JP3199748B2 - Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ Ｃａｒｂｏｎａｃｅａ由来の新規オルトソマイシン - Google Patents
Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ Ｃａｒｂｏｎａｃｅａ由来の新規オルトソマイシンInfo
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- JP3199748B2 JP3199748B2 JP51508497A JP51508497A JP3199748B2 JP 3199748 B2 JP3199748 B2 JP 3199748B2 JP 51508497 A JP51508497 A JP 51508497A JP 51508497 A JP51508497 A JP 51508497A JP 3199748 B2 JP3199748 B2 JP 3199748B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の要旨 化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＪ
を、微生物Micromonospora Carbonacea var Africana
（SCC 2146と命名）の発酵ブロス（broth）から単離し
た。これらの化合物は、オルトソマイシン（orthosomyc
in）として同定された。これらの化合物は抗菌剤であ
る。培養物由来の成分（化合物Ａ）は、最も強力な抗菌
剤であることが見出された。
を、微生物Micromonospora Carbonacea var Africana
（SCC 2146と命名）の発酵ブロス（broth）から単離し
た。これらの化合物は、オルトソマイシン（orthosomyc
in）として同定された。これらの化合物は抗菌剤であ
る。培養物由来の成分（化合物Ａ）は、最も強力な抗菌
剤であることが見出された。
本発明は、新規な抗菌性化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、
Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＪ、ならびにその調製に関し、そし
て、このような化合物を含む組成物に関する。本発明は
また、微生物Micromonospora Carbonacea var Africana
の発酵ブロス、およびMicromonospora Carbonacea var
Africanaの純粋培養物の培養により得ることができる。
その成分部分（component part）に関する。
Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＪ、ならびにその調製に関し、そし
て、このような化合物を含む組成物に関する。本発明は
また、微生物Micromonospora Carbonacea var Africana
の発酵ブロス、およびMicromonospora Carbonacea var
Africanaの純粋培養物の培養により得ることができる。
その成分部分（component part）に関する。
本発明は、微生物Micromonospora Carbonacea var Af
ricanaに関する。本発明の別の局面は、酸素で覆った制
御された条件下（controlled submerged aerobic condi
tion）において、実質的な抗生活性を有する目的の組成
物が産生するまで、炭素および窒素の吸収性供給源（as
similable source）を有する、pHおよび温度が制御され
た水性栄養培地中で、Micromonospora Carbonacea var
Afrcana株を培養することにより産生される、抗生物質
複合体に関する。本発明の培養物の主要な成分は、米国
特許第4,597,968号（本明細書中で参考として援用され
る）に開示されるように、抗生物質13−384、成分１で
ある。（培養物の他の主要な成分は、対応するニトロソ
アナログである。）しかし、本発明は、以下に記載する
ように、培養物中の他の化合物を権利請求（claim）す
る。
ricanaに関する。本発明の別の局面は、酸素で覆った制
御された条件下（controlled submerged aerobic condi
tion）において、実質的な抗生活性を有する目的の組成
物が産生するまで、炭素および窒素の吸収性供給源（as
similable source）を有する、pHおよび温度が制御され
た水性栄養培地中で、Micromonospora Carbonacea var
Afrcana株を培養することにより産生される、抗生物質
複合体に関する。本発明の培養物の主要な成分は、米国
特許第4,597,968号（本明細書中で参考として援用され
る）に開示されるように、抗生物質13−384、成分１で
ある。（培養物の他の主要な成分は、対応するニトロソ
アナログである。）しかし、本発明は、以下に記載する
ように、培養物中の他の化合物を権利請求（claim）す
る。
本発明はまた、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、
Ｈ、およびＪからなる群から選択される１つ以上の化合
物の抗生有効量ならびに薬学的に受容可能なキャリアを
含む、抗生物質組成物に関する。本発明はまた、細菌感
染を処置する方法に関し、この方法は、化合物Ａ、Ｂ、
Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＪからなる群から選択
される１つ以上の化合物の抗生有効量を投与する工程を
包含する。
Ｈ、およびＪからなる群から選択される１つ以上の化合
物の抗生有効量ならびに薬学的に受容可能なキャリアを
含む、抗生物質組成物に関する。本発明はまた、細菌感
