JP3172803B2 - 抗ウィルス（ホスホノメトキシ）メトキシプリン／ピリミジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はヌクレオチド類似体およ
びその組成物、用途に関する。特に新規（ホスホノメト
キシ）メトキシ プリン／ピリミジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】感染性ウイルス疾患は、重要な医学問題
として認識されている。感染性ウイルス疾患治療の進歩
により、正常な細胞系統に優しく抗ウイルス活性を持つ
薬物の開発が要求される。選択力を持つように見える、
現在研究中の抗ウイルス剤に、ヌクレオシド類似体があ
る。一般にこれら化合物は、天然にあるヌクレオシドの
構造類似体である。プリンあるいはピリミジン塩基核お
よび／または糖質成分の構造的修飾は、合成的に修飾さ
れたヌクレオシド誘導体になり、ウイルスの核酸形成過
程に組み入れられると、ウイルスの核酸合成をその先途
絶えさせる働きをする。

【０００３】これら抗ウイルス剤の有効性は、宿主の酵
素ではなく、ウイルスの酵素により、相当するヌクレオ
チド類似体へと選択的に変換することに依存しており、
そのヌクレオチド類似体は、さらに三リン酸へと変わ
り、ウイルス核酸への組み入れが起こる。この抗ウイル
ス戦略の問題点は、ヌクレオシド類似体のリン酸化をほ
とんど進めないウイルス株酵素の出現であった。この問
題解決のためには、ヌクレオチド類似体が、ウイルス核
酸に組み入れるための抗ウイルス剤として有用であるか
もしれないと思われる。

【０００４】プリンおよびピリミジンの３−ヒドロキシ
−２−ホスホニルメトキシプロピル（ＨＰＭＰ）および
２−ホスホニルメトキシエチル（ＰＭＥ）誘導体のいく
つかが、抗ウイルス特性をもつと評価された。Gangemi,
et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vo
l.33, No.11, pp1864-1868(1989). 本発明の化合物は、
ＰＭＥおよびＨＰＭＰプリンおよびピリミジン類似体の
等量式である。

【０００５】Ｈａｒｎｄｅｎの欧州特許出願ＥＰ−３１
９，２２８（１９８９年６月７日公開）は、抗ウイルス
活性を示す９−ホスホノメトキシアルコキシ置換基をも
つプリン誘導体（式Ｉ）を明らかにしている。

【化１５】 式中、Ｒ₁ はヒドロキシ、アミノ、クロロまたはＯＲ₇
であり、Ｒ₇ はＣ_1-6 アルキル、フェニルまたはフェニ
ルＣ_1-2 アルキルであって、いずれのフェニル部分も、
ハロ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシから選ばれる
１または２個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ₂ は
アミノであるか、Ｒ₁ がヒドロキシまたはアミノである
時、Ｒ₂ は水素であってもよい。Ｒ₃ は水素、ヒドロキ
シメチルまたはアシロキシメチルであり、Ｒ₄ は式ＣＨ
₂ Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₅ ）（ＯＲ₆ ）（式中、Ｒ₅ およびＲ
₆ は独立に水素、Ｃ_1-6 アルキル、フェニルから選ばれ
る）の基であるか、Ｒ₃ とＲ₄ と共にＣＨ₂ Ｐ（Ｏ）
（ＯＲ₆ ）（ＯＣＨ₂ ）（式中Ｒ₆ は先の通りである）
である。本発明の化合物には、アセタール基が存在する
点で、ＥＰ−３１９，２２８の化合物とは異なってい
る。

【０００６】ＲｅｓｉｔとＳｔｒｕｍは、ＰＣＴ／ＵＳ
８４／００７３７、１９８４年１２月６日公開、中
で、ウイルスＤＮＡへ取りこむための抗ウイルス剤とし
て有用な、新規のヌクレオシドリン酸エステルのホスホ
ン酸類似体を明らかにしている。これら化合物の構造式
は、式IIとして下に示される。

【化１６】 式中、Ｂはプリンまたはピリミジン塩基であり、Ｒ¹ と
Ｒ²と共にβ−ペントフラノース糖を成すかまたはＲ¹
はＨでＲ² はＨまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ³ は
ＨまたはＯＨであり、ＸはＨ，ＯＨまたはＹと共にカル
ボニル酸素であり、ＹはＨであってもよく、Ｚ¹ および
Ｚ² はＨまたはアルキルである。

【０００７】同様に、９−〔（１，３−ジヒドロキシ−
２−プロポキシ）メチル〕グアニンのリン酸エステルお
よびホスホン酸エステル誘導体（式III)の合成と抗ヘル
ペスウイルス活性が、Prisbe, et al., によりJ.Med.Ch
em., 29:671(1986) に明らかにされた。

【化１７】

【０００８】式III 型の他のホスホン酸ヌクレオチド類
似体（Ｘ＝ＣＨ₂ ）が、R.M.Riggs,et al., Nucleoside
s and Nucleotides, 8(5&6, 1119-1120(1989)；D.H.R.B
outon, et al., Tetrahedron Letters, No.37, 30:4969
-4972(1972)；H.Tanaka, etal., Tetrahedron Letters,
30:2567-2570(1989) に述べられている。

【０００９】アデニン ホスホン酸類似体（式IV) とそ
の合成が、Holy, et al のＵＫ特許出願、ＧＢ２，１３
４，９０７Ａ，１９８４年８月２２日公開中で明らかに
されている。

【化１８】 式中、Ｒ² とＲ³ は水素であるか共にリボヌクレオシド
環を成し、両Ｒ⁴ は交互に水素および−ＣＨ₂ Ｐ（Ｏ）
（ＯＨ）₂ 基である。

【００１０】（Ｓ）−ＨＰＭＰＡ（式Ｖ）として知られ
る好例が、Declercq, et al によりNature, 323:464:46
7(1986) に、さかのぼってHoly, et al., Nucleic Acid
s Research, Symposium Series No.14, pp.277-278(198
4)に明らかにされている。ＨＰＭＰＡ類似体であるホス
ホン酸化合物が南アフリカ特許１９８７／８６０７に書
かれている。出願人によると、（Ｓ）−ＨＰＭＰＡは、
単純ヘルパスウイルス−２を接種したマウスのわずかし
か活性でない。２１日プロトコールで、（Ｓ）ＨＰＭＰ
Ａの５０ｍｇ／ｋｇ／日でｉ．ｐ．処理した動物群の３
０％しか生き残ってない。

