JP3198191B2

JP3198191B2 - 置換ピロリジン誘導体及びｈｉｖプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP3198191B2
Application number: JP05414193A
Authority: JP
Inventors: ゴーリスヴィーダ; スージーフランソワ; ヨアキムクリスチャン; ルイボーリューピエール
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイム（カナダ）リミテッド
Priority date: 1992-03-13
Filing date: 1993-03-15
Publication date: 2001-08-13
Anticipated expiration: 2016-08-13
Also published as: ATE123275T1; CA2092653A1; EP0560269A1; DE69300169D1; HU9300729D0; CA2092653C; ZA931777B; AU3516593A; DE69300169T2; TW301651B; PL173459B1; HUT70147A; AU663164B2; JPH0625158A; EP0560269B1; NZ247124A; US5552405A; HU215520B; PL298038A1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特定のレトロウィルス
に対する活性を示す化合物、その化合物の製造方法、そ
の薬学的処方物及びレトロウィルスにより生じる感染症
を撃退するその化合物の使用方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】１９８３年に、ヒト免疫不全ウィルスタ
イプ１（ＨＩＶ−１）として知られるレトロウィルス
は、後天性免疫不全症侯群（エイズ）の病原体として確
立された。Ｒ．Ｃ．ガロ及びＬ．モンタニエールによる
「Scientific American」、２５９（４）、４０（１９
８８）参照。このウィルスは、恐怖心を抱かせるほどの
疫病となっている。より最近では、非常に関連するウィ
ルス、ヒト免疫不全ウィルスタイプ２（ＨＩＶ−２）
が、エイズの第２の病原体として同定されている。病原
体としてのヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）を同定し、
このウィルスを大量に成長させる方法を開発することに
よって、生体外でのＨＩＶの複製を阻害する化合物が発
見されている。この方法により同定された阻害化合物の
最も重要な種類は、ジデオキシヌクレオシドの群であ
り、その３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジド
ブジンまたはＡＺＴとしても知られている）及びより最
近では、２’３’−ジデオキシイノシン（ジダノシンま
たはＤＤＩとしても知られている）が治療学的に使用さ
れて、特定の患者を症侯的なＨＩＶ感染症により管理し
ている。この種の化合物は、逆転写を阻害することによ
りＨＩＶのライフサイクルを妨げることが発見されてい
る。この酵素は、ウィルスＲＮＡを二本鎖デオキシリボ
核酸（ＤＮＡ）に転化し、それ自体ＨＩＶ複製にとって
必須の酵素である。逆転写の阻害の他に、ＨＩＶライフ
サイクルのその他の期が、抗ＨＩＶ薬の開発のための標
的として同定されている。高まる注意を受けている１の
標的は、ＨＩＶプロテアーゼとして知られるＨＩＶコー
ドされた酵素である。この酵素は、逆転写酵素と同様
に、pol遺伝子によりコードされ、ＨＩＶの成長に必須
である。これは、gag （ｐ５５）またはgag −pol （ｐ
１８０）タンパク質中の特定の分割を行い、成熟感染性
ビリオン中に見られる構造タンパク質（例えば、ｐ１７
及びｐ２４）及びそれ自体を含む酵素を放出する原因物
質である。従って、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は、Ｈ
ＩＶライフサイクルをブロックすることができる。

【０００３】ここ数年にわたって、ＨＩＶプロテアーゼ
へ注がれた関心の増加は、酵素を阻害する物質の発見に
関する報告の増加に反映している。例えば、Ｄ．Ｗ．ノ
ーベック及びＤ．Ｊ．ケンプ、「Annual Reports In Me
dicinal Chemistry」、２６、１４１（１９９１）によ
るプロテアーゼ阻害剤に関する細菌の論文参照。後者の
論文において記載され、及びＤ．Ｈ．リッチら、「J．M
ed．Chem．」、３３、１２８５（１９９０）及びＮ．
Ａ．ロバーツら、「Science」、２４８、３５８（１９
９０）により報告されているように、２つの強力なＨＩ
Ｖプロテアーゼインヒビター系が、ｐ１７／ｐ２４基質
分解部位配列を有するペプチド中に、ヒドロキシエチル
アミン遷移状態類似物（ＴＳＡ）を配置することによっ
て理解されている。ロバーツらの連続の鉛化合物の生物
学的研究は、Ｈ．Ａ．オーバートンら、「Virology」、
１７９、５０８（１９９０）、Ｊ．Ａ．マーチンら、
「Biochem.Biophys.Res.Commun．」１７６、１８０（１
９９１）及びＪ．Ｃ．クレイグら、「Antiviral Chemis
try and Chemotheraphy 」、２、１８１（１９９１）に
より報告されている。ヒドロキシエチルアミンＴＳＡを
有するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のその他の開示は、下
記のものを包含する：Ｂ．Ｋ．ハンダら、１９８９年１
２月２０日に発行された欧州特許出願第３４６８４７
号、Ｇ．Ｂ．ドレイヤーら、１９９０年１月２４日に発
行された欧州特許出願第３５２０００号、Ｄ．Ｊ．ケン
プら、１９９０年１２月１９日に発行された欧州特許出
願第４０２６４６号、Ｋ．Ｅ．Ｂ．パーカーズら、１９
９１年６月１２日に発行されたカナダ国特許出願第２，
０３０，４１５号、Ｊ．Ａ．マーチン及びＳ．レッドシ
ョー、１９９１年６月１９日に発行された欧州特許出願
第４３２６９５号。

【０００４】

【発明の構成】本出願は、その構造中に導入されたエチ
ルアミンＴＳＡを有する置換ピロリジン誘導体を開示す
る。これらの誘導体は、ＨＩＶプロテアーゼの強力な阻
害剤である。さらに、ヒトの細胞中でＨＩＶ誘導された
細胞病原性効果を阻害する能力が、これらの化合物につ
いて示されている。これらの特性並びに比較的選択的な
作用及び明らかに毒性がないという特性を有しているの
で、その化合物はＨＩＶ感染症を撃退するための薬剤と
して有効である。本発明の化合物は、式１

【０００５】

【化６】

【０００６】で示されるか、または治療学的に許容され
得るその酸付加塩である。ただし、式中、Ｘは、Ｒ²Ｏ
Ｃ（Ｏ）、Ｒ²Ｃ（Ｏ）またはＲ²ＮＲ³Ｃ（Ｏ）であ
り（式中、Ｒ²は、（i)低級アルキル、（ii）低級シク
ロアルキル、（iii)フェニルまたはハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより１置換
されたフェニル、（iv）フェニル（低級）アルキルまた
は芳香族部分がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルも
しくは低級アルコキシにより１置換されたフェニル（低
級）アルキル、（v)１−ナフチルまたは２−ナフチル、
（vi）（Het)または（Het)−（低級アルキル）（Het
は、窒素、酸素及びイオウから選択される１または２の
ヘテロ原子を含む５または６員の１価の複素環基を示
す）、または（vii)２−キノリニルまたは３−キノリニ
ルであり、及びＲ³は、水素または低級アルキルであ
る）；またはＸは、Ｒ^2AＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）であり（式
中、Ｒ^2Aは、フェニルまたは低級アルキルもしくはハロ
ゲンにより１置換、２置換または３置換されたフェニル
である）；

【０００７】Ｂは、存在しないか、または２価の基−Ｎ
ＨＣＨＲ⁴Ｃ（Ｏ）−であり（式中、Ｒ⁴は低級アルキ
ル；低級シクロアルキル；（低級シクロアルキル）−
（低級アルキル）；フェニルメチル；またはヒドロキ
シ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、（低級アルキル）アミノカルボニルもしくは
ジ（低級アルキル）アミノカルボニルにより１置換され
た低級アルキルである）；Ｒ¹は、低級アルキルまたは
低級シクロアルキルであり；Ｙは、低級アルキル；低級
シクロアルキル；フェニルまたはハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより１置換
されたフェニル；フェニルメチルまたはハロゲン、ヒド
ロキシ、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより１
置換されたフェニルメチルであり；またはＹは、Ｗ（Ｃ
Ｈ₂)_nＺである（式中、Ｗは、オキソ、チオ、スルフィ
ニルまたはスルホニルであり、Ｚは、低級アルキル；フ
ェニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル若し
くは低級アルコキシにより１置換されたフェニル；また
は（Het)（式中、（Het)は、上記定義の通りである）で
あり；ｎは、０または１である）。

【０００８】式１に関して本明細書中で使用される句
「Ｂは存在しない」は、記号Ｂが「Ｘ」を、第２アミノ
基（その他の場合には「Ｂ」と結合する）と結合させる
共有結合となることを意味すると理解されたい。本発明
の化合物の好適な群は、式１（式中、Ｘは、Ｒ²ＯＣ
（Ｏ）またはＲ²Ｃ（Ｏ）であり（式中、Ｒ²は、低級
アルキル；フェニル（低級）アルキル；フェニル（低
級）アルキル（フェニル部分の４位がクロロ、フルオ
ロ、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシにより置換され
ている）；１−ナフチル；２−ナフチル；２−フリル；
２−チエニル；２−ピリジニル；４−ピリジニル；２−
ピリジニルメチル；４−チアゾリルメチルまたは２−キ
ノリニルである）；またはＸは、Ｒ^2AＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）
であり（式中、Ｒ^2Aは、フェニルまたは２、４及び６位
からなる群から選択される１の位置または複数の位置に
おいて低級アルキルまたはハロゲンにより１、２または
３置換されたフェニルである）；Ｂは、存在しないかま
たは２価の基−ＮＨＣＨＲ⁴Ｃ（Ｏ）−であり（式中、
Ｒ⁴は、低級アルキルまたはヒドロキシ、低級アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、（低級アルキル）ア
ミノカルボニルまたはジ（低級アルキル）アミノカルボ
ニルにより１置換された低級アルキルである）；Ｒ
¹は、１−メチルエチル、１、１−ジメチルエチル、２
−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシルであり；

【０００９】Ｙは、低級シクロアルキル、フェニル、４
−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロ
フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、フェニルメチル、（４−フルオロフェニル）メチル
または（４−メチルフェニル）メチルであり；または
Ｙは、Ｗ（ＣＨ₂)_nＺである（式中、Ｗ及びｎは上記定
義の通りであり、Ｚは低級アルキル、フェニル、２−フ
リル、２−チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニ
ル、４−ピリジニル、４−チアゾリル、２−ピリミジニ
ル、４、６−ジメチル−２−ピリミジニルまたは２、６
−ジメチル−４−ピリミジニルである））で示されるか
または治療学的に許容され得るその酸付加塩である。本
発明の化合物のより好ましい群は、式１（式中、Ｘは、
tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、（４−クロロ−フェニル）メトキシカルボニル、
（４−ヒドロキシフェニル）メトキシカルボニル、（４
−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、アセチル、
ベンゾイル、１−ナフタレニルカルボニル、２−ナフタ
レニルカルボニル、２−ピリジニルメトキシカルボニ
ル、２−キノリニルカルボニル、フェノキシアセチル、
（２−メチルフェノキシ）アセチル、（２、４−ジメチ
ルフェノキシ）アセチル、（２、６−ジメチルフェノキ
シ）−アセチル、（２、４、６−トリメチルフェノキ
シ）アセチル、（４−クロロフェノキシ）アセチルまた
は（４−フルオロ−２、６−ジメチルフェノキシ）アセ
チルであり；

