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JP3188482B2 - 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体およびその製造法並びに抗アレルギー剤 - Google Patents
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JP3188482B2 - 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体およびその製造法並びに抗アレルギー剤 - Google Patents

三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体およびその製造法並びに抗アレルギー剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、抗アレルギー作用を有するプロドラッグ化
された三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体およびそ
の合成中間体とその製造法並びに抗アレルギー剤に関す
る。
背景技術 免疫反応などの種々の刺激により引き起こされるアレ
ルギー反応には、刺激後直ちに起こる即時型反応と数時
間後より起こる遅発型反応（例えば、“Laie Asthmatic
Responses",P.M.O′byrne,j.Dolovich and F.E.Hargre
ave,Am.Rev.Respir.Dis.,1987:136:740−751、参照）と
の二つの反応があることが近年明らかにされている。そ
して特に後者の制御が重要視されてきている。
臨床において、遅発型反応のアレルギー症状に充分有
効な薬剤は少なく、即時型反応と遅発型反応の両方に優
れた治療効果を示す薬剤の開発が期待されている。
従来より、アレルギーの即時型反応および遅発型反応
を抑制する代表的薬物としてクロモグリク酸ナトリウム
が知られているが、この薬物は経口投与では有効性が認
められず、臨床では吸入投与法にて使用されている。
しかしながら、吸入投与法では乳幼児、小児への適切
な投与が困難であり、また吸入刺激に敏感な患者には連
用しにくい。
このような背景から、アレルギー反応の即時型反応と
遅発型反応を共に抑制し、経口投与が可能な、有効性の
優れた薬剤の開発が要望されていた。
近年、抗アレルギー剤および喘息治療薬について多く
の研究が進められている。７員環を含む３環性の化合物
としては、例えば、ジベンゾオキセピン誘導体（特開昭
63−10784号、特開平５−78292号、ケミカル＆ファーマ
シュウテイカル・ブレテン誌39巻10号 p2724、p2729
（1991年））、ジベンゾオキサゼピン誘導体（特開平３
−184963号、特開平４−211071号、特開平５−65257
号、EP5180720号）、ジベンゾシクロヘプテン誘導体（W
O93/13068号）が知られている。更に、３環性ベンゾア
ゼピン誘導体および３環性ベンゾチアゼピン誘導体はEP
0686636号、WO95/18130号、WO97/00258号に開示されて
いる。
一方、薬物のバイオアベイラビリティーを改善するた
めの方法の一つとして、プロドラッグ化技術が知られて
いる（経口投与製剤の設計と評価：橋田充編、薬業時報
社（1995）p216−231）。薬物自身のカルボキシル基、
水酸基、アミノ基などを、エステル結合、アミド結合、
アセタール結合などを介して化学修飾することにより、
その薬物のバイオアベイラビリティーを向上させること
ができる。しかしながら、1,2,3−トリアゾール基が修
飾されたプロドラッグは報告されていない。
発明の概要 本発明者らは、トリアゾール環が化学修飾された三環
性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体を合成し、その誘導
体が対応するトリアゾール遊離体と比較して優れたバイ
オアベイラビリティーを示すことを見いだした。
本発明によるプロドラッグ化された三環化トリアゾロ
ベンゾアゼピン誘導体は、式（Ｉ）の化合物並びに薬理
学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
［上記式中、 R1は、水素原子、水酸基、C1-4アルキル基、またはフ
ェニルC1-4アルキル基を表わす。
R2、R3、R4およびR5は、同一または異なっていてもよ
く、以下の（ａ）〜（ｎ）のいずれかを表す。
（ａ）水素原子； （ｂ）ハロゲン原子； （ｃ）保護されていてもよい水酸基； （ｄ）ホルミル基； （ｅ）C1-12アルキル基 （このアルキル基は、ハロゲン原子で置換されていても
よい）； （ｆ）C2-12アルケニル基 （このアルケニル基は炭素−炭素二重結合を一個以上含
み、また （１）ハロゲン原子、 （２）シアノ基、 （３）基−COR9 （ここで、R9は、水素原子、またはC1-6アルキル基を表
す）、 （４）基−COOR10 （ここで、R10は、水素原子、またはC1-6アルキル基を
表す）、 （５）基−CONR11R12 （ここで、R11およびR12は同一または異なっていてもよ
く、 （イ）水素原子、 （ロ）C1-6アルキル基 （このアルキル基は、アミノ基（このアミノ基は、C1-4
アルキル基で置換されていてもよい）、フェニル基（こ
のフェニル基は、C1-4アルキル基（このアルキル基は、
C1-4アルキル基で置換されていてもよい窒素原子を一個
または二個含んでなる飽和５−７員複素環で置換されて
いてもよい）、または飽和または不飽和の５−７員複素
環で置換されていてもよい）、 （ハ）フェニル基 （このフェニル基は、カルボキシル基で置換されていて
もよい）、または （ニ）飽和または不飽和の５−７員環複素環 を表す） （６）飽和または不飽和の５−７員複素環 （この複素環は、C1-4アルキル基で置換されていてもよ
く、また他の環と縮合した二環性であってもよい） で置換されていてもよい）； （ｇ）C1-12アルコキシ基 （このアルコキシ基は、 （１）ハロゲン原子、 （２）水酸基、 （３）シアノ基、 （４）C3-7シクロアルキル基、 （５）フェニル基、 （６）C1-4アルコキシ基、 （７）フェノキシ基 （８）アミノ基 （このアミノ基は、C1-4アルキル基で置換されていても
よい） （９）基−COR13 （ここで、R13は、水素原子、C1-6アルキル基、フェニ
ル基（このフェニル基は、ハロゲン原子、またはC1-4ア
ルコキシ基で置換されていてもよい）、またはフェニル
C1-4アルキル基を表す） （10）基−COOR14 （ここで、R14は水素原子、またはC1-6アルキル基を表
わす）、 （11）基−CONR15R16 （ここで、R15およびR16は同一または異なっていてもよ
く、水素原子、またはC1-6アルキル基（このアルキル基
は、飽和または不飽和５−７員複素環で置換されていて
もよい）を表す）、または （12）飽和または不飽和の５−７員複素環（この複素環
は、C1-4アルキル基、またはフェニルC1-4アルキル基で
置換されていてもよい） で置換されていてもよい）； （ｈ）基−Ｃ＝Ｎ−OR16 （ここで、R16は、水素原子、C1-6アルキル基、フェニ
ルC1-4アルキル基、またはフェニル基を表す）； （ｉ）基−（CH2）mOR17 （ここで、ｍは１〜４の整数を表わし、R17は水素原
子、C1-6アルキル基、またはフェニルC1-4アルキル基
（このフェニルアルキル基のベンゼン環上の一以上の水
素原子は、C1-4アルキル基で置換されてもよい）を表わ
す）； （ｊ）基−（CH2）ｋ−COR18 （ここで、ｋは０〜４の整数を表わし、R18は、水素原
子、またはC1-4アルキル基を表す）； （ｋ）基−（CH2）ｊ−COOR19 （ここで、ｊは０〜４の整数を表わし、R19は、水素原
子、C1-6アルキル基を表す）； （ｌ）基−（CH2）ｐ−NR20R21 （ここで、ｐは１〜４の整数を表わし、R20およびR21は
同一または異なっていてもよく、 （１）水素原子、 （２）C1-6アルキル基 （このアルキル基は、アミノ基（このアミノ基はC1-4ア
ルキル基で置換されていてもよい）で置換されていても
よい）、 （３）フェニルC1-4アルキル基、 （４）基−COR22 （ここで、R22は、水素原子、C1-4アルキル（このアル
キル基はカルボキシル基で置換されていてもよい）を表
す）、または （５）基−SO2R23 （ここで、R23は、C1-4アルキル基、またはフェニル基
（このフェニル基は、ハロゲン原子で置換されていても
よい）を表す） を表す）； （ｍ）基−（CH2）ｑ−CONR24R25 （ここで、ｑは０〜４の整数を表わし、R24およびR25は
同一または異なっていてもよく、水素原子、飽和または
不飽和の５〜７員複素環、またはC1-6アルキル基（この
アルキル基は、飽和または不飽和の５〜７員複素環で置
換されていてもよい）を表すか、またはR24とR25とは、
それが結合している窒素原子と一緒になって形成する飽
和または不飽和の５〜７員複素環（この複素環は、酸素
原子、窒素原子、または硫黄原子をさらに１個以上含ん
でいてもよく、また他の環と縮合した二環性であっても
よく、またC1-4アルキル基で置換されていてもよい）を
表す）； （ｎ）基−NR26R27 （ここで、R26およびR27は同一または異なっていてもよ
く、水素原子、または基−COR28（ここで、R28は、水素
原子、C1-6アルキル基、またはフェニル基（このフェニ
ル基は、C1-4アルキル基、またはC1-6アルコキシ基（こ
のアルコキシ基はフェニル基で置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）を表す）； R31およびR32は、同一または異なっていてもよく、水
素原子またはC1-6のアルキル基（このアルキル基は、ハ
ロゲン原子により置換されてもよい）を表す。
Ｑは、下記基（ｉ）〜（iv）から選択される基、また
はハロゲン原子若しくはC1-6アルコキシ基を表す。
（上記基中、 R33は、 C1-6アルキル基（このアルキル基は、C1-6アルコキシ
基（このC1-6アルコキシ基はC1-6アルコキシ基で置換さ
れていてもよい）、フェニル基（このフェニル基はC1-6
アルコキシ基、アミノ基、またはニトロ基により置換さ
れていてもよい）、または飽和または不飽和の５−７員
複素環（この複素環はC1-6アルコキシ基、アミノ基また
はニトロ基により置換されていてもよい）により置換さ
れてもよい）、 フェニル基（このフェニル基は、C1-6アルコキシ基、
アミノ基またはニトロ基により置換されていてもよ
い）、または 飽和若しくは不飽和の５−７員複素環（この複素環
は、C1-6アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基により
置換されていてもよい）を表すか、または、 R31またはR32のいずれか一方と一緒になって、C1-4ア
ルキレン基を形成していてもよく、 R34は、 C1-16アルキル基（このアルキル基は、ハロゲン原
子、カルボキシル基、フェニル基（このフェニル基はC
1-6アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基により置換
されていてもよい）、または飽和若しくは不飽和の５−
７員複素環（この複素環はC1-6アルコキシ基、アミノ基
またはニトロ基により置換されていてもよい）により置
換されていてもよい）、 フェニル基（このフェニル基は、C1-6アルコキシ基、
アミノ基またはニトロ基により置換されていてもよ
い）、または 飽和若しくは不飽和の５−７員複素環（この複素環
は、C1-6アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基により
置換されていてもよい）を表し、 R35およびR36は、同一または異なっていてもよく、水
素原子またはC1-6アルキル基（このアルキル基は、C1-4
アルキル基により置換されていてもよいアミノ基により
置換されていてもよい）を表すか、または、 R35およびR36はそれらが結合している窒素原子と一緒
になって飽和若しくは不飽和の５−７員複素環を形成し
てもよく、 R37およびR38は、同一または異なっていてもよく、C
1-6アルキル基を表す。）〕 本発明によるプロドラッグ化された三環性ベンゾアゼ
ピン誘導体は、また、式（I a）の化合物並びに薬理学
的に許容されるその塩および溶媒和物である。
［上記式中、 R41およびR42は、同一または異なっていてもよく、水
素原子、保護されていてもよい水酸基、C1-6アルコキシ
基（このアルコキシ基は、ハロゲン原子により置換され
ていてもよい）、またはC1-6アルキル基（このアルキル
基は、ハロゲン原子により置換されてもよい）を表し、 R31、R32およびＱは、前記で定義された内容を表す］ 本発明による三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体
は、アレルギー疾患の治療に有用である。
本発明による医薬組成物は式（Ｉ）の化合物または
（I a）の化合物、または薬理学的に許容されるそれら
の塩若しくは溶媒和物を有効成分として含むもの、であ
る。
本発明によれば、本発明による式（Ｉ）および式（I
a）の化合物の合成中間体が提供される。
本発明による合成中間体は、式（II）の化合物または
その塩若しくは溶媒和物である。
（上記式中、R51はニトロ基またはアミノ基を表し、R52
は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｑ、
R2〜R5、R31、およびR32は前記と同様の内容を表す。） 本発明による合成中間体は、式（II′）の化合物また
はその塩若しくは溶媒和物である。
（上記式中、Ｑ、R2〜R5、R31、R32、R51、およびR52は
前記と同様の内容を表す。） 本発明による合成中間体は、式（VI）の化合物または
その塩若しくは溶媒和物である。
（上記式中、Ｑ、R2〜R5、R31、R32、およびR52は前記
と同様の内容を表す。） 本発明による合成中間体は、式（VI′）の化合物また
はその塩若しくは溶媒和物である。
（上記式中、Ｑ、R2〜R5、R31、R32、R52は前記と同様
の内容を表す。） 本発明による合成中間体は、式（VII）の化合物また
はその塩若しくは溶媒和物である。
（上記式中、R2〜R5、およびR52は前記と同様の内容を
表す。） 本発明による合成中間体は、下記の式（VIII）の化合
物またはその塩若しくは溶媒和物。
（上記式中、R61は、トリアゾールの保護基を表し、R2
〜R5およびR52は前記と同様の内容を表す。） 本発明による合成中間体は、式（IX a）の化合物また
はその塩若しくは溶媒和物である。
（上記式中、R41〜R42およびR52は前記と同様の内容を
表すが、但し、R41および／またはR42が水素原子を表す
ことはない。） 本発明による合成中間体は、下記の式（XVI a）の化
合物またはその塩若しくは溶媒和物である。
（上記式中、R41〜R42、R51、およびR52は前記と同様の
内容を表す。） これらの合成中間体は、前記式（Ｉ）および式（I
a）の化合物の製造用中間体として有用である。
発明の具体的説明 定義 基または基の一部としての「アルキル」または「アル
コキシ」という語は、基が直鎖状、分枝鎖状、または環
状のアルキル基またはアルコキシ基を意味する。
C1-6アルキル基とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル
基などの直鎖状アルキル基、イソプロピル基、イソブチ
ル基、tert−ブチル基、３−ペンチル基などの分岐鎖状
アルキル基、およびシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの環状ア
ルキル基を表す。
C1-6アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ
基、ｎ−ヘキシルオキシ基などの炭素数１から６までの
直鎖状アルコキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチ
ルオキシ基、tert−ブチルオキシ基などの分岐鎖状アル
コキシ基、およびシクロプロピルオキシ基、シクロヘキ
シルオキシ基などの環状アルキル基を表す。
C1-16のアルキル基とは、前記C1-6アルキル基に加え
て、１−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ペンタデ
シルなど炭素数７〜16のアルキル基が挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
原子を意味する。
異種原子とは、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子
を意味する。
飽和または不飽和の５〜７員複素環とは、酸素原子、
窒素原子、および硫黄原子から選択される異種原子を一
個以上含んでなる複素環を意味する。この複素環の例と
しては、ピリジン環、イミダゾール環、オキサゾール
環、チアゾール環、ピリミジン環、フラン環、チオフェ
ン環、ピロール環、ピロリジン環、ピペリジン環、テト
ラヒドロフラン環、オキサゾリン環が挙げられる。
化合物 式（Ｉ）において、R2、R3、R4およびR5は独立して前
記の（ａ）〜（ｎ）のいずれかの基を表す。
（ｃ）の水酸基の保護基の例としては、アセチル、クロ
ロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、
ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、３−オキソブチリ
ル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、４−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジ
ル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジ
ルオキシメチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメ
チルシリル、トリフェニルシリル、２−テトラヒドロピ
ラニル、トリメチルシリルエトキシメトキシ基が挙げら
れる。
（ｅ）のC1-12アルキル基は、好ましくはC1-6アルキ
ル、より好ましくはC1-4アルキルである。
（ｆ）のC2-12アルケニル基は、好ましくはC2-6アルケ
ニル、より好ましくはC2-4アルケニル、最も好ましくは
ビニル基である。
このアルケニル基の一以上の水素原子は、（１）ハロ
ゲン原子、（２）シアノ基、（３）基−COR9、（４）基
−COOR10、（５）基−CONR11R12、または（６）飽和ま
たは不飽和の５−７員複素環で置換されていてもよい。
（５）の基−CONR11R12においてR11およびR12は同一ま
たは異なっていてもよく、水素原子、C1-6アルキル基
（好ましくはC1-4アルキル基）、フェニル基、または飽
和または不飽和の５−７員複素環を表す。
ここで、このアルキル基は、アミノ基、フェニル基、
または飽和または不飽和の５−７員複素環でさらに置換
されていてもよい。
さらにこのアミノ基の一または二の水素原子は、C1-4
アルキル基で置換されていてもよい。
さらにこのフェニル基は、C1-4アルキル基で置換され
ていてもよい。ここで、このC1-4アルキル基は、C1-4ア
ルキル基で置換されていてもよい窒素原子を一個または
二個含んでなる飽和５−７員複素環で置換されていても
よく、好ましくはピペリジノ基、４−ピペリジル基、１
−ピロリジニル基、ピペラジニル基、４−C1-4アルキル
ピペラジニル基、モルホリノ基などが挙げられる。
（ｇ）のC1-12のアルコキシ基は、好ましくはC1-6アル
コキシ基であり、より好ましくはC1-4アルコキシ基であ
る。
このアルキル基は、（９）基−COR13で置換されてい
てもよく、R13は、水素原子、C1-6アルキル（好ましく
はC1-4アルキル基）、フェニル基、またはフェニルC1-4
アルキル基を表す。ここで、このフェニル基は、ハロゲ
ン原子、またはC1-4アルコキシ基で置換されていてもよ
い。置換基の位置は特定に限定されないが、フェニル環
上の２位または４位置が好ましい。
また、この（ｇ）のC1-12アルコキシ基は、（12）飽
和または不飽和の５−７員複素環で置換されていてもよ
く、この複素環は、好ましくは窒素原子を一または二個
含んでなる５または６の複素飽和環、例えばピペリジノ
基、４−ピペリジニル基、１−ピロリジニル基、ピペラ
ジニル基、モルホリノ基を表す。この複素環上の一以上
の水素原子はC1-4アルキル基またはフェニルC1-4アルキ
ル基でさらに置換されていてもよい。このフェニルC1-4
アルキル基の好ましい例としては、ベンジル、４−メチ
ルベンジル、４−クロロベンジル、４−ヒドロキシベン
ジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、４
−カルボキシベンジルなどのベンジル基ならびにフェネ
チル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル基が
挙げられる。
（ｉ）の基−（CH2）mOR17において、ｍは１〜４の整
数、好ましくは１または２の整数を表す。
（ｊ）の基−（CH2）kCOR18において、ｋは０〜４の整
数、好ましくは０、１、または２を表す。
（ｋ）の基−（CH2）jCOOR19において、ｊは０〜４の整
数、好ましくは０、１、または２を表し、 （ｍ）の基−（CH2）qCONR24R25において、ｑは０〜４
の整数、好ましくは０、１、または２を表す。
R24とR25とは、それが結合している窒素原子と一緒に
なって飽和または不飽和の５〜７員複素環を形成してい
てもよい。この複素環は、酸素原子、窒素原子、または
硫黄原子をさらに１個以上含んでいてもよい。またこの
複素環は、C1-4アルキル基で置換されていてもよい。こ
の複素環の好ましい例としては、ピペラジノ、ピペリジ
ノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、スクシンイミ
ド、インドリル、４−メチルインドリル、５−メチルイ
ンドリル、イソインドリル、フタルイミド、４−メチル
フタルイミド、1,1−ジオキソ−２−ベンゾチアゾリル
基が挙げられる。
式（Ｉ）および式（I a）中、Ｑは、ハロゲン原子ま
たはC1-6アルコキシ基（好ましくはC1-4アルコキシ
基）、または前記基（ｉ）〜（iv）のいずれかを表すこ
とができる。
基（ｉ）中、R33が表すC1-6アルキル基の一以上の水
素原子は、C1-6アルコキシ基、フェニル基、または飽和
または不飽和の５−７員複素環（好ましくは、一個のヘ
テロ原子を含む６員複素環）で置換されていてもよい。
さらにこのC1-6アルコキシ基の一以上の水素原子は、C
1-6アルコキシ基で置換されていてもよい。また、この
フェニル基および複素環の一以上の水素原子は、C1-6ア
ルコキシ基、アミノ基、またはニトロ基で置換されてい
てもよい。
R33が表すC1-6アルキル基の好ましい例としては、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソ
ブチル基、tert−ブチル基、３−ペンチル基、シクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、1,3−ジエトキシ−２−プロピル基、２−
イソプロポキシエチル基、フェネチル基、３−ピリジル
メチル基、４−メトキシフェネチル基、２−（２−メト
キシエトキシ）エトキシ基が挙げられる。
R33は、フェニル基を表すことができる。このフェニ
ル基はC1-6アルコキシ基、アミノ基、またはニトロ基、
好ましくはニトロ基、で置換されていてもよい。R33が
表すフェニル基の好ましい例としては、４−ニトロフェ
ニル基が挙げられる。
R33は、また、飽和または不飽和の５−７員複素環
（好ましくは、一個のヘテロ原子を含む６員複素環）を
表すことができる。また、この複素環の一以上の水素原
子は、C1-6アルコキシ基、アミノ基、またはニトロ基、
好ましくはニトロ基、で置換されていてもよい。R33が
表す飽和または不飽和の５−７員複素環の好ましい例と
しては、４−ピペラジル基、４−ピペリジル基、４−テ
トラヒドロピラニル基が挙げられる。
R33は、更に、R31またはR32のいずれか一方と一緒に
なってC1-4アルキレン基を形成してもよい。この好まし
い例としてはメチレン基が挙げられる。R33がR31または
R32と一緒になってメチレン基を表し、かつR33と結合し
ないR31またはR32が水素原子を表す場合には、基−CQR
31R32は、４−（２−オキソ）−1,3−ジオキソリル基を
表す。
基（ii）中、R34が表すC1-16アルキル基の一以上の水
素原子は、ハロゲン原子、カルボキシル基、フェニル
基、または飽和または不飽和の５−７員複素環（好まし
くは、一個のヘテロ原子を含む６員複素環）で置換され
ていてもよい。さらにこのフェニル基および複素環の一
以上の水素原子は、C1-6アルコキシ基、アミノ基、また
はニトロ基で置換されていてもよい。
R34が表すC1-16アルキル基の好ましい例としては、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソ
ブチル基、tert−ブチル基、３−ペンチル基、シクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、１−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシ
ル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、
ウンデシル基、ペンタデシル基、クロロメチル基、３−
クロロプロピル基、２−カルボキシエチル基、モルホリ
ノメチル基、４−メトキシベンジル、４−ピペラジニル
メチル基が挙げられる。
R34は、フェニル基を表すことができる。このフェニ
ル基は、C1-6アルコキシ基、アミノ基、またはニトロ
基、好ましくはアミノ基、で置換されていてもよい。R
34が表すフェニル基の好ましい例としては、４−アミノ
フェニル基が挙げられる。
R34は、また、飽和または不飽和の５−７員複素環
（好ましくは、一個のヘテロ原子を含む６員複素環）を
表すことができる。この複素環の一以上の水素原子は、
C1-6アルコキシ基、アミノ基、またはニトロ基、好まし
くはアミノ基、で置換されていてもよい。R34が表す飽
和または不飽和の５−７員複素環の好ましい例として
は、３−ピリジル基、４−ピリジル基が挙げられる。
基（iii）中、R35およびR36が表すC1-6アルキル基の
一以上の水素原子はアミノ基で置換されていてもよい。
R35およびR36が表すC1-6アルキル基の好ましい例として
は、２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル基が挙げられ
る。また、R35およびR36が一緒になって形成する飽和ま
たは不飽和の５〜７員複素環の好ましい例としては、１
−モルホリノ基、１−イミダゾリル基、４−ピペラジニ
ル基が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の好ましい化合物群としては、 R1、R2、R3、R4、およびR5が水素原子または（ｇ）C
1-12アルコキシ基（好ましくは、C1-6アルコキシ基）で
あり、かつＱが基（ｉ）（好ましくは、R33がC1-4アル
コキシ基により置換されていてもよいC1-4アルキルであ
る）である化合物群、 R1が水素原子であり、R2、R3、R4、およびR5が水素原
子または（ｇ）C1-12アルコキシ基（好ましくは、C1-6
アルコキシ基）であり、かつＱが基（ｉ）（好ましく
は、R33がC1-4アルコキシ基により置換されていてもよ
いC1-4アルキルである）である化合物群、 R1、R2、およびR5が水素原子であり、R3およびR4が水
素原子または（ｇ）C1-12アルコキシ基（好ましくは、C
1-6アルコキシ基）であり、かつＱが基（ｉ）（好まし
くは、R33がC1-4アルコキシ基により置換されていても
よいC1-4アルキルである）である化合物群、 R1、R2、およびR5が水素原子であり、R3およびR4が水
素原子または（ｆ）C2-12アルケニル基であり、かつＱ
が基（ｉ）（好ましくは、R33がC1-4アルコキシ基によ
り置換されていてもよいC1-4アルキルである）である化
合物群、 R1、R2、およびR5が水素原子であり、R3およびR4が水
素原子または（ｅ）C1-12アルキル基であり、かつＱが
基（ｉ）（好ましくは、R33がC1-4アルコキシ基により
