JP3176612B2 - チエノピリジンのフェニル酢酸誘導体類及び中間体α―ブロモ―フェニル酢酸類の製造法 - Google Patents
チエノピリジンのフェニル酢酸誘導体類及び中間体α―ブロモ―フェニル酢酸類の製造法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
- C07C51/21—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with molecular oxygen
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、クロピドグレルを含む、チエノ［３、２−
Ｃ］ピリジン誘導体及びそれらの合成中間体、 式 （式中、R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ水素
又はハロゲンを示す） のを有するα−ブロモ−フェニル酢酸類の製造法に関す
る。これらの酢類は、公知物質であり、所望によりエス
テル化の後、種々の化合物の合成中間体として、特に製
薬、農薬産業で利用される。
Ｃ］ピリジン誘導体及びそれらの合成中間体、 式 （式中、R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ水素
又はハロゲンを示す） のを有するα−ブロモ−フェニル酢酸類の製造法に関す
る。これらの酢類は、公知物質であり、所望によりエス
テル化の後、種々の化合物の合成中間体として、特に製
薬、農薬産業で利用される。
［従来の技術および発明が解決しようとする課題］ 即ち、α−ブロモ−フェニル酢酸は、例えば西ドイツ
特許公開第2,624,064号に記載される半合成ペニシリン
類、アメリカ合衆国特許第4,289,697号に記載される抗
潰瘍剤チアゾリウム塩類、アメリカ合衆国特許第4,327,
221号に記載される転移阻害剤である、チアゾロ［２、
３−ｂ］チアゾリウム塩類、さらにヨーロッパ特許公開
第99,802号に記載される式II 〔式中、Ｙは、ヒドロキシルのOH又はOR基（式中、Ｒ
は、直鎖又は分枝状の低級アルキル基である）を表す
か、又はＹは、NR1R2基（式中、R1及びR2はそれぞれ水
素又は直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基であるか、
またはR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と共
に、ピロリジノ、モルホリノ、ピペリジノ又は４−ベン
ジルピペラジノ基を形成する）を示し、Ｘは、水素、ハ
ロゲン又は低級アルキル基を示す。〕 を有するチエノ［３、２−Ｃ］ピリジン誘導体類の製造
に用いられる。
特許公開第2,624,064号に記載される半合成ペニシリン
類、アメリカ合衆国特許第4,289,697号に記載される抗
潰瘍剤チアゾリウム塩類、アメリカ合衆国特許第4,327,
221号に記載される転移阻害剤である、チアゾロ［２、
３−ｂ］チアゾリウム塩類、さらにヨーロッパ特許公開
第99,802号に記載される式II 〔式中、Ｙは、ヒドロキシルのOH又はOR基（式中、Ｒ
は、直鎖又は分枝状の低級アルキル基である）を表す
か、又はＹは、NR1R2基（式中、R1及びR2はそれぞれ水
素又は直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基であるか、
またはR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と共
に、ピロリジノ、モルホリノ、ピペリジノ又は４−ベン
ジルピペラジノ基を形成する）を示し、Ｘは、水素、ハ
ロゲン又は低級アルキル基を示す。〕 を有するチエノ［３、２−Ｃ］ピリジン誘導体類の製造
に用いられる。
