JP3198117B2 - ピロロアゼピン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なピロロアゼピン誘
導体に関し、更に詳細には、強力な抗α₁作用、抗セロ
トニン作用を有し、しかも毒性が低く、高血圧症や心不
全などの循環器系疾患の治療薬として有用な新規ピロロ
アゼピン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそ
れらを有効成分とする循環器系疾患治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、循環器系に作用する薬剤として、
多くのものが知られており、このうち降圧剤としても多
種多様なものが開発されている。降圧剤のうち、プラゾ
シンに代表される α₁遮断剤は、降圧作用が強力、確
実であること、脂質、糖代謝系に悪影響を及ぼさない
こと、合併症のある高血圧患者に使用しやすいことな
どの利点があることから、その開発が盛んに進められて
おり、臨床に供されているものとしても、プラゾシンの
他ブナゾシン、テラゾシン、ウラピジル、ドキサゾシン
等が挙げられる。

【０００３】しかし、α₁遮断剤は一般に起立性障害、
反射性頻脈等の副作用があり、特に、老人に対する投与
は起立性低血圧を起こしやすく、注意が必要であるとい
う欠点があった。このような、α₁遮断剤の有する副作
用を起こしにくいものとして、抗セロトニン作用および
抗α₁作用をともに有するケタンセリンが老人性高血圧
症等に有効な薬剤として開発されている。しかしなが
ら、このケタンセリンも、例えば、降圧作用が十分でな
い場合があったり、眠気、鎮静作用などの中枢性の副作
用が問題となっている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記のような実情に鑑
み、本発明者らは、抗セロトニン作用および抗α₁作用
の両作用を併有し、しかもその降圧作用は強力であり、
かつ副作用や毒性の低い薬剤を得べく、数多くの化合物
を合成し、その薬理作用を検討した。そしてその結果、
ピロロアゼピン構造を有する下記式（I）で表される化
合物が上記要求を満たすことを見出し、本発明を完成し
た。

【０００５】したがって本発明は、一般式（I）

【化２９】 ［式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６の分岐していても
良いアルキル基または炭素数７〜１０のアラルキル基
を、Ａは炭素数２〜１０の分岐していても良いアルキレ
ン基、アルケニレン基またはアルキニレン基を示し、Ｚ
はＯ、ＮＯＲ₁（ここで、Ｒ₁は水素原子、アルキル基、
アリール基またはアラルキル基を示す）又はＮＯＣＯＲ
₅（ここで、Ｒ₅は水素原子、アルキル基、アリール基又
はアラルキル基をしめす）を示し、Ｙは基

【化３０】 基

【化３１】 基

【化３２】 または基

【化３３】 （ここで、Ｒ₂は水素原子またはシアノ基を、Ｒ₃および
Ｒ₃'は同一または異なって、置換していても良いフェニ
ル基または置換していても良いアラルキル基を示し、Ｂ
は酸素原子、イオウ原子、カルボニル、置換していても
良いヒドロキシメチレン、スルフィニル、スルフォニル
又は置換していてもよい環状もしくは非環状アセタール
を示し、ｎは０または１を示す）を示す］で表されるピ
ロロアゼピン誘導体およびその塩、それらの製造法並び
にそれらを有効成分とする循環器系疾患治療剤を提供す
るものである。

【０００６】本発明のピロロアゼピン誘導体（Ｉ）にお
いて、基Ａの好ましい例としては、ブテニレン基等のＣ
_３〜Ｃ_６のアルケニレン基、ブチニレン基等のＣ_３〜Ｃ
_６のアルキニレン基及び−（ＣＨ_２）ｎ−（ｎ＝３〜
５）が挙げられ、また、基Ｒの好ましい例としては、水
素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、ベンジル基等が挙げられる。また、Ｒ_３およびＲ
_３’の好ましい例としては、フェニル基；１又はそれ以
上のフッ素塩素、臭素などのハロゲン原子、メトキシ、
エトキシなどのＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基等で置換された
フェニル基：ベンジル基：ジフェニルメチル基等が挙げ
られ、これらが置換されていても良いアラルキル基であ
る場合、置換基は、アリール部、アルキル部の何れに置
換しても良い。Ｂの置換しても良いヒドロキシメチレン
基の置換基の例としては、メチル、エチル、プロピルな
どの低級アルキル基；フェニル基；１又はそれ以上のフ
ッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メトキシ、エト
キシなどのＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基などで置換されたフ
ェニル基等が挙げられる。置換していてもよい環状もし
くは非環状アセタールの例としては

【化３４】 等が挙げられる。更に、基Ｒ_１の好ましい例としては、
水素原子及びメチル基等の低級アルキル基、ベンジル基
等のＣ_７〜Ｃ_１０アラルキル基があげられる。又、Ｒ_５
の好ましい例としては、メチル基などの低級アルキル
基、フェニル基などのアリール基があげられる。

【０００７】本発明化合物中で、異性体が存在するもの
について、本発明ではこれらの異性体すべてを含む。
例えば、ピロロアゼピン環の４位にヒドロキシイミノ基
又はＯ−置換ヒドロキシイミノ基を有する場合、（Ｅ）
−異性体と（Ｚ）−異性体が存在するが、本発明化合物
にはこれら個々の異性体およびこれらの混合物を含む。

【０００８】本発明のピロロアゼピン誘導体（I）は、
種々の方法により製造することができるが、例えば以下
に示す方法の何れかにより製造することが好ましい。 （１） ピロロアゼピン誘導体（I）のうち、ＺがＯで表
される化合物（Ia）は、次の反応式に従い、一般式（I
I）で表される化合物を式（III）で表される化合物に変
換し、次いでこの化合物（III）に式（IV）で表わされ
る含窒素環状化合物またはその塩を反応させることによ
り得られる。

【化３５】 （式中、Ａ、ＲおよびＹは前記した意味を有し、Ｘはア
ミノ基と容易に交換しうる基を、Ｘ'はアミノ基と容易
に交換しうる基または水酸基を示す）

【０００９】化合物（II）から化合物（III）への変換
は、有機もしくは無機塩基の存在下、化合物（II）に式
（V）で表される化合物を作用させることにより行なわ
れる。化合物（V）の基Ｘにおける、アミノ基と容易に
交換しうる基としては、塩素、臭素等のハロゲン原子、
メタンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基等
が挙げられる。 また、この反応に使用される溶媒とし
ては、反応に関与しないものであれば何であっても良
く、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トン等が例示される。更に、有機もしくは無機塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、１,８
−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（Ｄ
ＢＵ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウ
ム ｔ−ブトキシド等が挙げられ、反応は−２０℃〜還
流温度で行なわれる。

【００１０】化合物（III）と含窒素環状化合物（IV）
を反応させ、化合物（Ia）を製造するには、化合物（II
I）に含窒素環状化合物（IV）またはその有機酸もしく
は無機酸塩を、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジ
ン、コリジン、ＤＢＵ、カリウム ｔ−ブトキシドなど
の有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基と共に、
また必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムな
どのヨウ化物を添加し、室温〜１５０℃で反応させれば
良い。含窒素環状化合物（IV）の例としては、４−フェ
ニルピペリジン、４−ベンジルピペリジン、４−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン、α,
α−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンメ
タノール、４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン、４
−シアノ−４−フェニルピペリジン、４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン、４−ベンゾイルピペリジ
ン、４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン、４−
（４−クロロベンゾイル）ピペリジン、３−（４−フル
オロベンゾイル）ピペリジン、３−ベンゾイルピロリジ
ン、３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン、４−
（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン、４−［（４−
フルオロフェニル）チオ］ピペリジン、４−［（４−フ
ルオロフェニル）スルフィニル］ピペリジン、４−
［（４−フルオロフェニル）スルフォニル］ピペリジ
ン、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン エチ
レンアセタール等が挙げられ、これらは何れも公知であ
るか、公知方法またはこれに準じた方法で容易に製造さ
れる化合物である。

【００１１】なお、上記反応において出発原料として用
いられる化合物（II）の内、Ｒ＝Ｈのものは公知である
が、それ以外のものは新規化合物である。 しかし、こ
れらの新規化合物は、次式にしたがって式（VI）で表さ
れるピロール−２−カルボン酸またはその誘導体を一般
式（VII）で表されるβ−アミノ酸若しくはその誘導体
またはそれらの有機もしくは無機塩と反応させ、必要に
応じて脱保護して一般式（VIII）で表される化合物を
得、この化合物を閉環せしめることにより製造すること
ができる。