置換されていてもよいC1-4アルキルである）である化合
物群、 R1、R2、およびR5が水素原子であり、R3およびR4が水
素原子または（ｊ）基−（CH2）kCOR18、（ｌ）基−（C
H2）pNR20R21、（ｍ）基−（CH2）qCONR22R23、または
（ｎ）基−NR29R30であり、かつＱが基（ｉ）（好まし
くは、R33がC1-4アルコキシ基により置換されていても
よいC1-4アルキルである）である化合物群 R1、R2、R4、およびR5が水素原子であり、R3が（ｇ）
C1-12アルコキシ基（好ましくは、C1-6アルコキシ基）
であり、かつＱが基（ｉ）（好ましくは、R33がC1-4ア
ルコキシ基により置換されていてもよいC1-4アルキルで
ある）である化合物群、 R1、R2、R3、およびR5が水素原子であり、R4が（ｇ）
C1-12アルコキシ基（好ましくは、C1-6アルコキシ基）
であり、かつＱが基（ｉ）（好ましくは、R33がC1-4ア
ルコキシ基により置換されていてもよいC1-4アルキルで
ある）である化合物群、 が挙げられる。
式（Ｉ）および（I a）において、基−CR31R32Qは、
好ましくはトリアゾール環の２位に位置する。
式（Ｉ）および式（I a）においてR31およびR32が表
すC1-6アルキル基、および式（I a）においてR41および
R42が表すC1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ基のア
ルキル部分の１以上の水素原子はハロゲン原子で置換さ
れていてもよい。置換されたアルキル基およびアルキル
部分の例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロ
エチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチ
ル、トリクロロメチル、２−クロロエチル、ジクロロメ
チル、2,2,2−トリクロロエチル、トリブロモメチル、
２−ブロモエチル、ジブロモメチル、2,2,2−トリブロ
モエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロメチル、3,
3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリクロロブチ
ル、5,5,5−トリフルオロペンチル、6,6,6−トリフルオ
ロヘキシルなどが挙げられる。
R41およびR42が表すことがある保護されていてもよい
水酸基の保護基としては、アセチル、クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル、
４−ニトロベンゾイル、３−オキソブチリル、ベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−メト
キシベンジル、３、４−ジメトキシベンジル、メトキシ
メチル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチ
ル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、
トリフェニルシリル、２−テトラヒドロピラニル、トリ
メチルシリルエトキシメトキシ基が挙げられる。
R41およびR42は、好ましくは、C1-4アルコキシ基、よ
り好ましくはメトキシ基またはイソプロピルオキシ基を
表し、より一層好ましくは、R41がメトキシ基を表し、
かつR42がメトキシ基またはイソプロピルオキシ基を表
す。
式（I a）の化合物の好ましい化合物群としては、R41
およびR42がC1-6アルコキシ基（好ましくは、C1-4アル
コキシ基、より好ましくはメトキシ基またはイソプロピ
ルオキシ）であり、かつＱが基（ｉ）（好ましくは、R
33がC1-4アルコキシ基により置換されていてもよいC1-4
アルキルである）である化合物群が挙げられる。
本発明による化合物のうち、特に好ましい化合物とし
ては、 ２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メ
チルプロピル）−7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオ
キソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾ
アゼピン、 ２−（１−（1,3−ジエトキシ−２−プロポキシカル
ボニルオキシ）−２−メチルプロピル）−7,8−ジメト
キシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ
［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、 ２−（１−（1,3−ジエトキシ−２−プロポキシカル
ボニルオキシ）−２−メチルプロピル）−８−イソプロ
ポキシ−７−メトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−
1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、
および ８−イソプロポキシ−２−（１−イソプロポキシカル
ボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−
４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5
−ｃ］［１］ベンゾアゼピン が挙げられる。
本発明において、R52が表すカルボキシル基の保護基
としては、例えば、メチル、エチル、tert−ブチル、ベ
ンジル、４−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、４
−ニトロベンジル、tert−ブチルジメチルシリル、トリ
フェニルシリル、２−フェニルスルホニルエチル、２−
メトキシカルボニルエチル、２−シアノエチル、２−ト
リメチルシリルエチル基が挙げられる。
本発明において、R61が表す「トリアゾール基の保護
基」としては、例えば、ベンジル（このベンジル基は、
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、C1-6アルキル基、ま
たはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい）、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、４−メトキシベン
ジル、3,4−ジメトキシベンジル、3,4,5−トリメトキシ
ベンジル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシ
リル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキ
シエトキシが挙げられる。
式（II）、式（II′）、式（VI）、および式（VI′）
の中間体化合物の好ましい化合物群としては、R2および
R5が水素原子を表し、R3およびR4がそれぞれ水素原子、
保護されていてもよい水酸基、置換されていてもよいC
1-6アルコキシ基または置換されていてもよいC1-6アル
キル基（好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルコ
キシ基）を表し、かつＱが基（ｉ）（好ましくは、R33
がC1-4アルコキシ基により置換されていてもよいC1-4ア
ルキルである）を表す化合物が挙げられる。
式（VII）および式（VIII）の中間体化合物の好まし
い化合物群としては、R2およびR5が水素原子を表し、か
つR3およびR4がそれぞれ水素原子、保護されていてもよ
い水酸基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基また
は置換されていてもよいC1-6アルキル基（好ましくは、
置換されていてもよいC1-6アルコキシ基）を表す化合物
が挙げられる。
式（VI）および式（VI′）の化合物の好ましい例とし
ては、 ５−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−２−（１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）
−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル、 ２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メ
チルプロピル）−５−（３−イソプロポキシ−４−メト
キシベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カ
ルボン酸エチル、 ５−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−２−（１−
（1,3−ジエトキシ−２−プロポキシ）カルボニルオキ
シ−２−メチルプロピル）−2H−1,2,3−トリアゾール
−４−カルボン酸エチル、および２−（１−（1,3−ジ
エトキシ−２−プロポキシ）カルボニルオキシ−２−メ
チルプロピル）−５−（３−イソプロポキシ−４−メト
キシベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カ
ルボン酸エチル が挙げられる。
式（VII）の化合物の好ましい例としては、 ５−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−1H−1,2,3−ト
リアゾール−４−カルボン酸メチル、 ５−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−1H−1,2,3−ト
リアゾール−４−カルボン酸エチル、 ５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシベンゾイ
ル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸メチ
ル、および５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシベ
ンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン
酸エチル が挙げられる。
式（IX）の化合物の好ましい例としては、 ４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２
−ブチン酸メチル、 ４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２
−ブチン酸エチル、 ４−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）
−４−オキソ−２−ブチン酸メチル、および ４−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）
−４−オキソ−２−ブチン酸エチル が挙げられる。
式（XVI）の化合物の好ましい例としては、４−（4,5
−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）−４−オキソ−２
−ブチン酸エチル、および４−（５−イソプロポキシ−
４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−オキソ−２
−ブチン酸エチルが挙げられる。
本発明による化合物においては、トリアゾール環に由
来する互変異性体および位置異性体、置換基のアルケニ
ル基に由来するシス−トランス異性体、および基−CQR
33R34に由来する鏡像異性体が存在しうるが、そのいず
れの異性体およびそれらの混合物もまた本発明に包含さ
れるものである。
本発明による化合物は、その薬理学的に許容される塩
とすることができる。そのような塩としては非毒性塩が
挙げられる。好ましい塩としてはナトリウム塩、カリウ
ム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、
硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸
塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマール酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイ
ン酸塩などの有機酸塩およびグルタミン酸塩、アスパラ
ギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明による化合物の溶媒和物としては、水和物やエ
タノール和物が挙げられる。
化合物の製造 本発明による化合物は、以下の製造法１または２によ
り合成できる。
＜製造法１＞ 式（Ｉ）の化合物は、式（III）の化合物： （式中、R1〜R5は前記と同様の内容を表す） と式（IV）の化合物： （式中、Ｑ、R31、およびR32は前記と同様の内容を表
し、Halはハロゲン原子を表す） とを反応に関与しない溶媒（例えば、水、エタノール、
イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジイソ
プロピルエーテル、塩化メチレン、アセトン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）中、
塩基の存在下に０℃〜150℃の反応温度で１〜48時間反
応させることにより得ることができる。用いられる塩基
としては、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩
基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、などの無機塩基などがある。好ましくはN,N−
ジメチルホルムアミド中、炭酸水素ナトリウム存在下、
20℃〜100℃の反応温度で１〜24時間反応させることに
よって得ることができる。このとき、式（Ｉ）の化合物
はトリアゾールの１位、２位、３位置換体の任意の割合
の混合物として得られる。
上記式（III）の化合物は、例えば、WO95/18130号やW
O97/00258号に記載の方法に従って製造することができ
る。
式（Ｉ）の化合物は、通常の精製方法、例えば再結
晶、再沈殿、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー、吸着製樹脂によるカラムクロマトグラフィーな
どで精製することができる。
＜製造法２＞ 式（Ｉ）の化合物は、式（II a）の化合物： （上記式中、Ｑ、R2〜R5、R31、R32、およびR52は前記
と同様の内容を表す。） を還元して式（II b）の化合物： （上記式中、Ｑ、R2〜R5、R31、R32、およびR52は前記
と同様の内容を表す。） を得た後、式（II b）の化合物を環化反応に付すことに
より製造できる。
この還元反応には、通常用いられる接触還元（ニッケ
ル触媒、パラジウム触媒などが好ましく用いられ、また
溶媒として酢酸エチル、エタノールなどのアルコール溶
媒、水などを単独または混合で使用するのが好まし
い）、または鉄、亜鉛など金属を用いた還元方法、例え
ば亜鉛−酢酸系の還元反応などを用いることができる。
この還元反応は、0.1〜10時間、10〜100℃の反応温度で
行うことができる。
また、この環化反応は、式（II b）の化合物を、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシ
ドなどの強塩基と、反応に関与しない溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの
アルコール、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、またはこれらの混合物）中で、０〜100℃の反応温
度で、１〜48時間、通常で５〜24時間、反応させること
によって行うことができる。
また、この環化反応は、酢酸、トリフルオロ酢酸溶媒
中、式（II b）の化合物を、20℃〜100℃の反応温度
で、１〜24時間反応させることによっても実施すること
ができる。
置換基Ｑは、環化反応後にさらに別の置換基に変換し
てもよい。
上記の還元、環化両反応中では、トリアゾール上の置
換基の位置異性化は見られず、単一の式（II a′）の化
合物を用いた場合には、式（Ｉ）の化合物も単一化合物
として得られる。
式（Ｉ）の化合物は、通常の精製方法、例えば再結
晶、再沈殿、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー吸着製樹脂によるカラムクロマトグラフィーなど
で精製することができる。
式（II a）の化合物は次のスキームに従って合成でき
る。
（スキーム中、Ｍは、リチウム、塩化マグネシウム、臭
化マグネシウム、沃化マグネシウム、臭化亜鉛、沃化亜
鉛、臭化カドミウム、沃化カドミウム、または銅を表
し、R62は、ナトリウム、C1-6アルキルシリル（例え
ば、トリメチルシリル）、またはC1-6アルキルスズを表
し、Ｑ、Hal、R2〜R5、R31、R32、R52およびR61は前記
と同様の内容を表す。） 式（II a）の化合物の合成（１） 式（II a）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、下記
製造法Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの方法により製造できる。製
造法Ｂ、Ｃ、またはＤに従うと、トリアゾール環の２位
へ置換基−CQR31R32が導入された式（II a）の化合物
（化合物（式II a′）の化合物）を製造できる。
＜製造法Ａ＞ 式（II a）の化合物は、式（Ｖ）の化合物： （上記式中、Ｑ、R2〜R5、およびR52は前記と同様の内
容を表す。） と、前記式（IV）の化合物とを製造法１の方法に従って
反応させることにより製造できる。このとき得られた式
（II a）の化合物は、製造法１で得られた化合物（Ｉ）
と同様、３種類の位置異性体混合物である。式（Ｖ）の
化合物は、例えば、WO95/18130号に記載の方法に従って
製造できる。
＜製造法Ｂ＞ （上記式において、Ｑ、R2〜R5、R31、R32、R52は前記
と同様の内容を表す） 式（Ｖ）の化合物と、R31R32C＝Ｏで表されるケトま
たはアルデヒドとを、反応に関与しない溶媒（例えば塩
化メチレン、酢酸エチル、アセトニトリルなど）中で、
−78℃〜100℃、好ましくは−20℃〜50℃の反応温度で
0.1〜24時間、通常で0.1〜１時間反応させる。ここで反
応系内で化合物（Ｖ′）で表されるヘミアセタールが生
成する。この反応は酸触媒の添加で促進される。酸触媒
としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸・ピリジニウム塩、Ｄ−（＋）−カンファースル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、過塩素酸、リ
ン酸などのプロトン酸、および三フッ化ホウ素・ジエチ
ルエーテル錯体、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど
のルイス酸が好ましい。
式（II a′）中の置換基Ｑは、式（Ｖ′）の化合物に
さらに各種反応試剤を加えることにより導入することが
できる。置換基Ｑが、基（ｉ）〜（iv）のいずれかの基
あるいはハロゲン原子またはC1-6アルコキシ基である式
（II a′）の化合物はそれぞれ次のようにして合成でき
る。
（１）置換基Ｑが基（ｉ）である式（II a′）の化合物
は、式（Ｖ′）の化合物を含む上記反応液に1,1′−カ
ルボニルジイミダゾール、ホスゲン、クロロギ酸ｐ−ニ
トロフェニル、ビス（ｐ−ニトロフェニル）カーボネー
トなどの式R71−Ｃ（＝Ｏ）−R72（R71およびR72はそれ
ぞれ塩素原子、４−ニトロフェニル基、１−イミダゾリ
ル基を表す）の化合物と、必要ならばピリジンなどの塩
基存在下で反応させてＱが−OCOR71（R71は塩素原子、
４−ニトロフェニル基、１−イミダゾリル基を表す）で
ある式（II a′）の化合物を得、次いで式R33OH（R33は
前記と同様の内容を表す）で表されるアルコールと反応
させることによっても得られる。置換基Ｑは、さらに別
の置換基に変換してもよい。
（２）置換基Ｑが基（ii）である式（II a′）の化合物
は、式（Ｖ′）の化合物を含む反応液に、必要ならばピ
リジンなどの塩基存在下、式R34COHal（HalおよびR34は
前記と同様の内容を表す）または（R34CO）2O（R34は前
記と同様の内容を表す）で表されるアシル化剤を加える
ことにより製造できる。
また、置換基Ｑが基（ii）である式（II a′）の化合
物は、式（Ｖ′）の化合物とR34COOH（R34は前記と同様
の内容を表す）との縮合反応によっても製造できる。こ
のときに用いられる縮合剤としてはジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、ピリジン誘導体、およびリン酸誘導体な
どの活性エステル化剤、または塩化チオニル、オキシ塩
化リンなどの脱水剤が好ましい。
さらに、下記（４）に記載した方法で合成することが
できる置換基Ｑがハロゲン原子である化合物（II a′）
と、式R34COOH（R34は前記と同様の内容を表す）で表さ
れるカルボン酸のナトリウム塩またはカリウム塩とを反
応に関与しない溶媒中、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムプロミドの存在下において反応させることによっても
製造できる。置換基Ｑは、さらに別の置換基に変換して
もよい。
（３）置換基Ｑが基（iii）である式（II a′）の化合
物は、（１）で得られた式（II a′）の化合物（R2〜
R5、R31、R32、およびR52は前記と同様の内容を表し、
Ｑは−OCOR71（R71は前記と同様の内容を表す）を表
す）を、必要ならば単離し、式R35R36NH（R35およびR36
は前記と同様の内容を表す）のアミンと反応させること
によって製造できる。
（４）置換基Ｑが基（iv）であるか、あるいはハロゲン
原子またはC1-6アルコキシ基である式（II a′）の化合
物は、化合物（Ｖ′）を含む上記反応液に式（R37O）
（R38O）POClで表されるクロロリン酸エステル、式R73O
H（R73はC1-6アルキル基を表す）で表されるアルコー
ル、または塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン
化剤を加えることによりそれぞれ製造できる。上記反応
は、通常0.1時間〜48時間、−20℃〜100℃の温度で行う
ことができる。
これらの、化合物（Ｖ′）で表されるヘミアセタール
を経由する方法で合成された式（II a′）の化合物は、
いずれもトリアゾールの２位置換体として得られる。
＜製造法Ｃ＞ 置換基Ｑが基（ｉ）である式（II a′）の化合物は、
前記式（Ｖ）の化合物を、アセトン、アセトニトリル、
酢酸エチルのような有機溶媒中で、R31R32C＝Ｏ（R31お
よびR32は前記と同様の内容を表す）の化合物（例え
ば、イソブチルアルデヒド）と、−20〜100℃、好まし
くは22〜28℃において反応させることにより式（Ｖ′）
の化合物を得、次いで、式（Ｖ′）の化合物に、同一系
内でHalCOOR33（HalおよびR33は前記と同様の内容を表
す）の化合物（例えば、クロロ炭酸イソプロピル）を、
炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムのような炭酸アルカ
リ金属、並びにヨウ素化ナトリウムおよびヨウ素化カリ
ウムのようなヨウ素化アルカリ金属とともに、25〜60℃
において反応させた後、後処理、結晶化により、製造す
ることができる。結晶化溶媒としては、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコールなどの低級アルコー
ルが挙げられ、これらは水と混合しても良い。
この方法により合成された式（II a′）の化合物は、
いずれもトリアゾールの２位置換体として得られる。こ
の方法は、高価で不安定な1,1′−カルボニルジイミダ
ゾールを反応試薬として使用しない点、1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール由来の反応副生成物が生じない点、
（高純度かつ）高収率のＱが基（ｉ）である式（II
a′）の化合物が得られる点で有利である。
＜製造法Ｄ＞ 置換基Ｑが基（ｉ）である式（II a′）の化合物は、
また、前記式（Ｖ）化合物と前記式（IV）の化合物（例
えば、１−クロロ−２−メチルプロピル−イソプロピル
カーホネート）とを直接反応させることによっても製造
できる。
反応は式（Ｖ）の化合物をアセトン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミドのような
有機溶媒中、式（IV）の化合物と、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム等の無機
塩基並びにヨウ素化ナトリウム、ヨウ素化カリウムのよ
うなヨウ素化アルカリ金属と共に、25〜60℃において、
１〜70時間行うことができる。
式（II a′）の化合物は、通常の精製法、例えば、溶
媒抽出、結晶化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
等で精製できる。
この方法により合成された式（II a′）の化合物は、
いずれもトリアゾールの２位置換体として得られる点で
有利であるが、このことは反応系にヨウ素化アルカリ金
属を加えたことに起因すると思われる。また、この方法
は、式（II a′）の化合物が式（Ｖ）の化合物から１回
の反応工程で簡便に得られる点で有利である。更に、製
造法ＢおよびＣにおいて式（Ｖ）の化合物に反応させる
R31R32C＝Ｏのケトンまたはアルデヒド中に含まれる不
純物（例えば、イソブチルアルデヒド中のイソ酪酸）に
由来する副生成物の生成を回避でき、高純度の式（II
a′）の化合物が得られる点でも有利である。
式（II a）の化合物の合成（２） 式（II a）の化合物は、また、式（VI）の化合物をニ
トロ化することにより製造できる。ニトロ化反応は、
（濃）硝酸、または発煙硝酸のようなニトロ化剤存在
下、無溶媒または反応に関与しない溶媒（例えば、無水
酢酸、濃硫酸、塩化メチレン、クロロホルムなど）中、
−10〜50℃で、10分〜24時間反応させることにより行う
ことができる。
式（VI）の化合物は、式（VII）の化合物のトリアゾ
ール基に置換基−CQR31R32を導入することによって製造
できる。置換基−CQR31R32は、製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、また
はＤに従って導入できる。
式（VII）の化合物は、式（VIII）の化合物を脱保護
することにより製造できる。
脱保護は、D.R.Buckle and C.J.M.Rockell,J.Chem.So
c.,Perkin Trans.I,627（1982）、F.E.Nielsen,E.B.Ped
ersen,J.Heterocycl.Chem.,22,1693（1985）に記載され
ている方法に従って行うことができる。具体的には、脱
保護は、R61がベンジル基、ジフェニルメチル基、トリ
フェニルメチル基、４−メトキシベンジル基、3,4,5−
トリメトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル基、お
よびトリメチルシリル基の場合には、希塩酸、希硫酸な
どの鉱酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸と単独で、ま
たは反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、ト
ルエン）で希釈したものとを、15〜80℃で、１〜24時間
反応させることにより実施できる。
式（VII）の化合物はまた、式（XII）の化合物を式
（XIII′）の化合物と反応に関与しない溶媒（例えば、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、トルエン
等）中、−78〜100℃で15分〜24時間反応させることに
よって製造できる。式（XIII′）の化合物は、式
（Ｘ′）で表されるナトリウムアジド、種々のアルキル
シリルアジド、種々のアルキルスズアジドなどの金属ア
ジ化化合物とアセチレンジカルボン酸ジエステルとを反