【化１９】

【００１１】A.Holy, et al の欧州特許出願ＥＰ−２５
３，４１２（１９８８年１月２０日公開）は、抗ウイル
ス活性を示すピリミジンおよびプリン塩基のＮ−ホスホ
ニルメトキシアルキル誘導体のシリーズ（式VI) を明ら
かにしている。

【化２０】 式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシメチル基であり、
Ｂは随意に置換していてもよいピリミジン−１−イル、
ピリミジン−３−イル、プリン−３−イル、プリン−７
−イルまたはプリン−９−イル残基であって、未置換ア
デニン−９−イルは除かれている。置換基Ｂは好ましく
は特にグアニン−９−イルである。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】抗ウイルス活性を保有
しての酸素の付加が、本発明の化合物を従来技術から区
別している。本発明に含まれる化合物、組成物、用途を
示唆あるいは明らかにするものは、これら参考文献には
ない。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明は、（ホスホノメ
トキシ）メトキシ置換基をもつ新規プリン／ピリミジン
誘導体を提供し、その化合物は、ヘルペスウイルスやレ
トロウイルスに対して抗ウイルス活性を示し、式VII で
表わされる。

【化２１】 式中、Ｒは水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルま
たは、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキルであ
り、Ｂは、キサンチン、置換キサンチン例えばヒポキサ
ンチン、グアニン、置換グアニン、例えば８−ブロモグ
アニン、８−クロログアニン、８−アミノグアニン、８
−ヒドラジノグアニン、８−ヒドロキシグアニン、８−
メチルグアニン、８−チオグアニン、および３−デアザ
グアニン、プリン、置換プリン、例えば２−アミノプリ
ンおよび２，６−ジアミノプリン、シトシン、置換シト
シン、例えば５−エチルシトシンおよび５−メチルシト
シン、チミン、ウラシル、５−置換ウラシル、例えば５
−クロロウラシル、５−ブロモウラシル、５−エチルウ
ラシル、５−ヨードウラシル、５−プロピルウラシルお
よび５−ビニルウラシル、アデニン、置換アデニン、例
えば３−デアザアデニンから成る群から選ばれる９−置
換プリン塩基あるいは１−置換ピリミジン塩基および製
薬上許容し得るその塩であり、好ましくはアデニン、置
換アデニン、グアニン、置換グアニンおよび製薬上許容
し得るその塩である。

【００１４】本発明はまた式VII の化合物を製造する方
法を提供する。本発明はさらに有用な中間体とその製造
方法に関する。本発明はさらに、ウイルスまたはレトロ
ウイルスで感染した温血動物を、式VII の化合物の有効
量で治療する方法に関する。本発明はさらに、ウイルス
またはレトロウイルスで感染した温血動物治療用の、製
薬上許容し得る実質上無毒の担体または賦形剤と組み合
わせた、式VII の化合物の有効量から成る医薬組成物に
関する。

【００１５】本発明の化合物は、光学異性体が存在し
得、特定の化合物に関して存在し得るこれら異性体のラ
セミ、ジアステレオマー両方の混合物も、個々の光学異
性体と同様、本発明の範囲内である。ラセミ混合物はよ
く知られた技術で個々の異性体に分離できる、例えば光
学活性な付加物、酸または塩基などと形成したジアステ
レオマー塩を分離し、光学活性な基質に戻す。本発明の
化合物に関し最も良い例では、望む出発物質の適当な立
体異性体から始め、立体特異的な反応手段により、望む
光学異性体が合成できる。

【００１６】上述の通り、本発明は、これら化合物の製
薬上許容し得る無毒の塩にも関し、例えばＮａ⁺ ，Ｌｉ
⁺ ，Ｋ⁺ ，Ｃａ⁺⁺，Ｍｅ⁺⁺を含んでいる。そのような塩
は、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオン
またはアンモニウムイオンおよび４級アミノイオンのよ
うな適当なカチオンが、ホスホン酸基の酸アニオン部分
と組み合わさってできる。金属塩は、金属水酸化部とこ
の発明の化合物を反応させて得られる。こうして得られ
る金属塩の例は、Ｌｉ⁺ ，Ｎａ⁺ ，ｋ⁺ を含む塩であ
る。難溶性の金属塩は、易溶性塩の溶液から、適当な金
属化合物を添加して沈殿させられる。さらに有機および
無機酸、例えばＨＣｌ，ＨＢｒ，Ｈ₂ ＳＯ₄ または有機
スルホン酸を、プリン特にグアニン、またはピリミジン
塩基の塩基性中心に酸付加させて塩が得られる。最後に
両性イオン形同様非イオン形、および／または溶媒和形
の本発明化合物もまた本発明の一部である。

【００１７】本発明の化合物は、Ｂがプリンあるいはピ
リミジン塩基であるという二つの大きなサブクラスをも
っている。これらのサブクラスに、プリン塩基がグアニ
ンあるいは置換グアニン部分である、ピリミジン塩基が
チミンあるいはシトシンであるという好ましいクラスが
ある。化合物の最も好ましいクラスは、Ｂがグアニンま
たは置換グアニンであるクラスである。

【００１８】この発明の化合物は、製薬上許容し得るそ
の塩を含めて、望ましい抗ウイルス活性を持つ。ウイル
スに対して活性を示し、例えば単純ヘルペスウイルス
Ｉ、単純ヘルペスウイルスII、ヒトサイトメガロウイル
ス、水痘・帯状疱疹ウイルス、インフルエンザウイル
ス、ワクシニアポリオ、風疹、痘瘡、牛痘、エブスタイ
ン・バールウイルス、麻疹ウイルス、ヒト呼吸器ウイル
ス、パピローマウイルス、シンドビスウイルスである。
この発明の化合物はまたレトロウイルスに対しても活性
を示し、例えばマウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）であ
る。

【００１９】上述の通り、本発明の化合物は、レトロウ
イルスによる疾患の治療および予防のため、ヒトおよび
家畜の医学上有用な活性成分である。レトロウイルスに
関するヒトの医学上指摘される分野の例は次の通りであ
る。 （１）ヒトレトロウイルス感染の治療または予防 （２）ＨＩＶによる疾患および、エイズ関連症候群（Ａ
ＲＣ）やリンパ節腫大症候群（ＬＡＳ）や免疫力低下や
このレトロウイルスによる脳症状のようなそれに伴う段
階の治療または予防 （３）ＨＴＬＶＩ感染またはＨＴＬＶII感染の治療また
は予防 （４）エイズキャリアの状態（エイズ伝達者の状態）の
治療または予防 （５）Ｂ型肝炎ウイルスによる疾患の治療または予防家
畜の医学上指摘される分野の例は次の通りである。 （１）マエディ・ビスナ（ヒツジやヤギ） （２）進行性肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジやヤギ） （３）ヤギ関節炎脳炎ウイルス（ヒツジやヤギ） （４）ツォエゲルツィエクテウイルス（ヒツジ） （５）貧血の感染性ウイルス（ウマ） （６）ネコ白血病ウイルスによる感染

