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Не содержащая наполнитель фармацевтическая композиция, содержащая фенозановую кислоту |
| RU2731536C1 (ru) * | 2019-07-30 | 2020-09-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Фармацевтические композиции, содержащие фенозановую кислоту |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2543821C2 (de) * | 1974-12-21 | 1984-10-18 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4087544A (en) * | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
| DE2557220A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-23 | Goedecke Ag | N-substituierte spirolactame |
| DE2611690A1 (de) * | 1976-03-19 | 1977-09-22 | Goedecke Ag | Cyclische sulfonyloxyimide |
| US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
-
1989
- 1989-08-25 DE DE3928183A patent/DE3928183A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-08-21 MY MYPI90001397A patent/MY107056A/en unknown
- 1990-08-23 PT PT95082A patent/PT95082B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 JP JP22142290A patent/JP3148223B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 ES ES90116265T patent/ES2063219T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 EP EP90116265A patent/EP0414263B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 IE IE308990A patent/IE65291B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 DK DK90116265.1T patent/DK0414263T3/da active
- 1990-08-24 DE DE59007550T patent/DE59007550D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 AT AT90116265T patent/ATE113272T1/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-25 US US08/377,618 patent/US6054482A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-06 JP JP2000270023A patent/JP3261123B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6262047B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-07-17 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6525076B1 (en) | 1996-10-11 | 2003-02-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6204268B1 (en) | 1997-04-14 | 2001-03-20 | Cor Therapeutics, Inc | Selective factor Xa inhibitors |
| US6211183B1 (en) | 1997-04-14 | 2001-04-03 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6369063B1 (en) | 1997-04-14 | 2002-04-09 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6218382B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-04-17 | Cor Therapeutics, Inc | Selective factor Xa inhibitors |
| US6228854B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-05-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6333321B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-12-25 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT95082A (pt) | 1991-04-18 |
| JP3261123B2 (ja) | 2002-02-25 |
| EP0414263A3 (en) | 1991-06-05 |
| DK0414263T3 (da) | 1995-01-16 |
| IE903089A1 (en) | 1991-02-27 |
| US6054482A (en) | 2000-04-25 |
| PT95082B (pt) | 1997-04-30 |
| JPH0390053A (ja) | 1991-04-16 |
| HK1003480A1 (en) | 1998-10-30 |
| MY107056A (en) | 1995-09-30 |
| EP0414263B1 (de) | 1994-10-26 |
| DE59007550D1 (de) | 1994-12-01 |
| DE3928183A1 (de) | 1991-02-28 |
| JP2001058976A (ja) | 2001-03-06 |
| ES2063219T3 (es) | 1995-01-01 |
| EP0414263A2 (de) | 1991-02-27 |
| ATE113272T1 (de) | 1994-11-15 |
| IE65291B1 (en) | 1995-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3148223B2 (ja) | ラクタムフリーのアミノ酸 | |
| CN1272319C (zh) | 制备氨氯地平马来酸盐的工艺、所制得的氨氯地平马来酸盐、其药物组合物和用途 | |
| AU2013333953A1 (en) | Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers | |
| US20140018428A1 (en) | Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs | |
| US20090170945A1 (en) | Pregabalin salts | |
| CA2410867C (en) | Stable gabapentin containing more than 2o ppm of chlorine ion | |
| SK302003A3 (en) | Stable gabapentin having pH within a controlled range | |
| ZA200300129B (en) | Novel form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide. | |
| KR102276281B1 (ko) | 의약으로 사용하기 위한 펄린돌 광학이성질체의 약학적으로 허용가능한 염 | |
| JPH06509817A (ja) | グルタチオンアルキルエステルと非アミノ酸類との塩類 | |
| JP7126520B2 (ja) | Ｌ－オルニチンフェニルアセテートを製造する方法 | |
| CN103562183B (zh) | 奥米沙班的苯甲酸盐 | |
| JP2878844B2 (ja) | Ｎ▲ｇ▼−モノメチル−ｌ−アルギニン塩酸塩誘導体および敗血性ショックの治療におけるこれらの使用 | |
| WO2006073291A1 (en) | A sulphonic acid salt of sibutramine | |
| JP2569060B2 (ja) | グルタミルシスティン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする組織グルタチオンレベル向上剤 | |
| CN115252583B (zh) | 复方盐酸替利定缓释制剂及其制备方法 | |
| EP1073625B1 (en) | Tilidine mesylate, processes for its preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| JP2022074008A (ja) | トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法 | |
| HK1003480B (en) | Process for the stabilisation of a solid pharmaceutical composition comprising cyclic amino acids | |
| HK1064671B (en) | Process for making amlodipine maleate, the amlodipine maleate prepared, the pharmaceutical composition and the use thereof | |
| JPH04154785A (ja) | 光学活性なテトラヒドロピリジン誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する薬剤 | |
| EP1430893A1 (en) | Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chloride ion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080112 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080112 Year of fee payment: 7 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090112 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090112 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090112 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160112 Year of fee payment: 15 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |