JP3148252B2

JP3148252B2 - オキサ―及びチア―ジアゾールムスカリン受容体アンタゴニスト

Info

Publication number: JP3148252B2
Application number: JP52974197A
Authority: JP
Inventors: マッケンジー，アレグサンダー・ロデリック; ウッド，アンソニー; バス，ロバート・ジョン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-02-22
Filing date: 1997-02-04
Publication date: 2001-03-19
Anticipated expiration: 2017-02-04
Also published as: HUP9900501A2; HK1018274A1; ID16642A; CA2247164A1; BG63971B1; SK112398A3; CO4650040A1; HUP9900501A3; ATE200899T1; AU1601497A; ZA971513B; HRP970098A2; CN1211981A; NO983871L; PE42798A1; AP9700930A0; DE69704701D1; BG102699A; GR3036032T3; KR100315934B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、置換オキサジアゾール及びチアジアゾール
誘導体に関する。本発明の化合物は、心臓のムスカリン
部位以上に平滑筋ムスカリン部位に選択的であり、且つ
顕著な抗ヒスタミン活性を全く持たないムスカリン受容
体アンタゴニストである。従って本化合物は、例えば、
腸、気管及び膀胱に知見され得るような平滑筋の変化し
た運動性及び／または緊張状態に関連する疾患の治療に
有用である。このような疾患の例としては、過敏性腸症
候群（irritable bowel syndrome）、憩室性疾患（dive
rticular disease）、尿失禁（urinary incontinenc
e）、食道弛緩不全（oesophageal achalasia）及び慢性
気管閉塞症（chronic obstructive airways）が挙げら
れる。

本化合物は、認識エンハンサーとしても有用であり、
従って、アルツハイマー病及び加齢関連の記憶異常など
の記憶障害を含む疾患の治療に有用である。

本発明により、式：［式中、R¹はC₁−C₆アルキル、ハロ−（C₁−C₆アルキ
ル）、C₃−C₇シクロアルキル、C₂−C₆アルキニル、ヒド
ロキシ−（C₂−C₆アルキニル）、（C₁−C₄アルコキシ）
−（C₂−C₆アルキニル）、アリール、アリール−（C₁−
C₄アルキル）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−
（C₁−C₄）アルキル）であり； R²はＨまたはC₁−C₄アルキルであり； R³はアリール、ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾ
フラニルまたはC₄−C₇シクロアルキルであり；ＸはＯまたはＳであり；及びＹは直接結合、−CH₂−、−（CH₂）_２−または−CH₂O−
である］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩を提供
する。

「ハロ」なる用語は、クロロ、ブロモ、フルオロまた
はヨードを指すものとする。

好ましいアリール基は、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから
各々独立して選択された３個までの置換基により各々が
置換されているフェニル及びナフチルである。

より好ましくは、アリール基は、C₁−C₄アルキル、C₁
−C₄アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ及びトリフルオロメ
チルから各々独立して選択される１または２個の置換基
により場合により置換されているフェニル；及びナフチ
ルから選択される。

最も好ましくは、アリール基は、フェニル、フルオロ
フェニル、ジクロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メ
トキシフェニルまたはナフチルである。

好ましいヘテロアリール基は、各々が場合によりC₁−
C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、ヒドロキシ及びハロか
ら各々独立して選択される１または２個の置換基で置換
されている、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾ
チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル及びピリミジ
ニルである。

より好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ピリジ
ル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルである。

好ましいアルキル基は、メチル及びエチルである。好
ましいアルコキシ基はメトキシ及びエトキシである。好
ましいハロ基は、クロロ、ブロモ及びフルオロである。
好ましいシクロアルキル基は、シクロブチル、シクロペ
ンチル及びシクロヘキシルで、特にシクロブチルが好ま
しい。好ましいアルキニル基は、エチニルである。好ま
しいヒドロキシ−（C₂−C₆アルキニル）基は、HO−CH₂C
≡Ｃ−及びHO−（CH₂）₄C≡Ｃ−である。好ましいハロ
アルキル基はトリフルオロメチル及びペンタフルオロエ
チルである。

R¹は、好ましくはC₁−C₆アルキル；ペンタフルオロエ
チル;C₄−C₆シクロアルキル；エチニル；−Ｃ≡Ｃ−CH₂
OH;−Ｃ≡Ｃ−（CH₂）₄OH;ハロ、C₁−C₄アルキル、C₁−
C₄アルコキシ及びヒドロキシから各々独立して選択され
た１または２個の置換基により場合により置換されたフ
ェニル基；ナフチル；またはハロ、C₁−C₄アルキル、C₁
−C₄アルコキシまたはヒドロキシにより各々が場合によ
り置換された、チエニル、ピリジル、チアゾリル及びベ
ンゾチアゾリルから選択された複素環式基である。

R²は好ましくはＨまたはCH₃である。

R³は好ましくは、ハロ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アル
コキシ及びヒドロキシから各々独立して選択された１ま
たは２個の置換基により場合により置換されたフェニ
ル;2,3−ジヒドロベンゾフラニル;C₄−C₇シクロアルキ
ルまたはチエニルである。

Ｘは好ましくはＯである。

Ｙは、好ましくは直接結合、−CH₂−または−CH₂O−
である。

式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、
酸付加塩、例えば、塩酸塩、ヒドロブロミド、ヒドロフ
ルオリド、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン
酸水素塩、酢酸塩、ベシレート（besylate）、クエン酸
塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、マレイン酸塩、メシラ
ート、琥珀酸塩及び酒石酸塩などが挙げられる。医薬的
に許容可能な塩のより包括的なリストについては、Joun
al of Pharmaceutical Scienece,Vol.66,No.1,January
1977,1−19頁を参照されたい。これらの塩は、好適な溶
媒（例えば、エタノール）中で遊離塩基の溶液と酸とを
混合し、次いで沈殿物として酸付加塩を回収するか、ま
たは溶液を蒸発させることにより慣習的に製造し得る。

化合物（Ｉ）は、１個以上の光学的活性中心を含み
得、本発明は分離形または未分離形の両方を含む。分離
形は、キラル固定相を使用する高速液体クロマトグラフ
ィーを用いるか、または好適な塩若しくは誘導体の形成
を介する化学分割などの慣用手段により得ることができ
る。

本化合物（Ｉ）を得る一方法は、好適な有機溶媒中、
式： R¹MgHal、R¹LiまたはR¹CeCl₂ ［式中、HalはClまたはBrである］のグリニヤール、オ
ルガノリチウムまたはオルガノセリウム試薬との反応に
より、ケトン類（II）：［式中、Ｘ、Ｙ、R²及びR³は、式（Ｉ）で定義した通り
である］を介するものである。

オルガノリチウムまたはオルガノセリウム試薬を使用
する場合には、反応は、低温、即ち０℃若しくはそれ未
満、好ましくは約−78℃で通常実施する。

好ましい有機溶媒は、テトラヒドロフランである。

好ましいグリニヤール試薬は、臭化マグネシウムであ
る。

グリニヤール試薬は、式:R¹Halのハロゲン化物をマグ
ネシウム削り屑の有機溶媒（例えば、ジエチルエーテ
ル）中懸濁液に還流を維持するのに十分な速度で滴下添
加することなどにより、in situで生成し得る。室温で
約30分撹拌後、得られたグリニヤール試薬含有溶液を、
通常、０℃〜−20℃の温度で、ケトン（II）の好適な有
機溶媒中溶液に滴下添加する。

生成物は慣用的に反応混合物から単離することができ
る。

新規中間体（II）も本発明の一部をなす。

ＸがＯである中間体（II）は、例えば、以下の慣用法
により製造し得る。

中間体（II A）へのもう一つの経路は、以下の通りで
ある。

チアジアゾール中間体への経路は、以下の通りであ
る。

化合物（Ｉ）へのもう一つの方法は、ヒドロキシ含有
化合物（III）：［式中、R¹及びＸは式（Ｉ）で定義した通りである］の
化合物またはその塩基性塩から、還元剤（例えば、ナト
リウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシ
アノボロヒドリド）の存在下、好適な有機溶媒（例え
ば、テトラヒドロフラン）中、典型的には室温で、（ａ）式（IV）：Ｑ−CH（R²）−Ｙ−R³ …（IV）［式中、Ｑは、トシルオキシ、メシルオキシ、トリフル
オロメタンスルホニルオキシ、ClまたはBrなどの遊離基
であり、R²、R³及びＹは、式（Ｉ）で定義した通りであ
る］の化合物との反応、または（ｂ）式：［式中、R²、R³及びＹは、式（Ｉ）で定義した通りであ
る］のアルデヒドまたはケトンとの反応のいずれかによ
るものである。

化合物（III）の遊離塩を（ａ）で使用する場合、反
応は、通常、酸受容体、例えば、重炭酸ナトリウムまた
はエチルジイソプロピルアミンの存在下で実施する。

式（III）の化合物は、通常、好適な有機溶媒（例え
ば、ジクロロメタンまたはトルエン）中、好ましくは還
流下での好適なクロロホーメート（例えば、α−クロロ
エチルクロロホーメート）との反応により、式（Ｉ）の
化合物（式中、基“−CH（R²）−Ｙ−R³"がベンジルで
ある）からベンジル基を除去することにより製造し得
る。

ムスカリン受容体アンタゴニストとしての化合物
（Ｉ）の選択性は、以下のように測定し得る。

オスのモルモットを犠牲にし、回腸、気管、膀胱及び
右心房を外し、95％O₂及び５％CO₂に曝気しつつ、32℃
で1gの静止張力下で生理食塩水中に吊す。回腸、膀胱及
び気管の収縮を、等張性トランスデューサー（回腸）ま
たは等尺性トランスデューサー（膀胱及び気管）を使用
して記録する。右心房の自発的鼓動の収縮の周波数は、
等尺的に記録した収縮から求める。

アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（carbac
hol）（気管、膀胱及び右心房）のいずれかに対する用
量−応答曲線を、最大応答が得られるまでアゴニストの
各用量に関し１−５分の接触時間で測定する。臓器浴を
ドレインし、試験化合物の最小用量を含有する生理食塩
水で再充満させる。試験化合物を20分放置して組織と平
衡にさせ、最大応答が得られるまでアゴニスト用量−応
答曲線を繰り返す。臓器浴をドレインし、第二の濃度の
試験化合物を含有する生理食塩水で再充満させ、上記手
順を繰り返す。通常、試験化合物の４種類の濃度を各組
織に関して評価する。

元の応答を生じさせる為にアゴニスト濃度を倍増させ
る試験化合物の濃度を測定する（pA₂値−Arunlakshana
及びSchild（1959）,Brit.J.Pharmacol.,14,48−58
頁）。上記分析法を使用して、ムスカリン受容体アンタ
ゴニストの組織選択性を評価する。

心拍速度（heart rate）における変化と比較した、ア
ゴニスト誘発気管支収縮または腸若しくは膀胱収縮に対
する活性を麻酔した犬で評価する。経口活性を意識のあ
る犬で評価し、例えば、心拍速度、瞳孔径及び腸運動性
に対する化合物の作用を評価する。

静脈内または腹腔内投与後、マウスにおいて他のコリ
ン作用性部位に対する化合物の親和性を評価する。次い
で、瞳孔径を倍増させる用量並びに静脈投与オキソトレ
モリン（oxotremorine）による唾液分泌及び振戦応答を
50％阻害する用量を測定する。

例えば、過敏性腸症候群、憩室性疾患、食道弛緩不全
及び慢性気道閉塞症などの、平滑筋の変化した運動性及
び緊張状態（tone）を伴う疾患の治療または予防処置の
為にヒトに投与するための本化合物の経口用量は、通
常、平均的な大人の患者（70kg）で3.5〜350mg/日の範
囲内である。従って、典型的な大人の患者の場合、各錠
剤またはカプセルは、通常、１回または複数回の用量で
１日に１回または複数回投与するために、好適な医薬的
に許容可能なビヒクルまたはキャリヤ中に活性物質１〜
250mgを含有する。静脈内投与の場合の用量は、通常、
所望の１回の用量当たり0.35〜35mgの範囲内である。臨
床において医師は、個々の患者に最も好適な実際の用量
を決定することができ、その量は特定の患者の年齢、体
重及び応答に依存する。上記の用量は平均的な場合の例
示であり、無論、多少の量の変動が妥当であるという個
々の実例もあり、そのような例も本発明の範囲内に含ま
れる。

ヒトに使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、単独でも
投与可能であるが、通常、予定投与経路及び標準的な医
薬的実務に応じて選択した医薬的キャリヤとの混合物と
して投与される。例えば、これらは、賦形剤（例えば、
スターチまたはラクトース）を含有する錠剤形で、また
は単独若しくは賦形剤と混合してカプセル若しくは小卵
剤（ovule）形で、またはフレーバー剤若しくは着色剤
を含有するエリキシル若しくは懸濁液の形で経口投与し
得る。これらは、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内
または皮下に注射し得る。非経口投与の場合には、これ
らは、他の物質、例えば、溶液を血液と等張とするため
に十分量の塩またはグルコースを含み得る滅菌水溶液の
形態で使用するのが最適である。

さらなる態様においては、本発明は、医薬的に許容可
能な希釈剤またはキャリアと共に式（Ｉ）の化合物また
は医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を提供す
る。

本発明は、薬剤として使用するための、特に尿失禁ま
たは過敏性腸症候群の治療に使用するための、式（Ｉ）
の化合物または医薬的に許容可能なその塩も包含する。

本発明は、平滑筋の変化した運動性及び／または緊張
状態、例えば、過敏性腸症候群、憩室性疾患、尿失禁、
食道弛緩不全及び慢性気管閉塞症を伴う疾患の治療の為
の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物または医薬的に
許容可能なその塩の使用も包含する。

本発明は、さらに、本明細書中に記載する全ての新規
中間体も包含する。

式（Ｉ）の化合物の合成及び本明細書中で使用する特
定の中間体の合成は、以下の実施例及び合成例でそれぞ
れ説明する。

化合物の純度は、Merk Kieselgel^TM 60 F₂₅₄プレート
を使用した薄層クロマトグラフィーで日常的にモニター
した。¹H核磁気共鳴（nmr）スペクトルは、Bruker AC−
300及びVarian Unity 300スペクトロメーターで記録
し、全ての場合において目的とする構造と一致した。化
学シフトは、主要なピークの説明の標準的な慣用の略
語、例えば、単重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二
重線（dd）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線
（ｍ）及びブロード（ｂ）を使用して、テトラメチルシ
ランから下流へ100万分の部（δ）で表した。LRMSは、
低解像度マススペクトルを意味する。室温は20〜25℃で
ある。