【００１０】Ｂは、存在しないか、または２価の基−Ｎ
ＨＣＨＲ⁴Ｃ（Ｏ）−であり（式中、Ｒ⁴は、１−メチ
ルエチル、１、１−ジメチルエチル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピル、メトキシカルボニルメチル、
エトキシカルボニルメチルまたはアミノカルボニルメチ
ルであり；Ｒ¹は、１、１−ジメチルエチルまたはシク
ロプロピルであり；Ｙは、シクロヘキシル、フェニル、
４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メト
キシフェニル、ベンジル、（４−メトキシフェニル）メ
チル、２−メチルプロポキシ、フェノキシ、２−ピリジ
ニルオキシ、３−ピリジニルオキシ、４−ピリジニルオ
キシ、２−ピリミジニルオキシ、４、６−ジメチル−２
−ピリミジニルオキシ、２、６−ジメチル−４−ピリミ
ジニルオキシ、ベンジルオキシ、２−ピリジニルメトキ
シ、４−チアゾリルメトキシ、２−ピリミジニルメトキ
シ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルス
ルホニル、２−ピリジニルチオ、３−ピリジニルチオ、
４−ピリジニルチオ、２−ピリミジニルチオ、４、６−
ジメチル−２−ピリミジニルチオ、ベンジルチオ、ベン
ジルスルフィニル、ベンジルスルホニル、（２−ピリジ
ニルメチル）チオ、（３−ピリジニルメチル）チオまた
は（４−ピリジニルメチル）チオである）で示されるか
または治療学的に許容され得るその酸付加塩である。

【００１１】本発明の化合物の最も好ましい群は、式１
（式中、Ｘは、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、アセチル、２−ナフタレニルカル
ボニル、２−ピリジニルメトキシカルボニルまたは２−
キノリニルカルボニルであり；Ｂは、バリル、イソロイ
シルまたはアスパラギニルであり；Ｒ¹は、１、１−ジ
メチルエチルまたはシクロプロピルであり；及びＹは、
フェニル、ベンジル、フェノキシ、２−ピリミジニルオ
キシ、２、６−ジメチル−４−ピリミジニルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、２
−ピリジニルチオ、３−ピリジニルチオ、４−ピリジニ
ルチオ、２−ピリミジニルチオ、４、６−ジメチル−２
−ピリミジニルチオまたは（３−ピリジニルメチル）チ
オである）で示されるか、または治療学的に許容され得
るその酸付加塩である。本発明の化合物のその他の最も
好ましい群は、式１（式中、Ｘは、（２−メチルフェノ
キシ）アセチル、（２、４−ジメチルフェノキシ）アセ
チル、（２、６−ジメチルフェノキシ）アセチルまたは
（２、４、６−ジメチル−フェノキシ）アセチルであ
り；Ｂは存在せず；Ｒ¹は１、１−ジメチルエチルであ
り；及びＹは直前に定義した通りである）で示されるか
または治療学的に許容され得るその酸付加塩である。式
１（式中、Ｂは２価の基−ＮＨＣＨＲ⁴Ｃ（Ｏ）−であ
る）の化合物に関して、Ｒ⁴を担持する不斉炭素原子
は、（Ｓ）配置を有することが好ましい。

【００１２】本発明の範囲内には、式１の化合物または
治療学的に許容され得るその塩と薬学的に許容され得る
担体とを含む、ヒトのＨＩＶ感染症の治療のための薬学
的組成物が含まれる。本発明の範囲は、有効量の式１の
化合物または治療学的に許容され得るその塩とをヒトに
投与することを含む、ヒトのＨＩＶ感染症を治療する方
法をも包含する。その範囲にはまた、ヒトの細胞を、抗
ＨＩＶ有効量の式１の化合物または治療学的に許容され
得るその塩により処理することを含む、ヒトの細胞をＨ
ＩＶ病原体から保護する方法が包含される。式１の化合
物の製造方法を以下に説明する。一般的に、アミノ酸及
び保護基を表示するために本明細書中で使用される略語
は、生化学命名ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会の勧告に準拠
したものである。「European Journal of Biochemistr
y」１３８、９（１９８４）参照。例えば、Val 、Ile
、Asn 及びLeu は、それぞれＬ−バリン、Ｌ−イソロ
イシン、Ｌ−アスパラギン及びＬ−ロイシンの残基を示
す。単独または１の基と組合せて本明細書において用い
られる語句「低級アルキル」は、１〜６の炭素原子を含
む直鎖状のアルキル基及び３〜４の炭素原子を含む分枝
鎖状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチル
プロピル、２−メチルプロピル及び１、１−ジメチルエ
チルを包含する。

【００１３】単独または１の基と組合せて本明細書にお
いて用いられる語句「低級シクロアルキル」は、３〜６
の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味し、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘ
キシルを包含する。本明細書において用いられる語句
「低級アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を含む直鎖状
のアルコキシ基及び３〜４の炭素原子を含む分枝鎖状の
アルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ヘキソキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ及び
１、１−ジメチルエトキシを包含する。後者の基は、te
rt- ブチルオキシとして通常知られている。本明細書中
において用いられる語句「ハロゲン」は、臭素、塩素、
フッ素、ヨー素から選択されるハロゲン基である。本明
細書中において用いられる語句「Het 」は、窒素、酸素
及びイオウから選択される１〜２のヘテロ原子を含む５
または６員の飽和または不飽和複素環から水素が除去さ
れて得られる１価の基である。任意に、この複素環は、
１または２の置換基；例えば、低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、アミノまたは低級アルキルアミノを
有していてもよい。適当な複素環及び任意に置換された
複素環の例は、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チア
ゾリジン、ピロール、１Ｈ−イミダゾール、１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール、イソキサゾール、チアゾール、
２−メチルチアゾール、２−アミノチアゾール、ピペリ
ジン、１、４−ジオキサン、４−モルホリン、ピリジ
ン、２−メチルピリジン、ピリミジン、４−メチルピリ
ミジン及び２、４−ジメチルピリミジンを包含する。ア
ミノ酸に関する語句「残基」は、カルボキシ基のヒドロ
キシルまたはα−アミノ基の１の水素を除去することに
よって、対応するα−アミノ酸から得られる基を意味す
る。

【００１４】本明細書中において用いられる語句「薬学
的に許容され得る担体」は、活性成分に有害な作用を与
えず、活性成分のための無毒で一般的に不活性の賦形剤
を意味する。本明細書中において用いられる語句「有効
量」は、生体内においてＨＩＶに対して十分に有効であ
る本発明の化合物の予め定められた量を意味する。一般
的に、式１の化合物は、反応体にとって適していること
が知られている反応条件を使用して、知られた方法によ
り製造される。方法の記載は、「Annual Reports In Or
ganic Synthesis −1990」Ｋ．ターンバルらによる編
集、アカデミックプレスインコーポレイテッド、米国カ
リフォルニア州サンディエゴ、１９９０（及び上記の
「annual reports」）、「Vogel's Textbook of Practi
cal Organic Chemistry 」Ｂ．Ｓ．ファーニスらによる
編集、ロングマングループリミテッド、英国エセック
ス、１９８６及び「The peptides：Analysis, Synthesi
s, Biology」Ｅ．グラスらによる編集、アカデミックプ
レス、米国ニューヨーク州ニューヨーク、１９７９〜１
９８７、１〜９巻のような標準的教科書に見られる。特
に説明すると、式１の化合物は、下記工程：（ａ）式２

【００１５】

【化７】（式中、Ｘは、上記定義の通りである）のエポキシド
と、式３

【００１６】

【化８】（式中、Ｒ¹及びＹは、上記定義の通りである）のピロ
リジンカルボキサミドとを反応させて、式１（式中、
Ｘ、Ｒ¹及びＹは、上記定義の通りであり、Ｂは存在し
ない）の対応する化合物を得るか；または（ｂ）式４

【００１７】

【化９】

【００１８】（式中、Ｒ¹及びＹは、上記定義の通りで
ある）の化合物と、カルボン酸Ｘ−ＯＨ（式中、Ｘは、
上記定義のＲ²Ｃ（Ｏ）またはＲ^2AＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）で
ある）の反応性誘導体とを反応させて、式１（式中、Ｘ
は上記定義のＲ²Ｃ（Ｏ）またはＲ^2AＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）
であり、Ｒ¹及びＹは上記定義の通りであり、Ｂは存在
しない）の対応する化合物を得るか；または（ｃ）式４
（式中、Ｒ¹及びＹは、上記定義の通りである）の化合
物と、式Ｘ−ＮＨＣＨＲ⁴ＣＯＯＨ（式中、Ｘ及びＲ⁴
は、上記定義の通りである）のα−アミノ酸とを、カッ
プリング剤の存在下でカップリングして、式１（式中、
Ｘ、Ｒ¹及びＹは、上記定義の通りであり、Ｂは、２価
の基−ＮＨＣＨＲ⁴Ｃ（Ｏ）−である（式中、Ｒ⁴は上
記定義の通りである））の対応する化合物を得るか；ま
たは（ｄ）式５

【００１９】

【化１０】

【００２０】（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴及びＹは、上記定義の
通りである）の化合物と、カルボン酸Ｘ−ＯＨ（式中、
Ｘは、上記定義のＲ²Ｃ（Ｏ）またはＲ^2AＯＣＨ₂Ｃ
（Ｏ）である）の反応性誘導体とを反応させて、式１
（Ｘは、Ｒ²Ｃ（Ｏ）またはＲ^2AＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）であ
り、Ｒ¹及びＹは、上記定義の通りであり、Ｂは２価の
基−ＮＨＣＨＲ⁴Ｃ（Ｏ）−である（式中、Ｒ⁴は上記
定義の通りである））を得て；次いで、（ｅ）所望によ
り、上記のセクション（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または
（ｄ）において得られた式１の化合物を、対応する治療
学的に許容され得る酸付加塩に変換することにより製造
されることができる。式１（式中Ｘは、通常使用される
Ｎ−保護基、例えば、Boc 、Ｚ、Fmocまたはｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニルである）の化合物の種は、
工程（ａ）及び（Ｃ）により最も容易に及び好都合に得
られる。この種は容易に利用しやすいので、個々の工程
（ｂ）及び（ｄ）を経て式１（式中Ｘは、通常使用され
るＮ−保護基以外である）の個々の化合物を製造する好
適な経路のための中間体として有用である。従って、中
間体として、この種の式１の化合物は、脱保護され（即
ち保護基が除去される）、次いで得られたＮ末端遊離ア
ミンは、式１（式中Ｘは、通常使用されるＮ−保護基、
例えば、２−ピリジニルメトキシカルボニルまたは２−
キノリニルカルボニル以外である）の化合物の最終的な
製造のための、Ｂが存在しないかまたは存在するかによ
って工程（ｂ）及び（ｄ）に従って、それぞれ式４また
は式５の化合物として使用される。

