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JP3203582B2 - 放射線防護剤としてのポリアミンチオール類 - Google Patents
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JP3203582B2 - 放射線防護剤としてのポリアミンチオール類 - Google Patents

放射線防護剤としてのポリアミンチオール類

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Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は放射線防護剤としてのポ
リアミンチオール類に関する。 【０００２】 【従来の技術】ラジオプロテクターとしても知られる放
射線防護剤は、電離放射線被曝の有害な細胞効果から、
細胞や生物を防護する薬剤として定義される。これらの
有害な細胞効果は、ＤＮＡ鎖の分離のような細胞ＤＮＡ
の損傷、細胞機能の崩壊、細胞死滅、腫瘍誘発等を包含
する。この防護効果の機構は、少なくとも部分的には、
放射線防護剤の放射線除去作用のよるものである。 【０００３】環境放射能被曝に対する防護や、がん放射
線療法において、これらの薬剤の潜在的な有用性は長く
認められていた。これらの薬剤は、被曝に先立って、又
はその途中で投与されると、核爆発や、放射性材料の流
出、放射性材料への接近等から生ずるような環境電離放
射線被曝によって起こる有害な細胞効果を排除し、又は
その程度を軽減する。 【０００４】更に、これらの薬剤は、がん放射線療法中
に、がん細胞でなく正常な細胞の選択的防護を提供する
ものと考えられる。例えば、これらの薬剤は、放射線療
法に先立って、又はその最中に、がん患者に投与される
と、がん性でない正常細胞に吸収されて防護効果を提供
する。しかし、放射線防護剤は、腫瘍と関連する劣った
血管分布のため、腫瘍細胞では同程度に吸収されない。
従って、放射線防護剤は、腫瘍細胞に比べて正常細胞へ
の選択的な防護効果を提供し、正常細胞への放射線療法
の有害な細胞効果を排除し、又はその程度を軽減しよ
う。更に、幾つかの放射線防護剤はプロドラッグとして
も作用することがあり、がん細胞中で十分に機能しない
細胞酵素過程による活性化を必要としよう。これらの薬
剤は、正常細胞とがん細胞中で類似濃度で吸収される場
合でも、正常な酵素過程をもった細胞中でのみ活性化さ
れ、がん細胞中では活性化されない。これらのプロドラ
ッグ放射線防護剤が活性化されると、正常細胞中でのみ
選択的効果を提供し、このため正常細胞に対する放射線
療法の有害な細胞効果を排除し、又はその程度を軽減し
よう。 【０００５】更に、ある放射線防護剤は、シスプラチ
ン、シクロホスファミド、ジエチルニトロソアミン、ベ
ンゾ(a)ピレン、カルボプラチン、ドキソルビシン、マ
イトマイシンＣ等のようなあるＤＮＡ反応剤によって起
こる正常細胞への有害な細胞効果に対する選択的防護を
提供する。これらのＤＮＡ反応剤の多くは、がん療法に
有用な化学療法剤である。放射線防護剤は、ＤＮＡ反応
性の化学療法剤でのがん療法中におけるような、ＤＮＡ
反応剤への曝露によって起こる正常細胞への有害な効果
を排除し、又はその程度を軽減するのに有用である。 【０００６】更に、ある放射線防護剤は、療法で誘発さ
れる二次的な腫瘍誘発に対する選択的な防護を提供する
［グルジナ（Grdina）ら、Pharmac. Ther. 39巻21頁（1
988年）を参照］。放射線及び化学療法は、種々の新生
物病に有効な治療を提供する。残念ながら、これらの治
療自体はしばしば変異誘発性及び／又はがん誘発性であ
り、療法で誘発される二次的腫瘍誘発をもたらす。例え
ば、ホジキン病の治療を受けた患者は、療法で誘発され
る急性骨髄性白血病と非ホジキン性リンパ腫に対する比
較的高率の危険を示すようである。放射線防護剤は、放
射線療法やＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法によっ
て起こる腫瘍誘発のような有害な細胞効果に対して選択
的な防護を提供する。このため、放射線防護剤は放射線
療法や化学療法によってもたらされる二次的な腫瘍誘発
の危険を排除、又は危険を軽減するのに有用である。 【０００７】このように、放射線防護剤は電離放射線へ
の環境被曝、がん放射線療法、及びＤＮＡ反応性化学療
法剤での治療によって起こる正常細胞への有害な細胞効
果を排除し、又はその程度を軽減するのに有用である。
一般的には、ワイス（Weiss）及びシミック（Simic）、