製造例１１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸ピペリジン−４−カルボン酸（208g,1.63mole）を無
水酢酸に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で48時間
還流下で加熱した。フラスコの内容物を放冷し、次いで
減圧下濃縮すると薄黄色油状物が得られ、これを静置す
ると固化した。プロパン−２−オールから再結晶させる
と、標記化合物が白色固体で得られた（160g,0.94mole,
58％）。融点164〜166℃（IPA−酢酸エチル）。δ_Ｈ（3
00MHz;CDCl₃）1.7（2H,m）,2.0（2H,m）,2.2（3H,s）,
2.6（1H,m）,2.85（1H,m）,3.2（1H,m）,3.8（1H,m）及
び4.4（1H,m）．製造例２１−アセチルピペリジン−４−（２−オキソ−２−フェ
ニルエチル）カルボキシアミドカルボニルジイミダゾール（CDI）（212.0g,1.32mol
e）を１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（200.0
g,1.17mole）の乾燥ジクロロメタン中の撹拌懸濁液に窒
素下、室温で滴下添加した（CO₂放出に留意）。次い
で、得られた溶液を窒素下、室温で２時間撹拌した。α
−アミノアセトフェノン塩酸塩（210g,1.22mole）、次
いでトリエチルアミン（170cm³,1.22mole）を添加する
と、やや発熱した。得られた混合物を窒素下、周囲温度
で一晩撹拌した。次いで、フラスコの内容物を塩酸水溶
液（21.2M）及び脱イオン水（２×１）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると橙色
固体の標記化合物が得られた（300g,1.04モル,79％）。
Rf0.15（95:5 CH₂Cl₂:MeOH），融点161−162℃，δ
_Ｈ（300MHz;CDCl₃）1.7（2H,m）,1.9（2H,m）,2.1（3H,
s）,2.5（1H,m）,2.7（1H,t）,3.1（1H,t）,3.9（1H,
d）,4.6（1H,d）,4.8（2H,d）,6.6（1H,s）,7.5（2H,
m）,7.6（1H,m）及び7.9（2H,d）．製造例３３−ベンゾイル−５−｛４−（１−アセチルピペリジニ
ル）｝−1,2,4−オキサジアゾール１−アセチルピペリジン−４−（２−オキソ−２−フ
ェニルエチル）カルボキシアミド（294g,1.02mole）を
緩やかに温めながら氷酢酸（1.5）に溶解させた。亜
硝酸ナトリウム（100g）の脱イオン水（120cm³）中の溶
液を、氷浴でやや冷却しながら２時間かけて滴下添加し
た。得られた反応混合物を周囲温度で144時間撹拌し、
さらに脱イオン水（120cm³）中の亜硝酸ナトリウム（10
0g）を48時間毎に添加した。次いで、フラスコ内容物を
窒素でパージし、減圧下で濃縮すると固体残渣が得られ
た。これをジクロロメタン（2.5）に溶解させ、引き
続いて、脱イオン水（500cm³）、水酸化ナトリウム水溶
液（200cm³,10％w/v）、次いで脱イオン水（500cm³）で
洗浄した。得られた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下で濃縮すると淡黄色固体の標記化合物が
得られた（231g,0.77モル,77％）。Rf0.26（95:5 CH₂Cl
₂:MeOH），融点97−100℃，δ_Ｈ（300MHz;CDCl₃）1.9
（2H,m）,2.1（3H,s）,2.2（2H,m）,2.9（1H,t）,3.3
（2H,m）,3.9（1H,d）,4.5（1H,d）,7.5（2H,t）,7.6
（1H,t）及び8.2（2H,d）;m/z（LRMS）322（MNa⁺）,317
（MNH₄ ⁺），及び300（MH⁺）．製造例４３−ベンゾイル−５−（４−ピペリジニル）−1,2,4−
オキサジアゾール塩酸塩３−ベンゾイル−５−｛４−（１−アセチルピペリジ
ニル）｝−1,2,4−オキサジアゾール（230g,0.77mole）
をHCl飽和メタノール（2.5）中に溶解させ、還流下24
時間加熱した。フラスコ内容物を放冷し、濃塩酸（10cm
³）を添加した。反応混合物を次いで還流下でさらに20
時間加熱後、tlcでは出発物質の残存は認められなかっ
た。フラスコ内容物を氷−アセトン浴で冷却すると、白
色固体が得られ、これを濾過し、酢酸エチルで洗浄する
と、標記化合物が得られた（175g,0.58モル,75％）。融
点224−227℃，δ_Ｈ（300MHz;CDCl₃）2.1（2H,m）,2.3
（2H,m）,3.1（2H,m）,3.3（2H,m）,3.6（1H,m）,7.6
（2H,m）,7.8（1H,m）及び9.1（1H,s）;m/z（LRMS）258
（MH⁺）．製造例５３−ベンゾイル−５−｛４−（１−ベンジルピペリジニ
ル）｝−1,2,4−オキサジアゾール臭化ベンジル（67cm³,0.56mole）をブタン−２−オン
（1.6）中の３−ベンゾイル−５−（４−ピペリジニ
ル）−1,2,4−オキサジアゾール塩酸塩（165g,0.56mol
e）及び固体炭酸ナトリウム（194g,1.40mole）の混合物
中に添加した。フラスコ内容物を窒素下、48時間撹拌し
た。脱イオン水（1.3）を添加し、混合物を激しく１
時間撹拌した。有機層を集め、残りの水性画分を酢酸エ
チル（500cm³）で抽出した。混合した有機画分を次いで
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させると、淡黄色
油状物が得られた。ジクロロメタン中８％メタノールで
溶離するフラッシュクロマトグラフィー（1kg“Kieselg
el^TM 60"シリカ）により、無色油状物が得られ、これを
トルエンで共沸させると白色固体の標記化合物が得られ
た（177g,0.51mole,91％）。Rf0.6（95:5 CH₂Cl₂:MeO
H），融点67−69℃，δ_Ｈ（300MHz;CDCl₃）2.1（6H,
m）,2.9（2H,d）,3.1（1H,m）,3.6（2H,s）,7.3（5H,
m）,7.5（2H,t）,7.7（1H,t）及び8.3（2H,d）;m/z（LR
MS）348（MH⁺）．製造例６２−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニルアセトニトリ
ルマンデロニトリル（50g,0.38mole）及びイミダゾール
（64g,0.94mole）をDMF（100cm³）に溶解させ、得られ
た溶液を氷−水浴で冷却した。塩化ｔ−ブチルジメチル
シリル（68g,0.45mole）を20分で数回に分けて添加し
た。フラスコ内容物を35℃に温め、その温度で18時間撹
拌した。次いで反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３×
100cm³）と脱イオン水（100cm³）との間で分配した。混
合した有機画分を次いで塩水（100cm³）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると黄色
油状の粗な生成物が得られた。ペンタン中の20％ジクロ
ロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（60
0g Kieselgel^TM 60シリカ）により油状の標記化合物が
得られた。（77g,0.31mole,82％）。δ_Ｈ（300MHz;CDCl
₃）0.1（3H,s）,0.2（2H,s）,1.0（9H,s）,5.5（1H,s）
及び7.4（5H,m）．製造例７ α−ｔ−ブチルジメチルシロキシベンジルアミドオキシ
ム固体炭酸カリウム（54g,0.39モル）を２−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシフェニルアセトニトリル（45g,018mol
e）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（25g,0.36モル）の
エタノール（450cm³）中混合物に添加し、得られた混合
物を窒素下で還流下２時間加熱した。次いでフラスコ内
容物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジ
クロロメタン（３×150cm³）と脱イオン水（100cm³）と
の間で分配した。混合した有機画分を次いで塩水（100c
m³）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下で濃縮すると黄色固体の標記生成物が得られた（53.2
g、0.18モル,100％）。δ_Ｈ（300MHz;CDCl₃）0.1（3H,
s）,0.2（3H,s）,1.0（9H,s）,4.8（2H,bs）,5.3（1H,b
s）,7.3（3H,m）及び7.5（2H,m）．製造例８３−（α−ｔ−ブチルジメチルシロキシベンジル）−５
−｛４−（１−ベンジルピペリジニル）｝−1,2,4−オ
キサジアゾール α−ｔ−ブチルジメチルシロキシベンジルアミドオキ
シム（53.2g,0.18mole）をTHF（400cm³）に溶解させ、
粉末化４Åシーブ（10g）を添加した。得られた混合物
を窒素下で15分間、還流下加熱し、氷浴で冷却した。水
素化ナトリウム（8.0g,60％分散液,0.2mole）を数回に
分けて添加し、フラスコ内容物を室温までゆっくり放温
し、気泡の発生を制御した。水素の発生が終了後、エチ
ルＮ−ベンジルピペリジン−４−カルボキシレート（45
g,0.18mole）のTHF（125cm³）中溶液を滴下添加した。
フラスコ内容物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで窒素
下、還流下で1.5時間加熱した。冷却後、反応混合物を
酢酸エチル（２×200cm³）と脱イオン水（200cm³）との
間で分配した。混合した有機画分を塩水（100cm³）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮す
ると褐色油状の標記化合物が得られた（62g,0.13mole,7
2％）。δ_Ｈ（300MHz;CDCl₃）0.1（3H,s）,0.2（3H,
s）,1.0（9H,s）,2.0（6H,m）,2.9（3H,m）,3.5（2H,
s）,6.0（1H,s）,7.3（8H,m），及び7.5（2H,m）．製造例９３−（α−ヒドロキシベンジル）−５−｛４−（１−ベ
ンジルピペリジニル）｝−1,2,4−オキサジアゾールフッ化テトラブチルアンモニウム（237cm³,THF中1mol
e）を３−（α−ｔ−ブチルジメチルシロキシベンジ
ル）５−｛４−（１−ベンジルピペリジニル）｝−1,2,
4−オキサジアゾール（62g,0.13mole）のTHF（200cm³）
中の撹拌溶液に０℃で滴下添加した。次いで得られた混
合物を室温に放温し、さらに30分間撹拌した。フラスコ
内容物を酢酸エチル（３×200cm³）と脱イオン水（200c
m³）との間で分配し、混合した有機画分を塩水（100c
m³）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で濃縮すると黄色固体の標記化合物が得られた（45.0
g）。（実測値:C,70.5;H,6.5;N,11.8.C₂₁H₂₃N₃O₂.1/2H₂
O,計算値:C,70.4;H,6.8;N,11.7％）；δ_Ｈ（300MHz;CDC
l₃）2.0（6H,m）,2.9（4H,m）,3.5（2H,s）,5.9（1H,
d）及び7.3（10H,m）;m/z（LRMS）350（MH⁺）．製造例10 ３−ベンゾイル−５−｛４−（１−ベンジルピペリジニ
ル）｝−1,2,4−オキサジアゾール二酸化マンガン（206g,2.37mole）を３−（α−ヒド
ロキシベンジル）−５｛４−（１−ベンジルピペリジニ
ル）｝−1,2,4−オキサジアゾール（45.0g,0.19mole）
の乾燥THF（300cm³）中の機械的撹拌溶液に室温で２時
間で滴下添加した。次いで得られた混合物を室温で45分
間撹拌し、“Arbocel^TM"で濾過し、減圧下で濃縮する
と、粘性固体が得られた。この残渣を最小値の熱ジイソ
プロピルエーテルに再溶解させ、得られた溶液を濾過
し、次いで氷−水浴で冷却すると、ベージュ色の結晶性
固体の標記化合物が得られた（26g,75mmole,58％）。こ
の物質は製造例５で製造したものと全ての点に於いて同
一であった。