応させることによって容易に製造できる。
式（VII）の化合物はまた、式と式（Ｘ′）で表され
る金属アジ化化合物と共に関与しない溶媒（例えば、
水、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒド
ロフラン、ジイソプロピルエーテル、塩化メチレン、ア
セトン、トルエン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなど）中、０〜120℃
で、１〜24時間反応させることで製造できる。
式（VIII）の化合物の合成 式（VIII）の化合物は、式（IX）の化合物を式（Ｘ）
のパラメトキシベンジルアジド等のアジ化有機化合物と
反応させることにより製造できる。反応は式（IX）の化
合物と式（Ｘ′）の化合物との反応に従って製造でき
る。
式（IX）の化合物は、式（XI）の化合物を、塩素、臭
素、又はヨウ素と共に反応に関与しない溶媒（例えば、
水、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒド
ロフラン、ジイソプロピルエーテル、塩化メチレン、酢
酸、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなど）中、−30〜30℃で10分〜24時間反応させ、得ら
れたハロゲン化物を更にトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ルチジン、コリジン、キノリン等の有機
塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩
基と無溶媒で、又は反応に関与しない溶媒（例えば、
水、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒド
ロフラン、ジイソプロピルエーテル、塩化メチレン、ア
セトン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなど）中、０〜50℃で１〜24時間反応
させることによって、製造できる。
式（XI）の化合物は、例えば、Eur.J.Med.Chem.,23,4
5（1988）や米国特許第4562068号に記載された方法によ
り製造することができる。
式（VIII）の化合物は、また、式（XIV）のハロゲン
化ベンゼン化合物を式（XII）の有機金属化合物（例え
ば、Ｍはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウ
ム、沃化マグネシウム、臭化亜鉛、沃化亜鉛、臭化カド
ミウム、沃化カドミウム、銅などを表す）に変換し、次
いで、式（XII）の化合物を式（XIII）の化合物と反応
に関与しない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチル
メチルエーテル、トルエンなど）中、−78〜100℃で15
分〜24時間反応させることによっても製造することがで
きる。式（XIII）の化合物は、例えば、J.Heterocyclic
Chem.,21,1669（1984）に記載されている方法に従って
合成したアジ化化合物（Ｘ）とアセチレンジカルボン酸
ジエステルとを反応させることによって容易に製造でき
る。
式（Ｖ）の化合物の合成 式（Ｖ）の化合物は式（XV）の化合物を脱保護するこ
とにより製造できる。脱保護は、式（VIII）の化合物を
脱保護して式（VII）の化合物を製造する方法に従って
行うことができる。
式（Ｖ）の化合物はまた、式（XVI）の化合物を、式
（Ｘ′）の化合物と反応させることによっても製造でき
る。反応は式（IX）の化合物と式（Ｘ′）の化合物と反
応させる方法に従って行うことができる。
式（Ｖ）の化合物はまた、式（VII）の化合物をニト
ロ化することによっても製造できる。ニトロ化は式（V
I）の化合物をニトロ化して式（II a）の化合物を製造
する方法に従って行うことができる。
式（XV）の化合物は、式（XVI）の化合物を、式
（Ｘ）の化合物と反応させることにより製造できる。反
応は式（IX）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させる
方法に従って行うことができる。
式（XVI）の化合物は、式（XI）の化合物から式（I
X）の化合物を製造する方法に従って、式（XVII）の化
合物から製造できる。
式（XVII）の化合物は、例えば、Eur.J.Med.Chem.,2
3,45（1988）や米国特許4562068号に記載された方法に
より製造できる。
式（XV）の化合物は、また、式（VIII）の化合物をニ
トロ化することによっても製造できる。ニトロ化は式
（VI）の化合物をニトロ化して式（II a）の化合物を製
造する方法に従って行うことができる。
式（XV）の化合物は、更にまた、例えば、WO95/18130
号に記載の方法に従って製造することもできる。
医薬組成物 本発明による式（Ｉ）の化合物を実験動物に対して経
口投与したところ、式（III）の化合物を単独で投与し
た場合と比較して、高濃度の式（III）の化合物が血漿
中に検出された。式（III）の化合物がアレレギー疾患
の治療剤として用いることができることは、WO95/18130
号、WO97/00258号に示されている。式（Ｉ）の化合物
は、消化管を含む各種粘膜を透過後、生体内で式（II
I）の化合物に変換され、その薬効である抗アレルギー
作用を発現する。
本発明による化合物は、アレルギー疾患、例えば、気
管支喘息、湿疹、蕁麻疹、アレルギー性胃腸障害、アレ
ルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、の治療薬として用
いることができる。なお、本明細書において、「治療」
とは「予防」を含む。
本発明による化合物を経口投与する場合には、公知の
薬学的に許容される賦形剤（例えば、乳糖、結晶セルロ
ース、デンプン、リン酸カルシウム等）、結合剤（例え
ば、デンプン、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース等）、崩壊剤（カルメロースカルシウ
ム、炭酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等）などを用いることにより、医療に通
常供される錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ドライシロップ
剤や、または常法によるシロップを含む各種液剤の形態
に処方できる。さらに、これらの各種製剤は、長時間に
わたって作用が持続する徐放性製剤とすることもでき
る。
式（III）で表される化合物の抗アレルギー作用を中
心とする薬理活性を考慮すれば、本発明による化合物は
経口投与以外の投与経路を介した各種の治療に適用でき
る。そのための剤型としては、舌下錠、坐剤、吸入剤、
点鼻剤、点眼剤、さらに経皮吸収製剤としての貼付剤ま
たは軟膏・クリーム剤などが挙げられるが、これらに限
定されるものではない。
薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に
応じて異なるが、通常全組成物中１〜70重量％、好まし
くは５〜50重量％濃度である。
アレルルギー疾患の治療のための投与量は、用法、疾
患の年齢、性別、症状の程度などを考慮して適宜決定さ
れるが、経口投与製剤、舌下錠または坐剤の場合には本
発明による化合物またはその塩若しくは溶剤和物を１日
量として0.05〜5g、好ましくは0.1〜1.0gを１〜３回に
分割して投与できる。その他の剤型に関しては、その用
途に応じて適宜増減して処方できる。
実施例 以下、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに
よって何ら限定されるものではない。
合成例１ 7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−1H−1,2,3
−トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （ａ） アルゴン雰囲気下、−78℃で、ジイソプロピル
アミン（6.0ml,42.8mmol）のテトラヒドロフラン（75m
l）溶液に、1.5Nブチルリチウム（26.8ml,40.2mmol）を
加え、１時間撹拌した。次いで、この反応液にプロピオ
ール酸エステル（3.4ml,33.5mmol）と、4,5−ジメトキ
シ−２−ニトロベンズアルデヒド（5.0g,23.7mmol）の
テトラヒドロフラン（50ml）溶液とを順に加え、−78℃
でさらに1.5時間撹拌した。反応液に酢酸（7.0ml,122mm
ol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液、続いて水を加
えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水の順
に洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去し、油状の４−ヒドロキシ−４−
（4,5−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）−２−ブチ
ン酸エチル（8.59g）を得た。得られた４−ヒドロキシ
−４−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）−２
−ブチル酸エチルをトルエン（80ml）に溶解し、これに
４−メトキシベンジルアジド（11.6g,71.1mmol）を加
え、100℃で一晩加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却
した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝2:1）により精製した。
溶出液中で析出した沈殿を濾取して、４−（ヒドロキ
シ−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）メチ
ル）−１−（４−メトキシベンジル）−1H−1,2,3−ト
リアゾール−５−カルボン酸エチル（ａ−1:低極性の生
成物（LP）と、５−（ヒドロキシ−（4,5−ジメトキシ
−２−ニトロフェニル）メチル）−１−（４−メトキシ
ベンジル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン
酸エチル（ａ−2:高極性の生成物（MP））との1:5の混
合物（2.60g,23％）を得た。またこのときの濾液を減圧
下濃縮することにより、化合物（ａ−1:（LP））と化合
物（ａ−2:（MP））との2.5:1の混合物が得られた（4.6
8g,42％）。
ａ−１（LP）,a−２（MP）の2.5:1の混合物1H−NMR
（CDCl3）：δ 1.38（15/7H,t）,1.39（6/7H,t）,3.56
（6/7H,s）,3.72（6/7H,s）,3.78（15/7H,s）,3.91（6/
7H,s）,3.97（15/7H,s）,3.99（15/7H,s）,4.41（4/7H,
q）,4.44（10/7H,q）,4.97（5/7H,d）,5.07（2/7H,d）,
5.48（2/7H,d）,5.78（5/7H,d）,5.71（2/7H,d）,5.84
（5/7H,d）,6.32（2/7H,s）,6.83（10/7H,d）,6.67（4/
7H,d）,6.99（4/7H,d）,7.07（2/7H,d）,7.21（10/7H,
d）,7.48（2/7H,s）,7.51（5/7H,s）,7.71（5/7H,s）． EIMS:m/z 472（M+）． （ｂ） 前記（ａ）で得られた化合物ａ−１と化合物ａ
−２との2.5:1の混合物（4.63g,9.80mmol）の塩化メチ
レン（100ml）溶液に、二酸化マンガン（14g）を加え、
室温で一晩撹拌した。さらに二酸化マンガン（4.6g）を
加え、室温で８時間攪拌した。反応液をセライトでろ過
し、酢酸エチルで洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝2:1）により精製して、褐色結晶
状粉末の１−（４−メトキシベンジル）−４−（4,5−
ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−ト
リアゾール−５−カルボン酸エチル（ｂ−1:LP）（2.75
g,60％）を得、さらに褐色結晶状粉末の１−（４−メト
キシベンジル）−５（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベ
ンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン
酸エチル（ｂ−2:MP）（1.12g,24％）を得た。
ｂ−１（LP）；1 H−NMR （CDCl3）：δ 1.38（3H,t）,3.78（3H,s）,
3.98（3H,s）,4.02（3H,s）,4.43（2H,q）,5.72（2H,
s）,6.85（2H,d）,6.99（1H,s）,7.24（2H,d）,7.69（1
H,s）． SIMS:m/z 471（M+）． ｂ−２（MP）；1 H−NMR （CDCl3）：δ 1.19（3H,t）,3.79（3H,s）,
3.91（3H,s）,4.00（3H,s）,4.10（2H,q）,5.79（2H,
s）,6.80（1H,s）,6.88（2H,d）,7.42（2H,d）,7.52（1
H,s）． EIMS:m/z 470（M+＋１）． （ｃ） 前記（ｂ）で得られた１−（４−メトキシベン
ジル）−４−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−1H−1,2,3−トリアゾール−５−カルボン酸エチ
ル（ｂ−１）（3.04g,6.46mmol）のテトラヒドロフラン
（40ml）溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（13ml）を
加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液をエーテルで希
釈し、水を加えた。水層を塩酸酸性とした後、酢酸エチ
ルで抽出し、水、および飽和食塩水で洗った。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
て、淡黄色油状の１−（４−メトキシベンジル）−４−
（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−1H−1,
2,3−トリアゾール−５−カルボン酸（ｃ−１′:LP）
（2.55g,89％）を得た。次いで得られた１−（４−メト
キシベンジル）−４−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロ
ベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−５−カルボ
ン酸（ｃ−１′:LP）（1.07g,2.42mmol）を、エタノー
ル（50ml）と、酢酸エチル（50ml）との混合溶媒に溶か
し、10％パラジウム炭素（129mg）を加え、水素雰囲気
下、室温で４時間撹拌した。反応液に塩化メチレンを加
え、析出した結晶を溶かした後、セライトデろ過し、濾
液を減圧濃縮して、４−（２−アミノ−4,5−ジメトキ
シベンゾイル）−１−（４−メトキシベンジル）−1H−
1,2,3−トリアゾール−５−カルボン酸（ｃ−1:LP）
（1.06g,100％）を得た。
ｃ−１′（LP）；1 H−NMR （CDCl3）：δ 3.78（3H,s）,3.99（3H,s）,
4.06（3H,s）,6.02（2H,s）,6.84（2H,d）,6.94（1H,
s）,7.40（2H,d）,7.76（1H,s）,13.80（1H,brs）． SIMS:m/z 443（M+＋１）． ｃ−１（LP）1 H−NMR （CDCl3）：δ 3.78（3H,s）,3.88（3H,s）,
3.94（3H,s）,6.06（2H,s）,6.11（1H,s）,6.86（2H,
d）,7.45（2H,d）,8.58（1H,s）． SIMS:m/z 413（M+＋１）． 同様に、前記（ｂ）で得られた１−（４−メトキシベ
ンジル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾ
イル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エ
チル（ｂ−２）（3.12g,6.63mmol）を、テトラヒドロフ
ラン（100ml）溶液中で、1N水酸化ナトリウム水溶液（1
3ml）を用いて、室温で3.5時間加水分解して、黄色結晶
状粉末の１−（４−メトキシベンジル）−５−（4,5−
ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−ト
リアゾール−４−カルボン酸（ｃ−２′:MP）（2.32g,7
9％）を得た。
ｃ−２′（MP）；1 H−NMR （CDCl3）：δ 3.80（3H,s）,3.94（3H,s）,
4.00（3H,s）,5.79（2H,s）,6.89（1H,s）,6.91（2H,
d）,7.47（2H,d）,7.54（1H,s）． SIMS:m/z 443（M+＋１）． （ｄ） アルゴン雰囲気下、４−（２−アミノ−4,5−
ジメトキシベンゾイル）−１−（４−メトキシベンジ
ル）−1H−1,2,3−トリアゾール−５−カルボン酸（ｃ
−１）（1.05g,2.55mmol）の塩化メチレン（30ml）溶液
に、氷冷下でトリブチルアミン（0.64ml,2.69mmol）、
２−フルオロ−１−メチルピリジニウム ｐ−トルエン
スルホネート（793mg,2.80mmol）、そして3,4−ジヒド
ロ−2H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−２−オン（453
mg,3.06mmol）を順に加え、氷冷下で１時間、さらに室
温で２時間撹拌した。
反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有
機層を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。析出した沈澱を濾取し、
ジエチルエーテル、水で洗浄した後乾燥して、淡黄色結
晶状粉末の7,8−ジメトキシ−３−（４−メトキシベン
ジル）−４（5H）,10−ジオキソ−3H−1,2,3−トリアゾ
ロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（ｄ−1:LP）（477
mg,48％）を得た。
ｄ−１（LP）；1 H−NMR （DMSO−d6）：δ 3.72（3H,s）,3.84（6H,
s）,6.09（2H,s）,6.90（2H,d）,7.16（1H,s）,7.30（2
H,d）,7.67（1H,s）,11.33（1H,s）． EIMS:m/z 394（M+）． （ｅ） 7,8−ジメトキシ−３−（４−メトキシベンジ
ル）−４（5H）,10−ジオキソ−3H−1,2,3−トリアゾロ
［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（ｄ−１）（471mg,
1.19mmol）に、アニソール（0.5ml）とトリフルオロ酢
酸（5.0ml）とを加え、60℃で３時間撹拌した。その後
溶媒を減圧下留去した。析出した沈殿を濾取し、ジエチ
ルエーテル、および水で洗浄した後乾燥して、黄色粉末
の標記化合物7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ
−1H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼ
ピン（ｅ）（319mg,98％）を得た。この7,8−ジメトキ
シ−４（5H）,10−ジオキソ−1H−1,2,3−トリアゾロ
［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（ｅ）（238mg,0.867
mmol）に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶解し、こ
れをダイアイオンHP−20（水：アセトン＝9:1）を用い
て精製して、淡黄色粉末の標記化合物:7,8−ジメトキシ
−４（5H）,10−ジオキソ−1H−1,2,3−トリアゾロ［4,
5−ｃ］［１］ベンゾアゼピンのナトリウム塩（ｅ′）
（231mg,90％）を得た。
e;1 H−NMR （DMSO−d6）：δ 3.85（3H,s）,3.86（3H,
s）,7.22（1H,s）,7.70（1H,s）,11.23（1H,s）． SIMS:m/z 275（M+＋１）． ｅ′； FDMS:m/z 274（M+−Na＋１）． 合成例２ ５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−1H
−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル １−（４−メトキシベンジル）−４−（4,5−ジメト
キシ−２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾ
ール−５−カルボン酸エチル（合成例１、ｂ−１）と１
−（４−メトキシベンジル）−５−（4,5−ジメトキシ
−２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール
−４−カルボン酸エチル（合成例１、ｂ−２）の約1:1
混合物（4.4g）のトリフルオロ酢酸（10ml）溶液にアニ
ソール（1ml）を加え、60℃で10時間攪拌した。放冷
後、溶媒を減圧留去しトルエン共沸した。析出した結果
を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥し５−（4,5
−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−
トリアゾール−４−カルボン酸エチル（3.12g,95％）を
得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.42（3H,t）,4.00（3H,s）,4.
03（3H,s）,4.47（2H,q）,7.02（1H,s）,7,67（1H,
s）． 合成例３ ４−（５−イソプロポキシ−４−メトキシ−２−ニトロ
ベンゾイル）−１−（４−メトキシベンジル）−1H−1,
2,3−トリアゾール−５−カルボン酸エチルおよび ５
−（５−イソプロポキシ−４−メトキシ−２−ニトロベ
ンゾイル）−１−（４−メトキシベンジル）−1H−1,2,
3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル （ａ） アルゴン雰囲気下、−78℃でジイソプロピルア
ミン（5.0ml,36.0mmol）のテトラヒドロフラン（75ml）
溶液に、1.5 Ｎ ブチルリチウム（22.6ml,33.8mmol）
を加え、１時間攪拌した。次いで、この反応液にプロピ
オール酸エチル（2.9ml,28.2mmol）と５−イソプロポキ
シ−４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（4.5
g,18.8mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液とを順
に加え、−78℃でさらに1.5時間攪拌した。反応液に酢
酸（5.9ml,102mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶
液を加え、続いて水を加えた後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、そして飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、油
状物として４−（５−イソプロポキシ−４−メトキシ−
２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−ブチン酸
エチル（7.27g）を得た。得られた４−（５−イソプロ
ポキシ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−２−ブチン酸エチルをトルエン（60ml）に溶
解し、これに４−メトキシベンジルアジド（9.2g,56.4m
mol）を加え、100℃で一晩加熱撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝1:2）により精製して、４−（１−ヒドロキシ
−（５−イソプロポキシ−４−メトキシ−２−ニトロフ
ェニル）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−1H
−1,2,3−トリアゾール−５−カルボン酸エチル（ａ−
1:低極性の生成物（LP））と、５−（１−ヒドロキシ−
（５−イソプロポキシ−４−メトキシ−２−ニトロフェ
ニル）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−1H−
1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（ａ−2:
高極性の生成物（MP））との1:1の混合物（7.01g,75
％）を得た。
ａ−１（LP）,a−２（MP）の1:1の混合物；1 H−NMR （CDCl3）：δ 1.34〜1.55（9H,m）,3.59（1
H,d）,3.77（3H,s）,3.92（3H,s）,4.41（2H,q）,4,69
〜4.76（1H,m）,5.81（1H,s）,5.83（1H,s）,6.82（2H,
d）,6.93（1H,d）,7.20（2H,d）,7.43（1H,s）,7.67（1
H,s）． SIMS:m/z 501（M+＋１）． （ｂ） 前記（ａ）で得られた化合物（ａ−１）と化合
物（ａ−２）との1:1の混合物（7.01g,14.02mmol）の塩
化メチレン（160ml）溶液に、活性二酸化マンガン（24
g）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトで
濾過し、塩化メチレンで洗浄した後、溶媒を減圧留去し
て、泡状物として４−（５−イソプロポキシ−４−メト
キシ−２−ニトロベンゾイル）−１−（４−メトキシベ
ンジル）−1H−1,2,3−トリアゾール−５−カルボキン
酸エチル（ｂ−1:LP）と、５−（５−イソプロポキシ−
４−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−１−（４−メ
トキシベンジル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カ
ルボン酸エチル（ｂ−2:MP）の1:1との混合物（6.98g,1
00％）を得た。
ｂ−１（LP）,b−２（MP）の1:1の混合物； 1H−NMR （CDCl3）：δ 1.17（3/2H,t）,1.37〜1.4
3（9/2H,m）,3.78（3H,s）,3.97（3/2H,s）,3.99（3/2
H,s）,4.08（1H,q）,4.42（1H,q）,4.55〜4.60（1/2H,
m）,4.67〜4.72（1/2H,m）,5.70（1H,s）,5.78（1H,
s）,6.79（1/2H,s）,6.84〜6.88（2H,m）,6.97（1/2H,
s）,7.24（1H,d）,7.42（1H,d）,7.52（1/2H,s）,7.67
（1/2H,s）． EIMS:m/z 498（M+）． 中間体１ ４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−オ
キソ−２−ブチン酸メチル 氷冷した４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−オ
キソ−２−ブテン酸メチル（201mg,0.8mmol）の塩化メ
チレン（5ml）溶液に臭素（0.05ml）の塩化メチレン（5
ml）溶液を20分間かけて滴下し、１時間氷冷撹拌した
後、反応温度を室温まで昇温した。反応液を常法処理す
ると、無色泡状の2,3−ジブロモ−４−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−４−オキソブタン酸メチル（332mg,100
％）がジアステレオ混合物（混合比 61:39）として得
られた。このジアステレオ混合物を分離することなく次
の反応に用いた。
主成分:1H−NMR （CDCl3）：δ 3.74（3H,s）,3.92
（3H,s）,3.95（3H,s）,4.83（1H,d）,5.44（1H,d）,6.