Pharmac. Ther. 39巻1頁（1988年）を参照。 【０００８】ウォルター・リード陸軍研究所における抗
放射線薬開発計画によって開発された原型的な放射線防
護剤は、ＷＲ-2721ないしS-2(3-アミノプロピルアミノ)
エチルホスホロチオン酸であり、これは次の構造をもっ
ている。 H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-PO3H2 ＷＲ-2721 その他の知られた放射線防護剤は、 H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SH ＷＲ-1065 の構造をもった、ＷＲ-2721の代謝物と考えられるＷＲ-
1065であり、また CH3NH-(CH2)3-NH-(CH2)3-SPO3H2 ＷＲ-151,327 の構造をもったＷＲ-151,327である。 【０００９】 【発明が解決しようとする課題】本発明は式(1) 【化２４】 の新規な放射線防護剤を提供している。式中、ｎは0-3
の整数であり、ｍは4-9の整数であり、ＺはC2-C6アルキ
レン基であり、ＡはＨ、-SH、-SPO3H2、-N(CH2)q-SH、-
N(CH2)q-SPO3H2であって、ここでｑは2-4の整数であ
り、またＢ1とＢ2は各々独立にＨ、-(CH2)q-SH、又は-
(CH2)q-SPO3H2であるが、但しＡ、Ｂ1及びＢ2の少なく
とも一つがＨ以外であることを条件としている。 【００１０】本発明は更に式(2) 【化２５】 の新規な放射線防護剤を提供している。式中、ｎは0-3
の整数であり、ＺはC2-C6アルキレン基であり、Ａは
Ｈ、-SH、-SPO3H2、-N(CH2)q-SH、-N(CH2)q-SPO3H2であ
って、ここでｑは2-4の整数であり、またＢ1とＢ2は各
々独立にＨ、-(CH2)q-SH、又は-(CH2)q-SPO3H2である
が、但しＡ、Ｂ1及びＢ2の少なくとも一つがＨ以外であ
ることを条件としている。 【００１１】更に本発明は、電離放射線への被曝やＤＮ
Ａ反応剤への暴露によって起こる有害な細胞効果から哺
乳類細胞を防護する方法を提供しており、この方法は式
(1)又は(2)の化合物の防護量に上記の細胞を接触させる
ことを含めてなる。 【００１２】また本発明は、電離放射線への被曝やＤＮ
Ａ反応剤への暴露によって起こる有害な細胞効果からヒ
トの非がん細胞を防護するための、式(1)又は(2)の化合
物の防護量に上記の細胞を接触させることを含めてなる
方法を提供している。 【００１３】更に本発明は、放射線療法の必要な、又は
ＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法の必要な患者を治
療するための、式(1)又は(2)の化合物の防護量を上記の
患者に投与することからなる方法を提供している。 【００１４】 【課題を解決する手段】本明細書で使用される以下の用
語は、下に示す意味をもっている。 １） 用語「C2-C6アルキレン」は、直鎖構造の2-6個の
炭素原子の飽和ヒドロカルビレン基をさす。特定的に
は、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、CH2(CH2)2CH2-、-CH2(C
H2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-の基がこの用語の範囲に含ま
れる。 ２） 用語「ハロ」又は用語「Hal」は塩素、臭素、又
はヨウ素原子をさす。 ３） 用語「Ｐg」はS-メチルのようなチオール保護基
をさす。 ４） 用語「Ｍs」は式 【化２６】 のメシレート官能基をさす。 ５） 用語「Ｔs」は式 【化２７】 のトシレート官能基をさす。６） 用語「Ｂz」は式 【化２８】 のベンゾイル官能基をさす。７） 用語「BOC」は式 【化２９】 のt-ブチロキシカルボニル官能基をさす。 【００１５】式(1)及び(2)の化合物類は、この技術で周
知の認められた標準的な手順及び技法に従って調製でき
る。Ｂ1が水素で、Ｂ2が-(CH2)q-SH又は-(CH2)q-SPO
3H2、Ａが水素、及びｎ＝１、２、又は３である場合の
化合物類は、経路Ａに記述された一般的な合成経路に従
って調製できる。ここで他に注意がなければ、すべての
置換基はすでに定義されている。経路Ａ 【化３０】 【化３１】段階ａで、構造(1')の適当なアルカノールアミンの窒素
官能基をアルキル化すると、構造(2')の適当な(ヒドロ
キシアルキルアミノ)-アルキルニトリルを生ずる。適当
なアルキル化剤は、ニトリル官能基を含有するアルキル
化剤である。例えば、式(1)の所望化合物が、ＺがC3ア
ルキレン基で表される場合の化合物であるならば、適当