製造例11 ３−（1,1−ジフェニル−１−ヒドロキシメチル）−５
−（４−ピペリジニル）−1,2,4−オキサジアゾール α−クロロエチルクロロホーメート（0.27cm³,2.5mmo
le）を３−（1,1−ジフェニル−１−ヒドロキシメチ
ル）−５−｛４−（１−ベンジルピペリジニル）｝−1,
2,4−オキサジアゾール（1.00g,2.30mmole）の乾燥ジク
ロロメタン（10cm³）中の撹拌溶液に窒素下、０℃で滴
下添加した。得られた混合物を０℃で40分間撹拌し、次
いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（20
cm³）に溶解させ、還流下で40分間加熱した。次いでフ
ラスコ内容物を冷却し、減圧下で濃縮し、これをジクロ
ロメタン（100cm³）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50
cm³）との間で分配した。有機画分を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ジクロロメタ
ン中の５〜15％メタノールで溶離するフラッシュクロマ
トグラフィー（25g Kieselgel^TM 60シリカ）により白色
泡状の標記化合物が得られた（0.68g,2.0mmole,80
％）。Rf0.05（90:10 CH₂Cl₂:MeOH），δ_Ｈ（300MHz;CD
Cl₂）1.9（2H,m）,2.2（2H,m）,2.8（2H,t）,3.1（1H,
m）,3.3（2H,m）,4.2（1H,b）及び7.4（10H,m）;m/z（L
RMS）336（MH⁺）．製造例12 ３−（１−シクロブチル−１−フェニル−１−ヒドロキ
シメチル）−５−（４−ピペリジニル）−1,2,4−オキ
サジアゾール α−クロロエチルクロロホーメート（3.30g,23.0mmol
e）を３−（１−シクロブチル−１−フェニル−１−ヒ
ドロキシメチル）−５−｛４−（１−ベンジルピペリジ
ニル）｝−1,2,4−オキサジアゾール（8.52g,21.0mmol
e）の乾燥トルエン（100cm³）中の撹拌溶液に滴下添加
した。次いで得られた混合物を窒素下、90分間還流下加
熱した。次いでフラスコ内容物を放冷し、反応混合物を
減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（50c
m³）に溶解させ、還流下で40分間加熱した。次いでフラ
スコ内容物を冷却し、減圧下で濃縮し、これをジクロロ
メタン（100cm³）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50cm
³）との間で分配した。有機画分を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ジクロロメタン
中の５〜15％メタノールで溶離するフラッシュクロマト
グラフィー（25g“Kieselgel^TM 60"シリカ）により白色
泡状の標記化合物が得られた（1.63g,5.2mmole,23
％）。δ_Ｈ（300MHz;CDCl₃）1.7（6H,m）,2.0（4H,m）,
2.7（4H,m）,3.1（1H,m）,3.2（2H,m）,3.3（1H,m）,7.
3（3H,m）及び7.5（2H,d）;m/z（LRMS）315（MH⁺）．実施例１３−（1,1−ジフェニル−１−ヒドロキシメチル）−５
−｛４−（１−ベンジルピペリジニル）｝−1,2,4−オ
キサジアゾールフェニルリチウム（5.0cm³;シクロヘキサン中1.8M,9.
0mmole）を３−ベンゾイル−５−｛４−（１−ベンジル
ピペリジニル）｝−1,2,4−オキサジアゾール（3.0g,8.
6mmole）の乾燥テトラヒドロフラン（40cm³）中の撹拌
溶液に窒素雰囲気下、−78℃で滴下添加した。得られた
溶液を２時間かけて室温に放温し、次いで酢酸エチル
（３×50cm³）及び塩水（20cm³）の間で分配した。混合
した有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
濃縮した。ヘキサン中の35％酢酸エチルで溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィー（30g“Kieselgel^TM 60"シリ
カ）により、標記化合物が得られた（2.9g,6.8mmole,76
％）。Rf0.8（酢酸エチル），（実測値C,75.45;H,6.4;
N,9.8.C₂₇H₂₇N₃O₂.1/4H₂O,計算値C,75.4;H,6.45;N,9.8
％）；δ_Ｈ（300MHz;CDCl₃）2.0（6H,m）,2.9（2H,m）,
3.5（2H,s）,3.7（1H,s）及び7.3（15H,m）;m/z（LRM
S）426（MH⁺）．実施例２３−（１−ｎブチル−１−フェニル−１−ヒドロキシメ
チル）−５−｛４−（１−ベンジルピペリジニル）｝−
1,2,4−オキサジアゾール標記化合物を得るためにフェニルリチウムの代わりに
ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M,1.1モル当量）を使用
して実施例１の記載と同様の方法を繰り返すことにより
標記化合物を製造した（実測値C,73.5;H,7.8;N,10.0.C
₂₅H₃₁N₃O₂,計算値C,74.0;H,7.7;N,10.4％）；δ_Ｈ（300
MHz;CDCl₃）0.8（3H,m）,1.3（4H,m）,2.1（8H,m）,2.9
（3H,m）,3.2（1H,s）,3.5（2H,m）,7.3（8H,m）及び7.
5（2H,d）;m/z（LRMS）406（MH⁺）．実施例３３−｛１−（２−チエニル）−１−フェニル−１−ヒド
ロキシメチル｝−５−｛４−（１−ベンジルピペリジニ
ル）｝−1,2,4−オキサジアゾールｎ−ブチルリチウム（1.3cm³;ヘキサン中2.5M,3.25mm
ole）を、チオフェン（0.3cm³,3.0mmole）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（30cm³）中の撹拌溶液に窒素下、−78℃
で滴下添加した。得られた溶液を−78℃で10分間撹拌す
ると、２−チエニルリチウムが生成した。３−ベンゾイ
ル−５−｛４−（１−ベンジルピペリジニル）｝−1,2,
4−オキサジアゾール（1.0g,2.9mmole）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（10cm³）中溶液を一度に添加し、得られた
混合物を−78℃で１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去
し、フラスコ内容物を１時間かけて室温に放温した。反
応混合物を次いで酢酸エチル（３×50cm³）と塩水（20c
m³）との間で分配した。混合した有機画分を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の40
％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー
（30g“Kieselgel^TM 60"シリカ）により、標記化合物が
得られた（0.83g,1.9mmole,66％）。（実測値C,68.6;H,
5.9;N,9.5.C₂₅H₂₅N₃O₂S.1/4H₂O計算値C,68.9;H,5.9;N,
9.6％）；δ_Ｈ（300MHz;CDCl₃）2.1（6H,m）,2.9（3H,
m）,3.5（2H,s）,3.95（1H,s）,6.9（2H,m）,7.3（9H,
m）及び7.5（2H,m）;m/z（LRMS）432（MH⁺）．実施例４−９以下に示す一般式の以下の表の実施例の化合物を、３
−ベンゾイル−５−｛４−（１−ベンジルピペリジニ
ル）｝−1,2,4−オキサジアゾールと好適なオルガノリ
チウム薬剤とを実施例３に記載したのと同様の方法を使
用して製造した。