【００２１】より明瞭にするために、上記工程（ａ）に
従って、式１（式中、Ｂは存在しない）の化合物は、エ
ポキシド２をピロリジンカルボキサミド３に添加するこ
とを含むＮ−アルキル化反応により製造されることがで
きる。この反応は、２０〜１１０℃の温度において、上
記の２つの反応物質を、不活性溶媒、例えばエタノー
ル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中
に接触状態で入れることによって好都合に実施されるこ
とができる。反応時間は、温度及び反応物質の特性に左
右されるが、一般的な範囲は２〜２４時間である。工程
（ｂ）により、式１（式中、Ｂは存在せず、Ｘは上記定
義のＲ²Ｃ（Ｏ）またはＲ^2AＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）である）
の化合物は、式４の対応する化合物と、カルボン酸Ｘ−
ＯＨ（式中、Ｘはそれぞれ上記定義のＲ²Ｃ（Ｏ）また
はＲ^2AＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）である）の反応性誘導体とを反
応させることによってそれぞれ得られる。適当な反応性
誘導体は、適当なアシル基Ｘ−ＣＯを提供することがで
きるアシル化剤であり、対応する酸ハロゲン化物、好適
には塩化物または臭化物、活性エステル、無水物または
混合された無水物を包含する。この反応は、知られた方
法及び反応物質の適当な比率を選ぶことにより、または
意図する反応基と競合するいずれか他の反応基のため
に、所望により知られた保護基を臨時に与えることによ
り、反応物質へ所望の選択性を与える手段を含む反応を
実施するための条件に従って行われる。一般的には、こ
の反応は、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミドまたはメチレンジクロライド中で、
０〜５０℃の温度において１５分〜２４時間の範囲の反
応時間行われる。

【００２２】工程（ｃ）によれば、式１（式中Ｂは、２
価の基−ＮＨＣＨＲ⁴Ｃ（Ｏ）−である（式中、Ｒ
⁴は、上記定義の通りである））の化合物は、カップリ
ング剤の存在下で、式４の化合物と式Ｘ−ＮＨＣＨＲ⁴
ＣＯＯＨのα−アミノ酸とをカップリングすることによ
って得ることができる。カップリング剤を使用して、１
の反応物質の遊離カルボキシルとその他の反応物質の遊
離アミノ基との脱水カップリングを促進することはよく
知られている；例えば、上記の「The Peptides：Analys
is, Synthesis, Biology」第１〜８巻参照。適当なカッ
プリング剤の例としては、１，１’−カルボニル−ジイ
ミダゾールまたはＮ，Ｎ’−ジシロロヘキシル−カルボ
ジイミドがある。その他の例としては、Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ’−
［（３−ジメチル−アミノ）プロピル］カルボジイミド
の存在下での１−ヒドロキシベンゾトリアゾールがあ
る。非常に実用的で有用なカップリング剤は、それ単独
または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で使
用される商業的に入手可能な（ベンゾトリアゾール−１
−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェートである。その他の非常
に実用的で有用なカップリング剤は、商業的に入手可能
な２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，
Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボレートである。カップリング反応は、メチレンジク
ロライド、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド
のような不活性溶媒中で行われる。ジイソプロピルエチ
ルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような過剰の有
機アミンを添加して、反応混合物を約pH８に維持する。
反応温度は、通常−２０〜約３０℃の範囲であり、反応
時間は１５分間から８時間である。

【００２３】工程（ｄ）を参照すると、この工程は、出
発物質として式４の化合物の代りに式５の化合物を使用
することのみを除けば、工程（ｂ）について上記した方
法と同じ方法により行われる。工程（ａ）において出発
物質として使用される式２のエポキシドは、知られたも
のであるか、または知られた方法により製造されること
ができる。特に詳しく言うと、式２のエポキシドは、１
９８９年１２月２０日発行のＢ．Ｋ．ハンダらによる欧
州特許出願第３４６，８４７号に記載されたものである
か、または上記特許出願中に記載された方法によって製
造することができる。これらの工程におけるその他の出
発物質、即ち、式３のピロリジンカルボキサミド及び式
４及び５の化合物は、新規であり、従って、本発明の対
象である。式４及び５の化合物の製造のための好適な方
法は、既に上記に説明した。式３のピロリジンカルボキ
サミドは、知られた対応するピロリジンカルボン酸の標
準アミド化によって製造されることができる。代替的に
は、それらは、Ｆ．ソウシー、D.ウェルニック及びP.ビ
ューリューによる「J.Chem. Soc.Perkins Trans.」１、
２８８５（１９９１）の方法により製造することもでき
る。式５のピロリジンカルボキサミドの製造方法は、下
記の例において説明する。

【００２４】本発明の式１の化合物は、治療学的に許容
され得る酸付加塩の形態で得ることができる。このよう
な塩の例としては、有機酸、例えば、酢酸、乳酸、コハ
ク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸または
ｐ−トルエンスルホン酸、並びに、ポリマー酸、例え
ば、タンニン酸またはカルボキシメチルセルロース、及
び無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、硫
酸またはリン酸との塩がある。所望により、Ｒ．Ａ．ボ
イソナスらによる「Helv．Chim．Acta」、４３、１８４
９（１９６０）により記載された方法により、適当なイ
オン交換樹脂によって処理することにより、特定の酸付
加塩をその他の酸付加塩、例えば無毒性の薬学的に許容
され得る塩に転化する。一般的には、式１のペプチドの
治療学的に許容され得る塩は、ペプチド自体と生物学的
に十分均等である。生物学的観点式１の化合物またはその治療学的に許容され得る塩のＨ
ＩＶプロテアーゼ阻害特性及びＨＩＶ病原体に対する細
胞保護効果は、生化学的、微生物学的及び生物学的方法
により立証されることができる。式１の化合物またはそ
の治療学的に許容され得る塩のＨＩＶプロテアーゼ阻害
特性を立証するための特に有効な方法は、「組換え型Ｈ
ＩＶプロテアーゼＨＰＬＣアッセイ」である。この方法
は、ＨＩＶポリタンパク質の知られたＨＩＶプロテアー
ゼ分割部位を含むアミノ酸配列を有するデカペプチド
（基質）のＨＩＶプロテアーゼにより試験化合物が酵素
分割を阻害する能力に基づく；Ｈ．Ｇ．クラウスリッヒ
ら、「Proc．Nat.Acad. Sci.USA.」８６、８０７（１９
８９）参照。このアッセイについての詳細と式１の例示
化合物により得られた結果を下記の例において開示す
る。

【００２５】式１の化合物及びその治療学的に許容され
得る塩がＨＩＶ感染から細胞を保護する能力は、ヒトＴ
４セルラインのＨＩＶの細胞病原性に対する試験化合物
の阻害効果を評価する微生物学的方法により立証される
ことができる。このような方法の典型例は、Ｓ．ハラダ
及びＮ．ヤマモトによる「Jpn.J.Cancer Res. （Gan
n）」、７６、５４３（１９８５）及びＳ．ハラダらに
よる「Science 」、２２９、５６３（１９８５）に記載
されている。後者の方法に基づくアッセイを、下記の例
において開示する。本発明の化合物またはその治療学的
に許容され得る塩をヒトのＨＩＶ感染症を撃退するため
に使用した場合、このペプチドは１またはそれ以上の薬
学的に許容され得る担体を含む賦形剤として、経口的、
局所的または非経口的に投与されることができ、その割
合はその化合物の溶解性、化学的性質、選ばれた投与経
路及び標準生物学的慣行により決定される。経口投与の
ためには、前記化合物またはその治療学的に許容され得
る塩は、薬学的に許容され得る担体中に、それぞれ約５
〜１５０mgの範囲の予め定められた量の活性成分を含む
カプセルまたは錠剤のような単位投与形態物に処方され
ることができる。局所投与のためには、前記化合物は、
活性剤を０．０１〜２％、好ましくは０．０５〜１％含
む薬学的に許容され得る賦形剤に処方されることができ
る。これらの処方物は、クリーム、ローション、舌下錠
または好ましくは経皮性パッチもしくは頬パッチの形態
とすることができる。非経口投与のためには、式１の化
合物は薬学的に許容され得る賦形剤または担体との組成
物として、静脈内、皮下または筋内注射することにより
投与される。注射による投与のためには、前記化合物
を、溶液を等張性にするために十分量の薬学的に許容さ
れ得る塩またはグルコースの他に緩衝剤または保存剤の
ようなその他の溶質をも含むことができる滅菌水性賦形
剤中の溶液中で使用することが望ましい。

【００２６】上記の処方物のための適当な賦形剤または
担体は、標準の薬学教科書、例えば、「Remington's Ph
armaceutical Sciences 」、第１８版、マックパブリシ
ングカンパニー、米国ペンシルバニア州イーストン、１
９９０中に見ることができる。化合物の投与量は、投与
形態物及び選ばれた特定の活性剤によって変化する。さ
らに、それは、治療下にある特定の宿主によって変化す
る。一般的には、治療は、ペプチドの最適投与量よりも
実質的に少ない少投与量により開始される。その後、投
与量は、その環境下において最適効果が得られるまで少
しずつ増量することによって増加される。一般的に、本
化合物は、有害なまたは心身に有害ないかなる副作用も
起こさずに、抗ウィルス性の効果を一般的に得る濃度基
準において投与されることが最も望ましい。経口投与の
ために、本化合物またはその治療学的に許容され得る塩
は、１日当り体重１kgについて５〜１５０mgの範囲、好
ましくは体重１kgについて５〜５０mgの範囲で投与され
る。全身性投与に関連して、式１の化合物は、上記の変
量もあるが、体重１kg当り１０μg 〜１０００μg の投
与量で投与される。上記に記載した処方物は、ＨＩＶ感
染症の治療のための有効で比較的安全な医薬であるが、
これらの処方物とその他の抗ウィルス性医薬または剤と
の可能な協働投与は排除されない。このようなその他の
抗ウィルス性の医薬または剤は、可溶性ＣＤ４、ジドブ
ジン、ジダノシン、ザルシタビン、ホスホノホルメート
三ナトリウム、リババリン、アシクロビルまたは抗ウィ
ルス性インターフェロン（例えば、α−インターフェロ
ンまたはインターロイキン−２）を包含する。

【００２７】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明する。溶液の百分率または比率は、特に断らない限
り、容量対容量の関係を示す。温度は、摂氏で示され
る。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ブル
カー２００MHz スペクトロメーター上に記録した；化学
的偏移（δ）は、ppm で報告される。実施例中において
使用された略語は、Boc ：tert- ブチルオキシカルボニ
ル；BOP ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート；Bu^t：tert- ブチル；Bzl ：ベンジル；DI
EA：ジイソプロピルエチルアミン；DMF ：ジメチルホル
ムアミド；HEPES ：Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピペラ
ジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸；Et₂O：ジエチルエ
ーテル；EtOAc ：酢酸エチル；EtOH：エタノール；HPL
C：高性能液体クロマトグラフィー；MeOH：メタノー
ル；Ph：フェニル；THF ：テトラヒドロフラン；Ｚ：ベ
ンジルオキシカルボニルを包含する。