なアルキル化剤はアクリロニトリルであろう。所望の式
(1)化合物が、ＺがC2又はC4-C6アルキレン基で表される
場合の化合物であるならば、適当なアルキル化剤は対応
するハロアルキルニトリル類であろう。 【００１６】例えば、構造(1')の適当なアルカノールア
ミンを１モル当量の適当なアルキル化剤と接触させる。
典型的には、エタノールのような適当なプロトン性有機
溶媒中で反応体を接触させる。典型的には5-24時間にわ
たって、室温から還流温度までの温度範囲で反応体類を
一緒にかきまぜる。構造(2')の(ヒドロキシルアルキル
アミノ)-アルキルニトリルは、溶媒蒸発によって反応帯
域から回収される。これを蒸留又はシリカゲル・クロマ
トグラフィによって精製できる。 【００１７】段階ｂで、構造(2')の適当な(ヒドロキシ
アルキルアミノ)-アルキルニトリルの窒素官能基を構造
(3)の適当なジカルボン酸でアミド化すると、構造(4)の
適当なN,N-ビス(ヒドロキシアルキル)-N,N-ビス(シアノ
アルキル)ジカルボン酸アミドを生ずる。 【００１８】例えば、構造(2')の適当な(ヒドロキシア
ルキルアミノ)-アルキルニトリルを1/2モル当量の構造
(3)の適当なジカルボン酸及び１モル当量のN-エトキシ
カルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン（EEDQ）
のようなアミド化剤と接触させる。反応体は典型的に
は、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で接触させ
る。典型的には、2-24時間にわたって、室温から還流温
度までの温度範囲で反応体類を一緒にかきまぜる。構造
(4)のN,N-ビス(ヒドロキシアルキル)-N,N-ビス(シアノ
アルキル)ジカルボン酸アミドは、溶媒蒸発によって反
応帯域から回収される。これをシリカゲル・クロマトグ
ラフィで精製できる。 【００１９】段階ｃで、構造(4)の適当なN,N-ビス(ヒド
ロキシアルキル)-N,N-ビス(シアノアルキル)ジカルボン
酸アミドのニトリル及びアミド両官能基を還元すると、
構造(5)の対応するビス(ヒドロキシアルキル)テトラア
ザアルカンを生ずる。 【００２０】例えば、構造(4)の適当なN,N-ビス(ヒドロ
キシアルキル)-N,N-ビス(シアノアルキル)ジカルボン酸
アミドをモル過剰量の水素化アルミニウムリチウムのよ
うな還元剤と接触させる。典型的には、エチルエーテル
のような適当な有機溶媒中で反応体類を接触させる。典
型的には、2-24時間にわたって室温で反応体類を一緒に
かきまぜられる。構造(5)のビス(ヒドロキシアルキル)
テトラアザアルカンは、この技術で知られたとおりに、
抽出法によって反応帯域から回収される。これをシリカ
ゲル・クロマトグラフィによって精製できる。 【００２１】段階ｄで、構造(5)のビス(ヒドロキシアル
キル)テトラアザアルカンの末端アミノ官能基を構造(6)
の適当なフェニルアルキルアルデヒドで還元的にアルキ
ル化すると、構造(7)の適当なビス[(フェニル)アルキ
ル]-ビス(ヒドロキシアルキル)-テトラアザアルカンを
生ずる。 【００２２】例えば、構造(5)の適当なビス(ヒドロキシ
アルキル)テトラアザアルカンを２モル当量の構造(6)の
適当なフェニルアルキルアルデヒド、モル過剰量の水素
化シアノホウ素ナトリウム、及び触媒量のブロモクレゾ
ールグリーンのような酸塩基指示薬と接触させる。典型
的には、エタノールのような適当なプロトン性有機溶媒
中で反応体類を接触させる。典型的には、黄色で指示さ
れるとおり、やや酸性の媒体を維持するために、塩酸の
ような適当な酸を加えながら、反応体類を一緒にかきま
ぜる。典型的には、黄色を維持するのに必要な時間に、
室温で反応体類を一緒にかきまぜる。構造(7)のビス
[(フェニル)アルキル]-ビス(ヒドロキシアルキル)-テト
ラアザアルカンは、この技術で知られたとおりに、抽出
法によって反応帯域から回収される。これをシリカゲル
・クロマトグラフィによって精製できる。 【００２３】段階ｅで、構造(7)の適当なビス[(フェニ
ル)アルキル]-ビス(ヒドロキシアルキル)-テトラアザア
ルカンのヒドロキシ官能基を対応するチオール官能基に
転化すると、構造(8)の適当なビス[(フェニル)アルキ
ル]-ビス(アルキルチオール)-テトラアザアルカンを生
ずる。 【００２４】例えば、構造(7)の適当なビス[(フェニル)
アルキル]-ビス(ヒドロキシアルキル)-テトラアザアル
カンをモル不足量の五硫化燐と接触させる。典型的に
は、ピリジンのような適当な有機塩基中で反応体類を接
触せしめる。典型的には、2-24時間にわたり、室温から
還流温度までの温度範囲で反応体類を一緒にかきまぜ