91（1H,d）,7.49（1H,d）,7.64（1H,dd）． EIMS:m/z 411（M+＋１）． 副成分:1H−NMR （CDCl3）：δ 3.88（3H,s）,3.94
（3H,s）,3.96（3H,s）,4.96（1H,d）,5.62（1H,d）,6.
92（1H,d）,7.57（1H,d）,7.64（1H,dd）． EIMS:m/z 411（M+＋１）． 上記で得られた2,3−ジブロモ−４−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−４−オキソブタン酸メチル（49mg,0.1mm
ol）の塩化メチレン（0.5ml）溶液にトリエチルアミン
（27mg）の塩化メチレン（0.5ml）溶液を加え、室温で1
5分間撹拌した後、２時間撹拌下加熱還流した。常法処
理後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製すると黄色結晶の標
題化合物（21mg,71％）が得られた。1 H−NMR （CDCl3）：δ 3.89（3H,s）,3.95（3H,s）,
3.99（3H,s）,6.94（1H,d）,7.56（1H,d）,7.82（1H,d
d）． EIMS:m/z 284（M+）． 中間体２ ４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−オ
キソ−２−ブチン酸エチル 中間体１と同様にして、４−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチル（4.8g,18mmo
l）の塩化メチレン（500ml）溶液と臭素（1.1ml）の塩
化メチレン（100ml）溶液から、無色泡状の2,3−ジブロ
モ−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−オキソブ
タン酸エチル（7.3g,95％）をジアステレオ混合物（混
合比 63:37）として得た。このジアステレオ混合物を
分離することなく次の反応に用いた。
主成分:1H−NMR （CDCl3）：δ 1.24（3H,t）,3.94
（3H,s）,3.97（3H,s）,4.20（2H,q）,4.84（1H,d）,5.
46（1H,d）,6.93（1H,d）,7.51（1H,d）,7.66（1H,d
d）． EIMS:m/z 424（M+）． 副成分:1H−NMR（CDCl3）：δ 1.38（3H,t）,3.96（3
H,s）,3.98（3H,s）,4.36（1H,q）,4.97（1H,d）,5.65
（1H,d）,6.94（1H,d）,7.59（1H,d）,7.67（1H,dd）． EIMS:m/z 424（M+＋１）． 上記で得られた2,3−ジブロモ−４−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−４−オキソブタン酸メチル（4.76g,11.2
mmol）の塩化メチレン（20ml）溶液とトリエチルアミン
（4g）の塩化メチレン（5ml）溶液を、中間体１と同様
に反応処理し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製すると黄色
結晶の標題化合物（2.4g,82％）が得られた。1 H−NMR （CDCl3）：δ 1.37（3H,t）,3.94（3H,s）,
3.98（3H,s）,4.35（2H,q）,6.95（1H,d）,7.57（1H,
d）,7.83（1H,dd）． EIMS:m/z 262（M+）． 中間体３ ４−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロフェニ
ル）−４−オキソ−２−ブチン酸エチル 中間体１と同様にして、４−（4,5−ジメトキシ−２
−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチル
（199mg,0.6mmol）の塩化メチレン（10ml）溶液と臭素
（0.04ml）の塩化メチレン（5ml）溶液から、淡褐色油
状の2,3−ジブロモ−４−（4,5−ジメトキシ−２−ニト
ロフェニル）−４−オキソブタン酸エチル（337mg,100
％）をジアステレオ混合物（混合比 2:1）として得
た。このジアステレオ混合物を分離することなく次の反
応に用いた。
主成分:1H−NMR（CDCl3）：δ1.32（3H,t）,4.01（6H,
s）,4.31（2H,q）,5.03（1H,d）,5.52（1H,d）,6.99（1
H,s）,7.63（1H,s）． 副成分:1H−NMR（CDCl3）：δ1.34（3H,t）,4.01（6H,
s）,4.31（2H,q）,4.91（1H,d）,5.25（1H,d）,7.02（1
H,s）,7.65（1H,s）． 上記生成物（90mg,0.2mmol）の塩化メチレン（1ml）
溶液にジイソプロピルエチルアミン（74μｌ）を作用さ
せ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると黄色結晶
状粉末の標題化合物（17mg,29％）が得られた。
この化合物は合成例１に記載の４−ヒドロキシ−４
（4,5−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）−２−ブチ
ン酸エチルを塩化メチレン中、活性二酸化マンガンで通
常の反応条件下（例えば、室温で10時間）酸化しても得
ることができる。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.36（3H,t）,4.01（3H,s）,4.
02（3H,s）,4.27（2H,q）,7.06（1H,s）,7.57（1H,
s）． 中間体４ ５−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−
（４−メトキシベンジル）−1H−1,2,3−トリアゾール
−４−カルボン酸メチル、および４−（3,4−ジメトキ
シベンゾイル）−３−（４−メトキシベンジル）−1H−
1,2,3−トリアゾール−５−カルボン酸メチル ４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２
−ブチン酸メチル（47mg,0.2mmol）（中間体１）のトル
エン（1ml）溶液に４−メトキシベンジルアジド（37mg,
0.2mmol）のトルエン（1ml）溶液を加え、100℃で18時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル）にて精製すると標題化合物（低極性無色油状物（30
mg,39％）と高極性淡黄色泡状化合物（40mg,51％））を
得た。
低極性化合物:1H−NMR （CDCl3）：δ 3.71（3H,s）,
3.72（3H,s）,3.87（3H,s）,3.88（3H,s）,5.75（2H,
s）,6.80（2H,d）,6.82（1H,d）,7.26（2H,d）,7.58（1
H,dd）,7.62（1H,d）． EIMS:m/z 411（M+）． 高極性化合物:1H−NMR （CDCl3）：δ 3.60（3H,s）,
3.64（3H,s）,3.81（3H,s）,3.85（3H,s）,5.43（2H,
s）,6.57（2H,d）,6.60（1H,d）,6.77（1H,d）,6.99（2
H,d）,7.25（1H,d）． EIMS:m/z 412（M+＋１） 中間体５ ５−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−1H−
1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル 中間体４と同様に、４−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）４−オキソ−２−ブチン酸エチル（中間体２）（2.
4g,9.2mmol）のトルエン（80ml）溶液に４−メトキシベ
ンジルアジド（1.8g）のトルエン（10ml）溶液を加え、
100℃で18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、５−
（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−（４−メトキシ
ベンジル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン
酸エチル、および４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）
−３−（４−メトキシベンジル）−1H−1,2,3−トリア
ゾール−５−カルボン酸エチルの混合物として得られた
油状物を精製することなく、次の反応に用いた。
主成分:1H−NMR （CDCl3）：δ 1.08（3H,t）,3.68
（3H,s）,3.88（3H,s）,3.92（3H,s）,4.18（2H,q）,5.
51（2H,s）,6.64（2H,d）,6.67（1H,d）,6.86（2H,d）,
7.07（1H,dd）,7.31（1H,d）． 副成分:1H−NMR （CDCl3）：δ 1.14（3H,t）,3.80
（3H,s）,3.94（3H,s）,3.95（3H,s）,4.24（2H,q）,5.
82（2H,s）,6.85〜6.90（3H,m）,7.33（2H,d）,7.63（1
H,dd）,7.68（1H,d）． 上記の粗生成物、トリフルオロ酢酸（7.9ml）および
アニソール（1.2g）の混合物を90℃で２時間加熱撹拌し
た後、反応混合物を減圧濃縮した。残査に酢酸エチルを
加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、その水
層を塩酸で中和後、酢酸エチルで再度抽出した。有機層
を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去すると淡黄色固体の標題化合物2.9g,2工程で91
％）が得られた。1 H−NMR （CDCl3）：δ 1.23（3H,s）,3.95（3H,s）,
3.96（3H,s）,4.31（2H,q）,5.59（2H,s）,6.87（1H,
d）,7.41（1H,dd）,7.62（1H,d）． 中間体６ ５（または４）−（3,4−ジメトキシベンゾ
イル）−１−（４−メトキシベンジル）−1H−1,2,3−
トリアゾール−４（または５）−カルボン酸エチル （ａ）アルゴン雰囲気下、４−ブロモベラトロール（50
μl,0.35mmol）のテトラヒドロフラン（1.5ml）溶液に
ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.58 M,0.24ml,0.39m
mol）を−78℃にて加えた。15分後、この溶液を１−
（４−メトキシベンジル）−1H−1,2,3−トリアゾール
−4,5−ジカルボン酸ジエチル（117mg,0.35mmol）のテ
トラヒドロフラン（1ml）溶液に−78℃にて加え40分間
撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で
精製すると単一の標題化合物（60mg,40％）が得られ
た。この化合物のシリカゲル薄層クロマトグラフィーの
Rf値、および1H−NMRスペクトルは中間体５のトリアゾ
ール化で得られる２種の位置異性体混合物のうちの主成
分のそれらと完全に一致した。1 H−NMR （CDCl3）：δ 1.08（3H,t）,3.68（3H,s）,
3.88（3H,s）,3.92（3H,s）,4.18（2H,q）,5.51（2H,
s）,6.64（2H,d）,6.67（1H,d）,6.86（2H,d）,7.07（1
H,dd）,7.31（1H,d）． EIMS:m/z 425（M+）． （ｂ）アルゴン雰囲気下、マグネシウム（33mg,1.36mg
原子）のテトラヒドロフラン（1ml）混合物に４−ブロ
モベラトロール（183mg,0.84mmol）のテトラヒドロフラ
ン（1ml）溶液を室温にて加えた。20分後、反応溶液を3
0分間加熱還流した。ヨウ素を少量加えさらに20分間撹
拌した反応溶液を、１−（４−メトキシベンジル）−1H
−1,2,3−トリアゾール−4,5−ジカルボン酸ジエチル
（218mg,0.84mmol）のテトラヒドロフラン（1ml）溶液
に氷冷下で加えた。反応溶液を昇温し室温で３日間撹拌
後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応
を停止させた。反応混合物を（ａ）と同様に処理後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物
（68mg,19％）を得た。
中間体７ ５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾ
イル）−１−（４−メトキシベンジル）−1H−1,2,3−
トリアゾール−４−カルボン酸エチル、および４−（4,
5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−１−（４−
メトキシベンジル）−1H−1,2,3−トリアゾール−５−
カルボン酸エチル 中間体４と同様に、中間体３の方法で合成した４−
（4,5−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）−４−オキ
ソ−２−ブチン酸エチル（17mg,0.055mmol）のトルエン
（1ml）溶液に４−メトキシベンジルアジド（19mg）を
加え、60℃で20時間撹拌し、反応液を濃縮後、残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル）で精製すると黄色結晶状粉末（低極性生成物：高
極性生成物＝2:3の混合物）（19mg,73％）が得られた。
この生成物のシリカゲル薄層クロマトグラフィーのRf
値、および1H−NMR（CDCl3）スペクトルは合成例１、ｂ
−１およびｂ−２の化合物（前者が高極性生成物、後者
が低極性生成物）のそれらと完全に一致した。
中間体８ ５−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−２−
（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプ
ロピル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸
エチル 中間体５に記載の方法で得られた５−（3,4−ジメト
キシベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カ
ルボン酸エチル（7.7g,25mmol）の塩化メチレン（115m
l）溶液に、アルゴン雰囲気下−20℃で、パラトルエン
スルホン酸・一水和物（482mg,2.5mmol）、イソブチル
アルデヒド（3.4ml,37mmol）を加えた。−20℃で１時間
撹拌した後、カルボニルジイミダゾール（6.2g,38mmo
l）を加え、更に−20℃で１時間撹拌した。イソプロピ
ルアルコール（20ml）を加えてから−30℃まで冷却し、
トリフルオロ酢酸（5.8ml,75mmol）を加えた後、室温で
18時間撹拌した。反応液を常法処理後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製
すると無色液状の標題化合物（10.9g,93.4％）が得られ
た。1 H−NMR （CDCl3）：δ 0.87（3H,d）,1.15（3H,d）,
1.27（3H,t）,1.28（3H,d）,1.33（3H,d）,2.76（1H,
m）,3.94（3H,s）,3.96（3H,s）,4.34（2H,q）,4.90（1
H,sept）,6.54（1H,d）,6.89（1H,d）,7.47（1H,d）,7.
64（1H,s）． TSPM:m/z 464（M+＋１）． 中間体９ ５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾ
イル）−２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−
２−メチルプロピル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４
−カルボン酸エチル 中間体８で得られる５−（3,4−ジメトキシベンゾイ
ル）−２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２
−メチルプロピル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−
カルボン酸エチル（86mg,0.19mmol）に、氷冷下、70％
硝酸（1ml）を加えた。同温で30分撹拌した後、反応液
を氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗った。無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去すると標
題化合物（49mg,52％）が単一物として得られた。この
生成物のシリカゲル薄層クロマトグラフィーのRf値、お
よび1H−NMRスペクトルは実施例20（ａ）に記載した標
題化合物のそれらと一致した。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.72（3H,d）,1.05（3H,d）,1.
25（3H,d）,1.28（3H,d）,1.44（3H,t）,2.56（1H,m）,
4.00（3H,s）,4.08（3H,s）,4.49（2H,q）,4.85（1H,
m）,6.35（1H,d）,7.06（1H,s）,7.62（1H,s）． 実施例１ １−（１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル）−
7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−1H−1,2,3
−トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（１位
置換体）および２−（１−イソプロポキシカルボニルオ
キシエチル）−7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキ
ソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾア
ゼピン（２位置換体）および３−（１−イソプロポキシ
カルボニルオキシエチル）−7,8−ジメトキシ−４（5
H）,10−ジオキソ−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｏ］
［１］ベンゾアゼピン（３位置換体） アルゴン雰囲気下、7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−
ジオキソ−1H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベ
ンゾアゼピン（合成例１）（1.00g）のN,N−ジメチルホ
ルムアミド溶液（20ml）に、１−ヨードエチル イソプ
ロピル カーボネート（2.82g）、炭酸水素ナトリウム
（919mg）を加え、60℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧
留去した後、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し
た。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られ
た混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル）で繰り返し精製することにより溶出
順に３位置換体（275mg）、２位置換体（55mg）および
１位置換体（66mg）をそれぞれ黄色粉末として得た。
１−（１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル）−
7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−1H−1,2,3
−オリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（１位
置換体）1 H−NMR（CDCl3）：δ1.24（3H,d）,1.29（3H,d）,2.14
（1H,d）,3.98（3H,s）,4.08（3H,s）,4.80〜4.90（2H,
m）,7.10（1H,s）,7.74（1H,s）,7.80（1H,q）,11.07
（1H,s）． ２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル）−
7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3
−トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（２位
置換体）1 H−NMR（CDCl3）：δ1.27（3H,d）,1.31（3H,d）,2.06
（1H,d）,4.00（3H,s）,4.06（3H,s）,4.85〜4.95（2H,
m）,6.85（1H,s）,7.13（1H,q）,7.87（1H,s）,9.97（1
H,s）． ３−（１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル）−
7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−3H−1,2,3
−トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（３位
置換体）1 H−NMR（CDCl3）：δ1.21（3H,d）,1.29（3H,d）,2.12
（1H,d）,4.00（3H,s）,4.01（3H,s）,4.75〜4.85（2H,
m）,6.57（1H,s）,7.90（1H,s）,7.91（1H,q）,8.86（1
H,s）． 実施例２ 7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−１−（ピバ
ロイルオキシメチル）−1H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−
ｃ］［１］ベンゾアゼピン（１位置換体） および7.8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−２−
（ピバロイルオキシメチル）−2H−1,2,3−トリアゾロ
［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（２位置換体）およ
び7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−３−（ピ
バロイルオキシメチル）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5
−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（３位置換体） 実施例１の方法に従って、１−ヨードエチル イソプ
ロピル カーボネートのかわりにピバロイルオキシメチ
ルクロリドおよびヨウ化ナトリウムを用い、7,8−ジメ
トキシ−４（5H）,10−ジオキソ−1H−1,2,3−トリアゾ
ロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（合成例１）（296
mg）より標題化合物（345mg,89％）を３種の混合物とし
て得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、黄色
粉末の３種の異性体を分離した。
7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−１−（ピバ
ロイルオキシメチル）−1H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−
ｃ］［１］ベンゾアゼピン（１位置換体）1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.13（9H,s）,3.85（6H,s）,
6.74（2H,s）,7.18（1H,s）,7.70（1H,s）,11.48（1H,
s）． 7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−２−（ピバ
ロイルオキシメチル）−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−
ｃ］［１］ベンゾアゼピン（２位置換体）1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.16（9H,s）,3.84（3H,s）,
3.85（3H,s）,6.54（2H,s）,7.17（1H,s）,7.64（1H,
s）,11.17（1H,s）． 7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−３−（ピバ
ロイルオキシメチル）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−
ｃ］［１］ベンゾアゼピン（３位置換体）1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.12（9H,s）,3.83（3H,s）,
3.86（3H,s）,6.70（2H,s）,7.20（1H,s）,7.59（1H,
s）,11.29（1H,s）． 実施例３ ２−（エトキシカルボニルオキシメチル）−7,8−ジメ
トキシ−４−（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリア
ゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （3a） アルゴン雰囲気下、５−（4,5−ジメトキシ−
２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−
４−カルボン酸エチル（合成例２）（70mg）とｐ−トル
エンスルホン酸一水和物（17mg）を塩化メチレン（10m
l）に懸濁させ、パラホルムアルデヒド（6mg）を加え30
分間室温で撹拌した。ピリジン（0.05ml）とクロロぎ酸
エチル（0.04ml）を加え、室温で１時間撹拌した。さら
にピリジン（0.02ml）とクロロぎ酸エチル（0.04ml）を
加え、10分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル
（15ml）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）
を加え分液処理した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（10ml）および飽和食塩水（10ml）で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して、淡黄色泡状の２−（エトキシカルボニルオキシメ
チル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（48mg,53％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ1.31（3H,t）,1.44（3H,t）,4.01
（3H,s）,4.03（3H,s）,4.25（2H,q）,4.49（2H,q）,6.
21（2H,s）,7.02（1H,s）,7.66（1H,s）． EIMS:m/z 452（M+）． （3b） 上記（3a）で得られた２−（エトキシカルボニ
ルオキシメチル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニト
ロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カル
ボン酸エチル（45mg）を酢酸エチル（1ml）に溶解し、
水酸化パラジウム（15mg）を加え水素雰囲気下、室温で
15時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減
圧濃縮し、黄色油状の５−（２−アミノ−4,5−ジメト
キシベンゾイル）−２−（エトキシカルボニルオキシメ
チル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エ
チル（40mg,95％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.27（3H,t）,1.33（3H,t）,3.
66（3H,s）,3.90（3H,s）,4.27（2H,q）,4.34（2H,q）,
6.15（1H,s）,6.38（2H,s）,6.49（2H,brs）,6.76（1H,
s）． EIMS:m/z 422（M+）． （3c） 上記（3b）で得られた５−（２−アミノ−4,5
−ジメトキシベンゾイル）−２−（エトキシカルボニル
オキシメチル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カル
ボン酸エチル（40mg）を酢酸（2ml）に溶解し、100℃で
２時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣に水を加えて析出した沈殿を濾取し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で洗浄後乾燥し、黄色結晶状粉
末の標題化合物（20mg,56％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 1.23（3H,t）,3.84（3H,
s）,3.86（3H,s）,4.22（2H,q）,6.56（2H,s）,7.18（1
H,s）,7.65（1H,s）,11.2（1H,brs）． EIMS:m/z 376（M+）． 実施例４ ２−（イソブトキシカルボニルオキシメチル）−7,8−
ジメトキシ−４−（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−ト
リアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （4a） 実施例３（3a）の方法に従って、クロロぎ酸エ
チルのかわりにクロロぎ酸イソブチルを用いることによ
り、５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）
−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
（合成例２）（140mg）から淡黄色油状の２−（イソブ
トキシカルボニルオキシメチル）−５−（4,5−ジメト
キシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾ
ール−４−カルボン酸エチル（172mg,90％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.92〜0.96（6H,m）,1.44（3H,
t）,1.93〜2.04（1H,m）,3.90〜3.98（2H,m）,4.00（3
H,s）,4.03（3H,s）,4.50（2H,q）,6.21（2H,s）,7.01
（1H,s）,7.65（1H,s）． EIMS:m/z 480（M+）． （4b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（4a）で
得られた２−（イソブトキシカルボニルオキシメチル）
−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2
H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（170m
g）より黄褐色油状の５−（２−アミノ−4,5−ジメトキ
シベンゾイル）−２−（イソブトキシカルボニルオキシ
メチル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸
エチル（148mg,94％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.93〜0.96（6H,m）,1.27（3H,
t）,1.95〜2.02（1H,m）,3.65（3H,s）,3.90（3H,s）,
3.90（3H,s）,3.99（2H,d）,4.34（2H,q）,6.15（1H,
s）,6.38（2H,s）,6.49（2H,brs）,6.76（1H,s）． EIMS:m/z 450（M+）． （4c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（4b）で
得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイ
ル）−２−（イソブトキシカルボニルオキシメチル）−
2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（143
mg）より、黄色粉末の標題化合物（45mg,31％）を得
た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 0.87（3H,d）,0.89（3H,
d）,1.88〜1.95（1H,m）,3.83（3H,s）,3.85（3H,s）,
3.98（2H,dd）,6.57（2H,s）,7.18（1H,s）,7.65（1H,
s）,11.16（1H,brs）． EIMS:m/z 404（M+）． 実施例５ ２−（ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル）−7,8
−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−ト
リアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （5a） 実施例３（3a）の方法に従って、クロロぎ酸エ
チルのかわりにクロロぎ酸ヘキシル（0.2ml）を用いる
ことにより、５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベン
ゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸
エチル（合成例２）（140mg）から、淡黄色油状の２−
（ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル）−５−（4,
5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−
トリアゾール−４−カルボン酸エチル（168mg,83％）を
得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.86〜0.90（3H,m）,1.20〜1.3
2（6H,m）,1.44（3H,t）,1.58〜1.67（2H,m）,4.00（3
H,s）,4.03（3H,s）,4.18（2H,t）,4.50（2H,q）,6.20
（2H,s）,7.01（1H,s）,7.65（1H,s）． EIMS:m/z 508（M+）． （5b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（5a）で
得られた２−（ヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（165mg）より黄色油状の５−（２−アミノ−4,5−ジ
メトキシベンゾイル）−２−（ヘキシルオキシカルボニ
ルオキシメチル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カ
ルボン酸エチル（149mg,96％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.88（3H,t）,1.27（3H,t）,1.