実施例10 ３−（１−シクロブチル−１−フェニル−１−ヒドロキ
シメチル）−５−｛４−（１−ベンジルピペリジニ
ル）｝−1,2,4−オキサジアゾール臭化シクロブチル（21.7cm³;0.23mole）を、マグネシ
ウム削り屑（5.7g,0.23mole）の乾燥ジエチルエーテル
（50cm³）中の懸濁液に還流を維持するような速度で滴
下添加した。次いで、得られた溶液を室温で30分間撹拌
し、次いでこれを３−ベンゾイル−５−｛４−（１−ベ
ンジルピペリジニル）｝−1,2,4−オキサジアゾール（4
0.0g,0.115mole）の乾燥ジエチルエーテル（400cm³）及
びテトラヒドロフラン（100cm³）中の撹拌溶液に、窒素
下、−10℃で滴下添加した。次いで、得られた混合物を
２時間で室温に放温した。フラスコ内容物を次いで冷却
し、飽和塩化アンモニウム水溶液（30cm³）を注意深く
添加した。脱イオン水（500cm³）を次いで添加し、混合
物を酢酸エチル（２×200cm³）で抽出した。次いで、混
合した有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で濃縮した。ペンタン中の40−70％酢酸エチルで溶離す
るフラッシュクロマトグラフィー（500g“Kieselgel^TM
60"シリカ）により、標記化合物が得られた（31.5g,0.7
8mole,68％）。（実測値C,73.0;H,7.4;N,10.1.C₂₅H₂₉N₃
O₂.1/4H₂O計算値C,73.5;H,7.3;N,10.3％）；δ_Ｈ（300M
Hz;CDCl₃）1.9（12H,m）,2.9（3H,m）,3.2（1H,s）,3.3
（1H,m）,3.5（2H,s）,7.3（8H,m）及び7.5（2H,d）;m/
z（LRMS）403（MH⁺）．ヘキサン中の20％イソプロパノール、0.06％トリフル
オロ酢酸、0.03％ジエチルアミンで7cm³/分で溶離するH
PLC（“Chiralpak^TM AD"カラム、2.5×25cm）により、
（−）−３−（１−シクロブチル−１−フェニル−１−
ヒドロキシメチル）−５−｛４−（１−ベンジルピペジ
リニル）｝−1,2,4−オキサジアゾール、［α］_Ｄ−48
゜,c0.1,ジクロロメタン；及び（＋）−３−（１−シク
ロブチル−１−フェニル−１−ヒドロキシメチル）−５
−｛４−（１−ベンジルピペジリニル）｝−1,2,4−オ
キサジアゾール、［α］_Ｄ＋51゜,c0.1,ジクロロメタ
ン；（実測値C,74.3;H,7.2;N,10.4.C₂₅H₂₉N₃O₂計算値C,
74.4;H,7.2;N,10.4％）．実施例11−15 以下に示す一般式の以下の表の実施例の化合物を、３
−ベンゾイル−５−｛４−（１−ベンジルピペリジニ
ル）｝−1,2,4−オキサジアゾールと好適なグリニヤー
ル試薬とを実施例10に記載したのと同様の方法を使用し
て製造した。