染を処置する方法に関し、この方法は、化合物Ａ、Ｂ、
Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＪからなる群から選択
される１つ以上の化合物の抗生有効量を投与する工程を
包含する。
発明の詳細な説明 微生物の発酵 Micromonospora Carbonacea亜種Africana、株PF6−３
の凍結培養物1mLを、種培地100mLを含む300mLのエーレ
ンマイヤー振とうフラスコに移した。培地の組成（g/
L）は、以下の通りであった：牛肉抽出物（Difco）３、
Tryptone（Difco）５、Cerelose（CPC、2001）１、ジャ
ガイモデキストリン（Avebe、WPD−650）24、酵母抽出
物（Universal、Taston）５、炭酸カルシウム（Pfize
r、Albaglos）１、およびシリコーン消泡剤（Union Car
bide、SAG−471、30％懸濁液）0.3mL/L。フラスコを30
℃で激しく撹拌しながら48時間インキュベート（300rp
m、１インチストローク）し、そして培養物30mLを６×2
Lフラスコ（それぞれ、同一の種培地を500mL含む）に移
した。上記のような48時間のインキュベーションの後、
培養物3Lを、さらなる24時間の培養のために、同一の培
地300Lを含む接種発酵器（inoculation fermenter）に
移した。最終的に、接種発酵器の内容物を、産生培地1
0,000Lを含むより大きい発酵器に移した。産生培地の組
成（g/L）は、以下の通りである：酵母抽出物５、肉ペ
プトン（meat peptone）（Marcor、PS型）６、Cerelose
22、トウモロコシスティーブ（steep）粉末（Marcor）
２、ジャガイモデキストリン60、煮沸亜麻仁油（Kleens
trip）４、炭酸カルシウム４、塩化コバルト・6H2O（Ma
llinckrodt）0.002、シリコーン消泡剤0.5mL/L。溶解酸
素を50％〜100％飽和に維持しながら、通気および激し
い撹拌下で、36℃において120時間〜140時間発酵させ
た。１分あたり80標準立方フィート〜240標準立方フィ
ートの空気流を用いて、約120時間〜130時間、発酵を行
った。
の凍結培養物1mLを、種培地100mLを含む300mLのエーレ
ンマイヤー振とうフラスコに移した。培地の組成（g/
L）は、以下の通りであった：牛肉抽出物（Difco）３、
Tryptone（Difco）５、Cerelose（CPC、2001）１、ジャ
ガイモデキストリン（Avebe、WPD−650）24、酵母抽出
物（Universal、Taston）５、炭酸カルシウム（Pfize
r、Albaglos）１、およびシリコーン消泡剤（Union Car
bide、SAG−471、30％懸濁液）0.3mL/L。フラスコを30
℃で激しく撹拌しながら48時間インキュベート（300rp
m、１インチストローク）し、そして培養物30mLを６×2
Lフラスコ（それぞれ、同一の種培地を500mL含む）に移
した。上記のような48時間のインキュベーションの後、
培養物3Lを、さらなる24時間の培養のために、同一の培
地300Lを含む接種発酵器（inoculation fermenter）に
移した。最終的に、接種発酵器の内容物を、産生培地1
0,000Lを含むより大きい発酵器に移した。産生培地の組
成（g/L）は、以下の通りである：酵母抽出物５、肉ペ
プトン（meat peptone）（Marcor、PS型）６、Cerelose
22、トウモロコシスティーブ（steep）粉末（Marcor）
２、ジャガイモデキストリン60、煮沸亜麻仁油（Kleens
trip）４、炭酸カルシウム４、塩化コバルト・6H2O（Ma
llinckrodt）0.002、シリコーン消泡剤0.5mL/L。溶解酸
素を50％〜100％飽和に維持しながら、通気および激し
い撹拌下で、36℃において120時間〜140時間発酵させ
た。１分あたり80標準立方フィート〜240標準立方フィ
ートの空気流を用いて、約120時間〜130時間、発酵を行
った。
単離 発酵ブロスを、約25℃に冷却した。発酵ブロスの半量
を、別の容器に移し、激しく撹拌し、そして2N NaOHを
用いて、pHを10.5に調整した。300L XAD−７樹脂（Rohm
＆Haas非官能性アクリルエステルポリマー製吸着剤）
を、発酵ブロスにチャージし、そして0.5時間激しく撹
拌した。pHを9.25に下げ、そして3.5時間激しく撹拌し
た。pHを、さらに7.00に下げ、そして樹脂をスクリーニ
ングによりブロスから分離した。タップ水を用いて洗浄
し、ブロスおよび菌糸体の両方から樹脂を除いた（fre
e）。発酵ブロスの残りの半量（second half）を、同様
の方法で処理した。
を、別の容器に移し、激しく撹拌し、そして2N NaOHを
用いて、pHを10.5に調整した。300L XAD−７樹脂（Rohm
＆Haas非官能性アクリルエステルポリマー製吸着剤）
を、発酵ブロスにチャージし、そして0.5時間激しく撹
拌した。pHを9.25に下げ、そして3.5時間激しく撹拌し
た。pHを、さらに7.00に下げ、そして樹脂をスクリーニ
ングによりブロスから分離した。タップ水を用いて洗浄
し、ブロスおよび菌糸体の両方から樹脂を除いた（fre
e）。発酵ブロスの残りの半量（second half）を、同様
の方法で処理した。
吸着した樹脂約300Lを、脱イオン水100Lを含むテーパ
ー状の500Lカラムにチャージした。樹脂をアップフロー
（upflow）で洗浄した。水性レベル（aqleous level）
を樹脂床に滴下した後、樹脂を脱イオン水900Lを用いて
ダウンフロー（downflow）で洗浄した。抗生物質を、酢
酸エチル900L（水酸化ナトリウムを用いてpH8に調整さ
れた0.1Mリン酸ナトリウム一塩基緩衝液140Lで予め洗浄
した）を10L/分でカラムにチャージすることにより、樹
脂ダウンロードから溶出させた。溶出物を、150L〜200L
のカット（cut）中に回収した。カットを含む抗生物質
複合体を合わせ、そして水酸化ナトリウムでpH8に調整
された0.1Mリン酸ナトリウム一塩基緩衝液140Lを用いて
抽出し、次いで脱イオン水２×60Lで抽出した。残留す
る水の共沸蒸留により、酢酸エチル層を、30℃未満の温
度において、最初の容積の10分の１（約50mL）まで真空
濃縮した。濃縮物を、ヘプタン100L（２容積）中で沈澱
させた。沈澱物を濾過し、そして窒素ブリード（blee
d）を用いて真空オーブン中、約25℃で乾燥させて、5.2
kg〜5.5kgの粗物質（2.6kg〜3.1kgの抗生物質複合体）
を得た。
ー状の500Lカラムにチャージした。樹脂をアップフロー
（upflow）で洗浄した。水性レベル（aqleous level）
を樹脂床に滴下した後、樹脂を脱イオン水900Lを用いて
ダウンフロー（downflow）で洗浄した。抗生物質を、酢
酸エチル900L（水酸化ナトリウムを用いてpH8に調整さ
れた0.1Mリン酸ナトリウム一塩基緩衝液140Lで予め洗浄
した）を10L/分でカラムにチャージすることにより、樹
脂ダウンロードから溶出させた。溶出物を、150L〜200L
のカット（cut）中に回収した。カットを含む抗生物質
複合体を合わせ、そして水酸化ナトリウムでpH8に調整
された0.1Mリン酸ナトリウム一塩基緩衝液140Lを用いて
抽出し、次いで脱イオン水２×60Lで抽出した。残留す
る水の共沸蒸留により、酢酸エチル層を、30℃未満の温
度において、最初の容積の10分の１（約50mL）まで真空
濃縮した。濃縮物を、ヘプタン100L（２容積）中で沈澱
させた。沈澱物を濾過し、そして窒素ブリード（blee
d）を用いて真空オーブン中、約25℃で乾燥させて、5.2
kg〜5.5kgの粗物質（2.6kg〜3.1kgの抗生物質複合体）
を得た。
酸化 10kg〜11kgの粗抗生物質複合体を、抗生物質13−384
の複合体のニトロソ成分を酸化するために、激しく撹拌
しながら80/20酢酸エチル−アセトン（10容積）に溶解
させた。重炭酸ナトリウム2kgと、バナジルアセチルア
セトネート（acetyacetonate）触媒50gを添加した。温
度を25℃〜30℃に維持しながら、tert−ブチル過酸化水
素（2,2,4−トリメチルペンタン中の3M溶液）5.5Lを、
0.5時間かけてゆっくり添加した。酸化の進行を、HPLC
（高速液体クロマトグラフィー）によりモニタリングし
た。必要な場合、さらなる触媒を添加し、そして、反応
が完結するまで、反応混合物の激しい撹拌を続けた。
の複合体のニトロソ成分を酸化するために、激しく撹拌
しながら80/20酢酸エチル−アセトン（10容積）に溶解
させた。重炭酸ナトリウム2kgと、バナジルアセチルア
セトネート（acetyacetonate）触媒50gを添加した。温
度を25℃〜30℃に維持しながら、tert−ブチル過酸化水
素（2,2,4−トリメチルペンタン中の3M溶液）5.5Lを、
0.5時間かけてゆっくり添加した。酸化の進行を、HPLC
（高速液体クロマトグラフィー）によりモニタリングし
た。必要な場合、さらなる触媒を添加し、そして、反応
が完結するまで、反応混合物の激しい撹拌を続けた。
最初の精製 粗酸化物質の約2.5kgを、酢酸エチル9Lに溶解させ、
そして、酢酸イソプロピル（溶媒は、80/20酢酸エチル
／ヘプタンでもあり得る）中の裸の（bare）の不規則シ
リカゲル（70μｍ〜250μｍ）70kgで充填された10フィ
ート×直径１フィートのカラムの頂部に付与した。カラ
ムを、１平方インチゲージあたり35ポンドで、5L/分〜7
L/分の流速において、酢酸イソプロピルで溶出させた。
画分１、２、および３を、200Lカットとして回収した。
抗生物質成分を、HPLCおよびTLCによりモニターした。T
LCクロマトグラフィーに用いられた溶媒は、9:1塩化メ
チレン−メチルアルコールであった。主要な抗生物質成
分に富む画分５〜11を合わせ、そして、30℃未満の温度
において、約6Lまで真空濃縮した。激しく撹拌しながら
この濃縮物をヘプタン２容積に添加することにより、主
要なカットを単離した。沈澱物を濾過し、そして窒素ブ
リードを用いて、真空オーブン中で約25℃において乾燥
して、生成物1.2kgを得た。不純物に富むヘッドカット
画分３および４を、同様の様式で処理し、生成物0.4kg
を得た。不純物に富むテイルカット画分12〜15を、同様
の様式で処理して、生成物0.2kgを得た。
そして、酢酸イソプロピル（溶媒は、80/20酢酸エチル
／ヘプタンでもあり得る）中の裸の（bare）の不規則シ
リカゲル（70μｍ〜250μｍ）70kgで充填された10フィ
ート×直径１フィートのカラムの頂部に付与した。カラ
ムを、１平方インチゲージあたり35ポンドで、5L/分〜7
L/分の流速において、酢酸イソプロピルで溶出させた。
画分１、２、および３を、200Lカットとして回収した。
抗生物質成分を、HPLCおよびTLCによりモニターした。T
LCクロマトグラフィーに用いられた溶媒は、9:1塩化メ
チレン−メチルアルコールであった。主要な抗生物質成
分に富む画分５〜11を合わせ、そして、30℃未満の温度
において、約6Lまで真空濃縮した。激しく撹拌しながら
この濃縮物をヘプタン２容積に添加することにより、主
要なカットを単離した。沈澱物を濾過し、そして窒素ブ
リードを用いて、真空オーブン中で約25℃において乾燥
して、生成物1.2kgを得た。不純物に富むヘッドカット
画分３および４を、同様の様式で処理し、生成物0.4kg
を得た。不純物に富むテイルカット画分12〜15を、同様
の様式で処理して、生成物0.2kgを得た。
抗生物質複合体のさらなる精製 精製を、２工程のクロマトグラフィー手順により達成
した。最初の精製で得られたヘッドカット（ID 33285−
104−２）およびテイルカット（ID 33285−104−１）の
両方を、まず、ジオール結合シリカゲル（40〜63μ、不
規則媒体）を用いる中圧条件（medium presure conditi
ons）下でクロマトグラフィーにかけた。カラムを、窒
素ガス下で、30ml/分〜50ml/分の流速において、CH2C
l2:ヘプタン:MeOH（60:40:2 v/v/v）の３種混合物（ter
nary mixture）を用いて平衡化した。サンプル付与後、
移動相2.4L〜2.8Lを集め、そして廃棄した。次いで、移
動相を調整し、そしてジオールカラム床容積に基づく画
分を集めた。次いで、新規な成分を含む画分を、265nm
におけるUVシグナルモニタリングに基づくピーク収集を
行いながら、PVA−Sil（ポリビニルアルコール官能基化
シリカゲル）上の半分取（semi−preparative）高圧液
体クロマトグラフィーを用いて精製した。個々の成分の
精製について、移動相の微調整がなされた（スキーム１
を参照のこと）。
した。最初の精製で得られたヘッドカット（ID 33285−
104−２）およびテイルカット（ID 33285−104−１）の
両方を、まず、ジオール結合シリカゲル（40〜63μ、不
規則媒体）を用いる中圧条件（medium presure conditi
ons）下でクロマトグラフィーにかけた。カラムを、窒
素ガス下で、30ml/分〜50ml/分の流速において、CH2C
l2:ヘプタン:MeOH（60:40:2 v/v/v）の３種混合物（ter
nary mixture）を用いて平衡化した。サンプル付与後、
移動相2.4L〜2.8Lを集め、そして廃棄した。次いで、移
動相を調整し、そしてジオールカラム床容積に基づく画
分を集めた。次いで、新規な成分を含む画分を、265nm
におけるUVシグナルモニタリングに基づくピーク収集を
行いながら、PVA−Sil（ポリビニルアルコール官能基化
シリカゲル）上の半分取（semi−preparative）高圧液
体クロマトグラフィーを用いて精製した。個々の成分の
精製について、移動相の微調整がなされた（スキーム１
を参照のこと）。
実施例１ 富化されたテイルカット（ID 33285−104−１）5g
を、CH2Cl2:MeOH（96:4 v/v）20mL中に溶解させ、そし
てガラスカラム（600×50mm、1.18L）中に含まれる予備
コンディショニングした（pre−conditioned）ジオール
結合シリカ（40μ〜63μ、不規則媒体）200g（約400m
L）に付与した。サンプル付与前のジオールカラムコン
ディショニング工程は、MeOH 1Lに続いて最初の移動相C
H2Cl2:ヘプタン:MeOH（60:40:2 v/v/v）1.2Lを通過させ
る工程を包含した。サンプル付与後、移動相の比を75:2
5:2に調整した後、移動相2.4Lを集め、そしてさらに8L
を維持した。個々の画分を得、そして以下のイソクラチ
ック条件下で、分析HPLCにより少量成分の存在を評価し
た:PVA−Sil、５μ、15cm×4.6mm CH2Cl2:MeOH（98:2）
/20分。複合体１は、新規成分（化合物Ａ（これは、抗
生物質13−384,成分１よりも極性が低い））を15％含む
材料200mgを生じた。複合体１を、そのサンプル30mg〜4
0mgをCH2Cl2:MeOH（96:4 v/v）0.5ml中に溶解させ、そ
してCH2Cl2:MeOH（97.5:2.5 v/v）を用いて平衡化した
半分取PVA−Silカラム（250×20mm）上に注入すること
により、さらに精製した。12mL/分の流速により、12分
〜14.2分の溶出時間ウインドウ（elution time windo
w）内で、所望の物質5mgを得た。４回のさらなる注入が
なされた後、計24mgの化合物Ａ（98％より高い純度）を
得た。
を、CH2Cl2:MeOH（96:4 v/v）20mL中に溶解させ、そし
てガラスカラム（600×50mm、1.18L）中に含まれる予備
コンディショニングした（pre−conditioned）ジオール
結合シリカ（40μ〜63μ、不規則媒体）200g（約400m
L）に付与した。サンプル付与前のジオールカラムコン
ディショニング工程は、MeOH 1Lに続いて最初の移動相C
H2Cl2:ヘプタン:MeOH（60:40:2 v/v/v）1.2Lを通過させ
る工程を包含した。サンプル付与後、移動相の比を75:2
5:2に調整した後、移動相2.4Lを集め、そしてさらに8L
を維持した。個々の画分を得、そして以下のイソクラチ
ック条件下で、分析HPLCにより少量成分の存在を評価し
た:PVA−Sil、５μ、15cm×4.6mm CH2Cl2:MeOH（98:2）
/20分。複合体１は、新規成分（化合物Ａ（これは、抗
生物質13−384,成分１よりも極性が低い））を15％含む
材料200mgを生じた。複合体１を、そのサンプル30mg〜4
0mgをCH2Cl2:MeOH（96:4 v/v）0.5ml中に溶解させ、そ
してCH2Cl2:MeOH（97.5:2.5 v/v）を用いて平衡化した
半分取PVA−Silカラム（250×20mm）上に注入すること
により、さらに精製した。12mL/分の流速により、12分
〜14.2分の溶出時間ウインドウ（elution time windo
w）内で、所望の物質5mgを得た。４回のさらなる注入が
なされた後、計24mgの化合物Ａ（98％より高い純度）を
得た。
複合体２（100mg）を、CH2Cl2:ヘプタン:MeOH（78:2
0:2 v/v/v）溶媒系を移動相として用いた以外は上記と
同様の半分取HPLC条件を用いて、さらに精製した。２つ
の純粋な成分（化合物Ｅ（1.5mg）および化合物Ｆ（9.5
mg））が得られた。しかし、第１の成分（2.4mg）は、
スペクトルデータの分析に基づいて、２つの成分（化合
物Ｃおよび化合物Ｄ）の混合物として同定された。
0:2 v/v/v）溶媒系を移動相として用いた以外は上記と
同様の半分取HPLC条件を用いて、さらに精製した。２つ
の純粋な成分（化合物Ｅ（1.5mg）および化合物Ｆ（9.5
mg））が得られた。しかし、第１の成分（2.4mg）は、