【００２８】実施例１４（Ｓ）−ベンジルオキシ−Ｎ−tert−ブチル−１−
（tert−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２
（Ｓ）−カルボキサミドの製造（ａ）Ｎ−保護された酸、１−（tert−ブチルオキシカ
ルボニル）−４（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−２
（Ｓ）−カルボン酸を、ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（１：１）溶液
中で過剰のＮａＯＨの存在下で、室温において１８時
間、４（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−２（Ｓ）−カル
ボン酸｛シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｓ．
Ｇ．ラマスワミ及びＥ．アダムズによる「J ．Org ．Ch
em．」、４２、３４４０（１９７７）に記載｝とジ−te
rt−ブチルカルボネートとを反応させることによって製
造した。（ｂ）このようにして得られたＮ−保護された
酸（４００mg、1.73mmol）をＤＭＦ（７ml）中に溶解し
た。水素化ナトリウム（９９％、８７mg、3.63mmol）を
この溶液に添加した。得られた混合物を室温（２０〜２
２℃）において２時間撹拌した。臭化ベンジル（1.03m
l、8.65mmol）を添加し、得られた混合物を室温におい
て１８時間撹拌した。その後、この混合物をEtOAc によ
り希釈し、０℃に冷却して、１０％水性クエン酸を添加
することによって酸性（pH３）とした。有機層を分離
し、Ｈ₂Ｏ及び食塩水により洗浄し、乾燥し（MgS
O₄）、減圧下で濃縮乾固した。残存した黄色油状物を
クロマトグラフィー（SiO₂、溶離液：ヘキサン−EtOA
c、９：１）により精製し、４（Ｓ）−ベンジルオキシ
−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−
２（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステル（３０１mg、７
０％）を得た。

【００２９】（Ｃ）後者の化合物（３０１mg、0.73mmo
l）をMeOH/H₂O（２：１、４ml）中に溶解した。得られ
た溶液を撹拌し、０℃に冷却した。NaOHの水性２Ｍ溶液
（1.16ml）を添加した。１０分後に、この混合物を室温
に加温して、同じ温度において１８時間撹拌した。その
後、反応体をEt₂O/ ヘキサン（１：１、１０ml）及びH₂
O（５ml）により希釈した。水性層を分離し、Et₂O/ ヘ
キサン（１：１）により２回抽出し、０℃に冷却し、１
０％水性クエン酸により酸性とし（pH３）、EtOAc（３
Ｘ）により抽出した。合わせたEtOAc 抽出物をH₂O （２
Ｘ）及び食塩水により洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、減圧
下で濃縮した。残存物を高真空下で乾燥し、量的収量の
４（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−（tert−ブチルオキシ
カルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸を得
た。（ｄ）ＣＨ₂Ｃｌ₂中の後者の化合物（234.7mg 、
0.73mmol）の0.2 Ｍの溶液に、ＤＩＥＡ（127 μl 、0.
73mmol）を添加し、次いで、tert- ブチルアミン（84.4
μl 、0.803mmol ）及びＢＯＰ（387mg 、0.876mmol ）
を添加した。この反応混合物を、周期的検査により及び
必要に応じてＤＩＥＡを添加することによってそのpHを
８に維持しながら、室温において３時間撹拌した。その
後、反応混合物をEtOAc により希釈し、NaHCO₃の飽和水
溶液（２Ｘ）、H₂O 及び食塩水により連続して洗浄し
た。有機層を乾燥し（MgSO₄）、減圧下で濃縮乾固し
た。得られた黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（SiO₂、溶離液：ヘキサン−EtOAc 、７：３その後
６：４）により精製し、標記化合物を得た（252mg 、９
２％）。¹ＮＭＲ（CDCl₃）δ7.40-7.25 （ｍ、５
Ｈ）、6.05（広幅ｓ、１Ｈ）、4.6-4.35（広幅ｄ、２
Ｈ）、4.2-4.05（ｍ、２Ｈ）、3.8-3.55（ｍ、２Ｈ）2.
55-2.1（ｍ、２Ｈ）1.46（ｓ、９Ｈ）、1.20（広幅ｓ、
９Ｈ）。

【００３０】実施例２１−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル｝−４（Ｓ）−ベンジルオキシ−Ｎ−te
rt−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド（式
４：Ｒ¹＝C （CH₃)₃及びＹ＝OCH₂Ph；C （O)NHR₁／Ｙ
＝シス）の製造（ａ）６ＮHCl ／ジオキサン中の式１の標記化合物（25
0mg 、0.664mmol ）の溶液を室温において２０分間撹拌
し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残存物をEtOAc （１
０ml）及び２Ｎ水性NaOH（３ml）により希釈した。得ら
れた混合物を室温において１５分間撹拌した。有機層を
分離し、最小量のH₂O 及び食塩水により洗浄し、乾燥し
（MgSO₄)、減圧下で濃縮乾固した。残存物を高真空下で
乾燥し、４（Ｓ）−ベンジルオキシ−Ｎ−tert−ブチル
ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、式３（式中、
Ｒ1 はC （CH₃)₃及びＹはOCH₂Ph｛C （O)NHR¹／Ｙ＝シ
ス｝である）のカルボキサミドを得た。（ｂ）後者の化
合物を、無水EtOH（５ml）中で、３（Ｓ）−（ベンジル
オキシカルボニル）−１、２（Ｒ）−エポキシ−４−フ
ェニルブタン（180mg 、0.604mmol)、即ち式２（式中、
ＸはＺ）と混合した。上記Ｂ．Ｋ．ハンダら参照。この
混合物を還流下で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮
乾固した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（Si
O₂、溶離液：CHCl₃−MeOH、３９：１その後１９：１）
により精製し、４（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−｛３
（Ｓ）−｛（ベンジル−オキシカルボニル）アミノ｝−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ−te
rt−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド（22
0mg 、６３％）を白色の泡状物として得た。（ｃ）後者の化合物（220mg 、0.384mmol ）を水素添加
分解（５％Ｍ、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ₂１気圧、MeOH、3.5 時
間）に付して、標記の化合物を得て、すぐに下記実施例
のカップリング操作に従って用いた。

【００３１】実施例３４（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）バリル｝アミノ｝−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ−tert
−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド（式
１：Ｘ＝Ｚ、Ｂ＝Val、Ｒ¹＝C （CH₃)₃及びＹ＝OCH₂P
h；C （O)NHR¹／Ｙ＝シス）の製造標記化合物を、下記のカップリング方法に従って製造し
た：ＤＩＥＡ（33.4μl 、0.192mmol ）、保護されたア
ミノ酸Z-Val-OH（53.1mg、0.211mmol)及びＢＯＰ（102m
g 、0.23mmol）を、CH₂Cl₂中の実施例２の標記化合物の
0.2 Ｍ溶液（0.192mmol)に添加した。この反応混合物
を、室温において２時間撹拌しながら、周期的検査及び
必要に応じてＤＩＥＡを添加することによってpH８に維
持した。その後、この反応混合物を、EtOAc により希釈
し、NaHCO3の飽和水溶液（２Ｘ）、H₂O 及び食塩水によ
り連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO₄)、減圧下
で濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー
（SiO₂、溶離液：CHCl₃−MeOH、３９：１）により精製
し、本実施例の標記化合物を白色の固形物として得た
（108mg 、８３％）。ＦＡＢマススペクトル、ｍ／ｚ：
673.3（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【００３２】実施例４４（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）バリル｝アミノ｝−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ−tert
−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド（式
１：Ｘ＝Ｚ、Ｂ＝Val、Ｒ¹＝C （CH₃)₃及びＹ＝OCH₂P
h；C （O)NHR¹／Ｙ＝トランス）の製造実施例１のセクション（ａ）において４（Ｓ）−ヒドロ
キシピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸の代りに、等量
の４（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−２（Ｓ）−カルボ
ン酸（トランス−４−ヒドロキシプロリン−２−カルボ
ン酸）、上記Ｓ．Ｇ．ラマスワミ及びＥ．アダムズ参
照、を使用すること以外は、実施例１、２及び３の手順
に連続的に従って、標記化合物を得た。ＦＡＢマススペ
クトル、ｍ／ｚ：673.3 （Ｍ＋Ｈ）⁺。

【００３３】実施例５４（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アスパラギニル｝アミ
ノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−
Ｎ−tert−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
ド（式１：Ｘ＝Ｚ、Ｂ＝Asn 、Ｒ¹＝C （CH₃)₃及びＹ
＝OCH₂Ph；C （O)NHR¹／Ｙ＝トランス）の製造実施例１のセクション（ａ）において４（Ｓ）−ヒドロ
キシピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸の代りに、等量
の４（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−２（Ｓ）−カルボ
ン酸を使用すること以外は、実施例１及び２の手順に連
続的に従って、及びこのようにして得られた１−｛３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル｝−４（Ｒ）−ベンジルオキシ−Ｎ−tert−ブチ
ルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミドを下記のカッ
プリング工程に付して、標記化合物を得た。

【００３４】１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（20.1
mg、0.148mmol)をＴＨＦ（２ml）中のＮ、Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（34mg、0.165mmol)の冷却さ
れた（０℃）溶液へ添加した。この混合物を１５分間撹
拌した。ＤＭＦ（１ml）中の保護されたアミノ酸Z-Asn-
OH（395mg 、0.148mmol)の溶液及びＤＭＦ（１ml）中の
上記した１−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−ベンジルオキシ
−Ｎ−tert−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサ
ミド（35.4mg、0.083mmol)をこの混合物へ添加した。得
られた混合物を室温までゆっくりと加温し、次いで１８
時間撹拌した。その後、この混合物をEtOAc により希釈
した。有機層を分離し、NaHCO₃の飽和水溶液、H₂O 及び
食塩水により洗浄し、乾燥し（MgSO₄)、減圧下で濃縮乾
固した。白色の固形残存物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（SiO₂、溶離液：EtOAc ／MeOH、９７：３その後１
９：１）により精製し、本実施例の標記化合物を得た。
ＥＩマススペクトル、ｍ／ｅ：389.2 （Ｍ＋２Ｈ）⁺。
（Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用する上記に
例示したカップリング方法は、式１（式中Ｂはアミノ酸
残基Asn を示す）の化合物の製造のための好適なカップ
リング方法を示すことに注意されたい。）

【００３５】実施例６４（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アスパラギニル｝アミ
ノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−
Ｎ−tert−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
ド（式１：Ｘ＝Ｚ、Ｂ＝Asn 、Ｒ¹＝C （CH₃)₃及びＹ
＝OCH₂Ph；C （O)NHR¹／Ｙ＝シス）の製造実施例１及び２の手順及び実施例５のカップリング方法
に連続的に従って、標記化合物を得た。ＦＡＢマススペ
クトル、ｍ／ｚ：688.4 （Ｍ＋Ｈ）⁺；710.4（Ｍ＋Ｎ
ａ）⁺。実施例７１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル｝−Ｎ−tert−ブチル−４（Ｓ）−（２
−メチルプロピルオキシ）ピロリジン−２（Ｓ）−カル
ボキサミド｛式１：Ｘ＝Ｚ、Ｂ＝Val 、Ｒ¹＝C （CH₃)
₃及びＹ＝OCH₂CH（CH₃)₂；C （O)NHR¹／Ｙ＝シス｝の
製造実施例１のセクション（ｂ）の手順において、臭化ベン
ジルの代りに当量の２−メチルプロピルブロミドを使用
すること以外は、実施例１、２及び３の手順に連続的に
従って、標記化合物を得た。ＥＩマススペクトル、ｍ／
ｅ：583.4 （MH ₂−C₄H₉）⁺。