現在まで、式Ｉの化合物は、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド又は臭素との反応により対応するフェニル酢酸類から
か、又は臭化水素酸の濃厚水溶液との反応によりマンデ
ル酸類から製造されて来た。フェニル酢酸類は、フェル
アセトニトリルを中間体としてトルエンから数工程で製
造され、他方マンデル酸類は、ベンズアルデヒド類か
ら、ストレッカー反応でシアン化アルカリと反応させて
マンデロニトリルを形成させ、次いで水性媒体中で加水
分解することにより、又は水酸化カリウムの存在下にブ
ロモホルムと反応させることにより製造することができ
る。
ド又は臭素との反応により対応するフェニル酢酸類から
か、又は臭化水素酸の濃厚水溶液との反応によりマンデ
ル酸類から製造されて来た。フェニル酢酸類は、フェル
アセトニトリルを中間体としてトルエンから数工程で製
造され、他方マンデル酸類は、ベンズアルデヒド類か
ら、ストレッカー反応でシアン化アルカリと反応させて
マンデロニトリルを形成させ、次いで水性媒体中で加水
分解することにより、又は水酸化カリウムの存在下にブ
ロモホルムと反応させることにより製造することができ
る。
これらの製造方法は、高価でしかも危険な試薬を使用
しなければならず、しかも低収率であり、特に式III の血小板凝集阻害化合物を経済的に製造することを可能
ならしめる新規な方法の開発が望まれていた。
しなければならず、しかも低収率であり、特に式III の血小板凝集阻害化合物を経済的に製造することを可能
ならしめる新規な方法の開発が望まれていた。
そしてα−クロロ（２−クロロ）フェニル酢酸メチル
とテトラヒドロチエノ［３、２−Ｃ］ピリジンの反応に
よる本化合物の製造は、普通の収量を示すことが知られ
ているが、α−クロル化誘導体を精製α−ブロム化誘導
体で置き換えると、異項環窒素での化合物IIIへの反応
の収量が増大することが初期の実験で明らかになった。
とテトラヒドロチエノ［３、２−Ｃ］ピリジンの反応に
よる本化合物の製造は、普通の収量を示すことが知られ
ているが、α−クロル化誘導体を精製α−ブロム化誘導
体で置き換えると、異項環窒素での化合物IIIへの反応
の収量が増大することが初期の実験で明らかになった。
本発明は、式Ｉの化合物を、対応するベンズアルデヒ
ド類から、特別な注意を要することなく取り扱うことが
できる経済的な試薬を用いることにより、良好な収量で
一工程で製造することを可能ならしめる。
ド類から、特別な注意を要することなく取り扱うことが
できる経済的な試薬を用いることにより、良好な収量で
一工程で製造することを可能ならしめる。
［発明の構成］ 本発明の観点の１つによれば、式 （式中、R1及びR2は、上記と同意義である） を有するベンズアルデヒドと、トリブロモメタン及び水
酸化カリウムとを、水中で不活性溶媒の存在下に反応さ
せることを含むα−ブロモフェニル酢酸類の製造法に関
する。
酸化カリウムとを、水中で不活性溶媒の存在下に反応さ
せることを含むα−ブロモフェニル酢酸類の製造法に関
する。
溶媒は、水と混和しうる溶媒、ジオキサン、1,2−ジ
メトキシエタン、ジメトキシメタンでなどのエーテルで
あり得る。反応媒体は、次いで好ましくは約50容量％の
溶媒と水との混合物から構成されるが、水は反応進行中
に添加することができ、媒体は水を90％まで含有するこ
とができる。
メトキシエタン、ジメトキシメタンでなどのエーテルで
あり得る。反応媒体は、次いで好ましくは約50容量％の
溶媒と水との混合物から構成されるが、水は反応進行中
に添加することができ、媒体は水を90％まで含有するこ
とができる。
溶媒は、又、水を混和しない溶媒、例えば芳香族炭化
水素、特にベンゼンあるいはトルエン、又はエーテル例
えばイソプロピルエーテルであり得る。これらの溶媒で
は、相間移動触媒、例えば４級アンモニウム塩、特にテ
トラブチルアンモニウム又はベンジルトリメチルアンモ