スペクトルデータの分析に基づいて、２つの成分（化合
物Ｃおよび化合物Ｄ）の混合物として同定された。
実施例２ 富化されたヘッドカット5g（ID 33285−104−２）
を、CH2Cl2:MeOH（96:4 v/v）25mL中に溶解させ、そし
て再生したジオール結合シリカゲルカラム200gに付与し
た。再生工程は、MeOHを通し、続いて最初の移動相CH2C
l2:ヘプタン:MeOH（60:40:2 v/v/v）1.5Lを通す工程を
包含した。サンプル付与後、移動相2.8Lを集め、そして
溶出液を廃棄した。移動相を75:25:2（v/v/v）に調整
し、そして画分400mLを集めた。分析HPLCに基づき、４
つの画分を複合体３としてプールし、そしてロータリー
エバポレーターにかけて、黄色がかった粉末360mgを得
た。（画分の残りを、複合体４としてプールした。）PV
A−Sil上での複合体３のHPLC分析は、化合物Ａよりも早
い流出時間を有する２つのピークを示した。分取クロマ
トグラフィーのための最適化の研究により、ｎ−ブチル
クロリド:MeOHからなる２種溶媒系（binary solvent sy
stem）が選択され、これにより、第３の実在物（entit
y）の存在が明らかになった。次いで、複合体３の約40m
g〜45mgを、CH2Cl2:MeOH（96:4 v/v）1.0mL中に溶解さ
せ、そして、ｎ−ブチルクロリド:MeOH（93:7 v/v）で
平衡化された半分取PVA−Silカラム（250×20mm）上に
注入した。流速は15ml/分であり、そしてUV検出は265mn
で行った。３つの成分を集めた。最初の２成分（9.5mg
および11.5mg）は不安定であり、同定することができな
かった。第３の成分（30mg）のみが、化合物Ｂとして同
定された。
を、CH2Cl2:MeOH（96:4 v/v）25mL中に溶解させ、そし
て再生したジオール結合シリカゲルカラム200gに付与し
た。再生工程は、MeOHを通し、続いて最初の移動相CH2C
l2:ヘプタン:MeOH（60:40:2 v/v/v）1.5Lを通す工程を
包含した。サンプル付与後、移動相2.8Lを集め、そして
溶出液を廃棄した。移動相を75:25:2（v/v/v）に調整
し、そして画分400mLを集めた。分析HPLCに基づき、４
つの画分を複合体３としてプールし、そしてロータリー
エバポレーターにかけて、黄色がかった粉末360mgを得
た。（画分の残りを、複合体４としてプールした。）PV
A−Sil上での複合体３のHPLC分析は、化合物Ａよりも早
い流出時間を有する２つのピークを示した。分取クロマ
トグラフィーのための最適化の研究により、ｎ−ブチル
クロリド:MeOHからなる２種溶媒系（binary solvent sy
stem）が選択され、これにより、第３の実在物（entit
y）の存在が明らかになった。次いで、複合体３の約40m
g〜45mgを、CH2Cl2:MeOH（96:4 v/v）1.0mL中に溶解さ
せ、そして、ｎ−ブチルクロリド:MeOH（93:7 v/v）で
平衡化された半分取PVA−Silカラム（250×20mm）上に
注入した。流速は15ml/分であり、そしてUV検出は265mn
で行った。３つの成分を集めた。最初の２成分（9.5mg
および11.5mg）は不安定であり、同定することができな
かった。第３の成分（30mg）のみが、化合物Ｂとして同
定された。
複合体４（61mg）を、異なる移動相CH2Cl2:MeOH（97.
5:2.5 v/v）を用いる以外は上記の条件と同様である、
改変された半分取HPLC法によりさらに精製した。この複
合体から、３つの純粋な成分（化合物Ｇ（6.1mg）、化
合物Ｈ（8.7mg）、および化合物Ｊ（27.5mg））を得
た。
5:2.5 v/v）を用いる以外は上記の条件と同様である、
改変された半分取HPLC法によりさらに精製した。この複
合体から、３つの純粋な成分（化合物Ｇ（6.1mg）、化
合物Ｈ（8.7mg）、および化合物Ｊ（27.5mg））を得
た。
物理化学的特性 全ての化合物は、溶媒の除去後に白色粉末として得ら
れた。この化合物は、メタノール、ジメチルスルホキシ
ド、酢酸エチル、アセトン、およびクロロホルムに可溶
であり；ジエチルエーテル、ジクロロメタン、および１
−クロロブタンに一部可溶（partially soluble）であ
り；ヘキサン、石油エーテル、および水に不溶である。
本発明のこれらの化合物の物理化学的特性および分光学
的データを表１にまとめる。
れた。この化合物は、メタノール、ジメチルスルホキシ
ド、酢酸エチル、アセトン、およびクロロホルムに可溶
であり；ジエチルエーテル、ジクロロメタン、および１
−クロロブタンに一部可溶（partially soluble）であ
り；ヘキサン、石油エーテル、および水に不溶である。
本発明のこれらの化合物の物理化学的特性および分光学
的データを表１にまとめる。
本発明の化合物の構造決定 化合物の構造は、分光学的データ（紫外（UV）、赤外
（IR）、高速原子衝撃質量分析（FAB−MS）、プロトン
および炭素−13核磁気共鳴（1Hおよび13C NMR）法を含
む）の分析に基づいて解明した。これらの化合物を、新
規のエバニノマイシン（everninomicin）関連の抗生物
質として特徴付けた。２つの重要なオルトエステルの13
C NMTデータを表１に列挙した。個々の化合物の1H NMR
スペクトルデータを、それぞれ図１〜８に示す。いくつ
かの重要なプロトンおよび炭素の帰属は、プロトン付加
試験（attanched proton test）（APT）、２次元核オー
バーハウザー効果分光法（NOESY）、ヘテロ核多重結合
相関（heteronuclear multiple bond correlation）（H
MBC）およびヘテロ核多量子コヒーレンス（HMQC）実験
により、ならびに米国特許第4,597,968号において権利
化された抗生物質（13−384−成分−１、エバニノマイ
シン）を参照標準としてスペクトルデータと直接比較す