【００３６】実施例８１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル｝−Ｎ−tert−ブチル−４（Ｒ）−（２
−メチルプロポキシ）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキ
サミド｛式１：Ｘ＝Ｚ、Ｂ＝Val 、Ｒ¹＝C （CH₃)₃及
びＹ＝OCH₂CH（CH₃)₂；C （O)NHR¹／Ｙ＝トランス｝の
製造実施例１のセクション（ａ）の手順において４（Ｓ）−
ヒドロキシピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸の代りに
等量の４（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸を用い、実施例１のセクション（ｂ）において
臭化ベンジルの代りに等量の２−メチルプロピルブロミ
ドを用いること以外は、実施例１、２及び３の手順に連
続的に従って、標記化合物を得た。ＥＩマススペクト
ル、ｍ／ｅ：583.3 （MH₂−C₄H₉）+ 。

【００３７】実施例９４（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）バリル｝アミノ｝−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ−シク
ロプロピルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド（式
１：Ｘ＝Ｚ、Ｂ＝Val 、Ｒ¹＝シクロプロピル及びＹ＝
OCH₂Ph；C （O)NHR¹／Ｙ＝トランス）の製造実施例１のセクション（ａ）において４（Ｓ）−ヒドロ
キシピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸の代りに等量の
４（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−２（Ｓ）−カルボン
酸、実施例１のセクション（ｄ）においてtert−ブチル
アミンの代りに当量のシクロピロピルアミンを使用する
こと以外は、実施例１、２及び３の手順に連続的に従っ
て、標記化合物を得た。ＥＩマススペクトル、ｍ／ｅ：
657.5 （Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１０４−ベンジル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−アスパラギニル｝アミノ｝−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ−tert
−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド（式
１：Ｘ＝Ｚ、Ｂ＝Asn 、Ｒ¹＝C （CH₃)₃及びＹ＝Bzl)
の４（Ｒ、Ｓ）、４（Ｒ）及び４（Ｓ）異性体の製造

【００３８】上記Ｆ．ソウシー、Ｄ．ウェルニック及び
Ｐ．ビューリューにより記載された方法を応用して、４
−ベンジル−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸の４（Ｒ）及び４
（Ｓ）ジアステレオマーの混合物（３：２、w ／w)を、
セリンラクトン及び３−フェニル−２−プロペニルブロ
ミドから得た。BOP の存在下でのジアステレオマー混合
物とtert−ブチルアミンとの実施例１のセクション
（ｄ）の方法によるカップリングにより、４−ベンジル
−Ｎ−tert−ブチル−１−（tert−ブチルオキシ−カル
ボニル）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミドの４
（Ｒ）及び４（Ｓ）異性体の対応するジアステレオマー
混合物を得た。その後、実施例２のセクション（ｂ）の
手順及び式３のカルボキサミドとして後者のジアステレ
オマー混合物を使用することによって、４−ベンジル−
１−｛３（Ｓ）−｛（ベンジルオキシカルボニル）−ア
ミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝
−Ｎ−tert−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサ
ミドの４（Ｒ）及び４（Ｓ）異性体の対応するジアステ
レオマー混合物を得た。ＦＡＢマススペクトル、ｍ／
ｚ：558 （Ｍ＋Ｈ）⁺。また、後者のジアステレオマー
の混合物とＮ−保護されたアミノ酸Z-Asn-OHとの実施例
５のカップリング方法による反応によって、４−ベンジ
ル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アスパラギニル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル｝−Ｎ−tert−ブチルピロリジ
ン−２（Ｓ）−カルボキサミドの４Ｒ及び４Ｓ異性体の
対応するジアステレオマー混合物を得た。ＦＡＢマスス
ペクトル、ｍ／ｚ：672 （Ｍ＋Ｈ）⁺。

【００３９】この２つの異性体をＨＰＬＣ技術により分
離し、対応する純粋な４Ｒ及び４Ｓ異性体を得た。詳し
く説明すると、５０％水性酢酸（最初の状態）2.5ml 中
に溶解された最後に記載した混合物の20mlの試料を、ワ
ットマンマグナム９（登録商標）、Ｃ₁₈オクタデシルシ
リルカラム（0.94×50cm）上に充填した。初期のカラム
平衡条件は下記の通りである：１０％Ａ及び９０％Ｂ
（ポンプＡ：アセトニトリル中0.06％トリフルオロ酢
酸；ポンプＢ：H₂O 中0.06％トリフルオロ酢酸）。一度
酢酸に対応するピーク（溶媒の正面）を通過すると、線
状勾配が続いた。異性体の分離プログラムは下記の通り
であった：１０〜３０％Ａ５分間、３０％Ａ１０分間、
その後３０〜１００％Ａ１１０分間、３ml／分及び２３
０nm。４（Ｒ）異性体及び４（Ｓ）異性体をそれぞれ６
０％Ａ（9.2mg)及び６３％Ａ（8.3mg)において収集し
た。

【００４０】実施例１１Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−２−キノリルカルボニ
ル）バリル｝アミノ｝−ブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピ
リミジニルチオ）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
ド（式１；Ｘ＝２−キノリルカルボニル、Ｂ＝Val 、Ｒ
¹＝C （CH₃)₃及びＹ＝２−ピリミジニルチオ）の製造（ａ）Ｎ−保護された酸（17.5g 、75.6mmol 、実施例１
のセクション（ａ）に記載）をCH₂Cl₂（３００ml）及び
ＤＩＥＡ（13ml、76.6mmol）中に溶解した。tert−ブチ
ルアミン（8.73ml、83.1mmol）をこの溶液に添加し、次
いで、BOP （40g、90.7mmol）及びDIEA（13ml、151mmo
l)を添加した。この混合物を室温において７時間撹拌
し、次いでEtOAc により希釈した。有機層を分離し、Na
HCO₃の飽和水溶液（２Ｘ）、H₂O （２Ｘ）及び食塩水
（２Ｘ）により洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、蒸発乾固し
た。得られた固形残存物をEt₂O／EtOAc （９：１）によ
り摩砕し、濾紙上で集め、Et₂Oにより洗浄し乾燥して、
Ｎ−tert−ブチル−１−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）−４（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−２（Ｓ）−カ
ルボキサミド（15.6g 、72％）を得た。

【００４１】（ｂ）後者の化合物（5.0g、17.5mmol）を
トルエン／ＴＨＦ（３：１、175ml)中に溶解した。トリ
フェニルホスフィン（5.72g 、21.8mmol）及びイミダゾ
ール（1.08g 、30.5mmol）を室温においてその溶液に添
加した。得られた混合物を４５〜５０℃に加温した。ヨ
ー素（5.54g 、21.8mmol）を添加して、得られた混合物
を８０分間４５〜５０℃において激しく撹拌した。その
後、この反応混合物を冷却して、Et₂O及びH₂O により希
釈した。有機層を分離し、NaHCO₃の飽和水溶液（１Ｘ）
及び食塩水（１Ｘ）により洗浄し、乾燥し（MgSO₄)蒸発
乾固して、いくらかの固形物（酸化トリフェニルホスフ
ィン）を含む茶色の油状物を得た。この油状固形物をEt
₂Oにより摩砕し、固形物を濾紙上に集めた。濾液を蒸発
乾固して、茶色の油状物を得た。この油状物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（SiO₂、溶離液：EtOAc ／ヘキサ
ン、１：４）により精製し、Ｎ−tert−ブチル−１−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−４（Ｓ）−ヨード
ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミドを、黄色の固形
物として得た（4.83g 、７０％）。¹ＮＭＲ（CDCl₃)δ
6.2ー6.0 （広幅ｓ、１Ｈ）、4.27ー4.0（ｍ、３Ｈ）、3.
75-3.55(ｍ、１Ｈ）、2.9-2.5 （ｍ、２Ｈ）、1.47
（ｓ、９Ｈ）、1.38（ｓ、９Ｈ）。

【００４２】（ｃ）２−ピリミジンチオール（1.06g 、
9.46mmol）をＤＭＦ（10ml）中の水素化ナトリウム（９
９％、182mg 、7.57mmol）の冷却された（０℃）懸濁液
へ１滴ずつ添加した。この混合物を同じ温度で３０分間
撹拌した。その後、ＤＭＦ（５ml）中の上記セクション
（ｂ）の生成物（1.5g、3.79mmol）の溶液を、この混合
物へ１滴ずつ添加した。この反応混合物を室温において
１８時間撹拌し、次いで、EtOAc 及びH₂O により希釈し
た。有機層を分離し、冷H₂O （１Ｘ）、NaOHの１Ｎ水性
溶液（２Ｘ）及び食塩水（１Ｘ）により洗浄し、乾燥し
（MgSO₄)及び蒸発乾固して、固形物を得た。この固形物
をEt₂Oにより摩砕したところ、Ｎ−tert−ブチル−１−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−４（Ｒ）−（２−
ピリミジニルチオ）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサ
ミドをオフホワイトの固形物として得た。¹ＮＭＲ（CD
Cl₃)δ8.53-8.51(ｄ、Ｊ＝4.85Hz、２Ｈ）、7.01-6.96
（ｔ、Ｊ＝4.85、10.0Hz、１Ｈ）、5.97-5.75(広幅ｓ、
１Ｈ）、4.4-4.2(ｍ、２Ｈ）、4.1-3.91（ｍ、１Ｈ）、
3.70-3.35(ｍ、２Ｈ）、2.92-2.75(ｍ、１Ｈ）、1.47
（ｓ、９Ｈ）、1.36（ｓ、９Ｈ）。ＦＡＢマススペクト
ル（ｍ／ｚ）：381(Ｍ＋Ｈ）⁺、403 （Ｍ＋Ｎａ）⁺。（ｄ）後者の化合物を脱保護して、実施例２のセクショ
ン（ａ）及び（ｂ）の方法に従って、式２（式中、Ｘは
Boc である）のエポキシドと反応させて、Ｎ−tert−ブ
チル−１−｛３（Ｓ）−｛（tert−ブチルオキシカルボ
ニル）アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピリミジニルチオ）ピロリ
ジン−２（Ｓ）−カルボキサミドを得た。ＦＡＢマスス
ペクトル、ｍ／ｚ：544(Ｍ＋Ｈ）⁺、566(Ｍ＋Ｎ
ａ）⁺。または、後者の化合物を実施例２のセクション
（ａ）の手順に従って脱保護し、実施例３の手順に従っ
て、Boc-Val-OHとカップリングして、Ｎ−tert−ブチル
−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（tert−ブチルオキシカル
ボニル）バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピリミジニルチ
オ）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミドを得た。Ｆ
ＡＢマススペクトル（ｍ／ｚ）：643(Ｍ＋Ｈ）⁺、665
(Ｍ＋Ｎａ）⁺。