ニウムのハロゲン化物、又はホスホニウム塩の存在下で
反応を実施しなければならない。
水素、特にベンゼンあるいはトルエン、又はエーテル例
えばイソプロピルエーテルであり得る。これらの溶媒で
は、相間移動触媒、例えば４級アンモニウム塩、特にテ
トラブチルアンモニウム又はベンジルトリメチルアンモ
ニウムのハロゲン化物、又はホスホニウム塩の存在下で
反応を実施しなければならない。
好ましくは、アルデヒドとブロモホルムは約当量で、
即ち0.8から1.2当量のCHBr3を、３から４当量の水酸化
カリウムの存在下に反応させる。水性媒体中のKOH濃度
は、通常100ml当り10gから50gである。
即ち0.8から1.2当量のCHBr3を、３から４当量の水酸化
カリウムの存在下に反応させる。水性媒体中のKOH濃度
は、通常100ml当り10gから50gである。
副反応、特にマンデル酸の生成を押えるために、反応
は、かなり低温、通常−５℃と＋10℃、好ましくは０℃
と５℃の間で実施する。温度に応じて、反応混合物を数
時間から数日間撹拌する。
は、かなり低温、通常−５℃と＋10℃、好ましくは０℃
と５℃の間で実施する。温度に応じて、反応混合物を数
時間から数日間撹拌する。
反応を均一媒体中で実施する場合、反応終末に、水性
相を混和しない溶媒、例えばイソプロピルエーテル又は
クロロホルムで洗浄し、標準的手段に従って酸性化、及
び最終産物を水と混和しない溶媒での抽出前に不純物を
除去する。生成され得るマンデル酸は、例えばトルエン
と水との間の分配係数の差を用いて、α−ブロム化誘導
体から分離する。
相を混和しない溶媒、例えばイソプロピルエーテル又は
クロロホルムで洗浄し、標準的手段に従って酸性化、及
び最終産物を水と混和しない溶媒での抽出前に不純物を
除去する。生成され得るマンデル酸は、例えばトルエン
と水との間の分配係数の差を用いて、α−ブロム化誘導
体から分離する。
本方法は、式Ｉ（式中、R1＝Ｈであり、R2＝Cl、Br又
はＦである）を有する化合物の製造に特によく適してお
り、精製物の収率は、通常50％よりも高く、しばしば70
％以上である。一方、芳香核がアルキル又はアルコキシ
基で置換されている場合、非常に低収率しか得られない
ことが判明した。さらに、ブロモホルムをクロロホルム
に置き換えて同一条件下に対応するα−クロル化酸類を
製造することは不可能であった。
はＦである）を有する化合物の製造に特によく適してお
り、精製物の収率は、通常50％よりも高く、しばしば70
％以上である。一方、芳香核がアルキル又はアルコキシ
基で置換されている場合、非常に低収率しか得られない
ことが判明した。さらに、ブロモホルムをクロロホルム
に置き換えて同一条件下に対応するα−クロル化酸類を
製造することは不可能であった。
本発明の他の目的は、α−ブロモ（２−クロロ）フェ
ニル酢酸と４、５、６、７−テトラヒドロチエノ［３、
２−Ｃ］ピリジンとを、この型の置換に普通に用いられ
る極性溶媒、メタノール又はエタノールなどのアルコー
ル、アセトン又はメチルエチルケトンなどのケトン、酢
酸エチルなどのエステル、テトラヒドロフラン又はイソ
プロピルエーテルなどのエーテル、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド中、少くとも１当量の塩基の存在下
に反応させることからなる。式IIIの化合物及びその薬
理学的に許容されうる塩の製造法である。塩基として
は、K2CO3,NaHCO3又はNa2CO3などの炭酸アルカリを用い
るのが好ましい。反応の終末で、固形物を濾去し、溶媒
を減圧下に留去する。最終生成物の塩酸塩は、次いで、
酢酸エチル溶液中、アミノ化合物に塩酸の濃厚水溶液を
反応させることにより製造し得る。
ニル酢酸と４、５、６、７−テトラヒドロチエノ［３、
２−Ｃ］ピリジンとを、この型の置換に普通に用いられ
る極性溶媒、メタノール又はエタノールなどのアルコー