ることにより、達成された。
（IR）、高速原子衝撃質量分析（FAB−MS）、プロトン
および炭素−13核磁気共鳴（1Hおよび13C NMR）法を含
む）の分析に基づいて解明した。これらの化合物を、新
規のエバニノマイシン（everninomicin）関連の抗生物
質として特徴付けた。２つの重要なオルトエステルの13
C NMTデータを表１に列挙した。個々の化合物の1H NMR
スペクトルデータを、それぞれ図１〜８に示す。いくつ
かの重要なプロトンおよび炭素の帰属は、プロトン付加
試験（attanched proton test）（APT）、２次元核オー
バーハウザー効果分光法（NOESY）、ヘテロ核多重結合
相関（heteronuclear multiple bond correlation）（H
MBC）およびヘテロ核多量子コヒーレンス（HMQC）実験
により、ならびに米国特許第4,597,968号において権利
化された抗生物質（13−384−成分−１、エバニノマイ
シン）を参照標準としてスペクトルデータと直接比較す
ることにより、達成された。
実施例１ 化合物Ａの構造解明を、質量分析データおよびNMRス
ペクトルデータの分析により達成した。FABマススペク
トルデータは、参照試料（13−384−成分−１、エバニ
ノマイシン）と比較して34amuの分子量の増加を示し
た。トリクロロ含有分子イオンクラスターを、FABマス
スペクトル中に観測した。両方の観測により、化合物Ａ
中に第３の塩素原子の存在が明らかになった。分子の右
側上の芳香族エステルフラグメントへのこれらの余分の
塩素原子の結合を、参照試料（13−384−成分−１、エ
バニノマイシン）と比較した２次フラグメンテーション
分析に基づいて決定した。（図解１）。しかし、マスス
ペクトルデータでは、芳香族環上における塩素原子の正
確な位置を決めることができない。Ｃ−58でこの塩素の
位置を、NMRスペクトルデータ（NOESY実験におけるプロ
トン−60とメチルプロトン−62との強い相関、およびHM
BC実験におけるプロトン−60とメチル炭素−62との間の
結合性（connectivity）を示す）に基づいてさらに決定
した。従って、化合物Ａの構造が、図解２に示されるよ
うに決定された。同じ方法を使用することにより、他の
化合物の構造もまた解明され、これらを図解２に示す。
化合物ＣおよびＨを図解３に示す。化合物Ｊが、以下の
図解４に示されるようにオルトエステル官能基を介して
二環式芳香族エステル部分に連結した、比較的小さな二
糖類として特徴付けられたことに留意すべきである。
ペクトルデータの分析により達成した。FABマススペク
トルデータは、参照試料（13−384−成分−１、エバニ
ノマイシン）と比較して34amuの分子量の増加を示し
た。トリクロロ含有分子イオンクラスターを、FABマス
スペクトル中に観測した。両方の観測により、化合物Ａ
中に第３の塩素原子の存在が明らかになった。分子の右
側上の芳香族エステルフラグメントへのこれらの余分の
塩素原子の結合を、参照試料（13−384−成分−１、エ
バニノマイシン）と比較した２次フラグメンテーション
分析に基づいて決定した。（図解１）。しかし、マスス
ペクトルデータでは、芳香族環上における塩素原子の正
確な位置を決めることができない。Ｃ−58でこの塩素の
位置を、NMRスペクトルデータ（NOESY実験におけるプロ
トン−60とメチルプロトン−62との強い相関、およびHM
BC実験におけるプロトン−60とメチル炭素−62との間の
結合性（connectivity）を示す）に基づいてさらに決定
した。従って、化合物Ａの構造が、図解２に示されるよ
うに決定された。同じ方法を使用することにより、他の
化合物の構造もまた解明され、これらを図解２に示す。
化合物ＣおよびＨを図解３に示す。化合物Ｊが、以下の
図解４に示されるようにオルトエステル官能基を介して
二環式芳香族エステル部分に連結した、比較的小さな二
糖類として特徴付けられたことに留意すべきである。
本発明の化合物の生物学的特性 少量の成分を、寒天ディスク拡散プロトコルに基づい
て活性について試験した。各成分を、CH2Cl2:MeOH（95:
5 v/v）中に1mg/mLで溶解し、同じ媒質（vehicle）中で
10倍希釈した。各濃度の20マイクロリットルを8mmの標
準ペーパーディスクに移し、そして30分間風乾させた。
各セットのディスクを、２つのpH（7/8）にてStaphyloc
occus aureusを接種した寒天上に配置し、そして35℃で
一晩インキュベートした。阻害の領域（zone）のサイズ
は、阻害の円の直径として以下に示され、そしてミリメ
ーター単位で示される。その結果を以下の表にした： 本明細書に使用されるように、NTは試験していないこ
とを意味する。
て活性について試験した。各成分を、CH2Cl2:MeOH（95:
5 v/v）中に1mg/mLで溶解し、同じ媒質（vehicle）中で
10倍希釈した。各濃度の20マイクロリットルを8mmの標
準ペーパーディスクに移し、そして30分間風乾させた。
各セットのディスクを、２つのpH（7/8）にてStaphyloc
occus aureusを接種した寒天上に配置し、そして35℃で
一晩インキュベートした。阻害の領域（zone）のサイズ
は、阻害の円の直径として以下に示され、そしてミリメ
ーター単位で示される。その結果を以下の表にした： 本明細書に使用されるように、NTは試験していないこ
とを意味する。
化合物Ａの、エバニノマイシンにほぼ等しい効力を、
４倍希釈においてさらに記録した。
４倍希釈においてさらに記録した。
インビボでの本発明の化合物の抗生活性は、マウスに
皮下投与して示され得る。
皮下投与して示され得る。
本発明は、薬学的に受容可能な組成物（これは、薬学
的に受容可能なキャリアと、Ａ、B,C、Ｄ、Ｅ、Ｆ、
Ｇ、ＨおよびＪからなる群から選択される１つ以上の化
合物とを含む）を用いて行われ得る。
的に受容可能なキャリアと、Ａ、B,C、Ｄ、Ｅ、Ｆ、