【００４３】（ｅ）６ＮのHCl ／ジオキサン（７ml）中
の後者の化合物（887mg 、1.38mmol）の溶液を室温にお
いて２０分間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去した。
白色固形物の残存物を高真空下において２０分間乾燥し
て、対応する脱保護されたアミンを塩酸塩として得た。
後者の塩をCH₂Cl₂（７ml）及びDIEA（481 μl 、2.76mm
ol）中に溶解した。２−キノリンカルボン酸（263ml 、
1.52mmol）及びＢＯＰ（732mg 、1.66mmol）をこの塩の
溶液に添加した。この反応混合物のpHを、周期的な検査
とＤＩＥＡを必要により添加することによって８に維持
しながら、室温において５時間撹拌した。その後、この
反応混合物をEtOAc により希釈し、NaHCO₃の飽和水溶液
（２Ｘ）、H2O(２Ｘ）及び食塩水により連続的に洗浄し
た。有機層を乾燥し（MgSO₄)、減圧下で濃縮乾固した。
得られた無色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（SiO₂、溶離液：ヘキサン−EtOAc 、３：７及びその後
１：９）により精製して、標記化合物を白色の泡状物
（750mg 、７８％）として得た。この泡状物をEt₂Oによ
り摩砕したところ、標記化合物が白色の固形物として得
られた（378mg 、４０％）。ＦＡＢマススペクトル、ｍ
／ｚ：698(Ｍ＋Ｈ）⁺、720(Ｍ＋Ｎａ）⁺。この化合物
のＮＭＲは、指定された構造と同じであった。セクショ
ン（ｃ）において２−ピリミジンチオールの代りに３−
ピリジンメタンチオールを使用すること以外は、本実施
例の手順に従って、Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２
−キノリニルカルボニル）バリル｝−アミノ｝ブチル｝
−４（Ｒ）−｛（３−ピリジニルメチル）チオ｝ピロリ
ジン−２（Ｓ）−カルボキサミドを得る。ＦＡＢマスス
ペクトル、ｍ／ｚ：711(Ｍ＋Ｈ）⁺、733(Ｍ＋Ｎ
ａ）⁺。再び、セクション（ｃ）において２−ピリミジ
ンチオールの代りに、２、６−ジメチル−４−ヒドロキ
シピリミジンを使用すること以外は本実施例の手順に従
って、Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニル
カルボニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−
｛（２、６−ジメチル−４−ピリミジニル）オキシ｝ピ
ロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミドを得る。ＦＡＢマ
ススペクトル、ｍ／ｚ：710(Ｍ＋Ｈ）、586（Ｍ＋Ｈ−C
₆H₈N₂O)+ 。

【００４４】実施例１２Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛（２、６−ジ
メチルフェノキシ）アセチル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピ
リミジニルチオ）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
ド（式１；Ｘ＝（２、６−ジメチル−フェノキシ）アセ
チル、Ｂは存在せずＲ¹＝C （CH₃)₃及びＹ＝２−ピリ
ミジニルチオ）の製造実施例１１のセクション（ｄ）において記載した、Ｎ−
tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛Ｎ−（tert−ブチル
オキシカルボニル）アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピリミジニル
チオ）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミドを、通常
の方法によりBoc 保護基を除去することによって、その
対応する第一アミン、即ちＮ−tert−ブチル−１−（３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル）−４（Ｒ）−（２−ピリミジニルチオ）ピロリ
ジン−２−カルボキサミドに転化した。後者の化合物を
実施例３の手順に従って、（２、６−ジメチルフェノキ
シ）酢酸とカップリングし、標記化合物を得た。ＦＡＢ
マススペクトル、ｍ／ｚ：606(Ｍ＋Ｈ）⁺、628(Ｍ＋Ｎ
ａ）⁺。

【００４５】前記第一アミンの代りに対応する第一アミ
ン、Ｎ−tert−ブチル−１−（３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−４（Ｒ）
−｛（３−ピリジニルメチル）−チオ｝ピロリジン−２
−カルボキサミド（実施例１１のＮ−tert−ブチル−１
−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−
｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）バリル｝アミ
ノ｝−ブチル｝−４（Ｒ）−｛（３−ピリジニルメチ
ル）チオ｝ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミドの中
間体として使用された）を使用すること以外は、本実施
例の手順に従って、Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）
−｛｛２、６−ジメチルフェノキシ）アセチル｝アミ
ノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−
４（Ｒ）−｛（３−ピリミジニルメチル）−チオ｝ピロ
リジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、ＦＡＢマススペク
トル、ｍ／ｚ：619(Ｍ＋Ｈ）⁺、641 （Ｍ＋Ｎａ）⁺を
得た。

【００４６】実施例１３組換えＨＩＶプロテアーゼアッセイ：酵素：ＨＩＶプロテアーゼを、下記の手順に従って、E.
coli中で表現した｛構造物ｐＢＲＴ１prt ⁺、Ｗ．Ｇ．
ファーメリーら、「Science 」、２３６、３０５（１９
８７）参照｝：特に断らない限り、全ての溶液は水性溶
液である。（i)発酵ｐＢＲＴ１prt ⁺プラスミドを含むE.coli細胞を使用し
て、１００μg ／mlのアンピシリンを含むルリア−ベル
タニブロスからなる接種培養基に接菌した。フラスコを
１７時間激しく動かしながら３７℃においてインキュベ
ートした。滅菌Ｍ９ブロスを含み１００μg ／mlのアン
ピシリンを補給された生成フラスコに、上記の接種培養
物を使用して１％（ｖ／ｖ）の濃度で接菌した。各生成
フラスコ中の全容量は、２Ｌのエルレンマイヤーフラス
コ中５００mlであった。光学濃度（λ＝540nm)0.6 に対
応する細胞濃度となるまで（希釈なし）、フラスコを激
しく動かしながら３７℃においてインキュベートした。
この時間の範囲は通常３〜４時間である。次いでフラス
コに５mMイソプロピルチオガラクトシド（ＩＰＴＧ、リ
サーチオーガニクス、米国オハイオ州クリーブランド）
を補給し、細胞濃度が１６倍の希釈において光学濃度0.
2 となるまで、インキュベートを続けた。次いで、フラ
スコに１mMフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭ
ＳＦ）を補給し、素速く４℃に冷蔵した。この細菌細胞
を４℃における遠心分離により回収した。得られた湿潤
ペレットを−７０℃において保存した。

【００４７】（ii）アッセイ等級の酵素の抽出及び製造下記のすべての工程は特に断らない限り、４℃において
行なわれた。凍結した細胞を緩衝液Ａ｛５０mMトリス
（ヒドロキシメチル）アミノエタンHCl(トリス−HCl 、
pH7.4)；0.6mM エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；
0.375 ＭNaCl、0.2 ％NonidetP-40(登録商標）（ＢＤＨ
ケミカルズリミテッド、英国プール）；１mMＰＭＳＦ｝
と、細胞重量１部に対して緩衝液Ａ９部の割合で添加し
た。珪ソウ土（セライト５４５（登録商標）、ジョンマ
ンビル、ロムポック、米国カリフォルニア州）を、湿潤
細胞重量１部に対して２部の割合で添加した。得られた
スラリーを８×１５秒パルスでウェアリング（登録商
標）工業用ブレンダー上で高速度（約20,000rpm)で均質
化した。細胞の破片／セライト（登録商標）を遠心分離
により収集し、得られたペレットを、湿潤固形物１部に
対して緩衝液Ａ4.5 部を用いて上記の均質化方法により
抽出した。両均質化工程から得られた上清を合わせ、可
溶性タンパク質を固形（NH₄)₂SO₄を添加することにより
沈殿させて、最終濃度７５％飽和を得た。この混合物を
６０分間激しく動かし、沈殿物を遠心分離により回収し
た。得られたペレットを緩衝液Ｂ｛５０mMトリス−HCl
、pH８；３０mMNaCl; １mMＤＬ−ジチオトレイトール
（ＤＴＴ）；１mMＥＤＴＡ；１mMＰＭＳＦ；１０％グリ
セロール｝中に懸濁し、同じ緩衝液に対して１８時間透
析した。

【００４８】タンパク質１５０mgを含む透析された抽出
物のアリコートを７０cm長の床寸法及び2.5 cmの径を有
するセファデックスＡ２５（登録商標）アニオン交換カ
ラム（ファルマシア、スウェーデン国アップサラ）上に
充填した。試料を線状流速１０cm／時間において緩衝液
Ｂによりイソクラティックに溶離した。ＨＩＶプロテア
ーゼ活性を含む画分（下記のアッセイについての記載を
参照）を合わせ、可溶性のタンパク質を、飽和水性（NH
₄)₂SO₄を添加することにより沈殿し、全（NH₄) ₂SO₄濃度
８５％飽和を得た。沈殿したタンパク質を遠心分離によ
り除去し、得られたペレットを緩衝液Ｃ｛５０mM２−
（４−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、pH5.
5 ；１５０mMNaCl；１mMＤＴＴ；１mMＥＤＴＡ；１０％
グリセロール｝中に溶解した。この沈殿を緩衝液Ｃに対
して１８時間透析し、次いで−７０℃において凍結し
た。全粗抽出物を上記記載の方法と同じ方法により、タ
ンパク質１５０mgを含むアリコートにしてクロマトグラ
フィーにより精製した。各バッチから得られた最終製造
物を集め、３４μL のアリコートに分割し、−７０℃に
おいて保存した。２０Ｌの発酵から回収された最終タン
パク質は、分割された基質／分／mgが18.2mmolのＨＩＶ
プロテアーゼの特異的活性を有し、典型的には３００mg
であった。使用前に、アリコートを緩衝液（下記参照）
により最初の濃度の１／３８に希釈した（即ち、酵素作
用溶液）。基質：ＶＳＦＮＦＰＱＩＴＬ−ＮＨ₂、MW1164（クラウ
スリッヒら、「Proc．Natl．Acad．Sci ．USA 」８６、
８０７（１９８９）参照）を基質として使用した。この
基質は、ＤＭＳＯ中のストック１０mMとし、４℃で保存
した。使用前に、このストックを緩衝液で希釈し、溶液
４００μＭを得た（即ち、基質作用溶液）。

【００４９】緩衝液：ＭＥＳ（100mM)、ＫＣｌ（300mM)
及びＥＤＴＡ（５mM）を蒸留H₂O(90ml）中に溶解し、得
られた溶液を濃水性NaOHにより5.5 に調整した。後者の
溶液をH₂O により希釈して１００mlとし、緩衝液を得
た。手順：（１）アッセイ混合物は、基質作用溶液２０μl
、１０％ＤＭＳＯ中の試験化合物の溶液１０μl 及び
酵素作用溶液１０μl を混合することによって製造し
た。（２）このアッセイ混合物を３７℃において３０分
間インキュベートした。（３）反応体を、２％水性トリ
フルオロ酢酸２００μl を添加することによって急冷し
た。（４）急冷されたアッセイ混合物１００μl を流速
４ml／分における段階的勾配によるパーキン−エルマー
３×３ＣＲＣ８カラム（パーキンエルマーインコーポレ
イテッド、米国コネティカット州ノーワーク）を使用す
るＨＰＬＣに付することによって、基質及び生成物（即
ち、ＶＳＦＮＦ及びＰＱＩＴＬ−ＮＨ₂)を分離した。こ
の勾配は下記の通りである： 0.0-0.5 分、７０％Ａ／３０％Ｂ； 0.5-3.0 分、６７％Ａ／３３％Ｂ； 3.0-5.0 分、２０％Ａ／８０％Ｂ； 5.0-6.5 分、７０％Ａ／３０％Ｂ；（上記ＡはH₂O 中の３mM硫酸ドデシルナトリウム／0.05
％H₃PO₄であり、Ｂはアセトニトリル中0.05％H₃PO₄で
ある）。溶離は２１０nmにおいて監視した。（５）試験
化合物なしのアッセイ混合物である対照を工程２〜４に
同時に付した。