【化３６】 （式中、Ｒは前記した意味を有し、Ｒ₄は水素原子若し
くはカルボキシル基の保護基を示し、Ｗは水酸基または
アミノ基と容易に交換しうる基を示す）

【００１２】化合物（VI）の基Ｗにおけるアミノ基と容
易に交換しうる基としては、ハロゲン原子、カルボン酸
残基等が挙げられる。 また、化合物（VII）の基Ｒ₄に
おいて、カルボキシル基の保護基としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基；
ベンジル基、９−アンスリルメチル基等のＣ₇〜Ｃ₂₀ア
ラルキル基のほか、 「プロテクティブ グループ イン
オーガニック シンセシス（Protective Group inOrgani
c Synthesis）」（T.W. Greene 著;John Wiley & Sons
社）等に記載の一般に使用されている保護基を利用する
ことができる。

【００１４】また、化合物（VIII）の合成には、「コン
ペンディウム フォア オーガニックシンセシス（ Compe
ndium for Organic Synthesis）」（ WILEY-INTERSCIEN
CE;A Division of John Wiley & Sons社）等に記載の多
様な方法を利用することができる。 一例を挙げれば、
ピロール−２−カルボン酸（化合物（VI）中、Ｗ＝Ｏ
Ｈ）を必要に応じて有機または無機塩基の存在下、ジエ
チルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸ア
ジド（ＤＰＰＡ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩、２−ヨード−１−メチ
ルピリジニウムアイオダイド等の有機化合物または四塩
化ケイ素、四塩化スズなどの無機化合物で処理する方
法、ピロール−２−カルボン酸を常法により酸ハロゲン
化物、対称酸無水物、混合酸無水物、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル等の活性エステル等とした後反応させる方法
等を利用することができる。

【００１５】得られた化合物（VIII）は、必要に応じて
酸若しくは塩基の作用によりまたは接触還元等の適当な
手段によって保護基を除去した後、環化反応に付され
る。この環化反応は、化合物（VIII）をメタンスルフォ
ン酸などの有機酸または硫酸、ポリリン酸などの無機酸
と共に又はこれらに五酸化リンを加えた混合物と共に室
温〜１７０℃、好ましくは８０〜１２０℃で処理するこ
とにより行なわれる。この場合、必要に応じて反応に関
与しない溶媒を加えても良い。 また、環化反応とし
て、化合物（VIII）を、必要に応じて触媒を添加し、塩
化オキサリル、塩化チオニル、臭化チオニル、臭化オキ
サリル、ホスゲン、三塩化リン、三臭化リン、塩化ホス
ホリル、臭化ホスホリル等で処理し、対応する酸ハロゲ
ン化物とした後、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエ
タン、ニトロメタンなどの溶媒中、塩化アルミニウム、
臭化アルミニウム、三フッ化ホウ素・エーテル錯体、四
塩化スズ等のルイス酸の存在下、−２０℃〜還流温度で
処理することによって、または酢酸中で加熱することに
よっても実施できる。

【００１６】上記の方法により得られた化合物（II）
は、そのまま本発明化合物（Ia）を製造するための原料
とすることもできるが、必要に応じて一般に用いられる
精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーに
より精製してから利用しても良い。

【００１７】（２） ピロロアゼピン誘導体（I）中、Ｚ
がＮＯＲ₁で表される化合物（Ib）は、次に示す反応式
に従い、 前記の反応で得られる化合物（Ia）に式（I
X）で表されるヒドロキシルアミン若しくはその誘導体
またはそれらの塩を作用させるか、 同じく前記の化
合物（III）にヒドロキシルアミン若しくはその誘導体
（IX）またはそれらの塩を作用させた後、含窒素環状化
合物（IV）またはそれらの塩を作用させることにより製
造される。

【化３７】 （式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₁、ＸおよびＹは前記した意味を有
する）

【００１８】上記の化合物（Ia）または（III）と、ヒ
ドロキシルアミンまたはその誘導体（IX）との反応は、
必要に応じて、ピリジン、トリエチルアミン、コリジ
ン、ＤＢＵ、酢酸ナトリウムなどの有機塩基または炭酸
カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下実
施され、ヒドロキシルアミンまたはその誘導体（IX）
は、その有機酸塩若しくは無機酸塩も利用することがで
きる。化合物（III）と化合物（IX）を反応させた時に
得られる化合物（X）は、更に前記した方法により含窒
素環状化合物（IV）と反応させ、化合物（Ib）に導くこ
とができる。

【００１９】化合物（Ib）の製造に当り、化合物（II
I）にヒドロキシルアミンまたはその誘導体（IX）を反
応させるか、化合物（Ia）に反応させるかは、含窒素環
状化合物（IV）の構造、性質によって定められる。 す
なわち、含窒素環状化合物（IV）の中に、例えばカルボ
ニル基のようなヒドロキシルアミンまたはその誘導体
（IX）と反応する基がある場合には、化合物（III）に
ヒドロキシルアミンまたはその誘導体（IX）を反応させ
る方法を選択することが好ましい。

【００２０】（３）ピロロアゼピン誘導体（I）中、Ｚ
がＮＯＣＯＲ₅で表される化合物（Ic）は、 前述の反
応式で得られる化合物（Ib'）（式（Ib）でＲ₁＝Ｈの化
合物）を、式（XI）で表されるカルボン酸又はその誘導
体でアシル化するか、 前述の化合物（X'）（化合物
（X）でＲ₁＝Ｈの化合物）を、式（XI）で表されるカル
ボン酸又はその誘導体でアシル化した後、これに含窒素
環状化合物（IV）またはそれらの塩を作用させることに
より製造される。

【化３８】 （式中、Ａ、Ｒ、ＸおよびＹは前記した意味 を有し、
Ｒ₅は水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル
基を、Ｘ"は水酸基又はヒドロキシイミノ基と容易に反
応する脱離基を示す）Ｘ"のヒドロキシイミノ基と容易
に反応する脱離基としては、シアノ基、Ｃｌ、Ｂｒなど
のハロゲン原子、ｐ−ニトロフェノキシ基、式

【化３９】 （ここで、Ｒ₆はアルキル基、アリール基、アラルキル
基、アルコキシ基、アリールオキシ基を示す）で表され
る基などが例示される。

【００２１】上記化合物（Ib'）または（X'）と一般式
（XI）で示されるカルボン酸又はその誘導体との反応
は、「コンペンディウムフォア オーガニック シンセシ
ス（Compendium for Organic Synthesis）」（WILEY-IN
TERSCIENCE: A divisionof John Wiky & Sons inc.）等
に記載の種々のエステル化の方法を利用することができ
る。一例を挙げれば、（Ib'）または（X'）と一般式（X
I'）で示されるカルボン酸（式（XI）でＸ"＝ＯＨであ
る化合物）を必要に応じてトリエチルアミン、ピリジ
ン、コリジン、ＤＢＵ、酢酸ナトリウムなどの有機塩基
または炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基
の存在下、ジエチルリン酸シアンド（ＤＥＰＣ）、ジフ
ェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、２−ヨー
ド−１−メチルピリジニウムアイオダイド等で縮合する
方法、また、（Ib'）又は（X'）に一般式（XI"）で示さ
れる酸ハロゲン化物（式（XI）でＸ"が塩素、臭素等の
ハロゲン原子である化合物）を必要に応じて上記記載の
有機又は無機塩基の存在下反応させる方法などである。

【００２２】このようにして得られた本発明化合物
（I）は、必要に応じて種々の酸またはアルキル化剤を
作用させてその塩とした後、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等の手段で精製することもできる。ピロロアゼ
ピン誘導体（I）をその塩とするために利用される酸と
しては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無
機酸およびマレイン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、
乳酸、クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、アジピン酸、パルミチン酸、タンニン酸
等の有機酸を挙げることができる。

【００２３】また、本発明化合物（I）他の塩の例とし
ては、アルキル化剤を作用させて得られる第４級アンモ
ニウム塩が挙げられ、アルキル化剤の例としては、Ｃ₁
〜Ｃ₁₀アルキルハライド、Ｃ₇〜Ｃ₁₂アラルキルハライ
ド、ジアルキル硫酸などが挙げられる。 Ｃ₁〜Ｃ₁₀アル
キルハライドの例としては、塩化メチル、塩化エチル、
臭化メチル、臭化エチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル
等が、またＣ₇〜Ｃ_{1 2}アラルキルハライドの例としては
塩化ベンジル、臭化ベンジル等が、ジアルキル硫酸の例
としては、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等が挙げられ
る。

【００２４】叙上の如くして得られる本発明のピロロア
ゼピン誘導体（I）およびその塩は、後記試験例で示す
如く抗α₁作用および抗セロトニン作用を有し、また、
そのＬＤ₅₀値は３００ｍｇ／ｋｇ（ｐ.ｏ）以上と高
く、安全性の高いものである。したがって本発明化合物
は、高血圧症、心不全などの循環器系疾患治療剤として
利用することができる。