る。構造(8)のビス[(フェニル)アルキル]-ビス(アルキ
ルチオール)-テトラアザアルカンは、溶媒蒸発によって
反応帯域から回収される。これをシリカゲル・クロマト
グラフィによって精製できる。 【００２５】任意段階ｆで、ＡとＢ1が水素で、Ｂ2が-
(CH2)q-SHである場合（構造８）の適当な式(1)化合物の
チオール官能基を、対応するホスホロチオエートに転化
すると、ＡとＢ1が水素で、Ｂ2が-(CH2)q-SPO3H2で表さ
れる場合（構造９）の適当な式(1)化合物を生ずる。 【００２６】例えば、ＡとＢ1が水素で、Ｂ2が-(CH2)q-
SHである場合（構造８）の適当な式(1)化合物を、初め
に４モル当量のトリエチルホスファイト及び２モル当量
のブロモトリクロロメタンと接触させる。典型的には、
1-3時間にわたり、室温ないし還流温度の温度範囲で反
応体類を一緒にかきまぜる。対応する中間体のビス(ジ
エチルホスホロチオエート)は、揮発物質の蒸発によっ
て反応帯域から回収される。これをシリカゲル・クロマ
トグラフィによって精製できる。 【００２７】中間体ビス(ジエチルホスホロチオエート)
のビス(ジエチルホスホネート)官能基を次に開裂する
と、ＡとＢ1が水素で、Ｂ2が-(CH2)q-SPO3H2で表される
場合（構造９）の対応する式(1)化合物を生ずる。 【００２８】例えば、適当な中間体ビス(ジエチルホス
ホロチオエート)をモル過剰量の臭化トリメチルシリル
と接触させる。典型的には、塩化メチレンのような適当
な有機溶媒中で反応体類を接触せしめる。典型的には、
2-24時間にわたり、室温ないし還流温度の温度範囲で反
応体類を一緒にかきまぜる。ＡとＢ1が水素で、Ｂ2が-
(CH2)q-SPO3H2で表される場合（構造９）の適当な式(1)
化合物は、溶媒蒸発によって反応帯域から回収できる。
これをシリカゲル・クロマトグラフィによって精製でき
る。 【００２９】経路Ａに概略的に記述された一般的合成手
順に使用される出発材料は、当業者に容易に入手でき
る。 【００３０】以下の実施例は経路Ａに記述された典型的
な合成を提示している。この実施例は例示的なものとし
てのみ理解され、いかなる形でも本発明の範囲を制限す
る意図のものではない。本明細書で使用される以下の用
語は、指定の意味をもっている。「ｇ」はグラムをさ
す。「mmol」はミリモルをさす。「ml」はミリリットル
をさす。「bp」は沸点をさす。「℃」は摂氏の度数をさ
す。「mm Hg」は水銀のミリリットルをさす。「μl」は
ミクロリットルをさす。「μg」はミクログラムをさ
す。また「μM」はミクロモルをさす。 【００３１】実施例１ 1,19-ビス[(フェニル)メチル]-
6,14-ビス(エタンチオール)-1,6,14,19-テトラアザノナ
デカン 【００３２】段階ａ： 4N-(2-ヒドロキシエチルアミ
ノ)ブチロニトリル エタノールアミン（11.3 g, 0.185 mol）と4-ブロモブ
チロニトリル（32.6 g,0.22 mol）をエタノール（700 m
l）に溶解し、還流下に18時間加熱する。溶媒を真空中
で蒸発させ、蒸留によって精製すると、表題化合物を生
ずる。 【００３３】段階ｂ： N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)
-N,N−ビス(3-シアノプロピル)ピメラミド 4N-(2-ヒドロキシエチルアミノ)ブチロニトリル（384 m
g, 3 mmol）とピメリン酸（240 mg, 1.5 mmol）をテト
ラヒドロフラン（25 ml）に溶解する。N-エトキシカル
ボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン（EEDQ）（79
1 mg, 3.2 mmol）を加え、室温で数時間かきまぜる。溶
媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィ
で精製すると、表題化合物を生ずる。 【００３４】段階ｃ： 6,14-ビス(2-ヒドロキシエチ
ル)-1,6,14,19-テトラアザノナデカン 水素化アルミニウムリチウム（2.1 g, 0.054 mol）をエ
ーテル（250 ml）に懸濁する。エーテル（250 ml）中の
塩化アルミニウム（7.3 g, 0.054 mol）の溶液を滴加す
る。20分かきまぜ、エーテル（25 ml）中のN,N-ビス(2-
ヒドロキシエチル)-N,N-ビス(3-シアノプロピル)ピメラ
ミド（5.13 g, 0.0135 mol）の溶液を加える。周囲温度
で18時間かきまぜる。水（20 ml）と30％水酸化カリウ
ム水溶液（100 ml）を注意ぶかく添加して還元剤を分解