Ｇ、ＨおよびＪからなる群から選択される１つ以上の化
合物とを含む）を用いて行われ得る。
このように、この抗生物質は、任意の適切な薬学的キ
ャリアと共に投与され得、そして経口的、非経口的、ま
たは局所的に種々の処方物で投与され得る。経口投与の
ために、本発明の抗生物質は、錠剤、カプセル、エリキ
シルなどの形態で調合され得る。錠剤およびカプセル
は、デンプンまたはラクトースのような賦形剤をを含有
し得；液体形態は、着色剤または香料を含み得る。局所
調製物は、クリーム、疎水性もしくは親水性の軟膏、ま
たは水性、非水性のエマルジョン型ローションの形態で
あり得る。このような処方物のための代表的なキャリア
は、水、オイル、グリース、ポリエステル、およびポリ
オールである。非経口処方物（例えば、注射可能な投薬
形態）は、通常、溶液または懸濁液のような液体であ
り、代表的なキャリアは蒸留水または生理食塩水溶液で
ある。
ャリアと共に投与され得、そして経口的、非経口的、ま
たは局所的に種々の処方物で投与され得る。経口投与の
ために、本発明の抗生物質は、錠剤、カプセル、エリキ
シルなどの形態で調合され得る。錠剤およびカプセル
は、デンプンまたはラクトースのような賦形剤をを含有
し得；液体形態は、着色剤または香料を含み得る。局所
調製物は、クリーム、疎水性もしくは親水性の軟膏、ま
たは水性、非水性のエマルジョン型ローションの形態で
あり得る。このような処方物のための代表的なキャリア
は、水、オイル、グリース、ポリエステル、およびポリ
オールである。非経口処方物（例えば、注射可能な投薬
形態）は、通常、溶液または懸濁液のような液体であ
り、代表的なキャリアは蒸留水または生理食塩水溶液で
ある。
特定の任意の投薬形態で投与される用量は、種々のフ
ァクター（例えば、処置される動物種の特徴、感染した
微生物の抗生物質に対する感受性、ならびに感染の段階
および重篤度）に依存する。一般的には、投与される投
薬量は、１日当たり約1.0mg〜約20mg/kg体重であり、分
割投薬においては、特定の投薬量は、実施者の裁量にま
かせられる。
ァクター（例えば、処置される動物種の特徴、感染した
微生物の抗生物質に対する感受性、ならびに感染の段階
および重篤度）に依存する。一般的には、投与される投
薬量は、１日当たり約1.0mg〜約20mg/kg体重であり、分
割投薬においては、特定の投薬量は、実施者の裁量にま
かせられる。
本発明の化合物で特定の患者の治療する際、投薬ユニ
ット中に他の薬学的に活性な成分を含有させることがで
きる。
ット中に他の薬学的に活性な成分を含有させることがで
きる。
微生物 本発明の化合物を得るために使用される微生物は、米
国特許第4,597,968号（本明細書中において参考として
援用される）に記載されるMicromonospora Carbonacea
var Africanaの変異株である。この変異株を得る方法
は、本出願において記載される通りである。Micromonos
pora Carbonacea var Africanaの変異株は、以下のよう
に調製される。まず、親株SCC 1413を、Ｎ−ニトロソグ
アニジン（NTG）変異誘発に供し、培養物の90％以上を
死滅させた。1,500の生菌単離物（surviving isolatio
n）を、S.aureusおよびE.coli.に対する増大した生物学
的活性について試験した。単一コロニー単離物を、10mL
の発芽培地を含む試験管中で発芽させ、そして旋回振盪
器にて250r.p.mで、30℃、48時間、振盪した。2.5mLの
種を、50mLの発酵培地を含む250mLのエーレンマイヤー
フラスコに移し、そして旋回振盪器にて250r.p.m.で、3
0℃、96時間インキュベートすることにより、発酵研究
を開始した。SCC 1631を、S.aureusおよびE.coli.に対
するその改善された生物活性に基づいて、13−384複合
体の改善されたプロデューサーであると同定した。
国特許第4,597,968号（本明細書中において参考として
援用される）に記載されるMicromonospora Carbonacea
var Africanaの変異株である。この変異株を得る方法
は、本出願において記載される通りである。Micromonos
pora Carbonacea var Africanaの変異株は、以下のよう
に調製される。まず、親株SCC 1413を、Ｎ−ニトロソグ
アニジン（NTG）変異誘発に供し、培養物の90％以上を
死滅させた。1,500の生菌単離物（surviving isolatio
n）を、S.aureusおよびE.coli.に対する増大した生物学
的活性について試験した。単一コロニー単離物を、10mL
の発芽培地を含む試験管中で発芽させ、そして旋回振盪
器にて250r.p.mで、30℃、48時間、振盪した。2.5mLの
種を、50mLの発酵培地を含む250mLのエーレンマイヤー
フラスコに移し、そして旋回振盪器にて250r.p.m.で、3
0℃、96時間インキュベートすることにより、発酵研究
を開始した。SCC 1631を、S.aureusおよびE.coli.に対
するその改善された生物活性に基づいて、13−384複合
体の改善されたプロデューサーであると同定した。
SCC 1756株を、SCC 1631のNTG変異により単離し、次
いで、エバニノマイシン（ニトロアナログおよびニトロ
ソアナログの複合体）150μg/mLを含む寒天プレート上
で単離物を選別した。SCC 2146株を、SCC 1756のNTG変
異誘発によって得た。高レベルのエバニノマイシン（ニ
トロアナログおよびニトロソアナログの複合体）上での
SCC 1631のNTG変異誘発された株を単離すること以外
は、両方の変異研究のためプロトコルは上記の通りであ
った。２つの変異研究の内の後者では、発酵ブロスを、
酢酸エチルで抽出し、そして濃縮物を、Whatman LKGDF
薄層プレート上で、クロロホルム：メタノール（9:1）
からなる溶媒系中でクロマトグラフにかけ、次いで、S.