【００２０】式VII の化合物は次のように製造される。
塩酸の存在下、ジエチルホスホノメタノール（１）にパ
ラホルムアルデヒドを加えて、（クロロメトキシ）メチ
ルホスホン酸ジエチル（２）とする。化合物２をＮ₁ −
ＯピリミジンまたはＮ₉ −Ｏプリン（ここで、ピリミジ
ンおよびプリンはキサンチン、置換キサンチン、グアニ
ン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置
換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニ
ン、および置換アデニンからなる群から選ばれるプリン
またはピリミジン塩基である）で置換して、９−［（ジ
エチルホスホノ）メトキシ］メトキシプリンまたはピリ
ミジン（３’）とする。化合物３’の保護基を脱保護し
て、９−（ホスホノメトキシ）メトキシプリンまたはピ
リミジン（４’）を得る。工程式１を参照されたい。

【化２２】

【００２１】別方法で、式ＶＩＩの化合物は式ＶＩＩ
Ｉ、ＩＸ，Ｘの中間体から製造される。

【化２３】 （式中Ｒ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
る）

【化２４】 （式中Ｒ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
る）

【化２５】 （式中Ｒ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、好
ましくはＣ ₂ であり、ＸはＩまたはＯＡｃであり、Ｂは
式ＶＩＩで定義した通りである）

【００２２】工程式２で示すように、式ＶＩＩの化合物
は式ＶＩＩＩ、ＩＸ，Ｘをもつ中間体から次のようにに
製造される。塩酸の存在下、２−（フェニルセレニル）
エタノール（２６）にパラホルムアルデヒドを加えて、
（２−フェニルセレニルエトキシ）メチルクロリド（２
７）とする。次いで亜リン酸トリエチルで置換して中間
体（２−フェニルセレニルエトキシ）メチルホスホン酸
ジエチル（２８）とする。化合物２８に、Ｎ−ヨードス
クシンイミド（ＮＩＳ）の存在下、Ｎ₁ −０ピリミジン
またはＮ ₉ −プリン（ここで、ピリミジンおよびプリン
はキサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換グアニ
ン、プリン、置換プリン、シトシン、置換シトシン、チ
ミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニン、および置換
アデニンからなる群から選ばれるプリンまたはピリミジ
ン塩基である）を加えて、６−Ｎ−（４’，４’’−ジ
メトキシトリチル）−９−［３−ヨード−２−（ジエチ
ルホスホノメトキシ）エトキシ］プリンまたはピリミジ
ン（１９’）とする。中間体１９’中のヨー化物を酢酸
アンモニウムで置換して６−Ｎ−（４’，４’’−ジメ
トキシトリチル）−９−［３−アセトキシ−２−（ジエ
チルホスホノメトキシ）エトキシ］プリンまたはピリミ
ジン（２０’）とする。さらに保護基を脱保護して、９
−［２−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）エトキ
シ］プリンまたはピリミジン（２０’）を得る。

【化２６】

【００２３】ヘルペスウイルスおよびレトロウイルスに
対する、化合物のテストおよび評価 本発明の代表的化合物が、抗ウイルス活性に関し評価さ
れた。単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）株は、３７℃で
Ｖｅｒｏ細胞（アフリカミドリザル腎細胞）中で増殖さ
せ測定し、第１０継代まではウイルスの働きをした。細
胞は、イーグルの最少必須培地（ＥＭＥＭ）、Gibco La
boratories、に０．７５％重炭酸ナトリウム、２ｍＭＬ
−グルタミン、Ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐおよび５−１０％ウ
シ胎児血清を追加して、増殖、保存された。ＨＳＶ株の
力価は、プラーク測定法（Roizman and Roane, Virolog
y, 115:75-79, 1961) により決定する。組織培養２４穴
ペトリ皿に細胞を播種し、約７５％単層時検定に用い
る。ウイルス株の対数希釈の一定量（０．１ｍｌ）を三
通りのウエルの各々に接種し、継続的に振とうして１時
間吸収させる。その後接種物を除き、０．３％ヒト免疫
血清グロブリンを含む５−１０％ＥＭＥＭ１ｍｌを加え
る。５％ＣＯ₂ 中３７℃で４８時間インキュベートした
後、上にかぶさった培地を除き、細胞シートをＧｉｅｍ
ｓａ染料で染色する。プラークの数を数え、三通りの平
均をとり、１ｍｌ当りのプラーク形成単位の数を計算す
る。

【００２４】化合物は、新しく製造した各化合物の保存
溶液を用いて、単純ヘルペス株に対する活性をテストさ
れる。予め１０％ＥＭＥＭで適当に希釈される。各化合
物の抗ウイルス能力は、上述のプラーク減少検定を用い
て決められる。手短かに言うと、組織培養２４穴プレー
ト、０．１ｍｌ当りＨＳＶの約５０プラーク形成単位、
ウイルスを１時間吸収、断続的振とう。接種物を除いた
後、適当な薬物の２倍希釈を含む１０％ＥＭＥＭ１ｍｌ
を三通りに加える。三通りのウェル／プレートに薬物を
入れず、ウイルスコントロールとして使用する。５％Ｃ
Ｏ₂ 中３７℃で４８時間インキュベートした後、上にか
ぶさった培地を除き、細胞を上述のように染色し、プラ
ークを数える。三通りのウェルの数を平均し、各薬物希
釈でのプラークの数を計算する。

【００２５】ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）
（株ＡＤ１６９）は、ヒト胎児肺（二倍体）細胞、ＭＲ
Ｃ−５中で３７℃で増殖させ、測定した。ＨＣＭＶに対
する化合物の活性は、上述のプラーク減少検定の手法を
用いて決められた。