【００２５】このピロロアゼピン誘導体（I）を医薬と
して用いる場合、それ自体で有効量を投与しても良い
が、公知の製剤の手法を利用し、各種の剤形とし、投与
することもできる。医薬としての投与剤形の例として
は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤等の
経口投与薬剤、注射剤、坐剤等の非経口投与薬剤を挙げ
ることができ、何れの場合にも製剤上使用される公知の
液体もしくは固体の希釈剤または担体を使用することが
できる。このような希釈剤や担体の例としては、ポリビ
ニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビッ
ト、シクロデキストリン、トラガカント、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルアルコール、シリカ、乳糖、結晶セルロース、砂
糖、澱粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシメチ
ルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノー
ル、グリセリン、マンニトール、シロップ等が挙げられ
る。

【００２６】

【作用および発明の効果】本発明のピロロアゼピン誘導
体（I）は、優れた抗α₁作用および抗セロトニン作用を
有する薬剤であり、また、安全性も高いため、新たな循
環器疾患治療剤等として利用することができる。

【００２７】

【実 施 例】次に実施例、試験例を挙げて本発明を更に
詳しく説明する。

【００２８】実 施 例 １. ベンジル ３−（２−ピロールカルボキサミド）プロピ
オネート（化合物１）の合成：ピロール−２−カルボン
酸 ５.３４ｇ（４８.１mmol）、β−アラニンベンジル
エステルトシル酸塩 １８.５９ｇ（５２.９mmol）のジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）溶液を０
℃に冷却し、攪拌しながらジエチルシアノホスホネート
９.４２ｇ（５７.７mmol）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を
加え、更にトリエチルアミン １１.６８ｇ（１１５.４m
mol）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を徐々に滴下した後、
室温で４０時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル−ベ
ンゼン（２：１ｖ／ｖ）の混合溶液（４００ｍｌ）を加
え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水（３
回）、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥する。減圧下溶媒を留去し、得られる固体をクロ
ロホルム−イソプロピルエーテルより再結晶すると、標
題化合物１、１１.６５ｇ（収率９５％）が得られる。 形 状： 無色プリズム晶 融 点： ８２〜８３℃

【００２９】実 施 例 ２. エチル ３−（Ｎ−メチル−２−ピロールカルボキサミ
ド）プロピオネート（化合物２）の合成：ピロール−２
−カルボン酸 ５０.０ｇ（４５０mmol）、エチル ３−
（メチルアミノ）プロピオネート ６４.９ｇ（４９５mm
ol）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、攪拌
しながらジエチルシアノホスホネート ８０.８ｇ（４９
５mmol）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を加え、次いで、
同温度でトリエチルアミン５０.１ｇ（４９５mmol）の
ＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下した後、
室温で１８時間攪拌する。反応混合物を減圧下濃縮して
得られる油状物に、酢酸エチル−ベンゼン（３：１ｖ／
ｖ）の混合溶媒（１２００ｍｌ）を加え、有機層を飽和
炭酸カリウム水溶液、水、５％塩酸、水（２回）、飽和
食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
する。減圧下、溶媒を留去して得られる油状物に、イソ
プロピルエーテル（２００ｍｌ）とヘキサン（１０００
ｍｌ）を加え振とうした後、１日静置する。析出した結
晶を濾取し、減圧下、乾燥すると、標題化合物 ８７.５
ｇ（収率８７％）が、無色で光沢のある結晶性粉末とし
て得られる。本化合物は十分純粋であるが、必要に応じ
て、イソプロピルエーテルより再結晶できる。 形 状： 無色プリズム晶 融 点： ５７〜５８℃

【００３０】実 施 例 ３. 実施例２に記載の方法において、エチル ３−（メチル
アミノ）プロピオネートの代わりに、エチル ３−（エ
チルアミノ）プロピオネート、エチル ３−（プロピル
アミノ）プロピオネート、エチル ３−（イソプロピル
アミノ）プロピオネート、エチル ３−（ベンジルアミ
ノ）プロピオネートを用いると、それぞれ次に示す化合
物、３、４、５、７が得られる。

【００３１】（ 化 合 物 ３ ）エチル ３−（Ｎ−エチ
ル−２−ピロールカルボキサミド）プロピオネート （ 化 合 物 ４ ）エチル ３−（Ｎ−プロピル−２−ピ
ロールカルボキサミド）プロピオネート （ 化 合 物 ５ ）エチル ３−（Ｎ−イソプロピル−２
−ピロールカルボキサミド）プロピオネート （ 化 合 物 ７ ）エチル ３−（Ｎ−ベンジル−２−ピ
ロールカルボキサミド）プロピオネート

【００３２】実 施 例 ４. エチル ３−（Ｎ−メチル−２−ピロールカルボキサミ
ド）プロピオネート（化合物２）の合成（別法）：ピロ
ール−２−カルボン酸 ５.５６ｇ（５０mmol）をテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ
を１滴加える。 氷浴攪拌下、塩化オキサリル ６.５４
ｍｌ（７５mmol）を滴下し、室温で２時間攪拌する。
減圧下、反応液を濃縮し、酸塩化物の結晶を得る。次
に、エチル ３−（メチルアミノ）プロピオネート ６.
５６ｇ（５０mmol）とピリジン ４.８５ｍｌ（６０mmo
l）のベンゼン（２０ｍｌ）溶液に、冷却撹拌下、先に
得た酸塩化物のベンゼン（４０ｍｌ）溶液をゆっくりと
滴下し、同温度で３０分間、更に室温で１８時間攪拌す
る。 反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られる
結晶をイソプロピルエーテルより再結晶すると、標題化
合物１０.２ｇ（収率９１％）が得られる。

【００３３】実 施 例 ５. エチル ３−（Ｎ−ブチル−２−ピロールカルボキサミ
ド）プロピオネート（化合物６）の合成：実施例４に記
載の方法において、エチル ３−（メチルアミノ）プロ
ピオネートのかわりにエチル ３−（ブチルアミノ）プ
ロピオネートを用いると、標題化合物が得られる。

【００３４】実 施 例 ６. ３−（Ｎ−メチル−２−ピロールカルボキサミド）プロ
ピオン酸（化合物９）の合成：実施例２で得られる化合
物２、３７.００ｇ（１６５mmol）、２規定水酸化ナト
リウム水溶液 ４１３ｍｌ（８２６mmol）、エタノール
（２０ｍｌ）の混合物を室温で４時間攪拌する。 反応
混合物を冷却し、攪拌しながら濃塩酸 ８０ｍｌを加
え、更に攪拌すると、結晶が析出するのでこれをろ取す
る。ろ液は食塩で飽和し、酢酸エチルで抽出する。 抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去す
ると、結晶が得られる。結晶を合せて酢酸エチルで再結
晶すると、標題化合物 ２７.６９ｇ（収率８６％）が得
られる。 形 状： 無色プリズム晶 融 点： １２５〜１２７℃

【００３５】実 施 例 ７. 実施例６に記載の方法において、化合物２の代わりに化
合物３、４、５、６、７を用いると、各々化合物１０、
１１、１２、１３、１４が得られる。

【００３６】（ 化 合 物 １０ ）３−（Ｎ−エチル−
２−ピロールカルボキサミド）プロピオン酸 （ 化 合 物 １１ ）３−（Ｎ−プロピル−２−ピロー
ルカルボキサミド）プロピオン酸 （ 化 合 物 １２ ）３−（Ｎ−イソプロピル−２−ピ
ロールカルボキサミド）プロピオン酸 （ 化 合 物 １３ ）３−（Ｎ−ブチル−２−ピロール
カルボキサミド）プロピオン酸 （ 化 合 物 １４ ）３−（Ｎ−ベンジル−２−ピロー
ルカルボキサミド）プロピオン酸

【００３７】実 施 例 ８. ３−（２−ピロールカルボキサミド）プロピオン酸（化
合物８）の合成：実施例１で得られる化合物１、１０.
００ｇ（３９.３mmol）と、５％パラジウム−炭素 ２.
００ｇのＴＨＦ（３００ｍｌ）懸濁液を攪拌しながら、
この中へ常圧で水素をふきこむ。 シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーにて原料の消失を確認後（約１時間）反
応混合物を濾過し、不溶物をＴＨＦで洗浄する。濾液と
洗液を合わせ、減圧下、溶媒を留去し、得られる固体を
アセトニトリルより再結晶すると、標題化合物５.６１
ｇ（収率７８％）が得られる。 形 状： 無色粉末状結晶 融 点： １４８〜１５０℃

【００３８】実 施 例 ９. ７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼ
ピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン（化合物１６）の合
成：実施例６で得られる化合物９、７.００ｇ（３５.６
８mmol）とポリリン酸（約８０％）２５０ｇの混合物
を、１００℃に保った油浴中で、３０分間メカニカルス
ターラーにより激しく攪拌する。反応混合物を（７００
ｍｌ）の氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。 有
機層を飽和食塩水（２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥する。減圧下、溶媒を留去すると、淡褐色結
晶として、標題化合物 ５.５８ｇ（収率８８％）が得ら
れる。本化合物は十分純粋であるが、必要により、クロ
ロホルム−イソプロピルエーテルで再結晶できる。 形 状： 無色針状結晶 融 点： １７５〜１７７℃