【００５０】阻害の考察：分割生成物及び残存の親基質
をピークの高さまたは適当なＨＰＬＣピークの積分によ
り定量した。基質転化は下記の関係式を使用して算出し
た：転化（％）＝（生成物のピーク高さまたはピーク面積の
合計／基質及び生成物のピーク高さまたはピーク面積の
合計）×１００試験化合物の酵素阻害は、下記のようにして算出した。阻害（％）＝１００−（アッセイ混合物の転化（％）／
対照の転化（％））×１００ＨＩＶ−プロテアーゼの５０％阻害をもたらす試験化合
物の濃度、即ち、ＩＣ ₅₀は、下記のようにして測定し
た：酵素の阻害百分率を、試験化合物の３つの異なる濃
度の最小について測定した。その後、ＩＣ₅₀を、試験化
合物の濃度に対する酵素の阻害百分率をプロットするこ
とによりグラフ上で決定した。組換えＨＩＶプロテア
ーゼＨＰＬＣアッセイにおいて測定された、式１の例示
化合物のＩＣ₅₀を下記の表中に掲げる。

【００５１】

【表１】表１番号化合物 IC₅₀（nM）１４（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− １５０（ベンジルオキシカルボニル）バリル｝アミノ｝− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ− tert−ブチル−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド２４（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− １６（ベンジルオキシカルボニル）バリル｝アミノ｝− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ− tert−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミト゛ ─────────────────────────────────── ３４（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− ３９（ベンジルオキシカルボニル）アスパラギニル｝− アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル− ブチル｝−Ｎ−tert−ブチル−ピロリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド４４（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− ３００（ベンジルオキシカルボニル）アスパラギニル｝アミノ｝− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ− tert−ブチル−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド５１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− ７４５バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− フェニルブチル｝−Ｎ−tert−ブチル−４（Ｓ）− （２−メチルプロピルオキシ）ピロリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド６１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− １８０バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル− ブチル｝−Ｎ−tert−ブチル−４（Ｒ）−（２−メチル− プロピルオキシ）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド７４（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− １００（ベンジルオキシカルボニル）バリル｝アミノ｝− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ− シクロプロピルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド８４（Ｒ）−ベンジル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− ４８（ベンジルオキシカルボニル）アスパラギニル｝アミノ｝− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ− tert−ブチル−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド９４（Ｓ）−ベンジル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− ７８０（ベンジルオキシカルボニル）アスパラギニル｝アミノ｝− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ− tert−ブチル−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド１０Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− ４.７フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニル− カルボニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）− （２−ピリミジニルチオ）−ピロリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド１１Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− １２フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニル− カルボニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）− ｛（３−ピリジニルメチル）−チオ｝ピロリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド１２Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− ９.４フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニル− カルボニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）− ｛（２、６−ジメチル−４−ピリミジニル）オキシ｝− ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド１３Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛２、６− ４.６ジメチルフェノキシ）アセチル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）− （２−ピリミジニルチオ）−ピロリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド１４Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛２、６− ４３ジメチルフェノキシ）アセチル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）− ｛（３−ピリジニルメチル）−チオ｝ピロリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド

【００５２】実施例１３式１の化合物の抗ウィルス効果をスクリーニングするた
めに使用される下記の手順は、上記のハラダらにより既
に報告されたＨＴＬＶ−Ｉ形質転換された細胞を利用す
るプラクアッセイから改作した。ＨＴＬＶ−Ｉ形質転換
された細胞は、それとともにＨＩＶが細胞中で複製する
速度が速いので使用した。１．試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解して、
濃度を５mg／mlとする。得られた溶液を使用まで４℃で
貯蔵することができる。２．得られた溶液をＲＰＭＩ１６４０（ギブコラボラト
リーズ、米国マサチューセッツ州ローレンス）中に希釈
して、試験される最終濃度の４倍とする。ＲＰＭＩ１６
４０中に希釈すると、この溶液は、４時間以内に細胞培
養アッセイにおいて使用される。３．この４Ｘ溶液（５０μl)を９６ウェルの平底微滴定
プレートの３部ウェルに添加した。ＲＰＭＩＤ（５０μ
l)を対照ウェルにも添加する。４．ＨＥＰＥＳ緩衝されたＲＰＭＩ１６４０（pH＝7.2)
５０μL 中のＣ８１６６細胞（５×１０⁴)、１０％熱不
活性化合物されたウシ胎児血清（ＦＣＳ）、12.5μl ／
mlゲンタマイシン（完全培地）を全ウェルに添加する。５．完全培地１００μl 中の５０倍ＴＣＩＤ₅₀のＨ９／
ＨＴＬＶ−ＩＩＩＢストック（５０％ＦＣＳ中の細胞培
養上清として液体窒素中に保存される）を、全てのウェ
ルに添加する。ウィルスストックの感染滴定量は、Ｃ８
１６６細胞上の終点希釈により予め決定されたものと同
じである。ストックの滴定量は、−１９３℃において保
存した場合には、６〜１２時間安定である。

【００５３】６．次いで、微滴定プレートを３７℃、５
％CO₂湿潤化されたインキュベーターの水平な棚上に７
２時間置く。７．次いでプレートを外して、低電力相光学顕微鏡によ
り各ウェル内のシンシチウムの中心を計測する。いくら
かのシンシチウムの形成の証拠を示す細胞の各クラスタ
ーをシンシチウムの１中心として計測する。対照ウェル
は、各ウェル毎に２５〜７５のシンシチウムの中心を有
する。８．シンシチウム形成の阻害百分率は、下記式により算
出する。阻害（％）＝１００×｛（＃対照ウェル中のシンシチウ
ム中心−＃試験ウェル中のシンシチウム中心）／（＃対
照ウェル中のシンシチウム中心）｝シンシチウム形成の５０％阻害をもたらす試験化合物の
濃度、即ちＥＣ₅₀は、工程３の作用溶液の連続希釈技術
を使用して、種々の濃度の試験化合物に対するシンシチ
ウム形成の観察された阻害百分率をプロットすることに
よって決定される。下記表２において、本実施例のプラ
クアッセイから得られた式１の例示化合物のアッセイの
結果が示されている。

【００５４】

【表２】表２番号化合物ＥＣ50（nM）１４（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− ６００（ベンジルオキシカルボニル）バリル｝−アミノ｝− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ− tert−ブチル−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド２４（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− ６００ベンジルオキシカルボニル）アスパラギニル｝アミノ｝− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ− tert−ブチル−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド３１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− ３０００バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− フェニルブチル｝−Ｎ−tert−ブチル−４（Ｒ）−（２− メチルプロピルオキシ）ピロリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド４４（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− ９００（ベンジルオキシカルボニル）バリル｝アミノ｝− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ− シクロプロピルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド５４（Ｒ）−ベンジル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− ７００（ベンジルオキシカルボニル）アスパラギニル｝− アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− Ｎ−tert−ブチル−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド６４（Ｓ）−ベンジル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− ４０００（ベンジルオキシカルボニル）アスパラギニル｝アミノ｝− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ− tert−ブチル−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド７Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− ２５０フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニル− カルボニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）− （２−ピリミジニルチオ）−ピロリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド８Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− ４８０フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニル− カルボニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）− ｛（３−ピリジニルメチル）−チオ｝ピロリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド９Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− ３９０フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニル− カルボニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）− ｛（２、６−ジメチル−４−ピリミジニル）オキシ｝− ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド１０Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛２、６− ２５０ジメチルフェノキシ）アセチル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（２− ピリミジニルチオ）−ピロリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド

【００５５】式１のその他の化合物には下記のものがあ
る：Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（フェニ
ルスルホニル）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミドＮ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピ
リジニルチオ）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミドＮ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（４−ピ
リジニルチオ）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミドＮ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（４、６
−ジメチル−２−ピリミジニルチオ）ピロリジン−２
（Ｓ）−カルボキサミドＮ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−ピリジニルカルボ
ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−フェノキ
シピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミドＮ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−ピリジニルカルボ
ニル）アスパラギニル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−
フェノキシピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミドＮ−シクロペンチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカル
ボニル）ロイシル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（フ
ェニルスルホニル）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサ
ミド

【００５６】１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）
バリル｝アミノ｝ブチル｝−Ｎ−（１−メチルエチル）
−４（Ｒ）−（２−ピリジニルチオ）ピロリジン−２
（Ｓ）−カルボキサミドＮ−シクロプロピル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカル
ボニル）アスパラギニル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）
−（４−ピリジニルチオ）ピロリジン−２（Ｓ）−カル
ボキサミドＮ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
ニル）イソロイシル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−
（２−ピリミジニルチオ）ピロリジン−２（Ｓ）−カル
ボキサミドＮ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−ナフチルカルボニ
ル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（４、６−
ジメチル−２−ピリミジニルチオ）ピロリジン−２
（Ｓ）−カルボキサミドＮ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−ピリジニルカルボ
ニル）イソロイシル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−フ
ェノキシピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミドＮ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−ピリジニルカルボ
ニル）アスパラギニル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−
（フェニルチオ）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
ド