【００２６】マウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）株に対
する抗ウイルス活性は、ＵＶ−ＸＣプラーク検定（Row
e, et al., Virology, 42:1137, 1970)を用いて評価さ
れた。ＭｕＬＶ株はマウス胎児細胞で増殖させ、ＵＶ−
ＸＣプラーク検定を用いて抗ウイルス試験を行った。手
短かにいうと、ＳＣ−１細胞を４穴組織培養プレートに
単層で増殖させ、ＤＥＡＥ／デキストラン２０μｇ／ｍ
ｌを含む５％ＥＭＥＭ０．５ｍｌに、ＭｕＬＶの約５０
−１００プラーク形成単位を接種する。１時間吸収後、
接種物を除き、適当な薬物の３倍希釈を含む５％ＥＭＥ
Ｍ５ｍｌを加える。５日後、紫外線ランプでＵＶ−照射
し、ラットＸＣ肉腫細胞を加える。ＵＶ−照射から３〜
４日後、細胞培養をＧｉｅｍｓａ染料で染色し、プラー
クを数える。抗ウイルス活性は、薬物処理をせずウイル
ス感染したコントロール培養で数えたＵＶ−ＳＸプラー
クの平均数にくらべた、薬物処理しウイルス感染した培
養で数えたプラークの平均数の減少で表現される。

【００２７】薬物の抗ウイルス力は、ウイルスコントロ
ール培養中のプラークの数の５０％に減少させるのに必
要な薬物濃度、ＩＤ₅₀で決められる。表１は、ＨＳＶ−
１，ＨＳＶ−２，ＨＣＭＶに対する化合物１４の抗ウイ
ルステスト結果を示す。表１に示すように、化合物１４
は、アシクロビール（ＡＣＶ）に匹敵するＨＳＶ−１，
ＨＳＶ−２活性を示した。表２は、ＨＳＶ−２，ＨＣＭ
Ｖ，ＭｕＬＶに対する化合物２１の抗ウイルステスト結
果を示す。表２に示すように、化合物２１はＡＣＶと同
等のＨＳＶ−２活性、ＤＨＰＧに匹敵するＨＣＭＶ活性
を示した。化合物４が、ＨＳＶ−２，ＭｕＬＶに対する
抗ウイルス活性に関して試験され、ＨＳＶ−２に対する
活性はわずか（ＩＤ₅₀：＞１００μｇ／ｍｌ）だった
が、ＭｕＬＶに対する活性は勝れていた（ＩＤ₅₀：１．
５μｇ／ｍｌ）。

【表１】

【表２】

【００２８】上記試験の結果、式VII の化合物は抗ウイ
ルスおよびレトロウイルス活性を示し、それ故ウイルス
およびレトロウイルス感染の治療に有用であることがわ
かる。

【００２９】従って、本発明は温血動物のウイルスおよ
びレトロウイルス感染の治療方法を提供し、式VII の化
合物少なくとも１つの有効量を、単独でまたは希釈剤と
の混合物でまたは医薬の形で、上述の動物に投与するこ
とから成る。

【００３０】本発明はさらに、製薬担体または希釈剤と
組み合わせて、式VII の化合物少なくとも１つから成る
医薬組成物を提供する。

【００３１】治療用に、薬理的に活性な式VII の化合物
は通常医薬組成物として投与されるだろう。本質的な活
性成分としてそのような化合物少なくとも１つを、製薬
上許容し得る担体および随意に製薬上許容し得るアジュ
バント、賦形剤と、標準的、慣用の技術を用いて組み合
わせる。A.R.Gennaro による参考文献Remington's Phar
maceutical Science, 17th Edition (Mack Publishing
Company, 1985)は、典型的担体として製造方法を示して
いる。

【００３２】医薬組成物は局所的にまたは全身的に、温
血動物、例えばヒトに投与される。全身投与には、経
口、直腸および非経口（すなわち筋肉内、静脈内、皮下
および鼻内）ルートがある。一般に本発明の化合物を経
口投与する時には、非経口的に与える場合より、同じ効
果を生じるのにより多量の活性薬剤が必要であることが
わかるだろう。良き臨床の実際に従って、有害なまたは
困った副作用を起さずに有効な抗ウイルス効果を生じる
ような濃度レベルで今回の化合物を投与するのが好まし
い。

【００３３】治療上および予防上、今回の化合物は、化
合物または製薬上許容し得るその塩の抗ウイルスまたは
レトロウイルス有効量および製薬上許容し得る担体から
成る医薬組成物として与えられる。そのような治療効果
をあげる医薬組成物は、製薬担体と組み合わせた、本発
明の化合物の少なくとも１つを多量または少量、例えば
９５〜０．５％含み、その担体は、無毒、不活性で製薬
上許容し得る、固体、半固体または液体の希釈剤、充填
剤、製剤アジュバントの一以上から成る。そのような医
薬組成物は、投与量単位形であることが好ましく、すな
わち、望む治療応答を生じるよう計算された投与量の分
数または倍数に相当する、薬物の決まった量を含む、物
理的に個別の単位である。他の治療薬剤もあってよい。
単位投与量当り活性成分約１〜５０ｍｇを提供する医薬
組成物が好ましく、錠剤、ロゼンジ、カプセル、粉剤、
水性または油性懸濁液、シロップ、エリキシル剤および
水溶液として慣例通り製造される。好ましい経口組成物
は、錠剤またはカプセルの形であり、結合剤（例えばシ
ロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ントまたはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えばラ
クトース、糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソ
ルビトールまたはグリシン）、潤滑剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールま
たはシリカ）、崩壊剤（例えばスターチ）、および湿潤
剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用の賦
形剤を含む。慣用の製薬媒質を伴う発明化合物の溶液ま
たは懸濁液が、非経口組成物として用いられ、静脈注射
用の水溶液、筋肉注射用の油性懸濁液などがある。非経
口用途のため望む透明度、安定性および適応性をもつ組
成物は、活性な発明化合物の重量で０．１〜１０％を、
グリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレン
グリコールまたはその混合物のような多価の脂肪族アル
コールから成る媒質または水に溶かして得られる。ポリ
エチレングリコールは、水と有機液体の両方に易溶で約
２００〜１５００の分子量をもつ、不揮発性で通常液体
のポリエチレングリコールの混合物から成る。