ル、アセトン又はメチルエチルケトンなどのケトン、酢
酸エチルなどのエステル、テトラヒドロフラン又はイソ
プロピルエーテルなどのエーテル、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド中、少くとも１当量の塩基の存在下
に反応させることからなる。式IIIの化合物及びその薬
理学的に許容されうる塩の製造法である。塩基として
は、K2CO3,NaHCO3又はNa2CO3などの炭酸アルカリを用い
るのが好ましい。反応の終末で、固形物を濾去し、溶媒
を減圧下に留去する。最終生成物の塩酸塩は、次いで、
酢酸エチル溶液中、アミノ化合物に塩酸の濃厚水溶液を
反応させることにより製造し得る。
ブロム化酸を窒素異項環と反応させ、次いで得られた
生成物をエステル化することも可能であるが、例えば、
強酸の存在下、ブロム化酸にアルコールを反応させて、
予めα−ブロム化エステルを製造するのが好ましい。
生成物をエステル化することも可能であるが、例えば、
強酸の存在下、ブロム化酸にアルコールを反応させて、
予めα−ブロム化エステルを製造するのが好ましい。
クロピドグレル（国際一般名）、即ち式IIIの化合物
の右旋性立体異性体を製造することが必要な場合、光学
活性酸、例えばカンファースルホン酸によるラセミアミ
ンの塩類の再結晶は、続いてEP−Ａ−0281459号記載と
同様に実施する。
の右旋性立体異性体を製造することが必要な場合、光学
活性酸、例えばカンファースルホン酸によるラセミアミ
ンの塩類の再結晶は、続いてEP−Ａ−0281459号記載と
同様に実施する。
以下に、本発明を実施するための実施例を記載する。
得られる生成物は分析的に純粋で、それらの物理化学値
は、文献に記載されたものと一致する。
得られる生成物は分析的に純粋で、それらの物理化学値
は、文献に記載されたものと一致する。
実施例1:α−ブロモ（２−クロロ）フェニル酢酸 ジオキサン60ml中、（２−クロロ）ベンズアルデヒド
100gとトリブロモメタン198gの溶液を、氷160g、水酸化
カリウム160g及びジオキサン100mlの混合物を激しく撹
拌しつつ、約０℃の温度で導入する。
100gとトリブロモメタン198gの溶液を、氷160g、水酸化
カリウム160g及びジオキサン100mlの混合物を激しく撹
拌しつつ、約０℃の温度で導入する。
１時間後、水１を加えて反応混合物を０℃と５℃の
間の温度で18時間撹拌する。次いで400mlの冷イソプロ
ピルエーテルで３回洗浄する。水性相を塩酸の濃厚水溶
液を加えて酸性とし、その後400mlのトルエンで２回抽
出した。最終生成物は、トルエン相から乾燥及び溶媒の
留去後分離される。トルエンから再結晶後、酸111gが分
離される。アルデヒドを基準にして収率63％である。
間の温度で18時間撹拌する。次いで400mlの冷イソプロ
ピルエーテルで３回洗浄する。水性相を塩酸の濃厚水溶
液を加えて酸性とし、その後400mlのトルエンで２回抽
出した。最終生成物は、トルエン相から乾燥及び溶媒の
留去後分離される。トルエンから再結晶後、酸111gが分
離される。アルデヒドを基準にして収率63％である。
実施例２から6: 第Ｉ表に表示した化合物を同一方法の応用により製造
した。
した。
第１表 実施例 R1 R2 収率 ２ Ｈ Ｈ 51％ ３ Ｈ Cl−４ 74％ ４ Ｈ Br−２ 71％ ５ Ｈ Ｆ−２ 65％ ６ Cl−２ Cl−４ 68％ 実施例7:α−ブロモ（２−クロロ）フェニル酢酸 イソプロピエーテル150ml中、（２−クロロ）ベンズ
アルデヒド70.5gとトリブロモメタン127gの溶液を、水4
00ml中、KOH135gとベンジルトリメチルアンモニウムク
ロリド12.5gを激しく撹拌した溶液に、０℃以下の温度
で加える。
アルデヒド70.5gとトリブロモメタン127gの溶液を、水4
00ml中、KOH135gとベンジルトリメチルアンモニウムク