実施例16 ３−（1.1−ジフェニル−１−ヒドロキシメチル）−５
−［４−｛１−（４−フルオロフェニルメチル）ピペリ
ジニル｝−1,2,4−オキサジアゾール固体重炭酸ナトリウム（0.20g）を、３−（1,1−ジフ
ェニル−１−ヒドロキシメチル）−５−（４−ピペリジ
ニル）−1,2,4−オキサジアゾール（0.20g,0.6mmole）
及び塩化４−フルオロ−フェニルメチル（0.075cm³,0.6
mmole）の乾燥ジメチルホルムアミド（1cm³）中の撹拌
溶液に滴下添加した。得られた混合物を室温で24時間撹
拌し、次いで、酢酸エチル（３×20cm³）と飽和炭酸ナ
トリウム水溶液（20cm³）との間で分配した。混合した
有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
した。ヘキサン中の30−50％酢酸エチルで溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィー（40g“Kieselgel^TM 60"シリ
カ）により、標記化合物が得られた（0.07g,0.16mmole,
26％）。（実測値C,72.6;H,5.95;N,9.4.C₂₇H₂₆N₃O₂F計
算値C,73.1;H,5.9;N,9.5％）；δ_Ｈ（300MHz;CDCl₃）2.
1（6H,m）,2.9（3H,m）,3.5（2H,s）,3.75（1H,s）,6.9
5（2H,d）及び7.4（12H,m）;m/z（LRMS）444（MH⁺）．実施例17及び18 以下に示す一般式の以下の表の実施例の化合物を、３
−（1,1−ジフェニル−１−ヒドロキシメチル）−５−
（４−ピペリジニル）−1,2,4−オキサジアゾールと好
適なハロゲン化アルキルとを実施例16に記載したのと同
様の方法を使用して製造した。

実施例19 ３−（１−シクロブチル−１−フェニル−１−ヒドロキ
シメチル）−５−［４−｛１−（４−メトキシベンジ
ル）ピペリジニル｝］−1,2,4−オキサジアゾール酢酸（0.04g,0.6mmole）を、３−（１−シクロブチル
−１−フェニル−１−ヒドロキシメチル）−５−（４−
ピペリジニル）−1,2,4−オキサジアゾール（0.16g,0.5
mmole）の乾燥テトラヒドロフラン（15cm³）中の撹拌溶
液に窒素下、周囲温度で滴下添加した。４−メトキシベ
ンズアルデヒド（0.082g,0.6mmole）及びナトリウムト
リアセトキシボロヒドリド（0.212g,1.0mmole）を次い
で添加し、得られた混合物を周囲温度で窒素下、６時間
撹拌した。次いで、フラスコ内容物をジクロロメタン
（100cm³）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配
した。有機画分を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で濃縮すると、茶色油状物が得られた。ヘキサン
中の30−50％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマト
グラフィー（“Kieselgel^TM 60"シリカ）により、標記
化合物が得られた（0.125g,0.28mmole,56％）。（実測
値C,71.1;N,7.25;N,8.6.C₂₆H₃₁N₃O₃.1/3H₂O計算値C,71.
7;H,7.2;N,9.6％）；δ_Ｈ（300MHz;CDCl₃）1.6−2.2（1
2H,m）,3.2（1H,s）,3.3（1H,t）,3.4（2H,s）,3.8（3
H,s）,6.95（3H,m）,7.3（4H,m）及び7.5（2H,m）;m/z
（LRMS）434（MH⁺）．実施例20〜25 以下に示す一般式の以下の表の実施例の化合物を、３
−（１−シクロブチル−１−フェニル−１−ヒドロキシ
メチル）−５−（４−ピペリジニル）−1,2,4−オキサ
ジアゾールと好適なアルデヒドとを実施例19に記載した
のと同様の方法を使用して製造した。

実施例26 ３−（１−シクロブチル−１−フェニル−１−ヒドロキ
シメチル）−５−［４−｛１−（２−フェノキシエチ
ル）ピペリジニル｝］−1,2,4−オキサジアゾール２−フェノキシブロモエタン（0.10g,0.5mmole）を、
３−（１−シクロブチル−１−フェニル−１−ヒドロキ
シメチル）−５−（４−ピペリジニル）−1,2,4−オキ
サジアゾール（0.16g,0.5mmole）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（15cm³）中の溶液に窒素下、周囲温度で滴下添加
した。エチルジイソプロピルアミン（0.13g,1.0mmole）
を次いで添加し、得られた混合物を周囲温度で７日間撹
拌した。次いで、フラスコ内容物を酢酸エチル（３×30
cm³）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10cm³）との間で
分配した。有機画分を集め、次いで乾燥し、減圧下で濃
縮した。ジクロロメタン中の３％メタノールで溶離する
フラッシュクロマトグラフィー（“Kieselgel^TM 60"シ
リカ）により、標記化合物が得られた（0.022g,0.05mmo
le,10％）。δ_Ｈ（300MHz;CDCl₃）1.6−2.2（10H,m）,
2.3（2H,t）,2.8（2H,t）,2.9（1H,m）,3.0（2H,m）,3.
2（1H,s）,3.3（1H,q）,4.1（2H,t）,6.9（3H,m）,7.3
（5H,m）及び7.5（2H,m）;m/z（LRMS）434（MH⁺）．実施例27 ３−（１−シクロブチル−１−フェニル−１−ヒドロキ
シメチル）−５−［４−｛１−（α−メチルベンジル）
ピペリジニル｝］−1,2,4−オキサジアゾール上記化合物を実施例26で記載したのと同様の方法を使
用して、３−（１−シクロブチル−１−フェニル−１−
ヒドロキシメチル）−５−（４−ピペリジニル）−1,2,
4−オキサジアゾールと臭化α−メチルベンジルとの反
応により製造した。