【００３４】今回の発明の化合物がもつ生物活性を考え
ると、これら化合物が抗ウイルスおよびレトロウイルス
特性を持ち、特にウイルスおよびレトロウイルス感染と
戦う用途に適するように見える。また今回の発明は、発
明化合物または製薬上許容し得るその塩の有効投与量
を、治療の必要な哺乳動物に、全身または局所投与する
ことから成る、ウイルス（レトロウイルスを含む）感染
の治療方法に関する。試験の結果、有効投与量は、約
０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１〜２０ｍ
ｇ／ｋｇ体重であると予想される。抗ウイルスおよびレ
トロウイルスの臨床適用では、今回の発明の化合物は参
考薬物アシクロビールと同じように投与されるだろう。
しかし臨床適用では、投与量や投与摂生は各々のケース
で、健全なプロの判断を利用し、患者の年令、体重、条
件、投与ルート、病気の性質の重さを考慮して注意深く
調整されなければならない。一般に一日の投与量は、発
明化合物の約１５０〜７５０ｍｇ、好ましくは２００〜
５００ｍｇから成り、１日に１〜３回投与される。もっ
と少ない投与量で充分な治療効果が得られる場合もあ
り、もっと多く必要とする場合もある。

【００３５】発明を構成する化合物およびその製造方法
は、次の実施例によりさらに明確になるであろう、実施
例は例示だけの目的であげるのであって、発明の範囲を
限定するものとして解釈すべきでない。実施例に示され
ない化合物は、類似の方法により容易に製造される。具
体例を次にあげるのは例示のためであって限定のためで
はなく、種々の修飾や変更が本発明の精神や範囲から離
れることなく、なされることを正しく認めるべきであ
る。

【００３６】

【実施例】全温度は、特記しなければ、度Ｃと理解すべ
きである。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、標
準品としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１
００万分の１（ｐｐｍ）で表される化学シフト（δ）に
よる。プロトンＮＭＲスペクトルデータで種々のシフト
に報じられる相対面積は、分子中の特定の官能形の水素
原子の数に相当する。多重度に関するシフトの性質は、
広いシングレット（ｂｓ）、シングレット（ｓ）、マル
チプレット（ｍ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダ
ブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、またはクァル
テット（ｑ）と報じられる。全化合物は、申し分ない元
素分析を行なう。

【００３７】〔実施例１〕９−〔〔（ジエチルホスホ
ノ）メトキシ〕メトキシ〕アデニン（３）の合成

【化２７】 （ヒドロキシメチル）ホスホン酸ジエチル（１）（８．
０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリオキ
サン（１．５６ｇ、５２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロ
エタン（３５ｍｌ）に溶かした溶液を、５℃でＨＣｌガ
スで飽和する。２３℃で１６時間攪拌の後、Ｎ₂ 流をふ
きこみ過剰のＨＣｌを除き、次にＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥さ
せ、濾過する。濾液を減圧濃縮して、化合物２（ＮＭＲ
により定量し８０％純度）を無色オイルで得た。

【数１】 この物質を精製せずに次の反応に即座に用いた。

【００３８】６０％水素化ナトリウム入り鉱油（４２７
ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）に
懸濁させた中に、９−ヒドロキシアデニン（１．４ｇ、
９．７ｍｍｏｌ）〔A.A.Watson, J.Org.Chem., 42, 161
0(1977) により製造〕を加え、窒素下１．５時間８０℃
に加熱する。この溶液に０℃で、化合物２（２．１ｇ、
９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加える。２
３℃で１５時間攪拌する。減圧濃縮し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ に
入れ、水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥さ
せ、減圧で蒸発させる。残オイルをシリカゲルで、溶離
液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ −５％ＭｅＯＨを用いてクロマト
グラフィーして、化合物３（８８６ｍｇ、３５％）を無
色オイルで得た。

【数２】

【００３９】〔実施例２〕９−〔（ホスホノメトキシ）
メトキシ〕アデニンアンモニウム塩（４）の合成

【化２８】 化合物３（８００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびブロモ
トリメチルシラン（５ｍｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶
かした溶液を、窒素下９０分間５℃で攪拌する。揮発物
を減圧除去し、濃ＮＨ₄ ＯＨ（１０ｍｌ）に溶かす。水
を減圧蒸発させ、残オイルをＣ₁₈逆相カラムにより溶離
液として水を用い８ｐｓｉ圧力で精製して、４（２６４
ｍｇ、２９．５％）を白色固体で得た。

【数３】

【００４０】〔実施例３〕４−Ｎ−ピバロイル−１−ベ
ンジルオキシ シトシン（６）の合成

【化２９】 化合物５（３．４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）〔W.Klotzer,
Monatsh.Chem., 96:169(1965)により製造〕をピリジン
（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｇ、３０
ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に、ピバロイルクロリド
（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。窒素下５時間５
５℃に加熱し、次に減圧濃縮する。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１２
０ｍｌ）に入れ、１５％Ｈ₃ ＰＯ₃ および水で洗い、Ｍ
ｇＳＯ₄ で乾燥させ、減圧蒸発させる。シリカゲルで、
溶離液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ −５％ＭｅＯＨを用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより、化合物６（３．８５ｇ、
８３％）を非晶質粉末で得た。

【数４】

【００４１】〔実施例４〕４−Ｎ−ピバロイル−１−ヒ
ドロキシシトシン（７）の合成

【化３０】 ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：１、２００ｍｌ）中、化合
物６（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウ
ム付活性炭素（３００ｍｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素
化器で２０ｐｓｉで１５分間水素化する。Ｃｅｌｉｔｅ
で濾過し、ＭｅＯＨで洗い、合わせた濾液を減圧蒸発さ
せて、化合物７（２．１ｇ、１００％）を白色固体で得
た。

【数５】

【００４２】〔実施例５〕４−Ｎ−ピバロイル−１−
〔〔（ジエチルホスホノ）メトキシ〕メトキシ〕シトシ
ン（８）の合成

【化３１】 ６０％水素化ナトリウム入り鉱油（３００ｍｇ、７．４
ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）に懸濁させた中
に、化合物７（１．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、
窒素下２３℃で１時間攪拌する。この溶液に０℃で、化
合物２（２．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍ
ｌ）溶液を加える。２３℃で１５時間攪拌する。減圧濃
縮し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ に入れ、水およびブラインで洗い、
ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、蒸発させる。シリカゲルで、溶
離液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ −５％ＭｅＯＨを用いてクロマ
トグラフィーして、８（１．７５ｇ、４５％）を白色オ
イルで得た。

【数６】

【００４３】〔実施例６〕１−〔〔（ジメチルホスホ
ノ）メトキシ〕メトキシ〕シトシン（９）の合成

【化３２】 金属ナトリウム（３６８ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を窒素下
無水ＣＨ₃ ＯＨ（２５ｍｌ）に溶かす。この溶液に、化
合物８（１．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２
ｍｌ）溶液を加え、２３℃で１５時間攪拌する。溶液の
ｐＨを、濃ＨＣｌを滴下して８．０に調整する。全溶媒
を減圧で蒸発せ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ に入れ、水およびブライ
ンで洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、蒸発させる。シリカ
ゲルで溶離液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ −７％ＭｅＯＨを用い
てカラムクロマトグラフィーし、化合物９（９２０ｍ
ｇ、８３％）を白色オイルで得た。