aureusおよびE.coli.に対してバイオオートグラフィー
にかけて、抗生物質複合体の全ての成分の生成物を確認
した。エバニノマイシン（ニトロアナログおよびニトロ
ソアナログの複合体）の増加した力価を理解するため
に、Shimadzu CS−930 TLCプレートスキャナーを用い、
そしてHPLCを用いてより多く生成した抽出物を定量する
ことにより、薄層プレートを試験した。エバニノマイシ
ンのニトロアナログおよびニトロソアナログの和とし
て、合わせた力価を定義した。
いで、エバニノマイシン（ニトロアナログおよびニトロ
ソアナログの複合体）150μg/mLを含む寒天プレート上
で単離物を選別した。SCC 2146株を、SCC 1756のNTG変
異誘発によって得た。高レベルのエバニノマイシン（ニ
トロアナログおよびニトロソアナログの複合体）上での
SCC 1631のNTG変異誘発された株を単離すること以外
は、両方の変異研究のためプロトコルは上記の通りであ
った。２つの変異研究の内の後者では、発酵ブロスを、
酢酸エチルで抽出し、そして濃縮物を、Whatman LKGDF
薄層プレート上で、クロロホルム：メタノール（9:1）
からなる溶媒系中でクロマトグラフにかけ、次いで、S.
aureusおよびE.coli.に対してバイオオートグラフィー
にかけて、抗生物質複合体の全ての成分の生成物を確認
した。エバニノマイシン（ニトロアナログおよびニトロ
ソアナログの複合体）の増加した力価を理解するため
に、Shimadzu CS−930 TLCプレートスキャナーを用い、
そしてHPLCを用いてより多く生成した抽出物を定量する
ことにより、薄層プレートを試験した。エバニノマイシ
ンのニトロアナログおよびニトロソアナログの和とし
て、合わせた力価を定義した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:29） (72)発明者 ジェンキンズ，ジョン ケイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07928，チャットハム，ラファイエット アベニュー 106 (72)発明者 ペイテル，メイヘッシュ ジー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07044，ベロナ，ブレントウッド ドラ イブ 42 (56)参考文献 米国特許4597968（ＵＳ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，Ｖｏｌ．36，Ｎｏ．24，ｐ．4163 −4166（1995) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 17/04 A61K 31/7048 C12P 19/60 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】以下の式の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩： - 【請求項２】以下の式の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩： - 【請求項３】以下の式の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩： - 【請求項４】細菌感染を処置するための抗生物質組成物
であって、細菌の増殖をEVNと同程度に阻害するため
に、抗生有効量の請求項１に記載の化合物、および薬学
的に受容可能なキャリア材料を含む、組成物。 - 【請求項５】細菌感染を処置するための抗生物質組成物
であって、細菌の増殖をEVNと同程度に阻害するため
に、抗生有効量の請求項２に記載の化合物、および薬学
的に受容可能なキャリア材料を含む、組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US501095P | 1995-10-10 | 1995-10-10 | |
| US60/005,010 | 1995-10-10 | ||
| US08/604,692 | 1996-02-21 | ||
| US604,692 | 1996-02-21 | ||
| US08/604,692 US5780442A (en) | 1996-02-21 | 1996-02-21 | Orthosomycins from micromonospora carbonacae |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11507393A JPH11507393A (ja) | 1999-06-29 |
| JP3199748B2 true JP3199748B2 (ja) | 2001-08-20 |
Family
ID=26673786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51508497A Expired - Fee Related JP3199748B2 (ja) | 1995-10-10 | 1996-10-08 | Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ Ｃａｒｂｏｎａｃｅａ由来の新規オルトソマイシン |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0871639A1 (ja) |
| JP (1) | JP3199748B2 (ja) |
| AU (1) | AU703452B2 (ja) |
| CA (1) | CA2234164C (ja) |
| HU (1) | HUP9902644A3 (ja) |
| NZ (1) | NZ320971A (ja) |
| WO (1) | WO1997013777A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6775889B2 (en) | 1998-09-24 | 2004-08-17 | Takahiro Engineering Works Ltd. | Roller turret including rollers mounted on support portions of roller shafts, which are eccentric with respect to stud portions fixed in holes in turret body |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5763600A (en) * | 1997-04-18 | 1998-06-09 | Schering Corporation | Oligosaccharide antibiotics and process for preparation thereof |
| US6861513B2 (en) | 2000-01-12 | 2005-03-01 | Schering Corporation | Everninomicin biosynthetic genes |
| US20030143666A1 (en) * | 2000-01-27 | 2003-07-31 | Alfredo Staffa | Genetic locus for everninomicin biosynthesis |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4597968A (en) | 1982-08-06 | 1986-07-01 | Schering Corporation | Antibiotic 13-384 complex from Micromonospora carbonacea var africana |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4622314A (en) * | 1985-10-15 | 1986-11-11 | Schering Corporation | Substituted oligosaccharide antibiotics |
-
1996
- 1996-10-08 JP JP51508497A patent/JP3199748B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-08 AU AU73837/96A patent/AU703452B2/en not_active Ceased
- 1996-10-08 EP EP96936106A patent/EP0871639A1/en not_active Withdrawn
- 1996-10-08 WO PCT/US1996/015750 patent/WO1997013777A1/en not_active Ceased
- 1996-10-08 HU HU9902644A patent/HUP9902644A3/hu unknown
- 1996-10-08 NZ NZ320971A patent/NZ320971A/xx unknown
- 1996-10-08 CA CA002234164A patent/CA2234164C/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4597968A (en) | 1982-08-06 | 1986-07-01 | Schering Corporation | Antibiotic 13-384 complex from Micromonospora carbonacea var africana |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．２４，ｐ．４１６３−４１６６（１９９５） |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11507393A (ja) | 1999-06-29 |
| HUP9902644A3 (en) | 2000-10-30 |
| CA2234164A1 (en) | 1997-04-17 |
| HUP9902644A2 (hu) | 1999-11-29 |
| AU7383796A (en) | 1997-04-30 |
| NZ320971A (en) | 1999-08-30 |
| CA2234164C (en) | 2001-12-25 |
| EP0871639A1 (en) | 1998-10-21 |
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