（実測値C,73.8;H,7.4;N,9.6.C₂₆H₃₁N₃O₂.1/3H₂O計算値
C,73.8;H,7.5;N,9.9％）；δ_Ｈ（300MHz;CDCl₃）1.3（3
H,s）,1.6−2.2（12H,m）,2.8（2H,m）,3.0（1H,m）,3.
2（1H,s）,3.3（1H,t）,3.5（1H,m）,7.2（8H,m）及び
7.5（2H,m）;m/z（LRMS）419（MH⁺）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 417/14 417/14 (72)発明者ウッド，アンソニーイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者バス，ロバート・ジョンイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 413/04 A61K 31/454 A61P 25/00 A61P 25/28 C07D 413/14 C07D 417/04 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式：［式中、R¹はC₁−C₆アルキル、ハロ−（C₁−C₆アルキ
ル）、C₃−C₇シクロアルキル、C₂−C₆アルキニル、ヒド
ロキシ−（C₂−C₆アルキニル）、（C₁−C₄アルコキシ）
−（C₂−C₆アルキニル）、アリール、アリール−（C₁−
C₄アルキル）、ヘテロアリール又はヘテロアリール−
（C₁−C₄アルキル）であり； R²はＨまたはC₁−C₄アルキルであり； R³はアリール、ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾ
フラニルまたはC₄−C₇シクロアルキルであり；ＸはＯまたはＳであり；及びＹは直接結合、−CH₂−、−（CH₂）_２−または−CH₂O−
である］の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】アリール基が、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロ及びトリフルオロメチルか
ら各々独立して選択された３個以下の置換基で場合によ
り各々が置換されているフェニルまたはナフチルである
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】アリール基が、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロ及びトリフルオロメチルか
ら各々独立して選択された１または２個の置換基で場合
により置換されているフェニル；及びナフチルから選択
される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】アリール基が、フェニル、フルオロフェニ
ル、ジクロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシ
フェニルまたはナフチルである請求項３に記載の化合
物。
【請求項５】ヘテロアリール基が、C₁−C₄アルキル、C₁
−C₄アルコキシ、ヒドロキシ及びハロから各々選択され
る１または２個の置換基で各々が場合により置換されて
いる、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチアゾ
リル、チアジアゾリル、ピラゾリルまたはピリミジニル
である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】ヘテロアリール基が、チエニル、ピリジ
ル、チアゾリルまたはベンゾチアゾリルである請求項５
に記載の化合物。
【請求項７】R¹が、C₁−C₆アルキル；ペンタフルオロエ
チル;C₄−C₆シクロアルキル；エチニル；−Ｃ≡Ｃ−CH₂
OH;−Ｃ≡Ｃ−（CH₂）₄OH;ハロ、C₁−C₄アルキル、C₁−
C₄アルコキシ及びヒドロキシから各々独立して選択され
た１または２個の置換基により場合により置換されたフ
ェニル基；ナフチル；またはハロ、C₁−C₄アルキル、C₁
−C₄アルコキシ若しくはヒドロキシにより場合により全
て置換された、チエニル、ピリジル、チアゾリル及びベ
ンゾチアゾリルから選択された複素環式基である請求項
１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】R²がＨまたはCH₃である請求項１〜７のい
ずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】R³が、ハロ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アル
コキシ及びヒドロキシから各々独立して選択された１ま
たは２個の置換基により場合により置換されたフェニ
ル;2,3−ジヒドロベンゾフラニル;C₄−C₇シクロアルキ
ルまたはチエニルである請求項１〜８のいずれか１項に
記載の化合物。
【請求項１０】ＸがＯである請求項１〜９のいずれか１
項に記載の化合物。
【請求項１１】Ｙが直接結合、−CH₂−、−CH₂O−であ
る請求項１〜10のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】３−（１−シクロブチル−１−フェニル
−１−ヒドロキシメチル）−５−［４−（１−ベンジル
ピペリジニル）］−1,2,4−オキサジアゾール；または
（＋）−３−（１−シクロブチル−１−フェニル−１−
ヒドロキシメチル）−５−［４−（１−ベンジルピペリ
ジニル）］−1,2,4−オキサジアゾール。
【請求項１３】式（II）：（式中、Ｘ、Ｙ、R²及びR³は、請求項１で定義した通り
である）の化合物。
【請求項１４】式： R¹MgHal、R¹LiまたはR¹CeCl₂ ［式中、HalはClまたはBrであり、R¹は、請求項１で定
義した通りである］のグリニヤール、オルガノリチウム
またはオルガノセリウム試薬と、請求項13に記載の式
（II）の化合物とを有機溶媒中で反応させることを含
み、次いで場合により、式（Ｉ）の生成物を医薬的に許
容可能な塩に転化させることを含む、請求項１に記載の
式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容可能なその塩の製
造方法。
【請求項１５】式:R¹MgBrまたはR¹Li（式中、R¹は、請
求項14で定義したとおりである）の試薬を使用する請求
項14に記載の方法。
【請求項１６】還元剤の存在下、好適な有機溶媒中、式（III）：［式中、R¹及びＸは請求項１で定義した通りである］の
化合物またはその塩基性塩と、（ａ）式（IV）：Ｑ−CH（R²）−Ｙ−R³ …（IV）［式中、Ｑは、遊離基であり、R²、R³及びＹは、請求項
１で定義した通りである］の化合物、または（ｂ）式：［式中、R²、R³及びＹは、請求項１で定義した通りであ
る］のアルデヒドまたはケトンのいずれかとの反応を含
み、次いで場合により式（Ｉ）の生成物を医薬的に許容
可能な塩に転化することを含む、請求項１に記載の式
（Ｉ）の化合物または医薬的に許容可能なその塩の製造
方法。
【請求項１７】遊離基が、トシルオキシ、メシルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ClまたはBr
であり、還元剤がナトリウムトリアセトキシボロヒドリ
ドまたはナトリウムシアノボロヒドリドである請求項16
に記載の方法。
【請求項１８】式（III）の遊離塩基を（ａ）で使用
し、反応を酸受容体の存在下で実施する請求項16または
17に記載の方法。
【請求項１９】酸受容体が、重炭酸ナトリウムまたはエ
チルジイソプロピルアミンである請求項18に記載の方
法。
【請求項２０】請求項２〜12のいずれか１項に記載の化
合物を製造することを特徴とする請求項14〜19のいずれ
か１項に記載の方法。
【請求項２１】臭化シクロブチルマグネシウムと化合物
３−ベンゾイル−５−［４−（１−ベンジルピペリジニ
ル）］−1,2,4−オキサジアゾールとを反応させ、次い
で所望により前記化合物をその（＋）と（−）の鏡像異
性体に分離することを特徴とする、化合物３−（１−シ
クロブチル−１−フェニル−１−ヒドロキシメチル）−
５−［４−（１−ベンジルピペリジニル）］−1,2,4−
オキサジアゾールの製造方法。
【請求項２２】分離をHPLCで実施することを特徴とする
請求項21に記載の方法。