【数７】

【００４４】〔実施例７〕１−〔（ホスホノメトキシ）
メトキシ〕シトシンアンモニウム塩（１０）の合成

【化３３】 化合物９（６８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびブロモ
トリメチルシラン（５ｍｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶
かした溶液を、窒素下２３℃で７時間攪拌する。揮発物
を減圧除去し、濃ＮＨ₄ ＯＨ（１０ｍｌ）に溶かす。水
を減圧で蒸発させ、溶離液として水を用い、Ｃ₁₈逆相ラ
カムにより精製して、化合物１０（２２５ｍｇ、３５
％）を白色非晶質未粉末で得た。

【数８】

【００４５】〔実施例８〕２−アミノ−６−メトキシ−
９−〔〔（ジメチルホスホノ）メトキシ〕メトキシ〕プ
リン（１３）の合成

【化３４】 （ヒドロキシメチル）ホスホン酸ジメチル（１１）（４
ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリオキサ
ン（２．６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロ
エタン（３０ｍｌ）に溶かした溶液を、５℃でＨＣｌガ
スで飽和する。２３℃で１８時間攪拌後、Ｎ₂ 流をふき
こみ、次いでＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥させ、濾過する。濾液
を濃縮して、化合物１２（ＮＭＲにより定量し純度８５
％）を無色オイルで得た。

【数９】 この物質を精製せずに即座に次の反応に用いた。

【００４６】６０％水素化ナトリウム入り鉱油（８８ｍ
ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁
させた中に、２−アミノ−６−メトキシ−９−ヒドロキ
シ−プリン〔M.R.Harnden, D.M.Duckworth, 欧州特許０
３１９２２８（１９８９）により製造〕を加え、窒素下
１時間２３℃で攪拌する。これに０℃で、化合物１２
（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶
液を加える。２３℃で１６時間攪拌する。減圧濃縮す
る。シリカゲルで溶離液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ −１０％Ｍ
ｅＯＨを用いてクロマトグラフィーして、化合物１３
（３３８ｍｇ、４８％）を白色オイルで得た。

【数１０】

【００４７】〔実施例９〕９−〔（ホスホノメトキシ）
メトキシ〕グアニンアンモニウム塩（１４）の合成

【化３５】 化合物１３（２１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびブ
ロモトリメチルシラン（２ｍｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に
溶かした溶液を、窒素下２時間１０℃で攪拌する。揮発
物を減圧除去し、濃ＮＨ₄ ＯＨ（１０ｍｌ）に溶かす。
水を減圧で蒸発させ、溶離液として水を用い８ｐｓｉ圧
力のＣ₁₈逆相カラムで精製して、化合物１４（１４０ｍ
ｇ、７０％）を白色粉末で得た。

【数１１】

【００４８】〔実施例１０〕６−Ｎ−〔４′，４″−
（ジメトキシトリチル）〕−９−ベンジルオキシ−アデ
ニン（１６）の合成

【化３６】 ９−ベンジルオキシアデニン（６．０ｇ、２５ｍｍｏ
ｌ）〔A.A.Watson, J.Org.Chem., 42 1610(1977)により
製造〕および４，４′−ジメトキシトリチルクロリド
（１０．２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍ
ｌ）に溶かした溶液を、窒素下４時間７５℃に加熱す
る。次にピリジンを減圧で蒸発させる。残オイルをＣＨ
₂ Ｃｌ₂ に入れ、２０％Ｈ₃ ＰＯ₄ およびＮａＨＣＯ₃
水溶液で洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、濾過する。濾液
を濃縮し、シリカゲルで溶離液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ −３
％ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーして、１
６（１１．１ｇ、８６％）をわずかに黄色のオイルで得
た。

【数１２】

【００４９】〔実施例１１〕６−Ｎ−〔４′，４″−
（ジメトキシトリチル）〕−９−ヒドロキシ−アデニン
（１７）の合成

【化３７】 ＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）の中で、化合物１６（１．８
ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム付活性炭
素（３５０ｍｇ）を、Ｐａｒｒ水素化器で３０分間６ｐ
ｓｉで水素化する。Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＨで
洗い、濾液を減圧で蒸発させて、１７（１．２ｇ、８４
％）を非晶質粉末で得た。

【数１３】

【００５０】〔実施例１２〕（２−フェニルセレニルエ
トキシ）メチルホスホン酸ジエチル（２８）の合成

【化３８】 ２−（フェニルセレニル）エタノール（４４ｇ、０．２
２ｍｏｌ）〔P.Rollin, V.V.Bencomo, P.Sinay, Synthe
sis 13(1984)により製造〕のＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１５０ｍ
ｌ）溶液に、パラホルムアルデヒド（６．８ｇ、０．２
３ｍｏｌ）を加える。ＨＣｌガスを５℃で２時間泡立て
て通気する。乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、溶媒を減圧除去
して、化合物２７を定量的に無色オイルで得た。

【数１４】

【００５１】２７（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）および亜リ
ン酸トリエチルの溶液を、２．５時間１１０℃に加熱す
る。揮発物を減圧で蒸発させた後、シリカゲルで溶離液
としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ −６％ＭｅＯＨを用いてクロマトグ
ラフィーして、２８（３０ｇ、８１％）をわずかに黄色
のオイルで得た。

【数１５】

【００５２】〔実施例１３〕ジエチルホスホノメチル
ビニル エーテル（１８）の合成

【化３９】 ２８（３０ｇ、０．０８１ｍｏｌ）をジオキサン−メタ
ノール−水（６：２：１：６００ｍｌ）に溶かした溶液
に、重炭酸ナトリウム（３４ｇ、０．４ｍｏｌ）、続い
て過ヨウ素酸ナトリウム（５１ｇ、０．２４ｍｏｌ）を
加える。３０分間攪拌した後、濾過する。濾液を約１０
０ｍｌに濃縮し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５００ｍｌ）で希釈
し、ブラインで洗う。ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、蒸発させ
ると無色オイルが得られ、ベンゼン（２００ｍｌ）に溶
かす。ジイソプロピルアミン（３０ｇ、０．３ｍｏｌ）
を加え、３０分間９０℃に加熱する。全揮発物を減圧で
除き、シリカゲルで溶離液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯ
Ｈ（３％）を用いてクロマトグラフィーして、１８（１
５．３ｇ、９５％）を無色オイルで得た。