31〜1.43（6H,m）,1.62〜1.69（2H,m）,3.66（3H,s）,
3.90（3H,s）,4.20（2H,t）,4.34（2H,q）,6.15（1H,
s）,6.37（2H,s）,6.50（2H,brs）,6.77（1H,s）． EIMS:m/z 478（M+）． （5c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（3b）で
得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイ
ル）−２−（ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル）
−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（1
45mg）より黄色粉末の標題化合物（88mg,68％）を得
た。1H−NMR（DMSO−d6）：δ 0.83（3H,t）,1.24〜1.
28（6H,m）,1.58〜1.62（2H,m）,3.84（3H,s）,3.86（3
H,s）,4.17（2H,t）,6.56（2H,s）,7.18（1H,s）,7.65
（1H,s）,11.16（1H,brs）． EIMS:m/z 432（M+）． 実施例６ ２−（ｎ−ブトキシカルボニルオキシメチル）−7,8−
ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリ
アゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （6a） 実施例３（3a）の方法に従って、クロロぎ酸エ
チルのかわりにクロロぎ酸−ｎ−ブチル（0.26ml）を用
いることにより、５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロ
ベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボ
ン酸エチル（合成例２）（140mg）から黄色油状の２−
（ｎ−ブトキシカルボニルオキシメチル−５−（4,5−
ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−ト
リアゾール−４−カルボン酸エチル（166mg,86％）を得
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.94（3H,t）,1.35〜1.41（2H,
m）,1.44（3H,t）,1.61〜1.68（2H,m）,4.00（3H,s）,
4.03（3H,s）,4.19（2H,t）,4.50（2H,q）,6.20（2H,
s）,7.02（1H,s）,7.66（1H,s）． EIMS:m/z 480（M+）． （6b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（6a）で
得られた２−（ｎ−ブトキシカルボニルオキシメチル）
−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2
H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（160m
g）より、黄色油状の５−（２−アミノ−4,5−ジメトキ
シベンゾイル）−２−（ｎ−ブトキシカルボニルオキシ
メチル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸
エチル（150mg,100％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.83（3H,t）,1.27（3H,t）,1.
36〜1.42（2H,m）,1.63〜1.69（2H,m）,3.66（3H,s）,
3.91（3H,s）,4.20（2H,t）,4.34（2H,q）,6.15（1H,
s）,6.38（2H,s）,6.50（2H,brs）,6.76（1H,s）． EIMS:m/z 450（M+）． （6c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（6b）で
得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイ
ル）−２−（ｎ−ブトキシカルボニルオキシメチル）−
2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（150
mg）より黄色粉末の標題化合物（78mg,64％）を得た。1
H−NMR（DMSO−d6）：δ 0.87（3H,t）,1.28〜1.36（2
H,m）,1.55〜1.62（2H,m）,3.84（3H,s）,3.85（3H,
s）,4.18（2H,t）,6.56（2H,s）,7.17（1H,s）,7.64（1
H,s）,11.16（1H,brs）． EIMS:m/z 404（Ｍ＋）． 実施例７ ２−（イソプロポキシカルボニルオキシメチル）−7,8
−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−ト
リアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （7a） 実施例３（3a）の方法に従って、クロロぎ酸エ
チルのかわりにクロロぎ酸イソプロピルの1Mトルエン溶
液（6ml）を用いることにより、５−（4,5−ジメトキシ
−２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール
−４−カルボン酸エチル（合成例２）（700mg）から淡
黄色泡状の２−（イソプロポキシカルボニルオキシメチ
ル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ルと２−（イソプロポキシカルボニル）−５−（4,5−
ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−ト
リアゾール−４−カルボン酸エチルの2:1混合物（906m
g）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.29（6H,d）,1.43〜1.50（3H,
m）,4.01〜4.04（6H,m）,4.47〜4.55（2/3H,m）,5.28〜
5.35（1/3H,m）,6.19（4/3H,s）,7.01（2/3H,s）,7.04
（1/3H,s）,7.65（2/3H,s）,7.67（1/3H,s）． （7b） 上記（7a）で得られた２−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシメチル）−５−（4,5−ジメトキシ−２
−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４
−カルボン酸エチルと２−（イソプロポキシカルボニ
ル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ルの2:1混合物（870mg）を実施例３（3a）に従って反応
を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル）で精製し、淡黄色泡状の５−（２
−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル）−２−（イソ
プロポキシカルボニルオキシメチル）−2H−1,2,3−ト
リアゾール−４−カルボン酸エチルと５−（２−アミノ
−4,5−ジメトキシベンゾイル）−２−（イソプロポキ
シカルボニル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カル
ボン酸エチルの4:1混合物（612mg）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.25〜1.30（3H,m）,1.31（6H,
d）,3.66（3H,s）,3.90（3H,s）,4.32〜4.39（2H,m）,
4.90〜4.96（4/5H,m）,5.30〜5.46（1/5H,m）,6.14（1
H,s）,6.36（8/5H,s）,6.49（2H,brs）,6.77（1H,s）． （7c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（7b）で
得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイ
ル）−２−（イソプロポキシカルボニルオキシメチル）
−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチルと
５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル）−２
−（イソプロポキシカルボニル）−2H−1,2,3−トリア
ゾール−４−カルボン酸エチルの4:1混合物（610mg）よ
り淡黄色粉末の標題化合物（450mg,75％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 1.25（6H,d）,3.84（3H,
s）,3.85（3H,s）,4.83〜4.88（1H,m）,6.66（2H,s）,
7.18（1H,s）,7.65（1H,s）,11.18（1H,s）． 実施例８ ２−（ベンゾイルオキシメチル）−7,8−ジメトキシ−
４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5
−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （8a） 実施例３（3a）の方法に従って、クロロぎ酸エ
チルのかわりに塩化ベンゾイル（0.28ml）を用いること
により、５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（合成例２）（210mg）から淡黄色油状の２−（ベン
ゾイルオキシメチル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−
ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−
カルボン酸エチルの粗生成物（230mg）を得た。
（8b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（8a）で
得られた２−（ベンゾイルオキシメチル）−５−（4,5
−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−
トリアゾール−４−カルボン酸エチルの粗生成物（230m
g）より黄色油状の５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシ
ベンゾイル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−2H−
1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチルの粗生成
物（195mg）を得た。
（8c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（8b）で
得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイ
ル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−2H−1,2,3−
トリアゾール−４−カルボン酸エチルの粗生成物（190m
g）から黄色粉末の標題化合物（40mg,3工程収率56％）
を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 3.82（3H,s）,3.84（3H,
s）,6.80（2H,s）,7.14（1H,s）,7.56（2H,t）,7.62（1
H,s）,7.72（1H,t）,8.01（2H,d）,11.14（1H,brs）． 実施例９ ２−（ラウロイルオキシメチル）−7,8−ジメトキシ−
４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5
−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （9a） 実施例３（3a）の方法に従って、クロロぎ酸エ
チルのかわりに塩化ラウロイル（0.37ml）を用いること
により、５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（合成例２）（140mg）から淡黄色油状の２−（ラウ
ロイルオキシメチル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−
ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−
カルボン酸エチル（190mg,85％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.88（3H,t）,1.20〜1.30（16
H,m）,1.44（3H,t）,1.55〜1.65（2H,m）,2.35（2H,
t）,4.01（3H,s）,4.03（3H,s）,4.50（2H,q）,6.19（2
H,s）,7.03（1H,s）,7.65（1H,s）． EIMS:m/z 562（M+）． （9b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（9a）で
得られた２−ラウロイルオキシメチル−５−（4,5−ジ
メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリ
アゾール−４−カルボン酸エチル（172mg）より黄色油
状の５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル）
−２−（ラウロイルオキシメチル）−2H−1,2,3−トリ
アゾール−４−カルボン酸エチル（157mg,96％）を得
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.86（3H,t）,1.24〜1.29（16
H,m）,1.27（3H,t）,1.55〜1.65（2H,m）,2.38（2H,
t）,3.66（3H,s）,3.90（3H,s）,4.34（2H,q）,6.15（1
H,s）,6.36（2H,s）,6.50（2H,brs）,6.75（1H,s）． EIMS:m/z 532（M+）． （9c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（9b）で
得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイ
ル）−２−（ラウロイルオキシメチル）−2H−1,2,3−
トリアゾール−４−カルボン酸エチル（150mg）より黄
色粉末の標題化合物（95mg,70％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 0.83（3H,t）,1.15〜1.20
（16H,m）,1.51（2H,m）,2.41（2H,t）,3.84（3H,s）
3.85（3H,s）,6.54（2H,s）,7.18（1H,s）,7.65（1H,
s）,11.17（1H,brs）． EIMS:m/z 486（M+）． 実施例10 7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−２−（パル
ミトイルオキシメチル）−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5
−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （10a） 実施例３（3a）の方法に従って、クロロぎ酸
エチルのかわりに塩化パルミトイル（0.49ml）を用いる
ことにより、５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベン
ゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸
エチル（合成例２）（140mg）から淡黄色油状の５−
（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−２−
（パルミトイルオキシメチル）−2H−1,2,3−トリアゾ
ール−４−カルボン酸エチル（194mg,79％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.88（3H,t）,1.20〜1.30（24
H,m）,1.44（3H,t）,1.55〜1.59（2H,m）,2.35（2H,
t）,4.01（3H,s）,4.03（3H,s）,4.50（2H,q）,6.19（2
H,s）,7.03（1H,s）,7.65（1H,s）． EIMS:m/z 618（M+）． （10b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（10a）
で得られた５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾ
イル）−２−（パルミトイルオキシメチル）−2H−1,2,
3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（190mg）より
黄色油状の５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾ
イル）−２−（パルミトイルオキシメチル）−2H−1,2,
3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（158mg,88
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.88（3H,t）,1.24〜1.29（24
H,m）,1.27（3H,t）,1.60〜1.65（2H,m）,2.38（2H,
t）,3.66（3H,s）,3.91（3H,s）,4.34（2H,q）,6.15（2
H,s）,6.36（2H,s）,6.50（2H,brs）,6.76（1H,s）． EIMS:m/z 588（M+）． （10c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（10b）
で得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾ
イル）−２−（パルミトイルオキシメチル）−2H−1,2,
3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（155mg）より
黄色粉末の標題化合物（117mg,82％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 0.84（3H,t）,1.14〜1.21
（24H,m）,1.51（2H,m）,2.41（2H,t）,3.84（3H,s）,
3.85（3H,s）,6.54（2H,s）,7.18（1H,s）,7.65（1H,
s）,11.18（1H,brs）． EIMS:m/z 542（M+）． 実施例11 ２−（４−クロロブチリルオキシメチル）−7,8−ジメ
トキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾ
ロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （11a） 実施例３（3a）の方法に従って、クロロぎ酸
エチルのかわりに塩化４−クロロブチリル（0.36ml）を
用いることにより、５−（4,5−ジメトキシ−２−ニト
ロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カル
ボン酸エチル（合成例２）（280mg）から淡黄色泡状の
２−（４−クロロブチリルオキシメチル）−５−（4,5
−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−
トリアゾール−４−カルボン酸エチル（312mg,80％）を
得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.45（3H,t）,2.05〜2.14（2H,
m）,2.55〜2.64（2H,m）,3.55〜3.60（2H,m）,4.02（3
H,s）,4.03（3H,s）,4.50（2H,q）,6.22（2H,s）,7.03
（1H,s）,7.65（1H,s）． EIMS:m/z 484（M+）． （11b） 実施例３（3b）の方法に従って、２−（４−
クロロブチリルオキシメチル）−５−（4,5−ジメトキ
シ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾー
ル−４−カルボン酸エチル（315mg）より黄色油状の５
−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル）−２−
（４−クロロブチリルオキシメチル）−2H−1,2,3−ト
リアゾール−４−カルボン酸エチル（270mg,91％）を得
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.24〜1.29（3H,m）,2.12（2H,
m）,2.60（2H,t）,3.58〜3.61（2H,m）,3.65（3H,s）,
3.91（3H,s）,4.34（2H,q）,6.15（1H,s）,6.38（2H,
s）,6.51（2H,brs）,6.74（1H,s）． EIMS:m/z 454（M+）． （11c） 実施例３（3c）の方法に従って、５−（２−
アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル）−２−（４−ク
ロロブチリルオキシメチル−2H−1,2,3−トリアゾール
−４−カルボン酸エチル（270mg）より黄色粉末の標題
化合物（180mg,74％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 1.96〜2.03（2H,m）,2.38
（2H,t）,3.66（2H,t）,3.83（3H,s）,3.85（3H,s）,6.
54（2H,s）,7.15（1H,s）,7.63（1H,s）,11.14（1H,br
s）． EIMS:m/z 408（M+）． 実施例12 ２−（４−アミノベンゾイルオキシメチル）−7,8−ジ
メトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリア
ゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （12a） 実施例３（3a）の方法に従って、クロロぎ酸
エチルのかわりに塩化ｐ−ニトロベンゾイル（223mg）
を用いることにより、５−（4,5−ジメトキシ−２−ニ
トロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カ
ルボン酸エチル（合成例２）（140mg）から淡黄色泡状
の５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−
２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−2H−1,2,
3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（118mg,56
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.45（3H,t）,4.00（3H,s）,4.
03（3H,s）,4.51（2H,q）,6.48（2H,s）,7.06（1H,s）,
7.62（1H,s）,8.20（2H,d）,8.30（2H,d）． EIMS:m/z 529（M+）． （12b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（12b）
で得られた５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾ
イル）２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−2H
−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（115m
g）より黄褐色油状の５−（２−アミノ−4,5−ジメトキ
シベンゾイル）−２−（４−アミノベンゾイルオキシメ
チル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エ
チル（100mg,98％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.29（3H,t）,3.54（3H,s）,3.
89（3H,s）,4.15（2H,brs）,4.33（2H,q）,6.14（1H,
s）,6.40（2H,brs）,6.56（2H,s）,6.56〜6.67（2H,
m）,6.76（1H,s）.7.83〜7.91（2H,m）． EIMS:m/z 469（M+）． （12c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（12b）
で得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾ
イル）−２−（４−アミノベンゾイルオキシメチル）−
2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（102
mg）より黄色粉末の標題化合物（54mg,59％）を得た。1
H−NMR（DMSO−d6）：δ 3.83（3H,s）,3.85（3H,s）,
6.21（2H,s）,6.56（2H,d）,6.68（2H,s）,7.16（1H,
s）,7.64（1H,s）,7.67（2H,d）,11.14（1H,brs）． EIMS:m/z 423（M+）． 実施例13 7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−２−（３−
ピリジルカルボニルオキシメチル）−2H−1,2,3−トリ
アゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （13a） 実施例３（3a）の方法に従って、クロロぎ酸
エチルのかわりに塩化チオニル（0.06ml）を用いること
により、５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（合成例２）（140mg）から淡黄色泡状の２−クロロ
メチル−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（146mg,92％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.45（3H,t）,4.00（3H,s）,4.
03（3H,s）,5.98（2H,s）,7.04（1H,s）,7.66（1H,
s）． EIMS:m/z 398（M+）． （13b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（13a）
で得られた２−クロロメチル−５−（4,5−ジメトキシ
−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール
−４−カルボン酸エチル（140mg）より淡黄色油状の５
−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル）−２−
クロロメチル−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボ
ン酸エチル（120mg,93％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.28（3H,t）,3.66（3H,s）,3.
91（3H,s）,4.34（2H,q）,6.15（3H,s）,6.42（2H,br
s）,6.73（1H,s）,EIMS:m/z 368（M+）． （13c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（13b）
で得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾ
イル）−２−クロロメチル−2H−1,2,3−トリアゾール
−４−カルボン酸エチル（144mg）より淡黄色粉末の２
−クロロメチル−7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオ
キソ−2H−1,2,3−オリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾ
アゼピン（66mg,66％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 3.84（3H,s） 3.85（3H,
s）,6.68（2H,s）,7.17（1H,s）,7.64（1H,s）,11.16
（1H,brs）． EIMS:m/z 322（M+）． （13d） 上記（13c）で得られた２−クロロメチル−7,
8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−
オリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（47mg）
をN,N−ジメチルホルムアミド（5ml）に溶解し、臭化テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム（10.5mg）、ニコチン酸
（20mg）、炭酸カリウム（34mg）を加え、70℃で1.5時
間撹拌した。放冷後、反応液を常法に従って後処理、分
離精製することにより淡黄色粉末の標題化合物（41mg,6
7％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 3.84（3H,s） 3.85（3H,
s）,6.83（2H,s）,7.16（1H,s）,7.60（1H,dd）,7.64
（1H,s）,8.35（1H,ddd）,8.86（1H,dd）,9.12（1H,
d）,11.16（1H,brs）． FABMS:m/z 410（M+＋１）． 実施例14 7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−２−（４−
ピリジルカルボニルオキシメチル）−2H−1,2,3−トリ
アゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （14a） 実施例13（13d）の方法に従って、ニコチン酸
のかわりにイソニコチン酸（24mg）を用いることによ
り、上記（13c）で得られた２−クロロメチル−7,8−ジ
メトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリア
ゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（52mg）より淡
黄色粉末の標題化合物（30mg,46％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 3.83（3H,s）,3.85（3H,
s）,6.84（2H,s）,7.17（1H,s）,7.64（1H,s）,7.87（2
H,d）,8.83（2H,d）,11.18（1H,brs）． FABMS:m/z 410（M+＋１）． 実施例15 ２−（１−イソブチリルオキシエチル）−7,8−ジメト
キシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ
［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （15a） 実施例３（3a）の方法に従って、パラホルム
アルデヒドおよびクロロぎ酸エチルのかわりにそれぞれ
アセトアルデヒド（0.13ml）および塩化チオニル（0.7m
l）を用いることにより、５−（4,5−ジメトキシ−２−
ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−
カルボン酸エチル（合成例２）（840mg）から淡黄色泡
状の２−（１−クロロエチル）−５−（4,5−ジメトキ
シ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾー
ル−４−カルボン酸エチル（736mg,74％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.45（3H,t）,2.14（3H,d）,4.
01（3H,s）,4.03（3H,s）,4.50（2H,q）,6.42（1H,q）,
7.06（1H,s）,7.64（1H,s）． LCMS:m/z 413（M+＋１）． （15b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（15a）
で得られた２−（１−クロロエチル）−５−（4,5−ジ
メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリ
アゾール−４−カルボン酸エチル（735mg）より淡黄色
泡状の５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイ
ル）−２−（１−クロロエチル）−2H−1,2,3−トリア
ゾール−４−カルボン酸エチル（545mg,80％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.28（3H,t）,2.28（3H,d）,3.
65（3H,s）,3.91（3H,s）,4.35（2H,q）,6.15（1H,s）,
6.51（2H,brs）,6.6（1H,q）,6.75（1H,s）． LCMS:m/z 383（M+＋１）． （15c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（15b）
で得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾ
イル）−２−（１−クロロエチル）−2H−1,2,3−トリ
アゾール−４−カルボン酸エチル（540mg）より淡黄色
粉末の２−（１−クロロエチル）−7,8−ジメトキシ−
４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5
−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（426mg,90％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 2.20（3H,d）,3.84（3H,
s）,3.86（3H,s）,7.18（1H,s）,7.21（1H,q）,7.65（1
H,s）,11.19（1H,s）.FABMS:m/z 337（M+＋１）． （15d） 実施例13（13d）の方法に従って、クロロぎ酸
エチルのかわりにイソ酪酸（0.023ml）を用いることに
より、上記（15c）で得られた２−（１−クロロエチ
ル）−7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−
1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン
（67mg）から淡黄色粉末の標題化合物（32mg,41％）を
得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 1.05（3H,d）,1.10（3H,
d）,1.88（3H,d）,2.60〜2.67（1H,m）,3.84（3H,s）
3.85（3H,s）,7.18（1H,s）,7.23（1H,q）,7.65（1H,
s）,11.16（1H,brs）． LCMS:m/z 389（M+＋１）． 実施例16 7,8−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニルアセト
キシメチル）−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−ト
リアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （16a） 実施例３（3a）の方法に従って、クロロぎ酸
エチルのかわりにｐ−メトキシフェニル酢酸（400mg）
と塩化チオニル（0.88ml）から調製した酸塩化物の塩化
メチレン溶液を用いることにより、５−（4,5−ジメト
キシ−２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾ
ール−４−カルボン酸エチル（合成例２）（210mg）か
ら淡黄色油状の５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベ
ンゾイル）−２−（４−メトキシフェニルアセトキシメ
チル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エ
チル（210mg,66％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.45（3H,t）,3.61（2H,s）,3.
79（3H,s）,4.00（3H,s）,4.03（3H,s）,4.50（2H,q）,
6.20（2H,s）,6.84（2H,d）,7.03（1H,s）,7.14（2H,
d）,7.64（1H,s）． LCMS:m/z 528（M+）． （16b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（16a）
で得られた５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾ
イル）−２−（４−メトキシフェニルアセトキシメチ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（200mg）より黄色油状の５−（２−アミノ−4,5−ジ
メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニルア
セトキシメチル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カ
ルボン酸エチル（180mg,95％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.28（3H,t）,3.60（3H,s）,3.
64（2H,s）,3.79（3H,s）,3.91（3H,s）,4.35（2H,q）,
6.15（1H,s）,6.37（2H,s）,6.50（2H,brs）,6.73（1H,
s）,6.84（2H,d）,7.17（2H,d）． LCMS:m/z 499（M+＋１）． （16c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（16b）
で得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾ
イル）−２−（４−メトキシフェニルアセトキシメチ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（175mg）より黄色粉末の標題化合物（118mg,75％）
を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 3.71（3H,s）,3.74（3H,
s）,3.85（3H,s）,6.56（2H,s）,6.85（2H,d）,7.18（1
H,s）,7.18（2H,d）,7.65（1H,s）,11.17（1H,brs）． LCMS:m/z 453（M+＋１）． 実施例17 7,8−ジメトキシ−２−（Ｎ−（２−（N,N−ジメチルア
ミノ）エチル）カルバモイルオキシメチル）−４（5
H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｃ］
［１］ベンゾアゼピン （17a） 実施例３（3a）の方法に従って、クロロぎ酸
エチルのかわりにクロロぎ酸−ｐ−ニトロフェニル（80
6mg）を用いることにより、５−（4,5−ジメトキシ−２
−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４
−カルボン酸エチル（合成例２）（700mg）から５−
（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−２−
（４−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）−2H
−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（778m
g,71％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.46（3H,t）,4.01（3H,s）,4.