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 (72)発明者フランソワスージーカナダジェイ６ダブリュー５エヌ４ケベックラシェネーローリアブールヴァード 545 (72)発明者クリスチャンヨアキムカナダエイチ７ジー４ティー５ケベックラヴァルジアンシェッティー 63 (72)発明者ピエールルイボーリューカナダエイチ２ジェイ２ゼット９ケベックモントリオールサンアンドレ 4741 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 207/16 A61K 31/40 A61K 31/44 A61K 31/505 C07D 401/12 C07D 403/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式１【化１】で示される化合物または治療学的に許容され得るその酸
付加塩。〔ただし、式中、Ｘは、Ｒ² ＯＣ（Ｏ）、Ｒ² Ｃ（Ｏ）またはＲ² ＮＲ³
Ｃ（Ｏ）であり（式中、Ｒ² は、（i）低級アルキル、（ii）低級シクロアルキル、（iii)フェニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、低級アル
キルもしくは低級アルコキシにより１置換されたフェニ
ル、（iv）フェニル（低級）アルキルまたはその芳香族部分
がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級ア
ルコキシにより１置換されたフェニル（低級）アルキ
ル、（v)１−ナフチルまたは２−ナフチル、（vi）（Het)または（Het)−（低級アルキル）（Het
は、窒素、酸素またはイオウから選択された１または２
のヘテロ原子を含む５または６員の１価の複素環基を示
す）または（vii)２−キノリニルまたは３−キノリニルであり、及
びＲ³ は、水素または低級アルキルである）；またはＸ
は、Ｒ^2AＯＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）であり（式中、Ｒ^2Aは、フェ
ニルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより１置
換、２置換または３置換されたフェニルである）；Ｂは、存在しないか、または２価の基−ＮＨＣＨＲ⁴ Ｃ
（Ｏ）−であり（式中、Ｒ⁴ は低級アルキル；低級シク
ロアルキル；（低級シクロアルキル）−（低級アルキ
ル）；フェニルメチル；またはヒドロキシ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
（低級アルキル）アミノカルボニルもしくはジ（低級ア
ルキル）アミノカルボニルにより１置換された低級アル
キルである）；Ｒ¹ は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであ
り；Ｙは、低級アルキル；低級シクロアルキル；フェニルま
たはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級
アルコキシにより１置換されたフェニル；フェニルメチ
ルまたはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは
低級アルコキシにより１置換されたフェニルメチルであ
り；またはＹは、Ｗ（ＣＨ₂ ）_n Ｚである（式中、Ｗ
は、オキソ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであ
り、Ｚは、低級アルキル；フェニルまたはハロゲン、ヒ
ドロキシ、低級アルキル若しくは低級アルコキシにより
１置換されたフェニル；または（Het)であり（式中、
（Het)は、上記定義の通りである）；ｎは、０または１
である。〕。
【請求項２】式中、Ｘは、Ｒ² ＯＣ（Ｏ）またはＲ²
Ｃ（Ｏ）であり（式中、Ｒ² は、低級アルキル；フェニ
ル（低級）アルキル；フェニル（低級）アルキル（フェ
ニル部分の４位がクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチ
ルまたはメトキシにより置換されている）；１−ナフチ
ル；２−ナフチル；２−フリル；２−チエニル；２−ピ
リジニル；４−ピリジニル；２−ピリジニルメチル；４
−チアゾリルメチルまたは２−キノリニルである）；ま
たはＸは、Ｒ^2AＯＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）であり（式中、Ｒ
^2Aは、フェニルまたは２、４及び６位からなる群から選
択される１の位置または複数の位置において低級アルキ
ルまたはハロゲンにより１、２または３置換されたフェ
ニルである）；Ｂは、存在しないかまたは２価の基−ＮＨＣＨＲ⁴ Ｃ
（Ｏ）−であり（式中、Ｒ⁴ は、低級アルキルまたはヒ
ドロキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、（低級アルキル）アミノカルボニルもしくはジ（低
級アルキル）アミノカルボニルにより１置換された低級
アルキルである）；Ｒ¹ は、１−メチルエチル、１、１−ジメチルエチル、
２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；Ｙは、低
級シクロアルキル、フェニル、４−クロロフェニル、４
−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチル
フェニル、４−メトキシフェニル、フェニルメチル、
（４−フルオロフェニル）メチルまたは（４−メチルフ
ェニル）メチルであり；またはＹは、Ｗ（ＣＨ₂)_n Ｚ
であり（式中、Ｗ及びｎは上記義の通りであり、Ｚは低
級アルキル、フェニル、２−フリル、２−チエニル、２
−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、４−
チアゾリル、２−ピリミジニル、４、６−ジメチル−２
−ピリミジニルまたは２、６−ジメチル−４−ピリミジ
ニルである請求項１に記載の化合物または治療学的に許
容され得るその酸付加塩。
【請求項３】式中、Ｘは、tert−ブチルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、（４−クロロ−フェ
ニル）メトキシカルボニル、（４−ヒドロキシフェニ
ル）メトキシカルボニル、（４−メトキシフェニル）メ
トキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、１−ナフタ
レニルカルボニル、２−ナフタレニルカルボニル、２−
ピリジニルメトキシカルボニルまたは２−キノリニルカ
ルボニル、フェノキシアセチル、（２−メチルフェノキ
シ）アセチル、（２、４−ジメチルフェノキシ）アセチ
ル、（２、６−ジメチルフェノキシ）−アセチル、
（２、４、６−トリメチルフェノキシ）アセチル、（４
−クロロフェノキシ）アセチルまたは（４−フルオロ−
２、６−ジメチルフェノキシ）アセチルであり；Ｂは、存在しないか、または２価の基−ＮＨＣＨＲ⁴ Ｃ
（Ｏ）−であり（式中、Ｒ⁴ は、１−メチルエチル、
１、１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メ
チルプロピル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニル−メチルまたはアミノカルボニルメチルであ
る）；Ｒ¹ は、１、１−ジメチルエチルまたはシクロプロピル
であり；Ｙは、シクロヘキシル、フェニル、４−クロロフェニ
ル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ベ
ンジル、（４−メトキシフェニル）メチル、２−メチル
プロポキシ、フェノキシ、２−ピリジニルオキシ、３−
ピリジニルオキシ、４−ピリジニルオキシ、２−ピリミ
ジニルオキシ、４、６−ジメチル−２−ピリミジルオキ
シ、２、６−ジメチル−４−ピリミジニルオキシ、ベン
ジルオキシ、２−ピリジニルメトキシ、４−チアゾリル
メトキシ、２−ピリミジニルメトキシ、フェニルチオ、
フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、２−ピリ
ジニルチオ、３−ピリジニルチオ、４−ピリジニルチ
オ、２−ピリミジニルチオ、４、６−ジメチルチオ−２
−ピリミジニルチオ、ベンジルチオ、ベンジルスルフィ
ニル、ベンジルスルホニル、（２−ピリジニルメチル）
チオ、（３−ピリジニルメチル）チオまたは（４−ピリ
ジニルメチル）チオである請求項２に記載の化合物また
は治療学的に許容され得るその酸付加塩。
【請求項４】式中、Ｘは、tert−ブチルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、２−ナフ
タレニルカルボニル、２−ピリジニルメトキシカルボニ
ル、２−キノリニルカルボニルであり；Ｂは、バリ
ル、イソロイシルまたはアスパラギニルであり；Ｒ¹ は１、１−ジメチルエチル又はシクロプロピルであ
り；Ｙは、フェニル、ベンジル、フェノキシ、２−ピリミジ
ニルオキシ、２、６−ジメチル−４−ピリミジニルオキ
シ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニ
ル、２−ピリジニルチオ、３−ピリジニルチオ、４−ピ
リジニルチオ、２−ピリミジニルチオ、４、６−ジメチ
ル−２−ピリミジニルチオまたは（３−ピリジニルメチ
ル）チオである請求項３に記載の化合物または治療学的
に許容され得るその酸付加塩。
【請求項５】式中、Ｘは、（２−メチルフェノキシ）
アセチル、（２、４−ジメチルフェノキシ）−アセチ
ル、（２、６−ジメチルフェノキシ）アセチルまたは
（２、４、６−ジメチルフェノキシ）アセチルであり；
Ｂは存在せず；Ｒ¹ は１、１−ジメチルエチルであり；
Ｙは、フェニル、ベンジル、フェノキシ、２−ピリミジ
ニルオキシ、２、６−ジメチル−４−ピリミジニルオキ
シ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニ
ル、２−ピリジニルチオ、３−ピリジニルチオ、４−ピ
リジニルチオ、２−ピリミジニルチオ、４、６−ジメチ
ル−２−ピリミジニルチオまたは（３−ピリジニルメチ
ル）チオである請求項１に記載の化合物または治療学的
に許容され得るその酸付加塩。
【請求項６】４（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−｛３
（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−バリ
ル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル｝−Ｎ−tert−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カル
ボキサミド、４（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−｛３
（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−バリ
ル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル｝−Ｎ−tert−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カル
ボキサミド、４（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−アスパラギニル｝アミ
ノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−
Ｎ−tert−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
ド、４（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アスパラギニル｝アミ
ノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−
Ｎ−tert−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
ド、１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル｝−Ｎ−tert−ブチル−４（Ｓ）−２−メ
チルプロピルオキシ）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキ
サミド、１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル｝−Ｎ−tert−ブチル−４（Ｒ）−（２−
メチルプロピルオキシ）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボ
キサミド、４（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−バリル｝アミノ｝−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ−シク
ロプロピルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、４（Ｒ）−ベンジル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アスパラギニル｝アミノ｝−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ−tert
−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、４（Ｓ）−ベンジル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アスパラギニル｝アミノ｝−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ−tert
−ブチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピ
リミジニルチオ）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
ド、Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（３−
ピリジニルメチル）チオ｝ピロリジン−２（Ｓ）−カル
ボキサミド、Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（２、
６−ジメチル−４−ピリミジニル）オキソ｝ピロリジン
−２（Ｓ）−カルボキサミド、Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛（２、６−ジ
メチルフェノキシ）−アセチル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−２−ピ
リミジニルチオ）−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサ
ミド及びＮ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛２、６−ジメ
チルフェノキシ）アセチル｝−アミノ｝−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−｛（３−
ピリジニルメチル）チオ｝ピロリジン−２（Ｓ）−カル
ボキサミドからなる群から選択される請求項１に記載の
化合物。
【請求項７】請求項１に記載の化合物または治療学的
に許容され得るその塩及び薬学的に許容され得る担体を
含むＨＩＶ感染症治療用薬学的組成物。
【請求項８】下記工程：（ａ）式２【化２】（式中、Ｘは、請求項１において定義した通りである）
のエポキシドと、式３【化３】（式中、Ｒ¹ 及びＹは、請求項１において定義した通り
である）のピロリジンカルボキサミドとを反応させて、
式１（式中、Ｘ、Ｒ¹ 及びＹは、上記定義の通りであ
り、Ｂは存在しない）の対応する化合物を得るか；また
は（ｂ）式４【化４】（式中、Ｒ¹ 及びＹは、上記定義の通りである）の化合
物と、カルボン酸Ｘ−ＯＨ（式中、Ｘは、請求項１にお
いて定義されたＲ² Ｃ（Ｏ）またはＲ^2AＯＣＨ₂Ｃ
（Ｏ）である）の反応性誘導体とを反応させて、式１
（式中、Ｘは上記定義のＲ² Ｃ（Ｏ）またはＲ^2AＯＣＨ
₂ Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ¹ 及びＹは上記定義の通りであ
り、Ｂは存在しない）の対応する化合物を得るか；また
は（ｃ）式４（式中、Ｒ¹ 及びＹは、上記定義の通りであ
る）の化合物と、式Ｘ−ＮＨＣＨＲ⁴ ＣＯＯＨ（式中、
Ｘ及びＲ⁴ は、請求項１の定義の通りである）のα−ア
ミノ酸とを、カップリング剤の存在下でカップリングし
て、式１（式中、Ｘ、Ｒ¹ 及びＹは、上記定義の通りで
あり、Ｂは、２価の基−ＮＨＣＨＲ⁴ Ｃ（Ｏ）−である
（式中、Ｒ⁴ は上記定義の通りである））の対応する化
合物を得るか；または（ｄ）式５【化５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 及びＹは、上記定義の通りである）
の化合物と、カルボン酸Ｘ−ＯＨ（式中、Ｘは、上記定
義のＲ² Ｃ（Ｏ）またはＲ^2AＯＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）である）
の反応性誘導体とを反応させて、式１（Ｘは、上記定義
のＲ² Ｃ（Ｏ）またはＲ^2AＯＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ
¹ 及びＹは、上記定義の通りであり、Ｂは２価の基−Ｎ
ＨＣＨＲ⁴ Ｃ（Ｏ）−である（式中、Ｒ⁴ は上記定義の
通りである））の対応する化合物を得て；次いで、（ｅ）所望により、上記セクション（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）または（ｄ）において得られた式１の化合物を、
対応する治療学的に許容され得る酸付加塩に変換するこ
とを含む請求項１に記載の式１の化合物または治療学的
に許容され得る酸付加塩を製造する方法。