ロリド12.5gを激しく撹拌した溶液に、０℃以下の温度
で加える。
混合物を−５℃と０℃の間の温度で26時間撹拌し、次
いで水400mlとイソプロピエーテル250mlを加えて有機相
を分離する。水性相をイソプロピエーテル300mlで洗浄
後、濃硫酸を加えて酸性とし、最終生成物をイソプロピ
エーテル400mlで２回抽出して採取する。次いで抽出液
から有機溶媒を留去し、残留物を300mlのトルエンに溶
かし、トルエン相を60mlの水で２回洗浄し、次いで真空
下に濃縮して60mlとする。最終生成物は、本混合物から
ゆるやかに沈殿する。
いで水400mlとイソプロピエーテル250mlを加えて有機相
を分離する。水性相をイソプロピエーテル300mlで洗浄
後、濃硫酸を加えて酸性とし、最終生成物をイソプロピ
エーテル400mlで２回抽出して採取する。次いで抽出液
から有機溶媒を留去し、残留物を300mlのトルエンに溶
かし、トルエン相を60mlの水で２回洗浄し、次いで真空
下に濃縮して60mlとする。最終生成物は、本混合物から
ゆるやかに沈殿する。
本方法で、58.5gの目的とする酸が分離される。収率4
7％。
7％。
実施例8:α−ブロモ（２−クロロ）フェニル酢酸 エチルエーテル500ml中、（２−クロロ）ベンズアル
デヒド141gとトリブロモメタン270gの溶液を、水800ml
中、水酸化カリウム270gとテトラブチルホスホニウムブ
ロミド34gの溶液に加える。混合物を０℃で24時間撹拌
する。
デヒド141gとトリブロモメタン270gの溶液を、水800ml
中、水酸化カリウム270gとテトラブチルホスホニウムブ
ロミド34gの溶液に加える。混合物を０℃で24時間撹拌
する。
実施例２と同様に処理して酸119gを得る。
収率48％。
実施例9:α−ブロモ（２−クロロ）フェニル酢酸 １、２−ジメトキシエタン50mlに（２−クロロ）ベン
ズアルデヒド70.3gとのトリブロモメタン139gを溶解し
た溶液を、水131ml、水酸化カリウム114g（タイター86
％）及び１、２−ジメトキシエタン50mlを激しく撹拌し
た混合物中に約−５℃の温度で加える。約−５℃、３時
間後、反応混合物中に、０℃と等しいかそれよりも低い
温度で500mlの水を加え、次いで温度を10℃まで上げて1
0時間そのまま保つ。
ズアルデヒド70.3gとのトリブロモメタン139gを溶解し
た溶液を、水131ml、水酸化カリウム114g（タイター86
％）及び１、２−ジメトキシエタン50mlを激しく撹拌し
た混合物中に約−５℃の温度で加える。約−５℃、３時
間後、反応混合物中に、０℃と等しいかそれよりも低い
温度で500mlの水を加え、次いで温度を10℃まで上げて1
0時間そのまま保つ。
反応混合物を、次いで、ジクロロメタン95mlで４回抽
出する。残った水性相を、次いで濃塩酸の添加により酸
性とし、次いでイソプロピエーテル100mlで２回抽出す
る。乾燥、溶媒の留去及びトルエンからの再結晶後84.6
gの純粋な目的の酸が回収される。収率67％。
出する。残った水性相を、次いで濃塩酸の添加により酸
性とし、次いでイソプロピエーテル100mlで２回抽出す
る。乾燥、溶媒の留去及びトルエンからの再結晶後84.6
gの純粋な目的の酸が回収される。収率67％。
２回目の生成物をトルエン溶液から分離し、それから
さらに酸14.5gを得る。
さらに酸14.5gを得る。
実施例10: α−（４、５、６、７−テトラヒドロチエノ［３、２
−Ｃ］５−ピリジル）２−クロロフェニル酢酸メチル ａ） 実施例１で得られたα−ブロモ（２−クロロ）フ
ェニル酢酸55gをメタノール200mlに溶解し、次いで濃硫
酸30gを加えて混合物を４時間還流する。次いで溶媒を
減圧下に留去して、残査にイソプロピエーテル100mlと
水100mlを加え、中和後、エーテル相を乾燥、濃縮し、
そしてメチルエステルを減圧下に蒸留して53.5gの生成