する。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・
クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【００３５】段階ｄ： 1,19-ビス[(フェニル)メチル]-
1,19-ビス(ヒドロキシエチル)-1,6,14,19-テトラアザノ
ナデカン メタノール（Ｍgから蒸留）（50 ml）中に6,14-ビス(2-
ヒドロキシエチル)-1,6,14,19-テトラアザノナデカン
（1.8 g, 0.005 mol）を溶解し、ベンズアルデヒド（1.
06 g, 0.01 mol）、水素化シアノホウ素ナトリウム（0.
62 g, 0.010 mol）、及びエタノール中1％ブロモクレゾ
ールグリーン１滴を加える。指示薬が変化しなくなるま
でメタノール中の1N塩酸で反応pHを維持する。溶媒を真
空中で蒸発させ、1N水酸化ナトリウム（50 ml）と酢酸
エチル（100 ml）の間で残留物を分配する。有機相を分
離し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると表題化合物を
生ずる。 【００３６】段階ｅ： 1,19-ビス[(フェニル)メチル]-
1,19-ビス(エタンチオール)-1,6,14,19-テトラアザノナ
デカン 1,19-ビス[(フェニル)メチル]-1,19-ビス(ヒドロキシエ
チル)-1,6,14,19-テトラアザノナデカン（1.10 g, 2.02
mmol）と五硫化燐（1 g, 4.5 mmol）をピリジン（30 m
l）に溶解する。数時間還流し、熱湯（50 ml）中に注
ぐ。冷却し、酢酸エチルで抽出する。シリカゲル・クロ
マトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【００３７】以下の化合物類は、実施例１に記述された
ものと同様につくられる。 1,19-ビス[(フェニル)メチル]-6,14-ビス(エタンチオー
ル)-1,6,14,19-テトラアザノナデカン;1,19-ビス[(フェ
ニル)プロピル]-6,14-ビス(エタンチオール)-1,6,14,19
-テトラアザノナデカン；1,17-ビス[(フェニル)メチル]
-5,13-ビス(エタンチオール)-1,5,13,17-テトラアザノ
ナデカン；1,19-ビス[(フェニル)メチル]-6,14-ビス(エ
チルホスホロチオエート)-1,6,14,19-テトラアザノナデ
カン。 【００３８】Ｂ1が-(CH2)q-SH又は-(CH2)q-SPO3H2で、
Ｂ2が水素、Ａが水素、及びｎ＝１、２、又は３である
場合の式(1)化合物類は、経路Ｂに記述された一般的な
合成経路に従って調製できる。ここで他に注意がなけれ
ば、すべての置換基はすでに定義されている。 経路Ｂ 【化３２】 【化３３】【００３９】段階ａで、N-(t-ブチロキシカルボニル)-N
-[(4-メチルフェニル)スルホンアミド]（10）を構造（1
1）の適当なハロアルカノールでアルキル化すると、構
造(12)の適当なN-(t-ブチロキシカルボニル)-N-[(4-メ
チルフェニル)スルホニル]-ハロアルキルアミンを生ず
る。 【００４０】例えば、N-(t-ブチロキシカルボニル)-N-
[(4-メチルフェニル)スルホンアミド]（10）を１モル当
量のトリフェニルホスフィン、１モル当量の構造(11)の
適当なハロアルカノール、及び１モル当量のジエチルア
ゾジカルボキシレートと接触させる。典型的には、テト
ラヒドロフランのような適当な有機溶媒中で反応体類を
接触せしめる。典型的には、2-24時間にわたって室温で
反応体類を一緒にかきまぜる。構造(12)のN-(t-ブチロ
キシカルボニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-
ハロアルキルアミンは、溶媒蒸発によって反応帯域から
回収される。これをシリカゲル・クロマトグラフィによ
って精製できる。 【００４１】段階ｂで、構造(12)の適当なN-(t-ブチロ
キシカルボニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-
ハロアルキルアミンのアルキルハライド官能基を構造(1
3)の適当なビス(ベンゾイル)-ジアザアルカンでアミノ
化すると、構造(14)の適当なビス(t-ブチロキシカルボ
ニル)-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-ビス(ベン
ゾイル)-テトラアザアルカンを生ずる。 【００４２】例えば、構造(13)の適当なビス(ベンゾイ
ル)-ジアザアルカンを２当量の水素化ナトリウムのよう