【００３９】実 施 例 １０. 実施例９に記載の方法において、化合物９の代わりに、
化合物８、１０、１１、１２、１４を用いると、各々、
化合物１５、１７、１８、１９、２１が得られる。

【００４０】（ 化 合 物 １５ ）６,７−ジヒドロピロ
ロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオ
ン （ 化 合 物 １７ ）７−エチル−６,７−ジヒドロピロ
ロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオ
ン （ 化 合 物 １８ ）７−プロピル−６,７−ジヒドロピ
ロロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジ
オン （ 化 合 物 １９ ）７−イソプロピル−６,７−ジヒド
ロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）
−ジオン （ 化 合 物 ２１ ）７−ベンジル−６,７−ジヒドロピ
ロロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジ
オン

【００４１】実 施 例 １１. ７−ブチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼ
ピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン（化合物２０）の合
成：化合物１３、１０.０ｇ（４２.０ｍｍｏｌ）とポリ
リン酸（約８０％）２００ｇの混合物を、８０℃に保っ
た油浴中で、３０分間メカニカルスターラーにより激し
く撹拌する。これに五酸化二リン３.０２ｇを加えて１
分間撹拌後、さらに化合物１３、１０.０ｇ（４２.０ｍ
ｍｏｌ）を加えて同温度で３０分間激しく撹拌する。反
応混合物を氷水（７５０ｍｌ）中に注ぎ、クロロホルム
で抽出する。 有機層を飽和食塩水（２回）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。減圧下、溶媒を留去
すると、淡褐色結晶として、標題化合物１６.７３ｇ
（収率９１％）が得られる。 形状： 淡褐色針状結晶 融点： １１５〜１１８℃

【００４３】実 施 例 １２. ７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼ
ピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン（化合物１６）の合
成（別法）：実施例６で得られる化合物９、３２９ｍｇ
（２mmol）とメタンスルホン酸（１５ｍｌ）の混合物
を、１００℃で４０分攪拌する。 冷後、反応混合物を
氷水（２００ｍｌ）中にあけ、炭酸カリウムにてｐＨ５
程度とし、塩化ナトリウムにて飽和する。 水層から、
クロロホルムを用いて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。減圧下溶媒留
去すると、淡褐色固体として、標題化合物 ３３７ｍｇ
が得られる。本品は十分純粋であるが、必要により、ク
ロロホルム−イソプロピルエーテルで再結晶できる。

【００４４】実 施 例 １３. ７−エチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼ
ピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン（化合物１７）の合
成（別法）：化合物１０、２.１０４ｇ（１０mmol）の
ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、室温で攪拌しながら、塩化
オキサリル １.５２３ｇ（１２mmol）およびＤＭＦ１滴
を加えた後、同温度で３時間攪拌し、減圧下溶媒を留去
する。次いで、これを １,２−ジクロロエタン（１００
ｍｌ）に溶解し、粉砕した塩化アルミニウム ４.００ｇ
（３０mmol）を加える。反応混合物を５０〜６０℃にて
２時間加温した後、室温で２０時間攪拌する。反応混合
物を氷水（３００ｍｌ）中に注ぎ、分液し、更に水層を
クロロホルムを用いて抽出し、有機層を合わせて飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶
媒を留去する。 得られる固体を、シリカゲルとしてメ
ルク社のArt. 9385（以下の実施例においても同一の物
を使用）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）にて精製すると、無
色固体として標題化合物１.５４０ｇ（収率８０％）が
得られる。本品は十分に純粋であるが、必要によりイソ
プロパノールにより再結晶できる。 形 状： 無色針状結晶 融 点： １３１〜１３３℃

【００４５】実 施 例 １４. １−（４−クロロブチル）−７−メチル−６,７−ジヒ
ドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５
Ｈ）−ジオン（化合物２３）の合成：実施例９で得られ
る化合物１６、２.６７ｇ（１５mmol）、１,４−ジクロ
ロブタン７.６２ｇ（６０mmol）および炭酸カリウム８.
２９ｇ（６０mmol）のＤＭＦ（１５０ ｍｌ）懸濁液を
８０℃で５時間攪拌する。反応混合物を５％塩酸（２０
０ｍｌ）中にあけ、酢酸エチル−ベンゼン５００ｍｌ
（２：１ ｖ／ｖ）を加え分液後、有機層を水（３
回）、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。減圧下、溶媒留去して得られる油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１）にて精製すると、無色結晶として、標題
化合物 ３.９０７ｇ（収率９７％）が得られる。本品は
十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エチル−ヘキサ
ンより、再結晶できる。 形 状： 無色プリズム晶 融 点： ５９.０〜６０.５℃

【００４６】実 施 例 １５. 実施例１４に記載の方法において、化合物１６の代わり
に、化合物１５、１７、１８、１９、２１を用いると、
化合物２２、３０、３１、３２、３４が得られる。
又、１,４−ジクロロブタンの代わりに、化合物１６
と、１,４−ジブロモブタン、（Ｚ）−１,４−ジクロロ
−２−ブテン、（Ｅ）−１,４−ジクロロ−２−ブテ
ン、１,４−ジクロロ−２−ブチン、１,３−ジクロロプ
ロパン、１,５−ジクロロペンタンを用いると、各々、
化合物２４、２５、２６、２７、２８、２９が得られ
る。更に、化合物２１と１,４−ジブロモブタンの組合
せにより、化合物３５が得られる。

【００４７】（ 化 合 物 ２２ ）１−（４−クロロブ
チル）−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン
−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ３０ ）１−（４−クロロブチル）−７−
エチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン
−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ３１）１−（４−クロロブチル）−７−プ
ロピル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン
−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ３２ ）１−（４−クロロブチル）−７−
イソプロピル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］ア
ゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ３４ ）７−ベンジル −１−（４−クロロ
ブチル）−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピ
ン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ２４ ）１−（４−ブロモブチル）−７−
メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン
−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ２５ ）１−（４−クロロ−（Ｚ）−２−
ブテニル）−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,
３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ２６ ）１−（４−クロロ−（Ｅ）−２−
ブテニル）−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,
３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ２７ ）１−（４−クロロ−２−ブチニ
ル）−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−
ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ２８ ）１−（３−クロロプロピル）−７
−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピ
ン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ２９ ）１−（５−クロロペンチル）−７
−メチル −６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼ
ピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ３５ ）７−ベンジル−１−（４−ブロモ
ブチル）−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピ
ン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン

【００４８】実 施 例 １６. ７−ブチル−１−（４−クロロブチル）−６,７−ジヒ
ドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５
Ｈ）−ジオン（化合物３３）の合成：実施例１１で得ら
れる化合物２０、１６.４７ｇ（７４.８ｍｍｏｌ）、１
−ブロモ−４−クロロブタン ３８.４６ｇ（２２４ｍｍ
ｏｌ）及び炭酸カリウム３１.００ｇ（２２４ｍｍｏ
ｌ）のアセトン（２００ｍｌ）懸濁液を還流温度で２０
時間撹拌する。反応混合物をろ過して不溶物を除き、減
圧下、溶媒と過剰の１−ブロモ−４−クロロブタンを留
去すると、標題化合物２２.０ｇ（収率９８％）が得ら
れる。 形状： 無色油状物

【００４９】実 施 例 １７. １−（４−クロロブチル）−４−ヒドロキシイミノ−７
−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピ
ン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン（化合物３８）の合成：実
施例１４で得られる化合物２３、４.０３１ｇ（１５mmo
l）とヒドロキシルアミン塩酸塩 ５.２１２ｇ（７５ mm
ol）を含むピリジン（９０ｍｌ）溶液を室温で１８時間
攪拌する。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンを
加え、再び減圧下濃縮する。残渣に１０％クエン酸水溶
液（２００ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。 減圧下、溶媒留去して得られる油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（７.５％メタノール
−クロロホルム）で精製すると、無色油状物 ３.８４ｇ
（収率９０％）が得られ、イソプロピルエーテルで処理
することにより結晶化する。本品は十分に純粋である
が、必要に応じて酢酸エチルにて再結晶できる。 形 状： 無色針状晶 融 点： １１３.０〜１１４.０℃

【００５０】実 施 例 １８. 実施例１７に記載の方法において、化合物２３の代わり
に化合物２２、２４、２８、２９、３０、３１、３２、
３４を用いると、各々、化合物３６、４１、３７、４
２、４３、４４、４５、４７が得られる。