03（3H,s）,4.52（2H,q）,6.34（2H,s）,7.05（1H,s）,
7.40（2H,d）,7.64（1H,s）,8.30（2H,d）． （17b） 上記（17a）で得られた５−（4,5−ジメトキ
シ−２−ニトロベンゾイル）−２−（４−ニトロフェノ
キシカルボニルオキシメチル）−2H−1,2,3−トリアゾ
ール−４−カルボン酸エチル（83mg）の塩化メチレン溶
液（1.5ml）に、N,N−ジメチルエチレンジアミ（0.02m
l）を氷冷下にて加え、２時間撹拌した。反応液を常法
に従って後処理、分離精製することにより、５−（4,5
−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−２−（Ｎ−
（２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル
オキシメチル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カル
ボン酸エチル（64mg,85％）が得られた。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.43（3H,t）,2.21（6H,s）,2.
41（2H,t）,3.20〜3.30（2H,m）,4.00（3H,s）,4.03（3
H,s）,4.49（2H,q）,5.49（1H,s）,6.18（2H,s）,7.02
（1H,s）,7.65（1H,s）． （17c） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（17b）
で得られた５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾ
イル）−２−（Ｎ−（２−（N,N−ジメチルアミノ）エ
チル）カルバモイルオキシメチル）−2H−1,2,3−トリ
アゾール−４−カルボン酸エチル（59mg）より５−（２
−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル）−２−（Ｎ−
（２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル
オキシメチル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カル
ボン酸エチル（56mg,100％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.25（3H,t）,2.75（6H,s）,3.
05〜3.15（2H,m）,3.58〜3.68（2H,m）,3.67（3H,s）,
3.90（3H,s）,4.32（2H,q）,6.15（1H,s）,6.37（2H,
s）,6.50（2H,brs）,6.75（1H,s）． FABMS:m/z 465（M+＋１）． （17d） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（17c）
で得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾ
イル）−２−（Ｎ−（２−（N,N−ジメチルアミノ）エ
チル）カルバモイルオキシメチル）−2H−1,2,3−トリ
アゾール−４−カルボン酸エチル（56mg）より白色粉末
の標題化合物（28mg,56％）を得た。1H−NMR（DMSO−
d6）：δ 2.77（6H,s）,3.10〜3.20（2H,m）,3.35〜3.
45（2H,m）,3.84（3H,s）,3.86（3H,s）,6.49（2H,s）,
7.20（1H,s）,7.65（1H,s）,7.98（1H,t）,11.16（1H,
s）.EIMS:m/z 418（M+＋１）． 実施例18 ２−（ジエトキシホスホリルオキシメチル）−7,8−ジ
メトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリア
ゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （18a） 実施例３（3a）の方法に従って、クロロぎ酸
エチルのかわりにクロロりん酸ジエチル（0.12ml）を用
いることにより、５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロ
ベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボ
ン酸エチル（合成例２）（255mg）から（２−ジエトキ
シホスホリルオキシメチル）−５−（4,5−ジメトキシ
−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール
−４−カルボン酸エチルの粗生成物（205mg）を得た。
（18b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（18a）
で得られた２−（ジエトキシホスホリルオキシメチル）
−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2
H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチルの粗生
成物（205mg）から５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシ
ベンゾイル）−２−（ジエトキシホスホリルオキシメチ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル粗生成物（186mg）を得た。
（18c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（18b）
で得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾ
イル）−２−（ジエトキシホスホリルオキシメチル）−
2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチルの粗
生成物（179mg）より標題化合物（73mg,3工程収率41
％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 1.20（6H,t）,3.84（3H,
s）,3.86（3H,s）,4.00〜4.10（4H,m）,6.41（2H,d）,
7.19（1H,s）,7.66（1H,s）,11.18（1H,s）． FABMS:m/z 441（M+＋１）． 実施例19 7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−２−（１−
（３−ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル）−
2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピ
ン （19a） アルゴン雰囲気下、５−（4,5−ジメトキシ−
２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−
４−カルボン酸エチル（合成例２）（2.1g）とｐ−トル
エンスルホン酸一水和物（23mg）を塩化メチレン（60m
l）に懸濁させ、プロピオンアルデヒド（0.48ml）を加
え10分間室温で撹拌した。1,1′−カルボニルジイミダ
ゾール（1.07g）を加え、室温で10分間撹拌した。常法
に従って後処理、分離精製することにより淡黄色泡状の
２−（１−（イミダゾリルカルボニルオキシ）プロピ
ル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（2.35g,78％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.95（3H,t）,1.45（3H,t）,2.
34〜2.46（2H,m）,4.01（3H,s）,4.05（3H,s）,4.50（2
H,q）,6.94（1H,t）,7.08（1H,m）,7.09（1H,s）,7.39
〜7.40（1H,m）,7.60（1H,s）,8.12（1H,m）． （19b） 上記（19a）で得られた２−（１−（イミダゾ
リルカルボニルオキシ）プロピル）−５−（4,5−ジメ
トキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリア
ゾール−４−カルボン酸エチル（377mg）をトルエン（1
2ml）に溶解し、３−ペンタノール（1.6ml）を加え、20
時間加熱還流した。常法に従って後処理、分離精製する
ことにより、淡黄色油状の５−（4,5−ジメトキシ−２
−ニトロベンゾイル）−２−（１−（３−ペンチルオキ
シカルボニルオキシ）プロピル）−2H−1,2,3−トリア
ゾール−４−カルボン酸エチル（280mg）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.82〜0.99（9H,m）,1.44（3H,
t）,1.56〜1.79（4H,m）,2.18〜2.29（2H,m）,4.00（3
H,s）,4.03（3H,s）,4.50（2H,q）,4.54〜4.60（1H,
m）,6.62（1H,t）,7.04（1H,s）,7.62（1H,s）． LCMS:m/z 522（M+）． （19c） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（19b）
で得られた５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾ
イル）−２−（１−（３−ペンチルオキシカルボニルオ
キシ）プロピル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カ
ルボン酸エチル（270mg）より淡黄色油状の５−（２−
アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル）−２−（１−
（３−ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル）−
2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（185
mg,2工程収率50％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.85（3H,t）,0.92（3H,t）,0.
97（3H,t）,1.28（3H,t）,1.57〜1.67（4H,m）,2.30〜
2.49（2H,m）,3.64（3H,s）,3.90（3H,s）,4.34（2H,
q）,4.56〜4.62（1H,m）,6.14（1H,s）,6.48（2H,br
s）,6.77（1H,t）,6.78（1H,s）． LCMS:m/z 493（M+＋１）． （19d） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（19c）
で得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾ
イル）−２−（１−（３−ペンチルオキシカルボニルオ
キシ）プロピル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カ
ルボン酸エチル（180mg）より淡黄色粉末の標題化合物
（135mg,83％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.84（3H,t）,0.92（3H,t）,0.
98（3H,t）,1.55〜1.67（4H,m）,2.39〜2.50（2H,m）,
4.00（3H,s）,4.05（3H,s）,4.60（1H,quintet）,6.75
（1H,s）,6.92（1H,t）,7.88（1H,s）,9.54（1H,s）． LCMS:m/z 447（M+）． 実施例20 ２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチ
ルプロピル）−7,8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキ
ソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾア
ゼピン （20a） アルゴン雰囲気下、５−（4,5−ジメトキシ−
２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−
４−カルボン酸エチル（合成例２）（1.07g）とｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物（53mg）を塩化メチレン（10
ml）に懸濁させ、イソブチルアルデヒド（330mg）を加
え25分間室温で撹拌した。1,1′−カルボニルジイミダ
ゾール（744mg）と塩化メチレン（5.0ml）を加え、室温
で25分間撹拌した。イソプロピルアルコール（920mg）
を加え室温３時間撹拌後、21時間還流した。常法に従っ
て後処理、分離精製することにより淡黄色泡状の２−
（１−（イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチル
プロピル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベン
ゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸
エチル（520mg,34％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.72（3H,d）,1.05（3H,d）,1.
25（3H,d）,1.28（3H,d）,1.44（3H,t）,2.56（1H,m）,
4.00（3H,s）,4.08（3H,s）,4.49（2H,q）,4.85（1H,
m）,6.35（1H,d）,7.06（1H,s）,7.62（1H,s）． （20a′） ５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾ
イル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エ
チル（合成例２）50gを酢酸エチル500ml中で懸濁させ、
25℃、窒素気流下にて、イソブチルアルデヒド20mlを加
え、同温度で20分間撹拌した。
次いで、ヨウ素化ナトリウム 21.4g、炭酸カリウム
78.9gを加えた後クロロギ酸イソプロピル 50mlを加
え、60℃にて45時間撹拌下反応させた。
反応液に、酢酸エチル 100mlを加え、水 750mlで２
回、次いで20％塩化ナトリウム水溶液 500mlにて洗浄
した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。
得られた残渣をメタノール水より結晶化し、２−（１
−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピ
ル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル 70.2g（収率:96.7％）を得た。この化合物の1H−NM
Rスペクトルは（20a）で得られた化合物のそれと一致し
た。
（20a″） ５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾ
イル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エ
チル（合成例２）（5.00g）を酢酸エチル（50ml）中で
懸濁させ、25℃、窒素気流下にて、１−クロロ−２−メ
チルプロピルイソプロピルカーボネート（8.34g）、ヨ
ウ素化ナトリウム（2.14g）、炭酸カリウム（7.89g）を
加え、60℃にて96時間撹拌下反応させた。
反応液に、酢酸エチル（10ml）を加え、水（75ml）で
２回、次いで20％塩化ナトリウム水溶液（50ml）にて洗
浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。
得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、２−（１−
イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピ
ル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（0.89g 12.3％）を得た。この化合物の1H−NMRスペ
クトルは（20a）で得られた化合物のそれと一致した。
（20b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（20a）
で得られた２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ
−２−メチルプロピル）−５−（4,5−ジメトキシ−２
−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４
−カルボン酸エチル（520mg）より淡黄色泡状の５−
（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル）−２−
（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプ
ロピル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸
エチル（485mg,99％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.85（3H,d）,1.14（3H,d）,1.
26（3H,d）,1.28（3H,t）,1.31（3H,d）,2.75（1H,m）,
3.81（3H,s）,3.90（3H,s）,4.34（2H,q）,4.86（1H,
m）,6.14（1H,s）,6.49（2H,brs）,6.51（1H,d）,6.77
（1H,s）． （20c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（20b）
で得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾ
イル）−２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−
２−メチルプロピル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４
−カルボン酸エチル（485mg）より淡黄色粉末の標題化
合物（273mg,62％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.85（3H,d）,1.15（3H,d）,1.
25（3H,d）,1.31（3H,d）,2.80（1H,m）,4.00（3H,s）,
4.05（3H,s）,4.86（1H,m）,6.68（1H,d）,6.73（1H,
s）,7.88（1H,s）,9.47（1H,brs）． LCMS:m/z 433（M+＋１）． 実施例21 ２−（アセトキシメチル）−7,8−ジメトキシ−４（5
H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｃ］
［１］ベンゾアゼピン （21a） 実施例19（ａ）の方法に従って、プロピオン
アルデヒドおよび1,1′−カルボニルジイミダゾールの
かわりにパラホルムアルデヒド（45mg）、無水酢酸（0.
3ml）をそれぞれ用いることにより５−（4,5−ジメトキ
シ−２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾー
ル−４−カルボン酸エチル（合成例２）（525mg）から
淡黄色泡状の２−（アセトキシメチル）−５−（4,5−
ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−ト
リアゾール−４−カルボン酸エチル（618mg,98％）を得
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.45（3H,t）,2.12（3H,s）,4.
01（3H,s）,4.03（3H,s）,4.50（2H,q）,6.19（2H,s）,
7.04（1H,s）,7.65（1H,s）． EIMS:m/z 422（M+）． （21b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（21a）
で得られた２−（アセトキシメチル）−５−（4,5−ジ
メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリ
アゾール−４−カルボン酸エチル（610mg）より黄色油
状の２−（アセトキシメチル）５−（２−アミノ−4,5
−ジメトキシベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール
−４−カルボン酸エチル（510mg,90％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.27（3H,t）,2.15（3H,s）,3.
66（3H,s）,3.91（3H,s）,4.34（2H,q）6.15（1H,s）,
6.35（2H,s）,6.50（2H,brs）,6.75（1H,s）． EIMS:m/z 392（M+）． （21c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（21b）
で得られた２−（アセトキシメチル）−５−（２−アミ
ノ−4,5−ジメトキシベンゾイル）−2H−1,2,3−トリア
ゾール−４−カルボン酸エチル（492mg）より黄色粉末
の標題化合物（360mg,84％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 2.12（3H,s）,3.83（3H,
s）,3.84（3H,s）,6.52（2H,s）,7.14（1H,s）,7.63（1
H,s）,11.2（1H,brs）． EIMS:m/z 346（M+）． 実施例22 ２−（イソブチリルオキシメチル）−7,8−ジメトキシ
−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,
5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （22a） 実施例19（19a）の方法に従って、プロピオン
アルデヒドおよび1,1′−カルボニルジイミダゾールの
かわりにパラホルムアルデヒド（12mg）、無水イソ酪酸
（0.17ml）をそれぞれ用いることにより、５−（4,5−
ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−ト
リアゾール−４−カルボン酸エチル（合成例２）（140m
g）から淡黄色油状の２−（イソブチリルオキシメチ
ル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（178mg,99％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.15（3H,d）,1.21（3H,d）,1.
45（3H,t）,2.57〜2.68（1H,m）,4.01（3H,s）,4.03（3
H,s）,4.50（2H,q）,6.20（2H,s）,7.03（1H,s）,7.65
（1H,s）． （22b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（22a）
で得られた２−（イソブチリルオキシメチル）−５−
（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,
2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（610mg）よ
り黄色油状の５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベン
ゾイル）−２−（イソブチリルオキシメチル）−2H−1,
2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（510mg,90
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.18（6H,d）1.28（3H,t）,2.6
1〜2.66（1H,m）,3.65（3H,s）,3.90（3H,s）,4.34（2
H,q）,6.15（1H,s）,6.36（2H,s）,6.50（2H,brs）,6.7
5（1H,s）． EIMS:m/z 420（M+）． （22c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（22b）
で得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾ
イル）−２−（イソブチリルオキシメチル）−2H−1,2,
3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（492mg）より
黄色粉末の標題化合物（360mg,84％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 1.10（6H,d）,2.62〜2.69
（1H,m）,3.84（3H,s） 3.85（3H,s）,6.54（2H,s）,
7.18（1H,s）,7.64（1H,s）,11.16（1H,brs）． EIMS:m/z 374（M+）． 実施例23 ２−（ｎ−ブチリルオキシメチル）−7,8−ジメトキシ
−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,
5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （23a） 実施例19（19a）の方法に従って、プロピオン
アルデヒドおよび1,1′−カルボニルジイミダゾールの
かわりにパラホルムアルデヒド（12mg）、無水酪酸（0.
13ml）をそれぞれ用いることにより、５−（4,5−ジメ
トキシ−２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリア
ゾール−４−カルボン酸エチル（合成例２）（140mg）
から淡黄色泡状の２−（ｎ−ブチリルオキシメチル）−
５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H
−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（178m
g,99％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.92（3H,t）,1.44（3H,t）,1.
61〜1.71（2H,m）,2.44（2H,t）,4.01（3H,s）,4.03（3
H,s）,4.50（2H,q）,6.20（2H,s）,7.03（1H,s）,7.65
（1H,s）． EIMS:m/z 450（M+）． （23b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（23a）
で得られた２−（ｎ−ブチリルオキシメチル）−５−
（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,
2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（160mg）よ
り黄色油状の５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベン
ゾイル）−２−（ｎ−ブチリルオキシメチル）−2H−1,
2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（126mg,83
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.95（3H,t）,1.27（3H,t）,1.
64〜1.70（2H,m）,2.37（2H,t）,3.65（3H,s）,3.91（3
H,s）,4.34（2H,q）,6.15（1H,s）,6.36（2H,s）,6.50
（2H,brs）,6.75（1H,s）． EIMS:m/z 420（M+）． （23c） 実施例３（3c）の方法に従って、上記（23b）
で得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾ
イル）−２−（ｎ−ブチリルオキシメチル）−2H−1,2,
3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（120mg）より
黄色粉末の標題化合物（86mg,80％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 0.87（3H,t）,1.51〜1.60
（2H,m）,2.43（2H,t）,3.84（3H,s）,3.85（3H,s）,6.
54（2H,s）,7.17（1H,s）,7.64（1H,s）,11.2（1H,br
s）． EIMS:m/z 374（M+）． 実施例24 ２−（３−カルボキシプロピオニルオキシメチル）−7,
8−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−
トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （24a） 実施例19（19a）の方法に従って、プロピオン
アルデヒドおよび1,1′−カルボニルジイミダゾールの
かわりにパラホルムアルデヒド（15mg）、コハク酸モノ
ベンジルエステル（520mg）と塩化チオニル（0.91ml）
から調製した酸塩化物の塩化メチレン溶液をそれぞれ用
いることにより、５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロ
ベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボ
ン酸エチル（合成例２）（175mg）から２−（３−（ベ
ンジルオキシカルボニル）プロピオニルオキシメチル）
−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2
H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（148m
g,58％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ1.44（3H,t）,2.69（4H,s）,3.99
（3H,s）,4.02（3H,s）,4.49（2H,q）,5.11（2H,s）,6.
19（2H,s）,7.03（1H,s）,7.30〜7.40（5H,m）,7.63（1
H,s）． （24b） 実施例３（3b）および（3c）の方法に従っ
て、上記（24a）で得られた２−（３−（ベンジルオキ
シカルボニル）プロピオニルオキシメチル）−５−（4,
5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−
トリアゾール−４−カルボン酸エチル（100mg）より標
題化合物（7mg,26％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ2.60（4H,m）,3.83（3H,s）,
3.85（3H,s）,6.54（2H,s）,7.17（1H,s）,7.64（1H,
s）,11.16（1H,s）,12.54（1H,brs）． FABMS:m/z 405（M+＋１）． 実施例25 ２−（シクロヘキシルカルボニルオキシメチル）−7,8
−ジメトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−ト
リアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （25a） 実施例19（19a）の方法に従って、プロピオン
アルデヒドおよび1,1′−カルボニルジイミダゾールの
かわりにパラホルムアルデヒド（15mg）、シクロヘキシ
ルカルボニルクロリド（0.54ml）をそれぞれ用いること
により、５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（合成例２）（175mg）から２−（シクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル）−５−（4,5−ジメトキシ−２
−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４
−カルボン酸エチル（416mg）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ1.20〜2.00（10H,m）,1.44（3H,
t）,2.35（1H,m）,4.00（3H,s）,4.03（3H,s）,4.49（2
H,q）,6.19（2H,s）,7.03（1H,s）,7.65（1H,s）． FABMS:m/z 491（M+＋１）． （25b） 実施例３（3b）および（3c）の方法に従っ
て、上記（25a）で得られた２−（シクロヘキシルカル
ボニルオキシメチル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−
ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−
カルボン酸エチル（ａ）（200mg）より標題化合物（32m
g,18％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.16〜1.90（10H,m）,2.45（1
H,m）,3.83（3H,s）,3.85（3H,s）,6.51（2H,s）,7.16
（1H,s）,7.64（1H,s）,11.15（1H,s）． FABMS:m/z 415（M+＋１）． 実施例26 7,8−ジメトキシ−２−（３−メトキシペンタン−３−
イル）−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾ
ロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （26a） ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（20mg）を
３−ペンタノン（3.1ml）とオルトぎ酸トリメチル（3.3
ml）の塩化メチレン（10ml）溶液に加え、１時間加熱撹
拌した。この溶液（4ml）を５−（4,5−ジメトキシ−２
−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４
−カルボン酸エチル（合成例２）（140mg）の塩化メチ
レン（2ml）溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、
トリエチルアミン（0.05ml）を加えた。常法に従って後
処理、分離精製することにより黄色粉末状の５−（4,5
−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−２−（３−メ
トキシペンタン−３−イル）−2H−1,2,3−トリアゾー
ル−４−カルボン酸エチル（140mg,78％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.75〜0.79（6H,m）,1.45（3H,
t）,2.19〜2.25（4H,m）,2.97（3H,s）,4.01（3H,s）,
4.04（3H,s）,4.49（2H,q）,7.10（1H,s）,7.60（1H,
s）． FABMS:m/z 451（M+＋１）． （26b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（26a）
で得られた５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾ
イル）−２−（３−メトキシペンタン−３−イル）−2H
−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（130m
g）より５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイ
ル）−２−（３−メトキシペンタン−３−イル）−2H−
1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（110mg,9
1％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.87（6H,t）,1.26（3H,t）,2.
33〜2.45（4H,m）,3.13（3H,s）,3.61（3H,s）,3.90（3
H,s）,4.33（2H,q）,6.15（1H,s）,6.49（2H,brs）,6.7
4（1H,s）． FABMS:m/z 421（M+＋１）． （26c） アルゴン雰囲気下、５−（２−アミノ−4,5−
ジメトキシベンゾイル）−２−（３−メトキシペンタン
−３−イル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボ
ン酸エチル（80mg）をイソプロピルアルコール（1.5m
l）に溶解し、カリウム tert−ブトキシド（25mg）を
加え、室温で15分間撹拌した。常法に従って後処理、分
離精製することにより黄色粉末の標題化合物（35mg,49
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.87（6H,t）,2.42（2H,q）,2.