な非親核性塩基と接触させる。典型的には、ジメチルホ
ルムアミドのような有機溶媒中で反応体類を接触せしめ
る。典型的には、0℃ないし室温の温度範囲で水素発生
がやむまで、反応体類を一緒にかきまぜる。次に、構造
(12)の適当なN-(t-ブチロキシカルボニル)-N-[(4-メチ
ルフェニル)スルホニル]-ハロアルキルアミンを反応混
合物に加える。典型的には、2-24時間にわたって、0℃
ないし50℃の温度範囲で反応体類を一緒にかきまぜる。
構造(14)のビス(t-ブチロキシカルボニル)-ビス[(4-メ
チルフェニル)スルホニル]-ビス(ベンゾイル)-テトラア
ザアルカンは、この技術で知られたとおりに、抽出法に
よって反応帯域から回収される。これをシリカゲル・ク
ロマトグラフィで精製できる。 【００４３】段階ｃで、構造(14)の適当なビス(t-ブチ
ロキシカルボニル)-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニ
ル]-ビス(ベンゾイル)-テトラアザアルカンのt-ブチロ
キシカルボニル官能基を加水分解すると、構造(15)の適
当なビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-ビス(ベンゾ
イル)-テトラアザアルカンを生ずる。 【００４４】例えば、構造(14)の適当なビス(t-ブチロ
キシカルボニル)-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]
-ビス(ベンゾイル)-テトラアザアルカンをモル過剰量の
塩酸のような無水の酸と接触させる。典型的には、エチ
ルエーテルのような適当な非プロトン性有機溶媒中で反
応体類を接触させる。典型的には、2-24時間にわたり、
0℃ないし室温の温度範囲で反応体類を一緒にかきまぜ
る。構造(15)のビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-
ビス(ベンゾイル)-テトラアザアルカンは、この技術で
知られたとおりに、抽出法によって反応帯域から回収さ
れる。これをシリカゲル・クロマトグラフィによって精
製できる。 【００４５】段階ｄで、構造(15)のビス[(4-メチルフェ
ニル)スルホニル]-ビス(ベンゾイル)-テトラアザアルカ
ンのビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]官能基を、構
造(16)の適当なフェニルアルキルハライドでアルキル化
すると、構造(17)のビス[(フェニル)アルキル]-ビス[(4
-メチルフェニル)スルホニル]-ビス(ベンゾイル)-テト
ラアザアルカンを生ずる。 【００４６】例えば、構造(15)の適当なビス[(4-メチル
フェニル)スルホニル]-ビス(ベンゾイル)-テトラアザア
ルカンを初めに２モル当量の水素化ナトリウムのような
適当な非親核性塩基と接触させる。典型的には、ジメチ
ルホルムアミドのような適当な有機溶媒中で反応体を接
触させる。典型的には、0℃ないし室温の温度範囲で、
水素発生がやむまで反応体類を一緒にかきまぜる。次に
構造(16)の適当なフェニルアルキルハライドを反応混合
物に加える。典型的には、2-24時間にわたり、室温ない
し還流温度の範囲で反応体類を一緒にかきまぜる。構造
(17)のビス[(フェニル)アルキル]-ビス[(4-メチルフェ
ニル)スルホニル]-ビス(ベンゾイル)-テトラアザアルカ
ンは、この技術で知られたとおりに、抽出法によって反
応帯域から回収される。これをシリカゲル・クロマトグ
ラフィによって精製できる。 【００４７】段階ｅで、構造(17)のビス[(フェニル)ア
ルキル]-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-ビス(ベ
ンゾイル)-テトラアザアルカンのスルホンアミド官能基
を開裂すると、構造(18)の適当なビス[(フェニル)アル
キル]-ビス(ベンゾイル)-テトラアザアルカンを生ず
る。 【００４８】例えば、構造(17)の適当なビス[(フェニ
ル)アルキル]-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-ビ
ス(ベンゾイル)-テトラアザアルカンを液体アンモニア
中でモル過剰量のナトリウムと接触させる。典型的に
は、-60℃ないし-20℃の温度範囲で1-10時間にわたって
反応体類を一緒にかきまぜる。構造(18)のビス[(フェニ
ル)アルキル]-ビス(ベンゾイル)-テトラアザアルカン
は、アンモニアの蒸発によって、反応帯域から回収され
る。これをシリカゲル・クロマトグラフィによって精製
できる。 【００４９】段階ｆで、構造(18)の適当なビス[(フェニ