【００５１】（ 化 合 物 ３６ ）１−（４−クロロブ
チル）−４−ヒドロキシイミノ−６,７−ジヒドロピロ
ロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ３７ ）１−（３−クロロプロピル）−４
−ヒドロキシイミノ−７−メチル−６,７−ジヒドロピ
ロロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ４１ ）１−（４−ブロモブチル）−４−
ヒドロキシイミノ−７−メチル−６,７−ジヒドロピロ
ロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ４２ ）１−（５−クロロペンチル）−４
−ヒドロキシイミノ−７−メチル−６,７−ジヒドロピ
ロロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ４３ ）１−（４−クロロブチル）−７−
エチル−４−ヒドロキシイミノ−６,７−ジヒドロピロ
ロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ４４ ）１−（４−クロロブチル）−４−
ヒドロキシイミノ−７−プロピル−６,７−ジヒドロピ
ロロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ４５ ）１−（４−クロロブチル）−４−
ヒドロキシイミノ−７−イソプロピル−６,７−ジヒド
ロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オ
ン （化合物４７）７−ベンジル−１−（４−クロロブチ
ル）−４−ヒドロキシイミノ−６,７−ジヒドロピロロ
［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン

【００５２】実 施 例１９． ７−ブチル−１−（４−クロロブチル）−４−ヒドロキ
シイミノ−６，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼ
ピン−８（１Ｈ，５Ｈ）−オン（化合物４６）の合成： 実施例１６で得られる化合物３３、２１．０ｇ（６７．
６ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩１４．１ｇ
（２０３ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム１．６ｇ
（２０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液を
室温で２４時間攪拌する。反応混合物を減圧下濃縮した
後、クロロホルム（５００ｍｌ）を加え、５％塩酸水溶
液、半飽和炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下、溶媒を留
去すると淡褐色結晶として標題化合物１９．０ｇ（収率
８６％）が得られる。本品は十分に純粋であるが、必要
に応じてエタノールにて再結晶する。 形状： 淡褐色針状晶 融点： １３３〜１３６℃

【００５３】実 施 例 ２０. １−（４−クロロブチル）−４−メトキシイミノ−７−
メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン
−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン（化合物３９）の合成：実施
例１４で得られる化合物２３、２１０ｍｇ（０.７４mmo
l）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 ６８ｍｇ
（０.８２mmol）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を８０℃
で４時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して得られる
残渣に、半飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）を加
え、クロロホルムで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を
留去して得られる油状物を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）にて精製
すると、標題化合物 １０４ｍｇ（収率４７％）が得ら
れる。 形 状： 無色油状物

【００５４】実 施 例 ２１. ４−ベンジルオキシイミノ−１−（４−クロロブチル）
−７−メチル−６７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］ア
ゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン（化合物４０）の合
成：実施例１４で得られる化合物２３、１３.４４ｇ
（５０mmol）、酢酸ナトリウム ８.２０ｇ（１００mmo
l）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩１５.
９６ｇ（１００mmol）のメタノール（２５０ｍｌ）懸濁
液を室温で４時間撹拌する。溶媒を減圧下に留去し、残
渣に酢酸エチル（６００ｍｌ）を加え、有機層を１Ｎ−
ＨＣｌ（３回）、Ｈ₂Ｏ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。 減圧下、溶媒留去して得ら
れる淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−ヘキサン（２：３））で精製すると、
標題化合物１６.２０ｇが無色油状物として得られ、こ
れをイソプロピルエーテルで処理すると結晶化する（収
率８７％）。本品は十分に純粋であるが、必要に応じて
イソプロピルエーテルより再結晶できる。 形状：無色プリズム晶 融点：６２.０〜６４.０℃

【００５５】実 施 例 ２２. １−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ン−１−イル］ブチル］−７−メチル−６,７−ジヒド
ロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）
−ジオン（化合物６０）の合成：実施例１５で得られる
化合物２４、１.５７ｇ（５mmol）、４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン ２.０７ｇ（１０ mmol）お
よび炭酸カリウム１.３８ｇ（１０mmol）のＤＭＦ（６
０ｍｌ）の懸濁液を、 ８０℃で２０時間加熱攪拌す
る。 冷後、濾過し、固形物は酢酸エチルで洗浄し、濾
液と洗液を合わせて減圧濃縮する。 得られる残渣に酢
酸エチル−ベンゼン（３：１ｖ／ｖ）４００ｍｌを加
え、有機層を水（３回）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥する。減圧下、溶媒留去して得ら
れる褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（５％メタノール−クロロホルム）で精製すると、標題
化合物 １.８９ｇ（収率８６％）が得られる。 形 状： 黄色油状物

【００５６】実 施 例 ２３. 実施例２２に記載の方法で、化合物２４の代わりに、化
合物２５、２６、２７を用いると、化合物６７、６８、
６９が得られる。また、化合物２４と、４−ベンジルピ
ペリジン、４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレ
ン］ピペリジン、α,α−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−４−ピペリジンメタノール、４−（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジン、４−（４−メトキシベンゾイル）
ピペリジン、３−ベンゾイルピロリジンとより、各々、
化合物５２、５３、５４、５５、７２、７８が得られ
る。更に、化合物３５と４−フェニルピぺリジンとから
化合物４８が得られる

【００５７】（ 化 合 物 ６７ ）１−［４−［４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−
（Ｚ）−２−ブテニル］−７−メチル−６,７−ジヒド
ロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）
−ジオン （ 化 合 物 ６８ ）１−［４−［４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−（Ｅ）−２−ブ
テニル］−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３
−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ６９ ）１−［４−［４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−２−ブチニル］
−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］ア
ゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ５２ ）１−［４−（４−ベンジルピペリ
ジン−１−イル）ブチル］−７−メチル−６,７−ジヒ
ドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５
Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ５３ ）１−［４−［４−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］ブ
チル］−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−
ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ５４ ）１−［４−［ビス（４−フルオロ
フェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン−１−イル］
ブチル］−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３
−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ５５ ）１−［４−［４−（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジン−１−イル］ブチル］−７−メチル
−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,
８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ７２ ）１−［４−［４−（４−メトキシ
ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブチル］−７−メ
チル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−
４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ７８ ）１−［４−（３−ベンゾイルピロ
リジン−１−イル）ブチル］−７−メチル−６,７−ジ
ヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５
Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ４８ ）７−ベンジル−１−［４−（４−
フェニルピペリジン−１−イル）ブチル］−６,７−ジ
ヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５
Ｈ）−ジオン

【００５８】実 施 例 ２４. １−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ン−１−イル］ブチル］−４−ヒドロキシイミノ−７−
メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン
−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン（化合物６１）の合成：実施
例１７で得られる化合物 ３８、２.８３８ｇ（１０mmo
l）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸
塩 ４.８７４ｇ（２０mmol）および炭酸カリウム ５.５
２８ｇ（４０mmol）を含むＤＭＦ（１５０ｍｌ）懸濁液
を８０℃にて、１４時間攪拌する。 反応混合物を濾過
し、固形物はクロロホルムにて洗浄し、濾液と洗液を合
わせて減圧下濃縮する。残渣に酢酸エチル−ベンゼン
（２：１ｖ／ｖ）６００ｍｌを加え、有機層を半飽和炭
酸カリウム水溶液、水（３回）、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒留去して得
られる褐色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（１０％メタノール−クロロホルム）にて精製する
と、標題化合物が無色油状物（３.２８ｇ）として得ら
れ、これをイソプロピルエーテルで処理すると結晶化す
る（収率７２％）。本品は十分に純粋であるが、必要に
応じてイソプロパノールより再結晶できる。 形 状： 無色針状晶 融 点： １６６〜１６８℃

【００５９】実 施 例 ２５. １−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ン−１−イル］ブチル］−４−ヒドロキシイミノ−７−
メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン
−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン ｐ−トルエンスルホン酸塩
（化合物 ６２）の合成：実施例２４で得られる化合物
６１、５.０ｇ（１１.０mmol）と、ｐ−トルエンスルホ
ン酸・１水和物 ２.１ｇ（１１.０mmol）を、エタノー
ル１２０ｍｌ中で加熱して溶解混和した後放冷すると、
標題化合物が無色結晶（６.５ｇ）として得られる（収
率９２％）。 形状： 無色針状晶 融点： １９７〜１９８℃

【００６０】実 施 例 ２６. 実施例２４に記載の方法において、化合物３８の代わり
に化合物２８、３７、２９をもちいると、化合物５８、
５９、６３が得られる。又、４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジン塩酸塩の代わりに、４−（４−クロロ
ベンゾイル）ピペリジン塩酸塩を用いると、化合物７３
が得られる。更に化合物４７と４−（４−フルオロベン
ゾイル）ピペリジンから化合物６６が得られ、化合物２
４、４１と４−ベンゾイルピペリジンから、各々、化合
物７０、７１が得られる。