【数１６】

【００５３】〔実施例１４〕６−Ｎ−（４′，４″−ジ
メトキシトリチル）−９−〔３−ヨード−２−（ジエチ
ルホスホノメトキシ）エトキシ〕アデニン（１９）の合
成

【化４０】 化合物１７（２．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および化合物
１８（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂ 溶液に０
℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．４ｇ、６ｍｍｏ
ｌ）を少量ずつ３分かけて、窒素下で加える。０℃で２
時間攪拌し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で希釈する。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 層
を１０％重亜硫酸ナトリウム、ブラインで洗い、ＭｇＳ
Ｏ₄ で乾燥させる。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルで溶
離液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ −３％ＭｅＯＨを用いてクロマ
トグラフィーして、化合物１９（１．９ｇ、５５％）を
わずかに黄色のオイルで得た。

【数１７】

【００５４】〔実施例１５〕９−Ｎ−（４′，４″−ジ
メトキシトリチル）−９−〔３−アセトキシ−２−（ジ
エチルホスホノメトキシ）エトキシ〕アデニン（２０）
の合成

【化４１】 化合物１９（１．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および酢酸テ
トラエチルアンモニウム四水和物（１．８ｇ、６．７ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かした溶液を、窒素
下４時間５５℃に加熱する。揮発物を減圧で除去し、残
オイルをＣＨ₂ Ｃｌ₂ に入れ、水およびブラインで洗
い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥させる。濾液を減圧濃縮し、シリ
カゲルで溶離液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂ −３％ＭｅＯＨを用
いてクロマトグラフィーして、２０（７４０ｍｇ、４８
％）を白色オイルで得た。

【数１８】

【００５５】〔実施例１６〕９−〔２−ヒドロキシ−２
−（ホスホノメトキシ）エトキシ〕アデニンアンモニウ
ム塩（２１）の合成

【化４２】 化合物２０（７０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびブロ
モトリメチルシラン（２ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶
かした溶液を、窒素下１時間５℃で攪拌する。冷浴をと
りさらに２時間攪拌する。揮発物を減圧除去し、濃ＮＨ
₄ ＯＨ（５ｍｌ）に溶かす。２３℃で２時間攪拌後、水
を減圧で蒸発させ、溶離液として水を用いてＣ₁₈逆相カ
ラムで精製して、化合物２１（１２９ｍｇ、４０％）を
白色非晶質粉末で得た。

【数１９】

【００５６】〔実施例１７〕４−Ｎ−ピバロイル−１−
〔３−ヨード−２−（ジエチルホスホノメトキシ）エト
キシ〕シトシン（２２）の合成

【化４３】 化合物７（２．７８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および化合
物１８（２．８１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＣＨ₂ Ｃｌ
₂ （５０ｍｌ）に懸濁させた中に０℃で、Ｎ−ヨードス
クシンイミド（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を少量ず
つ１０分かけて加える。０℃で６０分間攪拌し、ＣＨ₂
Ｃｌ₂ （５０ｍｌ）で希釈する。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 層を１０
％重亜硫酸ナトリウムで洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ
る。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルで溶離液としてＣＨ
₂ Ｃｌ₂ −３％ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーし
て、化合物２２（２．６ｇ、３７％）を白色粉末で得
た。

【数２０】

【００５７】〔実施例１８〕４−Ｎ−ピバロイル−１−
〔３−アセトキシ−２−（ジエチルホスホノメトキシ）
エトキシ〕シトシン（２３）の合成

【化４４】 ＤＭＦ（６ｍｌ）中、化合物２２（１．７８ｇ、３．４
ｍｍｏｌ）および酢酸セシウム（３．２ｇ、１６．８ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、窒素下９０分間８０℃に加熱す
る。揮発物を減圧除去し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ に入れる。ＣＨ
₂ Ｃｌ₂ 層を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥さ
せる。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルで溶離液としてＣ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ −５％ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィー
して、化合物２３（５３０ｍｇ、３５％）を白色オイル
で得た。

【数２１】

【００５８】〔実施例１９〕１−〔３−ヒドロキシ−２
−（ジメチルホスホノ）エトキシ〕シトシン（２４）の
合成

【化４５】 化合物２３（４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびナ
トリウムメトキシド（１８５ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）をメ
タノール（１０ｍｌ）に溶かした溶液を、窒素下１８時
間２３℃で攪拌する。氷浴で２０％Ｈ₃ ＰＯ₄ を滴下し
て、注意深くｐＨ５．０に中和し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −Ｍｅ
ＯＨ（１：１、５０ｍｌ）で希釈する。濾過し、濾液を
減圧で蒸発させる。シリカゲルで溶離液としてＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ −１０％ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーし
て、２４（１９８ｍｇ、６５％）を白色オイルで得た。

【数２２】

【００５９】〔実施例２０〕１−〔３−ヒドロキシ−２
−（ホスホノメトキシ）エトキシ〕シトシン（２５）の
合成

【化４６】 化合物２４（３００ｍｇ：１．０ｍｍｏｌ）およびトリ
メチルシリルブロミド（０．７ｍｌ）をＤＭＦ（４ｍ
ｌ）に溶かした溶液を、窒素下２時間２３℃で攪拌す
る。揮発物を減圧で除去し、濃ＮＨ₄ ＯＨ（２ｍｌ）に
溶かす。水を減圧で蒸発させ、溶離液として水を用い、
８ｐｓｉ圧力のＣ₁₈逆相カラムにより精製して、化合物
２５（１３３ｍｇ、４６％）を白色粉末で得た。