ル)アルキル]-ビス(ベンゾイル)-テトラアザアルカンの
ビス[(フェニル)アルキル]アミン官能基を構造(19)の適
当なチオアルキル化剤でアルキル化すると、構造(20)の
適当なビス[(フェニル)アルキル]-ビス(アルキルチオー
ル)-ビス(ベンゾイル)-テトラアザアルカンを生ずる。 【００５０】例えば、構造(18)の適当なビス[(フェニ
ル)アルキル]-ビス(ベンゾイル)-テトラアザアルカンを
モル過剰量の構造(19)の適当なチオアルキル化剤と接触
させる。典型的には、ベンゼンのような適当な有機溶媒
中で反応体類を接触させる。典型的には、2-10時間にわ
たって室温ないし還流温度の範囲で反応体類を一緒にか
きまぜる。構造(20)のビス[(フェニル)アルキル]-ビス
(アルキルチオール)-ビス(ベンゾイル)-テトラアザアル
カンは、溶媒蒸発によって反応帯域から回収される。こ
れをシリカゲル・クロマトグラフィによって精製でき
る。 【００５１】段階ｇで、構造(20)の適当なビス[(フェニ
ル)アルキル]-ビス(アルキルチオール)-ビス(ベンゾイ
ル)-テトラアザアルカンのビス(ベンゾイル)官能基を加
水分解すると、構造(21)の対応するビス[(フェニル)ア
ルキル]-ビス(アルキルチオール)-テトラアザアルカン
を生ずる。 【００５２】例えば、構造(20)の適当なビス[(フェニ
ル)アルキル]-ビス(アルキルチオール)-ビス(ベンゾイ
ル)-テトラアザアルカンをモル過剰量の塩酸のような酸
と接触させる。典型的には、2-24時間にわたって室温な
いし還流温度の範囲で、反応体類を一緒にかきまぜる。
構造(21)のビス[(フェニル)アルキル]-ビス(アルキルチ
オール)-テトラアザアルカンは、この技術で知られたと
おりに、抽出法によって反応帯域から回収される。これ
をシリカゲル・クロマトグラフィによって精製できる。 【００５３】任意段階ｈで、ＡとＢ2が水素で、Ｂ1が-
(CH2)q-SHで表される場合（構造21）の適当な式(1)化合
物のチオール官能基を、経路Ａ、任意段階ｆですでに記
述されたとおりに、対応するホスホロチオエートに転化
すると、ＡとＢ2が水素で、Ｂ1が-(CH2)q-SPO3H2で表さ
れる場合（構造22）の式(1)化合物類を生ずる。 【００５４】経路Ｂで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。例えば、N-(第三ブチロキシカルボ
ニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホンアミド]はTetrah
edron Lett. 30巻5709-12頁（1989年）に記述されてい
る。 【００５５】次の実施例は経路Ｂに記述された典型的な
合成を提示している。この実施例は例示的なものにすぎ
ず、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものではな
い。 【００５６】実施例２ 1,19-ビス[(フェニル)メチル]-
1,19-ビス(エタンチオール)-1,6,14,19-テトラアザノナ
デカン 【００５７】段階ａ： N-(第三ブチロキシカルボニル)
-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-クロロブチルア
ミン N-(第三ブチロキシカルボニル)-N-[(4-メチルフェニル)
スルホンアミド]（88mg, 0.322 mmol）を無水テトラヒ
ドロフラン（3 ml）に溶解し、トリフェニルホスフィン
（168 mg, 0.645 mmol）を加える。窒素雰囲気下にかき
まぜ、4-クロロ-1-ブタノール（23.3 mg, 0.215 mmol）
に続いてジエチルアゾジカルボキシレート（0.083 ml,
0.530 mmol）を加える。室温で数時間かきまぜ、溶媒を
真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィに
よって精製すると、表題化合物を生ずる。 【００５８】段階ｂ： 1,19-ビス(第三ブチロキシカル
ボニル)-1,19-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-6,
14-ビス(ベンゾイル)-1,6,14,19-テトラアザノナデカン 1,9-ジアザノナン（13 g, 0.1 mol）をピリジン（200 m
l）に溶解し、0℃に冷却する。塩化ベンゾイル（31 g,
0.22 mol）を滴加し、一夜かきまぜる。クロロホルムで
抽出し、水、5％塩酸、5％水酸化ナトリウム、水で洗
い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、1,9-ビス