53（2H,q）,3.13（3H,s）,4.00（3H,s）,4.03（3H,s）,
6.66（1H,s）,7.90（1H,s）,9.14（1H,brs）． FABMS:m/z 374（M+）． 実施例27 ２−（４−エトキシヘプタン−４−イル）−7,8−ジメ
トキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾ
ロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （27a） アルゴン雰囲気下、５−（4,5−ジメトキシ−
２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−
４−カルボン酸エチル（合成例２）（140mg）とｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物（2mg）を塩化メチレン（2m
l）に懸濁させ、４−ヘプタノン（0.14ml）とオルトギ
酸トリエチル（0.17ml）を加え、２時間室温で撹拌し
た。さらに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（4.5m
g）を加え、２時間室温で撹拌した。常法に従って、後
処理、分離精製することにより黄色粉末状の２−（４−
エトキシヘプタン−４−イル）−５−（4,5−ジメトキ
シ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾー
ル−４−カルボン酸エチル（160mg,82％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.90（6H,t）,1.00〜1.15（2H,
m）,1.04（3H,t）,1.26〜1.28（2H,m）,1.44（3H,t）,
2.05〜2.21（4H,m）,3.10（2H,q）,4.01（3H,s）,4.04
（3H,s）,4.48（2H,q）,7.08（1H,s）,7.61（1H,s）． EIMS:m/z 492（M+）． （27b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（27a）
で得られた２−（４−エトキシヘプタン−４−イル）−
５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H
−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（190m
g）より黄色油状の５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシ
ベンゾイル）−２−（４−エトキシヘプタン−４−イ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（160mg,90％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.95（6H,t）,1.10〜1.19（2H,
m）,1.11（3H,t）,1.25（3H,t）,1.35〜1.38（2H,m）,
2.24〜2.42（4H,m）,3.25（2H,q）,3.61（3H,s）,3.90
（3H,s）,4.32（2H,q）,6.15（1H,s）,6.50（2H,brs）,
6.74（1H,s）． EIMS:m/z 462（M+）． （27c） 実施例26（26c）の方法に従って、上記（27
b）で得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベン
ゾイル）−２−（４−エトキシヘプタン−４−イル）−
2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（143
mg）より黄色結晶状粉末の標題化合物（75mg,60％）を
得た。
1H−NMR（CDCl3）：δ 0.96（6H,t）,1.11〜1.19（2H,
m）,1.13（3H,t）,1.34〜1.43（2H,m）,2.30〜2.38（2
H,m）,2.44〜2.52（2H,m）,3.28（2H,q）,4.00（3H,
s）,4.05（3H,s）,6.80（1H,s）,7.90（1H,s）,9.68（1
H,brs）． FABMS:m/z 417（M+＋１）． 実施例28 ２−（エトキシメチル）−7,8−ジメトキシ−４（5H）,
10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｃ］
［１］ベンゾアゼピン （28a） アルゴン雰囲気下、５−（4,5−ジメトキシ−
２−ニトロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−
４−カルボン酸エチル（合成例２）（210mg）とｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物（62mg）を塩化メチレン（5m
l）に懸濁させ、ジエトキシメタン（0.5ml）を加え、80
℃で２時間撹拌した。常法に従って後処理、分離精製す
ることにより黄色粉末状の２−（エトキシメチル）−５
−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−
1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（242mg,9
9％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.17（3H,t）,1.45（3H,t）,3.
55（2H,q）,4.00（3H,s）,4.03（3H,s）,4.49（2H,q）,
5.62（2H,s）,7.05（1H,s）,7.64（1H,s）． EIMS:m/z 408（M+）． （28b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（28a）
で得られた２−（エトキシメチル）−５−（4,5−ジメ
トキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリア
ゾール−４−カルボン酸エチル（220mg）より黄色油状
の５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル）−
２−（エトキシメチル）−2H−1,2,3−トリアゾール−
４−カルボン酸エチル（178mg,88％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.21（3H,t）,1.26（3H,t）,3.
63（3H,s）,3.70（2H,q）,3.90（3H,s）,4.43（2H,q）,
5.78（2H,s）,6.15（1H,s）,6.50（2H,brs）,6.73（1H,
s）． EIMS:m/z 378（M+）． （28c） 実施例26（26c）の方法に従って、上記（28
b）で得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベン
ゾイル）−２−（エトキシメチル）−2H−1,2,3−トリ
アゾール−４−カルボン酸エチル（142mg）より黄色粉
末の標題化合物（116mg,92％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 1.12（3H,t）,3.64（2H,
q）,3.83（3H,s）,3.85（3H,s）,5.94（2H,s）,7.13（1
H,s）,7.65（1H,s）,11.2（1H,brs）． EIMS:m/z 332（M+）． 実施例29 ２−（イソプロポキシメチル）−7,8−ジメトキシ−４
（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−
ｃ］［１］ベンゾアゼピン （29a） 実施例19（19a）の方法に従って、プロピオン
アルデヒドおよび1,1′−カルボニルジイミダゾールの
かわりにパラホルムアルデヒド（42mg）、イソプロピル
アルコール（0.092ml）をそれぞれ用いることにより、
５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−1H
−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（合成
例２）（210mg）から淡黄色油状の２−（イソプロポキ
シメチル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベン
ゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸
エチル（215mg,85％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.17（6H,d）,1.45（3H,t）,3.
74〜3.80（1H,m）,4.00（3H,s）,4.03（3H,s）,4.49（2
H,q）,5.63（2H,s）,7.04（1H,s）,7.64（1H,s）． EIMS:m/z 422（M+）． （29b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（29a）
で得られた２−（イソプロポキシメチル）−５−（4,5
−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−
トリアゾール−４−カルボン酸エチル（200mg）より黄
色油状の５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイ
ル）−２−（イソプロポキシメチル）−2H−1,2,3−ト
リアゾール−４−カルボン酸エチル（190mg）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.17（6H,d）,1.26（3H,t）,3.
63（3H,s）,3.80〜3.90（1H,m）,3.90（3H,s）,4.43（2
H,q）,5.80（2H,s）,6.16（1H,s）,6.50（2H,brs）,6.7
2（1H,s）． EIMS:m/z 392（M+）． （29c） 実施例26（26c）の方法に従って、上記（26
b）で得られた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベン
ゾイル）−２−（イソプロポキシメチル）−2H−1,2,3
−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（180mg）より
黄色粉末の標題化合物（110mg,70％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 1.12（6H,d）,3.84（3H,
s）,3.85（3H,s）,3.93〜3.95（1H,m）,5.96（2H,s）,
7.18（1H,s）,7.66（1H,s）,11.1 （1H,brs）． EIMS:m/z 346（M+）． 実施例30 ２−（１−（1,3−ジエトキシ−２−プロポキシカルボ
ニルオキシ）−２−メチルプロピル）−7,8−ジメトキ
シ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ
［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （30a） 実施例19（19a）に従ってプロピオンアルデヒ
ドのかわりにイソブチルアルデヒド（0.078ml）を用
い、５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）
−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
（合成例２）（280mg）から２−（１−（１−イミダゾ
リルカルボニルオキシ）−２−メチルプロピル）−５−
（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,
2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（252mg,61
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.82（3H,d）,1.12（3H,d）,1.
44（3H,t）,2.64〜2.81（1H,m）,4.01（3H,s）,4.04（3
H,s）,4.50（2H,q）,6.67（1H,d）,7.08（2H,m）,7.41
（1H,s）,7.59（1H,s）,8.14（1H,m）． LCMS:m/z 517（M-＋１）． （30b） 実施例19（19b）に従って、３−ペンタノール
のかわりに1,3−ジエトキシ−２−プロパノール（0.6m
l）を用い、上記（30a）で得られた２−（１−（１−イ
ミダゾリルカルボニルオキシ）−２−メチルプロピル）
−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2
H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（325m
g）から淡黄色油状の２−（１−（1,3−ジエトキシ−２
−プロポキシカルボニルオキシ）−２−メチルプロピ
ル）−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（165mg,44％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.71（3H,d）,1.08〜1.25（9H,
m）,1.45（3H,t）,2.49〜2.61（1H,m）,3.38〜3.63（8
H,m）,4.01（3H,s）,4.04（3H,s）,4.50（2H,q）,4.92
〜4.94（1H,m）,6.38（1H,d）,7.06（1H,s）,7.62（1H,
s）． LCMS:m/z 597（M+＋１）． （30c） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（30b）
で得られた２−（１−（1,3−ジエトキシ−２−プロポ
キシカルボニルオキシ）−２−メチルプロピル）−５−
（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,
2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（240mg）か
ら淡黄色油状の５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベ
ンゾイル）−２−（１−（1,3−ジエトキシ−２−プロ
ポキシカルボニルオキシ）−２−メチルプロピル）−2H
−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（177m
g,78％）を得た。1 H−NMR （CDCl3）：δ 0.85（3H,d）,1.08〜1.21（9
H,m）,1.29（3H,t）,2.75〜2.81（1H,m）,3.40〜3.72
（11H,m）,3.91（3H,s）,4.34（2H,q）,4.92〜4.97（1
H,m）,6.15（1H,s）,6.50（2H,brs）,654（1H,d）,6.79
（1H,s）． LCMS:m/z 567（M+＋１）． （30d） 実施例３（3c）に従って、上記（30c）で得ら
れた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾイル）
−２−（１−（1,3−ジエトキシ−２−プロポキシカル
ボニルオキシ）−２−メチルプロピル）−2H−1,2,3−
トリアゾール−４−カルボン酸エチル（175mg）から淡
黄色結晶状粉末の標題化合物（6.5mg,40％）を得た。1 H−NMR （CDCl3）：δ 0.85（3H,t）,1.09（3H,t）,
1.16〜1.19（6H,m）,2.75〜2.85（1H,m）,3.38〜3.66
（8H,m）,4.00（3H,s）,4.04（3H,s）,4.88〜4.93（1H,
m）,6.68（1H,s）,6.70（1H,d）,7.88（1H,s）,9.31（1
H,s）． FABMS:m/z 521（M+＋１）． 実施例31 7,8−ジメトキシ−２−（１−（２−（２−メトキシエ
トキシ）エトキシカルボニルオキシ）−２−メチルプロ
ピル）−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾ
ロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （31a） 実施例19（19b）に従って、３−ペンタノール
のかわりにジエチレングリコールモノメチルエーテル
（3.6ml）を用いトリフルオロ酢酸（3.8ml）を加えるこ
とにより、上記（30a）で得られた２−（１−（１−イ
ミダゾリルカルボニルオキシ）−２−メチルプロピル）
−５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2
H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（13.0
g）から２−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エ
トキシカルボニルオキシ）−２−メチルプロピル）−５
−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−
1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（8.82g,5
2％）を得た。1 H−NMR （CDCl3）：δ 0.72（3H,d）,1.07（3H,d）,
1.44（3H,t）,2.50〜2.65（1H,m）,3.36（3H,s）,3.50
〜3.55（2H,m）,3.60〜3.65（2H,m）,3.65〜3.75（2H,
m）,4.01（3H,s）,4.04（3H,s）,4.20〜4.35（2H,m）,
4.49（2H,q）,6.35（1H,d）,7.07（1H,s）,7.6（1H,
s）． （31b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（31a）
で得られた２−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシカルボニルオキシ）−２−メチルプロピル）−
５−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H
−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（1.15
g）から５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシ）−２−
（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボ
ニルオキシ）−２−メチルプロピル）−2H−1,2,3−ト
リアゾール−４−カルボン酸エチル（1.14g,100％）を
得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.85（3H,d）,1.15（3H,d）,1.
29（3H,t）,2.70〜2.85（1H,m）,3.36（3H,s）,3.50〜
3.55（2H,m）,3.60〜3.65（2H,m）,3.64（3H,s）,3.69
〜3.75（2H,m）,3.90（3H,s）,4.35（2H,q）,4.20〜4.4
0（2H,m）,6.14（1H,s）,6.49（2H,s）,6.53（1H,d）,
6.78（1H,s）． （31c） 実施例３（3c）に従って、上記（31b）で得ら
れた５−（２−アミノ−4,5−ジメトキシ）−２−（１
−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル
オキシ）−２−メチルプロピル）−2H−1,2,3−トリア
ゾール−４−カルボン酸エチル（1.11mg）から淡黄色結
晶状粉末の標題化合物（750mg,75％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.86（3H,d）,1.17（3H,d）,2.
75〜2.90（1H,m）,3.35（3H,s）,3.50〜3.55（2H,m）,
3.60〜3.65（2H,m）,3.71（2H,t）,4.00（3H,s）,4.07
（3H,s）,4.26（1H,dt）,4.34（1H,dt）,6.68（1H,d）,
6.85（1H,s）,7.88（1H,s）,9.94（1H,s）． 実施例32 ２−（１−（1,3−ジエトキシ−２−プロポキシカルボ
ニルオキシ）−２−メチルプロピル）−８−イソプロポ
キシ−７−メトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,
2,3−トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン （32a） ４−（５−イソプロポキシ−４−メトキシ−
２−ニトロベンゾイル）−１−（４−メトキシベンジ
ル）−1H−1,2,3−トリアゾール−５−カルボン酸エチ
ル（合成例３、ｂ−１）と５−（５−イソプロポキシ−
４−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−１−（４−メ
トキシベンジル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カ
ルボン酸エチル（合成例３、ｂ−２）の約1:1混合物
（2.49g）から合成例２に記載の方法に従って５−（５
−イソプロポキシ−４−メトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（1.47g,78％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.43（9H,d）,4.00（3H,s）,4.
47（2H,q）,4.65〜4.80（1H,m）,7.00（1H,s）,7.66（1
H,s）． （32b） 上記（32a）で得られた５−（５−イソプロポ
キシ−４−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−1H−1,
2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（1.14g）の
塩化メチレン溶液（17ml）に、−20℃でｐ−トルエンス
ルホン酸・一水和物（57mg）およびイソブチルアルデヒ
ド（0.41ml）を加え同温にて１時間攪拌した。反応液に
1,1′−カルボニルジイミダゾール（732mg）を、さらに
１時間後に1,3−ジエトキシ−２−プロパノール（4.70m
l）を加えた。反応液を−30℃に冷却しトリフルオロ酢
酸（0.70ml）を加え、室温に昇温し25時間攪拌した。反
応液に氷冷下で0.5M塩酸を加え反応を停止させた後のち
分液し、有機層を７％炭酸水素ナトリウム水溶液で５回
洗浄し溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエ
ーテルおよび水を加えた。分液後の有機層を順に水で２
回、0.5M塩酸、水で２回、20％食塩水で洗浄した。溶媒
を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、２−
（１−（1,3−ジエトキシ−２−プロポキシカルボニル
オキシ）−２−メチルプロピル）−５−（５−イソプロ
ポキシ−４−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−
1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチルの粗生成
物（1.15g）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.71（3H,d）,1.07（3H,d）,1.
10（3H,t）,1.15（3H,t）,1.41〜1.47（9H,m）,2.54〜
2.65（1H,m）,3.40〜3.64（8H,m）,4.01（3H,s）,4.49
（2H,q）,4.68〜4.76（1H,m）,4.90〜4.96（1H,m）,6.3
9（1H,d）,7.03（1H,s）,7.61（1H,s）． EIMS:m/z 624（M+）． （32b） 実施例３（3b）の方法に従って、上記（32a）
で得られた２−（１−（1,3−ジエトキシ−２−プロポ
キシカルボニルオキシ）−２−メチルプロピル）−５−
（５−イソプロポキシ−４−メトキシ−２−ニトロベン
ゾイル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸
エチル（1.12g）から５−（２−アミノ−５−イソプロ
ポキシ−４−メトキシベンゾイル）−２−（１−（1,3
−ジエトキシ−２−プロポキシカルボニルオキシ）−２
−メチルプロピル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−
カルボン酸エチル（1.08g,100％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.85（3H,d）,1.13（3H,t）,1.
18（3H,t）,1.23（6H,2d）,1.26（3H,t）,1.49（3H,
d）,2.73〜2.82（1H,m）,3.40〜3.68（8H,m）,4.09〜4.
17（1H,m）,4.33（2H,q）,4.93〜5.00（1H,m）,6.13（1
H,s）,6.46（2H,s）,6.56（1H,d）,6.83（1H,s）． EIMS:m/z 594（M-）． （32c） 実施例３（3c）に従って、上記（32b）で得ら
れた５−（２−アミノ−５−イソプロポキシ−４−メト
キシベンゾイル）−２−（１−（1,3−ジエトキシ−２
−プロポキシカルボニルオキシ）−２−メチルプロピ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（1.08g）から標題化合物（634mg,2工程65％）を得
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.85（3H,d）,1.08（3H,t）,1.
17（3H,d）,1.18（3H,t）,1.42（6H,d）,2.78〜2.90（1
H,m）,3.36〜3.66（8H,m）,4.03（3H,s）,4.68〜4.79
（1H,m）,4.90〜5.00（1H,m）,6.70（1H,d）,6.79（1H,
s）,7.90（1H,s）,9.74（1H,s）． EIMS:m/z 548（M-）． 実施例33 ８−イソプロポキシ−２−（１−イソプロポキシカルボ
ニルオキシ−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４
（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−
ｃ］［１］ベンゾアゼピン （33a） アルゴン雰囲気下、室温で上記（32a）で得ら
れた５−（５−イソプロポキシ−４−メトキシ−２−ニ
トロベンゾイル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カ
ルボン酸エチル（8.01g）のアセトン（150ml）溶液にイ
ソブチルアルデヒド（2.9ml）、ヨウ化ナトリウム（3.1
8g）、炭酸カリウム（11.69g）、クロロぎ酸イソプロピ
ル（7.2ml）をこの順に加え、同温で19.5時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、反応を止めた後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を20％食塩水で洗った後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた混合
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル）により精製し、２−（１−イソプロポキシ
カルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−５−（５−
イソプロポキシ−４−メトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチ
ル（10.12g,89％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ0.72（3H,d）,1.05（3H,d）,1.26
（3H,d）,1.28（3H,d）,1.44（3H,t）,2.57（1H,m）,4.
00（3H,s）,4.49（2H,q）,4.72（1H,m）,4.85（1H,sep
t.）,6.36（1H,d）,7.01（1H,s）,7.60（1H,s）． TSPMS:537（M+＋１）． （33b） 実施例３（3b）に従って、上記（33a）で得ら
れた２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−
メチルプロピル）−５−（５−イソプロポキシ−４−メ
トキシ−２−ニトロベンゾイル）−2H−1,2,3−トリア
ゾール−４−カルボン酸エチル（10.12g）から５−（２
−アミノ−５−イソプロポキシ−４−メトキシベンゾイ
ル）−２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２
−）メチルプロピル）−2H−1,2,3−トリアゾール−４
−カルボン酸エチルを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.85（3H,d）,1.15（3H,d）,1.
22（6H,d）,1.2〜1.4（9H,m）,2.76（1H,d）,3.87（3H,
s）,4.10（1H,m）,4.30（2H,m）,4.88（1H,sept.）,6.1
3（1H,s）,6.53（1H,d）,6.81（1H,s）． TSPMS:507（M+＋１）． （33c） アルゴン雰囲気下、上記（33b）で得た５−
（２−アミノ−５−イソプロポキシ−４−メトキシベン
ゾイル）−２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ
−２−メチルプロピル）−2H−1,2,3−トリアゾール−
４−カルボン酸エチルの酢酸（100ml）溶液を90℃で3.5
時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、トルエンを加
え、再度濃縮した。塩化メチレンで抽出し、７％炭酸水
素ナトリウム水溶液で２回、10％食塩水で１回洗浄し
た。有機層を濃縮した後、溶媒を留去した。得られた混
合物をイソプロピルアルコールで２回洗浄した後、カラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で
精製し、標題化合物（4.02g,2工程45％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.85（3H,s）,1.16（3H,d）,1.