物を得、これを次の工程に用いる。
−Ｃ］５−ピリジル）２−クロロフェニル酢酸メチル ａ） 実施例１で得られたα−ブロモ（２−クロロ）フ
ェニル酢酸55gをメタノール200mlに溶解し、次いで濃硫
酸30gを加えて混合物を４時間還流する。次いで溶媒を
減圧下に留去して、残査にイソプロピエーテル100mlと
水100mlを加え、中和後、エーテル相を乾燥、濃縮し、
そしてメチルエステルを減圧下に蒸留して53.5gの生成
物を得、これを次の工程に用いる。
ｂ） 純粋４、５、６、７−テトラヒドロチエノ［３、
２−Ｃ］ピリジン7gを、メタノール80ml中α−ブロモ２
−クロロフェニル酢酸メチル13.5gと炭酸水素ナトリウ
ム6gに加える。混合物を80℃で６時間撹拌し、次いで固
形分を濾過により除去し、溶媒を減圧下に留去する。
２−Ｃ］ピリジン7gを、メタノール80ml中α−ブロモ２
−クロロフェニル酢酸メチル13.5gと炭酸水素ナトリウ
ム6gに加える。混合物を80℃で６時間撹拌し、次いで固
形分を濾過により除去し、溶媒を減圧下に留去する。
次いで酢酸エチル120mlと水60mlを加える。有機相を
デカントして分離し、水で洗い、次いで−10℃に冷却す
る。次いで、氷20gと濃塩酸10mlの混合物を加える。生
成した沈殿を濾過により分離し、乾燥して15.8gの目的
生成物の塩酸塩が得られ、これは融点130℃であった。
デカントして分離し、水で洗い、次いで−10℃に冷却す
る。次いで、氷20gと濃塩酸10mlの混合物を加える。生
成した沈殿を濾過により分離し、乾燥して15.8gの目的
生成物の塩酸塩が得られ、これは融点130℃であった。
フロントページの続き (56)参考文献 米国特許4289697（ＵＳ，Ａ) Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏ ｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ ｎ．，Ｖｏｌ．47（1982）ｐ．3114− 3133 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．45 （1980）ｐ．5214−5215 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 51/295 C07C 57/58 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式Ｉ （式中、R1およびR2は同一または異なって、それぞれ水
素またはハロゲンを表す）で示される化合物の製造方法
において、 式IV （式中、R1およびR2は式Ｉにおけると同意義を有する）
で示されるアルデヒドを−５℃〜＋10℃の温度にて、溶
媒として水および水と混和し得るエーテルの混合物を用
いて、CHBr3およびKOHと反応させることを特徴とする方
法。 - 【請求項２】R1が水素であり、およびR2が２−C1であ
る、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】上記エーテルがジオキサン、1,2−ジメト
キシエタンおよびジメトキシメタンから選ばれる、請求
項１または２記載の方法。 - 【請求項４】上記エーテルがジオキサンである、請求項
３記載の方法。 - 【請求項５】上記エーテルと水の混合物が1/1の混合物
である、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】上記温度が０〜５℃である、請求項１〜５
のいずれか１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8912787 | 1989-09-29 | ||
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