【００６１】（ 化 合 物 ５８ ）１−［３−［４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］プ
ロピル］−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３
−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）− ジオン （ 化 合 物 ５９ ）１−［３−［４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］プロピル］−４−
ヒドロキシイミノ−７−メチル−６,７−ジヒドロピロ
ロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ６３ ）１−［５−［４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ペンチル］−７−
メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン
−４,８（１Ｈ,５Ｈ）− ジオン （ 化 合 物 ７３ ）１−［４−［４−（４−クロロベ
ンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブチル］−４−ヒド
ロキシイミノ−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ
［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ６６ ）７−ベンジル−１−［４−［４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブ
チル］−４−ヒドロキシイミノ−６,７−ジヒドロピロ
ロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ７０ ）１−［４−（４−ベンゾイルピペ
リジン−１−イル）ブチル］−７−メチル−６,７−ジ
ヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５
Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ７１ ）１−［４−（４−ベンゾイルピペ
リジン−１−イル）ブチル］−４−ヒドロキシイミノ−
７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼ
ピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン

【００６２】実 施 例 ２７. １−［４−［４−（４−フルオロフェニルスルホニル）
ピペリジン−１−イル］ブチル］−４−ヒドロキシイミ
ノ−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］
アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン（化合物８７）の合
成法：実施例１７の方法により得られる化合物３８、１
５０ｍｇ（０.５３mmol）、４−（４−フルオロフェニ
ルスルホニル）ピペリジン塩酸塩 １７７ｍｇ（０.６３
mmol）、トリエチルアミン０.２２ｍｌ（１.５９mmol）
およびヨウ化ナトリウム １４９ｍｇ（１.０６mmol）の
ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液を８０℃で２５時間加熱撹拌す
る。以下、実施例２４と同様に後処理、精製し、無色結
晶として標題化合物２３０ｍｇ（収率８９％）を得る。
本品は十分純粋であるが、必要に応じメタノール−エタ
ノールより再結晶できる。 形状： 無色針状晶 融点： １９０〜１９２℃

【００６３】実 施 例 ２８. 実施例２７に記載の方法で、各々の組合せにより以下の
化合物ができる。化合物３８と、４−［（４−フルオロ
フェニル）チオ］ピペリジン塩酸塩、４−［（４−フル
オロフェニル）スルフィニル］ピペリジン塩酸塩から各
々化合物８５、８６が得られる。４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジン塩酸塩と、化合物３９、３１又は
３３から、各々化合物８０、９４、８８が得られる。

【００６４】（ 化 合 物 ８５ ）１−［４−［４−
［（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン−１−イ
ル］ブチル］−４−ヒドロキシイミノ−７−メチル−
６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１
Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ８６ ）１−［４−［４−［（４−フルオ
ロフェニル）スルフィニル］ピペリジン−１−イル］ブ
チル］−４−ヒドロキシイミノ−７−メチル−６,７−
ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５
Ｈ）−オン （ 化 合 物 ８０ ）１−［４−［４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブチル］−４−メ
トキシイミノ−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ
［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ９４ ）１−［４−［４−［（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブチル］−７−
プロピル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピ
ン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ８８ ）７−ブチル−１−［４−［４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブ
チル］−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン
−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン

【００６５】実 施 例２９． ７−エチル−１−［４−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］ブチル］−４−ヒドロキシ
イミノ−６，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピ
ン−８（１Ｈ，５Ｈ）−オン（化合物６５）の合成： 実施例１８の方法により得られる、化合物４３、５．０
６２ｇ（１７ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン４．２２８ｇ（２０．４ｍｍｏｌ），ト
リエチルアミン３．４４０ｇ（３４ｍｍｏｌ）及びヨウ
化ナトリウム５．０６９ｇ（３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（２００ｍｌ）懸澗液を８０℃で２０時間攪拌する。
以下、実施例２４に準じて後処理、精製を行ない、エタ
ノールより再結晶すると標題化合物５．４７ｇ（収率６
９％）が得られる。 形状： 無色針状晶 融点： １５８〜１６０℃

【００６６】実 施 例 ３０. 実施例２９に記載の方法において、各々の組合せによ
り、以下の化合物ができる。４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジンと化合物３６、４４、４５、２２、３
０、３４、４６とから、各々化合物７４、７５、７６、
８１、８２、８３、８９が得られる。また、化合物３８
と、３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン又は４
−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジンとの組合せ
で、各々化合物７７または８４が得られる。

【００６７】（ 化 合 物 ７４ ）１−［４−［４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブ
チル］−４−ヒドロキシイミノ−６,７−ジヒドロピロ
ロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ７５ ）１−［４−［４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブチル］−４−ヒ
ドロキシイミノ−７−プロピル−６,７−ジヒドロピロ
ロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ７６ ）１−［４−［４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブチル］−４−ヒ
ドロキシイミノ−７−イソプロピル−６,７−ジヒドロ
ピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ８１ ）１−［４−［４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブチル］−６,７
−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１
Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ８２ ）７−エチル−１−［４−［４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブ
チル］−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン
−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ８３ ）７−ベンジル−１−［４−［４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブ
チル］−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン
−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン （ 化 合 物 ８９ ）７−ブチル−１−［４−［４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブ
チル］−４−ヒドロキシイミノ−６,７−ジヒドロピロ
ロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ７７ ）１−［４−［３−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブチル］−４−ヒ
ドロキシイミノ−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ
［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ８４ ）１−［４−［４−（４−フルオロ
フェノキシ）ピペリジン−１−イル］ブチル］−４−ヒ
ドロキシイミノ−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ
［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン

【００６８】実 施 例 ３１. ４−ベンジルオキシイミノ−１−［４−［４−（４−フ
ルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブチル］−
７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼ
ピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン（化合物９０）の合成
法：実施例２１で得られる化合物４０、７.４８ｇ（２
０mmol）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン
塩酸塩 ５.８５ｇ（２４mmol）、トリエチルアミン６.
４８ｇ（６４mmol）およびヨウ化ナトリウム ６.００ｇ
（４０mmol）のアセトニトリル（３００ｍｌ）懸濁液を
２４時間還流する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣
に半飽和炭酸カリウム水溶液（３００ｍｌ）を加え、ジ
クロロメタン（３００ｍｌ×２回）で抽出する。ジクロ
ロメタン層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、得られる褐色油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノ
ール−クロロホルム）で精製すると標題化合物８.５１
ｇ（収率７８％）が得られる。 形状： 黄色油状物

【００６９】実 施 例３２． １−［４−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジオキソラニル］］ピペリジン−１−イル］ブ
チル］−４−ヒドロキシイミノ−７−メチル−６，７−
ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ，５
Ｈ）−オン（化合物９３）の合成法： 実施例１７で得られる化合物３８、２．８３８ｇ（１０
ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ンエチレンアセタール３．０１６ｇ（１２ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン２．０２４ｇ（２０ｍｍｏｌ）および
ヨウ化ナトリウム２．９９８ｇ（２０ｍｍｏｌ）のアセ
トニトリル（５０ｍｌ）懸濁液を２４時間還流する。反
応混合物を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム（３００
ｍｌ）を加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、得られる黄
色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０
％メタノール−クロロホルム）で精製すると標題化合物
４．３７５ｇ（収率８８％）が淡褐色固体として得られ
る。本品は十分に純粋であるが、必要に応じてイソプロ
ピルアルコール−イソプロピルエーテルより再結晶でき
る。 形状：無色プリズム晶 融点：１４９．０〜１５０．５℃

【００７０】実 施 例 ３３. １−［４−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１
−イル）ブチル］−７−メチル−６,７−ジヒドロピロ
ロ［２,３−ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオ
ン（化合物５６）の合成法：実施例１４によって得られ
る化合物２３と４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩
酸塩から、実施例２９の方法で、トリエチルアミンのか
わりに同モル数の炭酸カリウムを使用する方法により、
標題化合物を得ることができる。

【００７１】実 施 例 ３４. 実施例３３に記載の方法において、化合物３８と４−シ
アノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩又は３−（４−フ
ルオロベンゾイル）ピロリジン塩酸塩の組み合わせによ
り化合物５７および７９が得られる。また、化合物４２
と４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩の
組み合わせから化合物６４が得られる。

【００７２】（ 化 合 物 ５７ ）１−［４−（４−シ
アノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ブチル］−
４−ヒドロキシイミノ−７−メチル−６,７−ジヒドロ
ピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ７９ ）１−［４−［３−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピロリジン−１−イル］ブチル］−４−ヒ
ドロキシイミノ−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ
［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン （ 化 合 物 ６４ ）１−［５−［４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ペンチル］−４−
ヒドロキシイミノ−７−メチル−６,７−ジヒドロピロ
ロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン

【００７３】実 施 例 ３５. ７−メチル−１−［４−（４−フェニルピペリジン−１
−イル）ブチル］−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−
ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン（化合物４
９）の合成法：実施例１４で得られる化合物２３、８０
６ｍｇ（３mmol）、４−フェニルピペリジン、１.９３
５ｇ（１２mmol）およびヨウ化ナトリウム ４.５００ｇ
（３０mmol）のＤＭＦ（７０ｍｌ）懸濁液を８０℃で５
時間撹拌する。 冷後、酢酸エチル−ベンゼン（２：１
ｖ／ｖ）５００ｍｌを加え、有機層を半飽和炭酸カリウ
ム水溶液、水（３回）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。 減圧下溶媒留去して得られる
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （５％
メタノール−クロロホルム）にて精製すると、淡黄色油
状物として標題化合物１.１０６ｇ（収率９４％）が得
られる。なお、フリーの標題化合物は、常法によって塩
酸塩（化合物５０）とすることができ、これはイソプロ
パノール−イソプロピルエーテルから再結晶できる。 形状： 淡黄色板状晶 融点： ２０８〜２１０℃

【００７４】実 施 例 ３６. ４−ヒドロキシイミノ−７−メチル−１−［４−（４−
フェニルピペリジン−１−イル）ブチル］−６,７−ジ
ヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）
−オン（化合物５１）の合成法：実施例３５で得られる
フリーの化合物４９、５９０ｍｇ（１.５mmol）とヒド
ロキシルアミン塩酸塩５２１ｍｇ（７.５mmol）のピリ
ジン（４０ｍｌ）溶液を室温で１６時間撹拌する。反応
混合物を減圧濃縮した後、トルエンを加え、再び減圧濃
縮する。残渣に半飽和炭酸カリウム水溶液（３００ｍ
ｌ）を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。減
圧下、溶媒留去して得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（１０％メタノール−クロロホル
ム）にて精製すると無色油状物５４６ｍｇが得られ、こ
れをイソプロピルエーテルで処理すると結晶化する。
本品は十分に純粋であるが、必要によりイソプロパノー
ル−エーテルより再結晶できる。 形状： 無色プリズム晶 融点： １６４〜１６５℃

【００７５】実 施 例 ３７. ４−アセトキシイミノ−１−［４−［４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ブチル］−７−
メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン
−８（１Ｈ,５Ｈ）オン（化合物９１）の合成：実施例
２４で得られる化合物６１、５.００ｇ（１１.０mmol）
のピリジン（５０ｍｌ）溶液に、塩化アセチル１.５６
ｍｌ（２２.０mmol）を加え、室温で３時間撹拌する。
反応混合物を減圧下濃縮した後、水（１００ｍｌ）を加
え、ジクロロメタン（４００ｍｌ）で抽出する。 有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。減圧下、溶媒を留去して得られる褐色油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール−ク
ロロホルム）にて精製すると、標題化合物が無色油状物
４.３０ｇ（収率７９％）として得られる。 形状： 無色油状物

【００７６】実 施 例 ３８. ４−ベンゾイルオキシイミノ−１−［４−［４−（４−
フルオロベンゾイルピペリジン）−１−イル］ブチル］
−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］ア
ゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン（化合物９２）の合
成：実施例２４で得られる化合物６１、 ２２７ｍｇ
（０.５mmol）、安息香酸９２ｍｇ（０.７５mmol）のＤ
ＭＦ（１０ｍｌ）溶液へ氷冷撹拌下にジエチルシアノホ
スホネート１２２ｍｇ（０.７５mmol）のＤＭＦ（５ｍ
ｌ）溶液、トリエチルアミン １５２ｍｌ（１.５mmol）
のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を順にゆっくり加え、室温で１
６時間撹拌する。 反応混合物に酢酸エチル−ベンゼン
（３：１ V/V）３００ｍｌを加え、飽和炭酸カリウム水
溶液、水（３回）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。 溶媒を減圧下に留去して得られる
褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５
％メタノール−クロロホルム）にて精製すると標題化合
物２５２ｍｇ（収率 ９０％）が得られる。 形状：黄色油状物

【００７７】実 施 例 ３９. ４−ベンゾイルオキシイミノ−１−［４−［４−（４−
フルオロベンゾイルピペリジン）−１−イル］ブチル］
−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］ア
ゼピン−８（１Ｈ, ５Ｈ）−オン（化合物９２）の合成
（別法）：実施例２４で得られる化合物６１、２２７ｍ
ｇ（０.５mmol）のピリジン（１０ｍｌ）溶液へ、氷冷
撹拌下に塩化ベンゾイル（１ｍｌ）をゆっくり滴下す
る。 室温で１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃
縮し、残査に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、有機層
を飽和炭酸カリウム水溶液（２回）、水（２回）、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶
媒を減圧下に留去して得られる褐色油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホ
ルム）にて精製すると標題化合物 ２４０ｍｇ（収率 ８
６％）が得られる。

【００７８】実 施 例４０． １−［４−｛４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ン−１−イル｝ブチル］−７−メチル−６，７−ジヒド
ロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−４，８（１Ｈ，５
Ｈ）−ジオン ベンジルブロミド（化合物９５）の合
成： 実施例２２で得られる化合物６０、３１．５ｍｇ（０．
０７２ｍｍｏｌ）をアセトン１ｍｌに溶解し、臭化ベン
ジル１．５ｍｌを添加し、室温で２１時間攪拌する。ベ
ンゼンとｎ−ヘキサンを適量加え、処理し、得られる粗
結晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで粗結晶を洗浄する（３６
ｍｇ、８２％）。これをアセトンから再結晶すると無色
結晶として標題化合物が得られる。 融点：１５０〜１５５℃

【００７９】実 施 例 ４１ 実施例４０で臭化ベンジルをヨウ化メチル及び臭化エチ
ルに換えるとそれぞれ化合物 ９６及び９７が得られ
る。

【００８０】（ 化 合 物 ９６ ）１−［４−｛４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル｝ブ
チル］−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−
ｃ］アゼピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン メチルヨ
ージド （ 化 合 物 ９７ ）１−［４−｛４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン−１−イル｝ブチル］−７−メ
チル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｃ］アゼピン−
４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン エチルブロミド

【００８１】実 施 例 ４２ ４−ベンゾイルオキシイミノ−１−（４−クロロブチ
ル）−７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−
ｃ］アゼピン−８（１Ｈ,５Ｈ）−オン（化合物９８）
の合成：実施例１７で得られた化合物３８、４.２５６
ｇ（１５mmol）、安息香酸 ２.７４８ｇ（２２.５mmo
l）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、撹拌下
にジエチルシアノホスホネート ３.６７０ｇ（２２.５m
mol）のＤＭＦ（ ２０ ｍｌ）溶液、トリエチルアミン
２.２７７ｇ（２２.５mmol）もＤＭＦ（ ２０ ｍｌ）
溶液を順にゆっくり加え、同温度で１時間、室温で４時
間撹拌する。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エ
チル−ベンゼン（３：１ｖ／ｖ、６００ｍｌ）を加え、
有機層を１０％−クエン酸水溶液、水（３回）、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去する。 得られる褐色油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）
で精製後イソプロピルエーテルより再結晶すると ５.６
０４ｇ（収率８７％）の標題化合物が得られる。 形 状： 無色プリズム晶 融 点： １２３.５〜１２５.０℃

【００８２】実 施 例４３ ４−ベンゾイルオキシイミノ−１−［４−［４−（４−
フルオロベンゾイルピペリジン）−１−イル］ブチル］
−７−メチル−６，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］
アゼピン−８（１Ｈ，５Ｈ）−オン（化合物９２）の合
成（別法）： 実施例４２で得られた化合物９８、３．８７９ｇ（１０
ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸
塩２．４３７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム
３．０００ｇ（２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．
０３６ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）懸
濁液を２０時間還流する。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣に半飽和炭酸カリウム水溶液（３００ｍｌ）を加え、
ジクロロメタン（２００ｍｌ×３）により抽出する。ジ
クロロメタン層は飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得
られる褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１０％メタノール−クロロホルム）により精製する
と、表題化合物２．９５３ｇ（収率５３％）が得られ
る。次に、上記実施例で得られた化合物の物性データを
第１〜２５表に示す。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【００８３】試験例 本発明化合物について、その抗α_１作用と抗セロトニン
（５−ＨＴ）作用を以下に示す試験方法により調べた。
代表的化合物についての結果を第２表に示す。 （１）抗α_１作用： ハートレー系雄性モルモット（体重３００〜５００ｇ）
の胸部大動脈を摘出し、螺旋状に切断した標本を９５％
Ｏ _２ ＋５％ＣＯ _２ の混合ガスで飽和した３７℃タイロー
ド液の入ったマグヌス管内に１ｇの負荷をかけて懸垂
し、等尺性トランスデュサー（日本光電製、ＴＢ−６１
２Ｊ）および圧力用プリアンプ（日本光電製、ＡＰ−６
２０Ｇ）を用いて張力変化を測定し、熱書きレコーダー
（日本光電製、ＷＴ−６４７Ｇ）上に記録した。１０
^−５Ｍのノルエピネフリン（ＮＥ）による持続的な収縮
を１００％として、被験薬添加時（１０^−８、１０^−７
Ｍ）の収縮率を求め、これを抗α_１作用とした。