26（3H,d）,1.31（3H,d）,1.42（6H,d）,2.81（1H,m）,
4.03（3H,s）,4.74（1H,sept.）,4.86（1H,sept.）,6.6
8（1H,d）,6.76（1H,s）,7.90（1H,s）,9.64（1H,br
s）． FABMS:461（M+＋１）． 実施例１〜33の標題化合物を化学式で表すと下記の通
りである。
製剤例１ 錠剤の調製法 実施例20の化合物（50.0g）、乳糖（139.0g）、ヒド
ロキシプロピルセルロース（HPC−SL:6.0g）、カルメロ
ースカルシウム（4.0g）および精製水（9.0g）を混和し
て造粒・乾燥・整粒し、得られた顆粒にステアリン酸マ
グネシウム（1.0g）を加えて混和した後打錠すること
で、１錠あたり50mgの実施例20の化合物を含有する錠剤
を得た。
製剤例２ 細粒の調製法 実施例20の化合物（50.0g）、乳糖（420g）、ヒドロ
キシプロピルセルロース（HPC−SL:15g）、カルメロー
スカルシウム（10g）および精製水（30g）を混和して造
粒・乾燥・整粒・篩過した後、ステアリン酸マグネシウ
ム（5.0g）を加えて混和することで、製剤1.0gあたり10
0mgの実施例20の化合物を含有する細粒剤を得た。
薬理試験例 合成例１の化合物と実施例７および実施例20の化合物
をそれぞれ0.5％メチルセルロース水溶液中に懸濁また
は溶解させた。これらをイヌまたはラットにそれぞれ同
一モル数になるように経口投与した。投与後、各動物個
体の血漿中に含まれる化合物をHPLCにて定量した。結果
は表５に示される通りであった。各検体における吸収は
血漿中薬物濃度−時間曲線下面積（AUC）で評価した。
プロドラッグである実施例７および20の化合物は活性本
体である合成例１の化合物と比較してイヌでは３から４
倍、ラットでは３から７倍にAUCを高めた。
単回投与による急性毒性試験 実施例20の化合物を0.5％メチルセルロース水溶液に
均一に懸濁したものを、５週齢のICR系雄性マウスに強
制的に経口投与した。実施例20の化合物の投与量2g/kg
では全例生存し異常は認められなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 205/56 Ｃ０７Ｃ 205/56 229/22 229/22 Ｃ０７Ｄ 249/04 ５０３ Ｃ０７Ｄ 249/04 ５０３ Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｕ (72)発明者 堤 誠司 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 川口 真美 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 北川 英男 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 高田 ひろみ 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 宍倉 孝 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 石倉 豊昭 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 節原 謙一 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 岡田 裕美子 神奈川県小田原市栢山788 明治製菓株 式会社薬品技術研究所内 (72)発明者 宮本 幸子 神奈川県小田原市栢山788 明治製菓株 式会社薬品技術研究所内 (72)発明者 塩原 万紀 神奈川県小田原市栢山788 明治製菓株 式会社薬品技術研究所内 (56)参考文献 特開 平１−242550（ＪＰ，Ａ) 国際公開97／258（ＷＯ，Ａ１) 国際公開94／24087（ＷＯ，Ａ１) 欧州特許出願公開686636（ＥＰ，Ａ １) Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，Ｖｏ ｌ．80，Ｎｏ．１（1997），ｐｐ．65− 72 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/55 C07C 59/90 C07C 69/738 C07C 205/56 C07C 229/22 C07D 249/04 C07F 9/09 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (29)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の式（Ｉ）の化合物、または薬理学的
    に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 ［上記式中、 R1は、水素原子、水酸基、C1-4アルキル基、またはフェ
    ニルC1-4アルキル基を表わす。 R2、R3、R4およびR5は、同一または異なっていてもよ
    く、以下の（ａ）〜（ｎ）のいずれかを表す。 （ａ）水素原子； （ｂ）ハロゲン原子； （ｃ）保護されていてもよい水酸基； （ｄ）ホルミル基； （ｅ）C1-12アルキル基 （このアルキル基は、ハロゲン原子で置換されていても
    よい）； （ｆ）C2-12アルケニル基 （このアルケニル基は炭素−炭素二重結合を一個以上含
    み、また （１）ハロゲン原子、 （２）シアノ基、 （３）基−COR9 （ここで、R9は、水素原子、またはC1-6アルキル基を表
    す）、 （４）基−COOR10 （ここで、R10は、水素原子、またはC1-6アルキル基を
    表す）、 （５）基−CONR11R12 （ここで、R11およびR12は同一または異なっていてもよ
    く、 （イ）水素原子、 （ロ）C1-6アルキル基 （このアルキル基は、アミノ基（このアミノ基は、C1-4
    アルキル基で置換されていてもよい）、フェニル基（こ
    のフェニル基は、C1-4アルキル基（このアルキル基は、
    C1-4アルキル基で置換されていてもよい窒素原子を一個
    または二個含んでなる飽和５−７員複素環（この複素環
    はピリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾー
    ル、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロ
    リジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサゾリ
    ン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群選択される
    環である）で置換されていてもよい）、または飽和また
    は不飽和の５−７員複素環（この複素環はピリジン、イ
    ミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、
    フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピペリジ
    ン、テトラヒドロフランおよびオキサゾリンからなる群
    から選択される環である）で置換されていてもよい）、 （ハ）フェニル基（このフェニル基は、カルボキシル基
    で置換されていてもよい）、または （ニ）飽和または不飽和の５−７員環複素環（この複素
    環はピリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾー
    ル、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロ
    リジン、ピペリジン、テトラヒドロフランおよびオキサ
    ゾリンからなる群から選択される環である） を表す） （６）飽和または不飽和の５−７員複素環 （この複素環は、ピリジン、イミダゾール、オキサゾー
    ル、チアゾール、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピ
    ロール、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン
    およびオキサゾリンからなる群から選択される環であ
    り、C1-4アルキル基で置換されていてもよい） で置換されていてもよい）； （ｇ）C1-12アルコキシ基 （このアルコキシ基は、 （１）ハロゲン原子、 （２）水酸基、 （３）シアノ基、 （４）C3-7シクロアルキル基、 （５）フェニル基、 （６）C1-4アルコキシ基、 （７）フェノキシ基 （８）アミノ基 （このアミノ基は、C1-4アルキル基で置換されていても
    よい） （９）基−COR13 （ここで、R13は、水素原子、C1-6アルキル基、フェニ
    ル基（このフェニル基は、ハロゲン原子、またはC1-4ア
    ルコキシ基で置換されていてもよい）、 またはフェニルC1-4アルキル基を表す） （10）基−COOR14 （ここで、R14は水素原子、またはC1-6アルキル基を表
    わす）、 （11）基−CONR15R16 （ここで、R15およびR16は同一または異なっていてもよ
    く、水素原子、またはC1-6アルキル基（このアルキル基
    は、飽和または不飽和５−７員複素環（この複素環は、
    ピリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、
    ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジ
    ン、ピペリジン、テトラヒドロフランおよびオキサゾリ
    ンからなる群から選択される環である）で置換されてい
    てもよい）を表す）、または （12）飽和または不飽和の５−７員複素環（この複素環
    は、ピリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾー
    ル、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロ
    リジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサゾリ
    ン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択さ
    れる環であり、C1-4アルキル基、またはフェニルC1-4ア
    ルキル基で置換されていてもよい） で置換されていてもよい）； （ｈ）基−Ｃ＝Ｎ−OR16 （ここで、R16は、水素原子、C1-6アルキル基、フェニ
    ルC1-4アルキル基、またはフェニル基を表す）； （ｉ）基−（CH2）mOR17 （ここで、ｍは１〜４の整数を表わし、R17は水素原
    子、C1-6アルキル基、またはフェニルC1-4アルキル基
    （このフェニルアルキル基のベンゼン環上の一以上の水
    素原子は、C1-4アルキル基で置換されてもよい）を表わ
    す）； （ｊ）基−（CH2）ｋ−COR18 （ここで、ｋは０〜４の整数を表わし、R18は、水素原
    子、またはC1-4アルキル基を表す）； （ｋ）基−（CH2）ｊ−COOR19 （ここで、ｊは０〜４の整数を表わし、R19は、水素原
    子、C1-6アルキル基を表す）； （ｌ）基−（CH2）ｐ−NR20R21 （ここで、ｐは１〜４の整数を表わし、R20およびR21は
    同一または異なっていてもよく、 （１）水素原子、 （２）C1-6アルキル基 （このアルキル基は、アミノ基（このアミノ基はC1-4ア
    ルキル基で置換されていてもよい）で置換されていても
    よい）、 （３）フェニルC1-4アルキル基、 （４）基−COR22 （ここで、R22は、水素原子、C1-4アルキル（このアル
    キル基はカルボキシル基で置換されていてもよい）を表
    す）、または （５）基−SO2R23 （ここで、R23は、C1-4アルキル基、またはフェニル基
    （このフェニル基は、ハロゲン原子で置換されていても
    よい）を表す） を表す）； （ｍ）基−（CH2）ｑ−CONR24R25 （ここで、ｑは０〜４の整数を表わし、R24およびR25は
    同一または異なっていてもよく、水素原子、飽和または
    不飽和の５〜７員複素環（この複素環はピリジン、イミ
    ダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、フ
    ラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピペリジ
    ン、テトラヒドロフランおよびオキサゾリンからなる群
    から選択される環である）、またはC1-6アルキル基（こ
    のアルキル基は、飽和または不飽和の５〜７員複素環
    （この複素環は、ピリジン、イミダゾール、オキサゾー
    ル、チアゾール、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピ
    ロール、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン
    およびオキサゾリンからなる群から選択される環であ
    る）で置換されていてもよい）を表すか、またはR24とR
    25とは、それが結合している窒素原子と一緒になって形
    成する飽和または不飽和の５〜７員複素環（この複素環
    は、ピリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾー
    ル、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロ
    リジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサゾリ
    ン、ピペラジン、モルホリン、スクシンイミド、インド
    ール、イソインドール、フタルイミド、ベンゾチアゾー
    ルおよび1,1−ジオキソ−ベンゾチアゾールからなる群
    から選択される環であり、またC1-4アルキル基で置換さ
    れていてもよい）を表す）； （ｎ）基−NR26R27 （ここで、R26およびR27は同一または異なっていてもよ
    く、水素原子、または基−COR28（ここで、R28は、水素
    原子、C1-6アルキル基、またはフェニル基（このフェニ
    ル基は、C1-4アルキル基、またはC1-6アルコキシ基（こ
    のアルコキシ基はフェニル基で置換されていてもよい）
    で置換されていてもよい）を表す）； R31およびR32は、同一または異なっていてもよく、水素
    原子またはC1-6のアルキル基（このアルキル基は、ハロ
    ゲン原子により置換されてもよい）を表す。 Ｑは、下記基（ｉ）〜（iv）から選択される基、または
    ハロゲン原子若しくはC1-6アルコキシ基を表す。 （上記基中、 R33は、 C1-6アルキル基（このアルキル基は、C1-6アルコキシ基
    （このC1-6アルコキシ基はC1-6アルコキシ基で置換され
    ていてもよい）、フェニル基（このフェニル基はC1-6ア
    ルコキシ基、アミノ基、またはニトロ基により置換され
    ていてもよい）、または飽和または不飽和の５−７員複
    素環（この複素環は、ピリジン、イミダゾール、オキサ
    ゾール、チアゾール、ピリミジン、フラン、チオフェ
    ン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロ
    フランおよびオキサゾリンからなる群から選択される環
    であり、C1-6アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基に
    より置換されていてもよい）により置換されてもよ
    い）、 フェニル基（このフェニル基は、C1-6アルコキシ基、ア
    ミノ基またはニトロ基により置換されていてもよい）、
    または 飽和若しくは不飽和の５−７員複素環（この複素環は、
    ピリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、
    ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジ
    ン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサゾリン、
    ピペラジンおよびテトラヒドロピラニルからなる群から
    選択される環であり、C1-6アルコキシ基、アミノ基また
    はニトロ基により置換されていてもよい）を表すか、ま
    たは、 R31またはR32のいずれか一方と一緒になって、C1-4アル
    キレン基を形成していてもよく、 R34は、 C1-16アルキル基（このアルキル基は、ハロゲン原子、
    カルボキシル基、フェニル基（このフェニル基はC1-6ア
    ルコキシ基、アミノ基またはニトロ基により置換されて
    いてもよい）、または飽和若しくは不飽和の５−７員複
    素環（こと複素環は、ピリジン、イミダゾール、オキサ
    ゾール、チアゾール、ピリミジン、フラン、チオフェ
    ン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロ
    フランおよびオキサゾリンからなる群から選択される環
    であり、C1-6アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基に
    より置換されていてもよい）により置換されていてもよ
    い）、 フェニル基（このフェニル基は、C1-6アルコキシ基、ア
    ミノ基またはニトロ基により置換されていてもよい）、
    または 飽和若しくは不飽和の５−７員複素環（この複素環は、
    ピリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、
    ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジ
    ン、ピペリジン、テトラヒドロフランおよびオキサゾリ
    ンからなる群から選択される環であり、C1-6アルコキシ
    基、アミノ基またはニトロ基により置換されていてもよ
    い）を表し、 R35およびR36は、同一または異なっていてもよく、水素
    原子またはC1-6アルキル基（このアルキル基は、C1-4ア
    ルキル基により置換されていてもよいアミノ基により置
    換されていてもよい）を表すか、または、 R35およびR36はそれらが結合している窒素原子と一緒に
    なって飽和若しくは不飽和の５−７員複素環（この複素
    環は、ピリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾ
    ール、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピペリジ
    ン、オキサゾリン、ピペラジンおよびモルホリンからな
    る群から選択される環である）を形成してもよく、 R37およびR38は、同一または異なっていてもよく、C1-6
    アルキル基を表す。） 但し、基−CR31R32Qが、ハロゲン原子またはC1-6アルコ
    キシ基により置換されたC1-6アルキル基を表すことはな
    い。〕
  2. 【請求項２】R1が水素原子であり、かつR2、R3、R4、お
    よびR5が水素原子、または（ｇ）C1-12アルコキシ基で
    あり、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1、R2、およびR5が水素原子であり、かつ
    R3およびR4が水素原子または（ｇ）C1-12アルコキシ基
    である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1、R2、R4、およびR5が水素原子であり、
    かつR3が（ｇ）C1-12アルコキシ基である、請求項１に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1、R2、R3、およびR5が水素原子であり、
    かつR4が（ｇ）C1-12アルコキシ基である、請求項１に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】式（I a）の化合物または薬理学的に許容
    されるそれらの塩もしくは溶媒和物。 ［上記式中、 R41およびR42は、同一または異なっていてもよく、水素
    原子、保護されていてもよい水酸基、C1-6アルコキシ基
    （このアルコキシ基は、ハロゲン原子により置換されて
    いてもよい）、またはC1-6アルキル基（このアルキル基
    は、ハロゲン原子により置換されてもよい）を表し、 R31、R32およびＱは、請求項１において定義された内容
    と同一の内容を表し、但し、基−CR31R32が、ハロゲン
    原子またはC1-6アルコキシ基により置換されたC1-6アル
    キル基を表すことはない。］
  7. 【請求項７】R41およびR42がC1-6アルコキシ基を表し、
    かつＱが基（ｉ）を表す、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】２−（１−イソプロポキシカルボニルオキ
    シ−２−メチルプロピル）−7,8−ジメトキシ−４（5
    H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｃ］
    ［１］ベンゾアゼピン、 ２−（１−（1,3−ジエトキシ−２−プロポキシカルボ
    ニルオキシ）−２−メチルプロピル）−7,8−ジメトキ
    シ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ
    ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、 ２−（１−（1,3−ジエトキシ−２−プロポキシカルボ
    ニルオキシ）−２−メチルプロピル）−８−イソプロポ
    キシ−７−メトキシ−４（5H）,10−ジオキソ−2H−1,
    2,3−トリアゾロ［4,5−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、 ８−イソプロポキシ−２−（１−イソプロポキシカルボ
    ニルオキシ−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４
    （5H）,10−ジオキソ−2H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−
    ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはそれらの塩若しくは
    溶媒和物。
  9. 【請求項９】請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合
    物または楽理学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物
    を含む、医薬組成物。
  10. 【請求項１０】アレルギー疾患の治療に用いられる、請
    求項９に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】アレルギー疾患の治療用薬剤の製造のた
    めの、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物また
    は薬理学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使
    用。
  12. 【請求項１２】式（II）の化合物またはその塩若しくは
    溶媒和物。 （上記式中、R51はニトロ基またはアミノ基を表し、R52
    は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｑ、
    R2〜R5、R31、およびR32は請求項１で定義された内容と
    同様の内容を表し、但し、基−CR31R32Qが、ハロゲン原
    子またはC1-6アルコキシ基により置換されたC1-6アルキ
    ル基を表すことはない。）
  13. 【請求項１３】式（II′）化合物またはその塩若しくは
    溶媒和物。 （上記式中、Ｑ、R2〜R5、R31、R32、R51、およびR52は
    請求項１および12で定義された内容と同様の内容を表
    し、但し、基−CR31R32Qが、ハロゲン原子またはC1-6ア
    ルコキシ基により置換されたC1-6アルキル基を表すこと
    はない。）
  14. 【請求項１４】式（VI）の化合物またはその塩若しくは
    溶媒和物。 （上記式中、Ｑ、R2〜R5、R31、R32、およびR52は請求
    項１および12で定義された内容と同様の内容を表す。）
  15. 【請求項１５】式（VI′）の化合物またはその塩若しく
    は溶媒和物。 （上記式中、Ｑ、R2〜R5、R31、R32、R52は請求項１お
    よび12で定義された内容と同様の内容を表す。）
  16. 【請求項１６】式（VIII）の化合物またはその塩若しく
    は溶媒和物。 （上記式中、R2〜R5、およびR52は請求項１および12で
    定義された内容と同様の内容を表す。）
  17. 【請求項１７】式（VIII）の化合物またはその塩若しく
    は溶媒和物。 （上記式中、R61は、トリアゾールの保護基を表し、R2
    〜R5およびR52は請求項１および12で定義された内容と
    同様の内容を表す。）
  18. 【請求項１８】式（II a′）の化合物： （上記式中、Ｑは請求項１で定義された基（ｉ）を表
    し、R2〜R5、R31、R32、R51、およびR52は請求項１およ
    び12で定義された内容と同様の内容を表す。）の製造法
    であって、 （１）式（Ｖ）の化合物： （上記式中、R2〜R5、およびR52は請求項１および12で
    定義された内容と同様の内容を表す。） と式R31R32C＝Ｏ（R31およびR32は請求項１で定義され
    た内容と同様の内容を表す）の化合物とを反応させ、 （２）（１）で得られた化合物を式R71−Ｃ（＝Ｏ）−R
    72（R71およびR72はそれぞれ塩素原子、４−ニトロフェ
    ニル基、１−イミダゾリル基を表す）の化合物と反応さ
    せ、そして （３）（２）で得られた化合物を式R33OH（式中、R33は
    請求項１で定義された内容を表す。）の化合物と反応さ
    せる、 ことを含む製造法。
  19. 【請求項１９】式（II a′）の化合物： （上記式中、Ｑは請求項１で定義された基（ｉ）を表
    し、R2〜R5、R31、R32、R51、およびR52は請求項１およ
    び12で定義された内容と同様の内容を表す。）の製造法
    であって、 （１）式（Ｖ）の化合物： （上記式中、R2〜R5、およびR52は請求項１および12で
    定義された内容と同様の内容を表す。） を式R31R32C＝Ｏ（R31およびR32は請求項１で定義され
    た内容と同様の内容を表す）の化合物と反応させ、そし
    て （２）（１）で得られた化合物をHalCOOR33（Halはハロ
    ゲン原子を表し、R33は請求項１で定義した内容と同様
    の内容を表す）の化合物と、炭酸アルカリ金属およびヨ
    ウ素化アルカリ金属とともに反応させる、 ことを含む製造法。
  20. 【請求項２０】式（II a′）の化合物： （上記式中、Ｑは請求項１で定義された基（ｉ）を表
    し、R2〜R5、R31、R32、R51、およびR52は請求項１およ
    び12で定義された内容と同様の内容を表す。）の製造法
    であって、 式（Ｖ）の化合物： （上記式中、R2〜R5、およびR52は請求項１および12で
    定義された内容と同様の内容を表す。） を式（IV）の化合物： （Halはハロゲン原子を表し、Ｑは請求項１で定義され
    た基（ｉ）を表し、R31およびR32は請求項１で定義した
    内容と同様の内容を表す）と無機塩基およびヨウ素化ア
    ルカリ金属の存在下で反応させることを含む製造法。
  21. 【請求項２１】式（VI′）の化合物： （上記式中、Ｑは請求項１で定義された基（ｉ）を表
    し、R2〜R5、R31、R32、およびR52は請求項１および12
    で定義された内容と同様の内容を表す。） の製造法であって、 （１）式（VII）の化合物： （上記式中、R2〜R5、およびR52は請求項１および12で
    定義された内容と同様の内容を表す。） と式R31R32C＝Ｏ（R31およびR32は請求項１で定義され
    た内容と同様の内容を表す）の化合物とを反応させ、 （２）（１）で得られた化合物を式R71−Ｃ（＝Ｏ）−R
    72（R71およびR72はそれぞれ塩素原子、４−ニトロフェ
    ニル基、１−イミダゾリル基を表す）の化合物と反応さ
    せ、そして （３）（２）で得られた化合物を式R33OH（式中、R33は
    請求項１で定義された内容と同様の内容を表す。）の化
    合物と反応させる、 ことを含む製造法。
  22. 【請求項２２】式（VI′）の化合物： （上記式中、Ｑは請求項１で定義された基（ｉ）を表
    し、R2〜R5、R31、R32、およびR52は請求項１および12
    で定義された内容と同様の内容を表す。） の製造法であって、 （１）式（VIII）の化合物： （上記式中、R2〜R5、およびR52は請求項１および12で
    定義された内容と同様の内容を表す。） を式R31R32C＝Ｏ（R31およびR32は請求項１で定義され
    た内容と同様の内容を表す）の化合物と反応させ、そし
    て （２）（１）で得られた化合物を式HalCOOR33（Halはハ
    ロゲン原子を表し、R33は請求項１で定義した内容と同
    様の内容を表す）の化合物と、炭酸アルカリ金属および
    ヨウ素化アルカリ金属とともに反応させる、 ことを含む製造法。
  23. 【請求項２３】式（VI′）の化合物： （上記式中、Ｑは請求項１で定義された基（ｉ）を表
    し、R2〜R5、R31、R32、およびR52は請求項１および12
    で定義された内容と同様の内容を表す。） の製造法であって、 式（VII）の化合物： （上記式中、R2〜R5、およびR52は請求項１および12で
    定義された内容と同様の内容を表す。） を式（IV）の化合物： （Halはハロゲン原子を表し、Ｑは請求項１で定義され
    た基（ｉ）を表し、R31およびR32で定義した内容と同様
    の内容を表す）と無機塩基およびヨウ素化アルカリ金属
    の存在下で反応させることを含む製造法。
  24. 【請求項２４】式（VIII）の化合物： （上記式中、R2〜R5、R52およびR61は、請求項１、12、
    および17で定義された内容と同様の内容を表す。） の製造法であって、 （ａ）式（IX）の化合物： （上記式中、R2〜R5およびR52は請求項１および12で定
    義された内容と同様の内容を表す。） を式（Ｘ）： R61−N3 （上記式中、R61は請求項17で定義された内容と同様の
    内容を表す。） の化合物と反応させる工程、あるいは （ｂ）式（XII）の化合物： （上記式中、Ｍはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マ
    グネシウム、沃化マグネシウム、臭化亜鉛、沃化亜鉛、
    臭化カドミウム、沃化カドミウム、銅を表し、R2〜R5は
    請求項１で定義された内容と同様の内容を表す。） を式（XIII）の化合物： （上記式中、R52およびR61は請求項12および17で定義さ
    れた内容と同様の内容を表す。） と反応させる工程 を含む、製造法。
  25. 【請求項２５】工程（ａ）において、式（IX）の化合物
    と式（Ｘ）の化合物との反応の前に、式（XI）の化合
    物： （上記式中、R2〜R5およびR52は請求項１および12で定
    義された内容と同様の内容を表す。） を脱水素して式（IX）の化合物を製造する工程を更に含
    む、請求項24に記載の製造法。
  26. 【請求項２６】式（XV）の化合物： （上記式中、R2〜R5、R52、およびR61は請求項１、12お
    よび17で定義された内容と同様の内容を表す。） の製造法であって、式（XVI）の化合物： （上記式中、R2〜R5、R52、およびR61は請求項１および
    12で定義された内容と同様の内容を表す。） を式（Ｘ）： R61−N3 （上記式中、R61は請求項17で定義された内容と同様の
    内容を表す。） の化合物と反応させることを含む製造法。
  27. 【請求項２７】式（XVI）の化合物と式（Ｘ）の化合物
    との反応の前に、式（XVII）の化合物： （上記式中、R2〜R5およびR52は請求項１および12で定
    義された内容と同様の内容を表す。） を脱水素して式（XVI）の化合物を製造する工程を更に
    含む、請求項26に記載の製造法。
  28. 【請求項２８】式（IX a）の化合物またはその塩若しく
    は溶媒和物。 （上記式中、R41、R42、R51およびR52は請求項６および
    12で定義された内容と同様の内容を表すが、但しR41お
    よび／またはR42が水素原子を表すことはない。）
  29. 【請求項２９】式（XVI a）の化合物またはその塩若し
    くは溶媒和物。 （上記式中、R41、R42、R51およびR52は請求項６および
    12で定義された内容と同様の内容を表す。）
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