【数２３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チョング アン キム アメリカ合衆国コネチカット州 06443 マジソン ハイ フィールド レーン 13 (72)発明者 ジョン シー マーチン アメリカ合衆国カリフォルニア州 94070 サンカルロス レスリー ドラ イブ 116 (72)発明者 ビング ユウ ルウ アメリカ合衆国コネチカット州 06419 キリングワース バー ゲート トレ イル 60 (72)発明者 ピーター エフ ミスコ アメリカ合衆国コネチカット州 06422 ダーハム ヘムロック コート アー ルアールホ１／21 (56)参考文献 特開 平３−5493（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−45289（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−88591（ＪＰ，Ａ) ”ＮＥＯＰＬＡＺＭＡ，”1990，Ｖｏ ｌ．37，Ｎｏ．２，ｐａｇｅｓ 105− 110 ”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，”1990，Ｖｏｌ．31，Ｎｏ．23, ｐａｇｅｓ 3257−3260 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07F 9/40 A61K 31/675 A61P 31/12 C07F 9/6512 C07F 9/6561 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒは水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
   または１〜６個の炭素原子を有するハロアルキルであ
   り、そしてＢはキサンチン、置換キサンチン、グアニ
   ン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置
   換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニ
   ン、および置換アデニンからなる群から選ばれるプリン
   またはピリミジン塩基である）の化合物または製薬上許
   容し得るその塩。
2. 【請求項２】 塩がアンモニウム塩である請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 Ｂがアデニン、置換アデニン、グアニ
   ン、または置換グアニンである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 化合物が９−［（ホスホノメトキシ）メ
   トキシ］アデニン、９−［（ホスホノメトキシ）メトキ
   シ］グアニン、９−［２−ヒドロキシ−２−（ホスホノ
   メトキシ）エトキシ］アデニンである請求項１記載の化
   合物。
5. 【請求項５】 式 【化２】 （式中、Ｒ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
   ある）をもつ中間体。
6. 【請求項６】 式 【化３】 （式中、Ｒ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
   ある）をもつ中間体。
7. 【請求項７】 式 【化４】 （式中、Ｒ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
   あり、ＸはＩまたはＯＡｃであり、そしてＢはキサンチ
   ン、置換キサンチン、グアニン、置換グアニン、プリ
   ン、置換プリン、シトシン、置換シトシン、チミン、ウ
   ラシル、置換ウラシル、アデニン、および置換アデニン
   からなる群から選ばれるプリンまたはピリミジン塩基で
   ある）をもつ中間体、または製薬上許容し得るその塩。
8. 【請求項８】 式 【化５】 （式中、Ｒは水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
   または１〜６個の炭素原子を有するハロアルキルであ
   り、Ｒ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
   り、そしてＢはキサンチン、置換キサンチン、グアニ
   ン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置
   換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニ
   ン、および置換アデニンからなる群から選ばれるプリン
   またはピリミジン塩基である）をもつ化合物の保護基を
   脱保護し、所望により、この化合物をアンモニウム塩と
   することを特徴とする、式 【化６】 （式中、ＲおよびＢは上記で定義した意味を表す）の化
   合物または製薬上許容し得るその塩を製造する方法。
9. 【請求項９】 塩酸の存在下、２−（フェニルセレニ
   ル）エタノールにパラホルムアルデヒドを加えて、（２
   −フェニルセレニルエトキシ）メチルクロリドとし、次
   いで亜リン酸トリアルキルまたはアリールで置換するこ
   とを特徴とする、式 【化７】 （式中、Ｒ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
   ある）をもつ中間体を製造する方法。
10. 【請求項１０】 式 【化８】 （式中、Ｒ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
    ある）の中間体を酸化し、次いで加熱することを特徴と
    する、式 【化９】 （式中、Ｒ’は上記で定義した意味を表す）をもつ中間
    体を製造する方法。
11. 【請求項１１】 式 【化１０】 （式中、Ｒ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
    ある）をもつ中間体に、Ｎ−ヨードスクシンイミドの存
    在下、Ｎ₁ −ＯピリミジンまたはＮ₉ −Ｏプリン（ここ
    で、ピリミジンおよびプリンはキサンチン、置換キサン
    チン、グアニン、置換グアニン、プリン、置換プリン、
    シトシン、置換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラ
    シル、アデニン、および置換アデニンからなる群から選
    ばれるプリンまたはピリミジン塩基である）を加えるこ
    とを特徴とする、式 【化１１】 （式中、Ｒ’は上記で定義した意味を表し、ＸはＩであ
    り、そしてＢはキサンチン、置換キサンチン、グアニ
    ン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置
    換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニ
    ン、および置換アデニンからなる群から選ばれるプリン
    またはピリミジン塩基である）をもつ中間体、またはそ
    の異性体または溶媒和物を製造する方法。
12. 【請求項１２】 式 【化１２】 （式中、Ｒ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
    あり、ＸはＩであり、そしてＢはキサンチン、置換キサ
    ンチン、グアニン、置換グアニン、プリン、置換プリ
    ン、シトシン、置換シトシン、チミン、ウラシル、置換
    ウラシル、アデニン、および置換アデニンからなる群か
    ら選ばれるプリンまたはピリミジン塩基である）をもつ
    化合物のヨー化物を酢酸アンモニウムで置換することを
    特徴とする、式 【化１３】 （式中、Ｒ’およびＢは上記で定義した意味を表し、Ｘ
    はＯＡｃである）をもつ中間体、またはその異性体また
    は溶媒和物を製造する方法。
13. 【請求項１３】 式 【化１４】 （式中、Ｒは水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
    または１〜６個の炭素原子を有するハロアルキルであ
    り、そしてＢはキサンチン、置換キサンチン、グアニ
    ン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置
    換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニ
    ン、および置換アデニンからなる群から選ばれるプリン
    またはピリミジン塩基である）をもつ化合物の少なくと
    も１つ、または製薬上許容し得るその塩、水和物または
    溶媒和物、および製薬上許容し得る実質上非毒性の担体
    または賦形剤からなることを特徴とするウイルス感染の
    治療用医薬組成物。
14. 【請求項１４】 ウイルスがレトロウイスルである請求
    項１３記載の組成物。
15. 【請求項１５】 請求項２〜４に記載の化合物の少なく
    とも１つ、または製薬上許容し得るその塩、水和物また
    は溶媒和物、および製薬上許容し得る実質上非毒性の担
    体または賦形剤からなる請求項１３または１４記載の組
    成物。
16. 【請求項１６】 式 【化１５】 （式中、Ｒ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
    あり、Ｒは水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
    または１〜６個の炭素原子を有するハロアルキルであ
    り、そしてＢはキサンチン、置換キサンチン、グアニ
    ン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置
    換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニ
    ン、および置換アデニンからなる群から選ばれるプリン
    またはピリミジン塩基である）をもつ化合物とブロモト
    リエチルシランとの溶液を窒素雰囲気下１時間５℃のＤ
    ＭＦ中で攪拌し、基Ｒ’を除去し、次いで揮発物質を除
    き、残留物を濃縮ＮＨ₄ ＯＨ溶液に溶解し、次いで溶液
    を蒸発させることを特徴とする、式 【化１６】 （式中、ＲおよびＢは上記で定義した意味を表す）をも
    つ化合物を製造する方法。