【００８４】（２）抗セロトニン作用（抗５−ＨＴ作
用）： ハートレー系雄性モルモット（体重３００〜５００ｇ）
の上部腸間膜動脈を摘出し、螺旋状に切断した標本を９
５％Ｏ _２ ＋５％ＣＯ _２ の混合ガスで飽和した３７℃タイ
ロード液の入ったマグヌス管内に０．３ｇの負荷をかけ
て懸垂し、等尺性トランスデュサー（シンコー製、ＵＬ
−１０）および圧力用プリアンプ（シンコー製、ＤＳＡ
−６０５Ａ）を用いて張力変化を測定し、ペン書きレコ
ーダー（ナショナル製、ＶＰ−６５３７Ａ）上に記録し
た。 １０^−５Ｍのセロトニン（５−ＨＴ）による収縮
を１００％として、被験薬存在時（１０^−７、１０^−６
Ｍ）の１０^−５Ｍの５−ＨＴによる収縮率を求め、これ
を抗５−ＨＴ作用とした。

【表２６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 浜口 美樹子 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１ 号 サントリー株式会社 生物医学研究 所内 (72)発明者 立岡 敏雄 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１ 号 サントリー株式会社 生物医学研究 所内 (72)発明者 石原 高文 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１ 号 サントリー株式会社 生物医学研究 所内 (56)参考文献 Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ ｍ．，1978，ｐ．1390−1398 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（I） 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６の分岐していても
   良いアルキル基または炭素数７〜１０のアラルキル基
   を、Ａは炭素数２〜１０の分岐していても良いアルキレ
   ン基、アルケニレン基またはアルキニレン基を示し、Ｚ
   はＯ、ＮＯＲ₁（ここで、Ｒ₁は水素原子、アルキル基、
   アリール基またはアラルキル基を示す）又はＮＯＣＯＲ
   ₅（ここでＲ₅は、水素原子、アルキル基、アリール基又
   はアラルキル基を示す）を示し、Ｙは基 【化２】 基 【化３】 基 【化４】 または基 【化５】 （ここで、Ｒ₂は水素原子またはシアノ基を、Ｒ₃および
   Ｒ₃'は同一または異なって、置換していても良いフェニ
   ル基または置換していても良いアラルキル基を示し、Ｂ
   は酸素原子、イオウ原子、カルボニル、置換していても
   良いヒドロキシメチレン、スルフィニル、スルフォニル
   または置換していてもよい環状もしくは非環状アセター
   ルを示し、ｎは０または１を示す）を示す］で表される
   ピロロアゼピン誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】 一般式（I）中、Ｙが基 【化６】 （ここで、Ｂ、Ｒ₂、Ｒ₃およびｎは前記した意味を有す
   る）である請求項第１項記載のピロロアゼピン誘導体ま
   たはその塩。
3. 【請求項３】 一般式（I）中、ＺがＯまたはＮＯＨで
   ある請求項第１項記載のピロロアゼピン誘導体またはそ
   の塩。
4. 【請求項４】 一般式（II） 【化７】 （式中、Ｒは前記した意味を有する）で表される化合物
   に式（V） Ｘ−Ａ−Ｘ' （V） （式中、Ａは前記した意味を有し、Ｘはアミノ基と容易
   に交換しうる基を、Ｘ'はアミノ基と容易に交換しうる
   基または水酸基を示す）で表される化合物を作用させる
   か、当該化合物を作用させた後ハロゲン化もしくはスル
   ホン酸エステル化させて一般式（III） 【化８】 （式中、Ａ、ＲおよびＸは前記した意味を有する）で表
   される化合物とし、次いで一般式（IV） ＨーＹ （IV） （式中、Ｙは前記した意味を有する）で表される含窒素
   環状化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ia） 【化９】 （式中、Ａ、ＲおよびＹは前記した意味を有する）で表
   されるピロロアゼピン誘導体の製造法。
5. 【請求項５】 一般式（Ia） 【化１０】 （式中、Ａ、ＹおよびＲは前記した意味を有する）で表
   されるピロロアゼピン誘導体に一般式 （IX） ＮＨ₂ＯＲ₁ （IX） （式中、Ｒ₁は前記した意味を有する）で表されるヒド
   ロキシルアミンまたはその誘導体を反応させることを特
   徴とする一般式（Ib） 【化１１】 （式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₁およびＹは前記した意味を有す
   る）で表されるピロロアゼピン誘導体の製造法。
6. 【請求項６】 一般式（Ｉｂ’） 【化１２】 （式中、Ａ、ＲおよびＹは前記した意味を有する）で表
   されるピロロアゼピン誘導体に一般式（ＸＩ） 【化１３】 （式中、Ｒ_５は前記した意味を有し、Ｘ”は水酸基又は
   ヒドロキシイミノ基と容易に反応する脱離基を示す）で
   表されるカルボン酸又はその誘導体を反応させることを
   特徴とする一般式（Ｉｃ） 【化１４】 （式中、Ａ、Ｙ、ＲおよびＲ_５は前記した意味を有す
   る）で表されるピロロアゼピン誘導体の製造法。
7. 【請求項７】 一般式（III） 【化１５】 （式中、Ａ、ＸおよびＲは前記した意味を有する）で表
   される化合物に、式（IX） ＮＨ₂ＯＲ₁ （IX） （式中、Ｒ₁は前記した意味を有する）で表されるヒド
   ロキシルアミンまたはその誘導体を作用させて式（X） 【化１６】 （式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₁およびＸは前記した意味を有す
   る）で表される化合物とし、次いで、式（IV） ＨーＹ （IV） （式中、Ｙは前記した意味を有する）で表される含窒素
   環状化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ib） 【化１７】 （式中、Ａ、Ｙ、ＲおよびＲ₁は前記した意味を有す
   る）で表されるピロロアゼピン誘導体の製造法。
8. 【請求項８】 一般式（X'） 【化１８】 （式中、Ａ、ＸおよびＲは前記した意味を有する）で表
   される化合物に一般式（XI） 【化１９】 （式中、Ｒ₅およびＸ"は前記した意味を有する）で表さ
   れる化合物を反応させて一般式（XII） 【化２０】 （式中、Ａ、Ｘ、ＲおよびＲ₅は前記した意味を有す
   る）で表される化合物とし、次いで式（IV） Ｈ−Ｙ （IV） （式中、Ｙは前記した意味を有する）で表される含窒素
   環状化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ic） 【化２１】 （式中、Ａ、Ｙ、ＲおよびＲ₅は前記した意味を有す
   る）で表されるピロロアゼピン誘導体の製造法。
9. 【請求項９】 一般式（II'） 【化２２】 （式中、Ｒ'は水素原子を除くＲを示す）で表される医
   薬品製造のための中間体。
10. 【請求項１０】 式（III） 【化２３】 （式中、Ａ、ＲおよびＸは前記した意味を有する）で表
    される医薬品製造のための中間体。
11. 【請求項１１】 式（X） 【化２４】 （式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₁およびＸは前記した意味を有す
    る）で表される医薬品製造のための中間体。
12. 【請求項１２】 式（XII） 【化２５】 （式中、Ａ、Ｘ、ＲおよびＲ₅は前記した意味を有す
    る）で表される医薬品製造のための中間体。
13. 【請求項１３】 式（VI） 【化２６】 （式中、Ｗは水酸基またはアミノ基と容易に交換しうる
    脱離基を示す）で表されるピロール−２−カルボン酸ま
    たはその誘導体に一般式（VII） ＲＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₄ （VII） （式中、Ｒは前記した意味を有し、Ｒ₄は水素原子若し
    くはカルボキシル基の保護基を示す）で表されるβ−ア
    ミノ酸またはその誘導体を作用させて一般式（VIII） 【化２７】 （式中、ＲおよびＲ₄は前記した意味を有する）で表さ
    れる化合物となし、ついでこの化合物を閉環せしめるこ
    とを特徴とする式（II） 【化２８】 （式中、Ｒは前記した意味を有する）で表されるピロロ
    アゼピン誘導体の製造法。
14. 【請求項１４】 請求項第１項記載のピロロアゼピン誘
    導体（I）若しくはその塩を有効成分として含有する循
    環器系疾患治療剤。