(ベンゾイル)-1,9-ジアザノナンを生ずる。 【００５９】無水ジメチルホルムアミド（100 ml）に水
素化ナトリウム（4.8 g, 0.2 mol）を懸濁し、0℃に冷
却し、窒素雰囲気下に置く。ジメチルホルムアミド中の
1,9-ビス(ベンゾイル)-1,9-ジアザノナン（33.8 g, 0.1
mol）の溶液を滴加する。水素発生がやむまでかきまぜ
る。ジメチルホルムアミド（100 ml）中のN-(第三ブチ
ロキシカルボニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]
-4-クロロブチルアミン（72.4 g,0.2 mol）の溶液を滴
加する。室温で一夜かきまぜ、次に飽和塩化アンモニウ
ムで注意ぶかく停止させる。酢酸エチルで抽出し、乾燥
（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル
・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ず
る。 【００６０】段階ｃ： 1,19-ビス[(4-メチルフェニル)
スルホニル]-6,14-ビス(ベンゾイル)-1,6,14,19-テトラ
アザノナデカン 1,19-ビス(第三ブチロキシカルボニル)-1,19-ビス[(4-
メチルフェニル)スルホニル]-6,14-ビス(ベンゾイル)-
1,6,14,19-テトラアザノナデカン（9.76 g,10 mmol）を
飽和メタノール性塩酸（100 ml）に溶解する。数時間か
きまぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を水に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽
出する。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ
る。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物を生ずる。 【００６１】段階ｄ： 1,19-ビス[(フェニル)メチル]-
1,19-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-6,14-ビス
(ベンゾイル)-1,6,14,19-テトラアザノナデカン 水素化ナトリウム（48 mg, 2 mmol）を無水ジメチルホ
ルムアミド（2 ml）に懸濁し、0℃に冷却し、窒素雰囲
気下に置く。ジメチルホルムアミド（2 ml）中の1,19-
ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-6,14-ビス(ベン
ゾイル)-1,6,14,19-テトラアザノナデカン（78 mg, 1 m
mol）の溶液を滴加する。水素発生が止むまでかきまぜ
る。ジメチルホルムアミド（2 ml）中の臭化ベンジル
（34 mg, 2 mmol）の溶液を滴加する。室温で一夜かき
まぜてから、飽和塩化アンモニウムで注意ぶかく停止さ
せる。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を
真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで
精製すると、表題化合物を生ずる。 【００６２】段階ｅ： 1,19-ビス[(フェニル)メチル]-
6,14-ビス(ベンゾイル)-1,6,14,19-テトラアザノナデカ
ン 1,19-ビス[(フェニル)メチル]-1,19-ビス[(4-メチルフ
ェニル)スルホニル]-6,14-ビス(ベンゾイル)-1,6,14,19
-テトラアザノナデカン（4 g, 4 mmol）を-40℃で乾燥
液体アンモニア（25 ml）中に混合する。永続的な青色
が持続するまで、ナトリウムの小片を加える。過剰なナ
トリウムを飽和塩化アンモニウムで除去する。アンモニ
アを自然蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配
する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空
中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製
すると、表題化合物を生ずる。 【００６３】段階ｆ： 1,19-ビス[(フェニル)メチル]-
1,19-ビス(エタンチオール)-6,14-ビス(ベンゾイル)-1,
6,14,19-テトラアザノナデカン 1,19-ビス[(フェニル)メチル]-6,14-ビス(ベンゾイル)-
1,6,14,19-テトラアザノナデカン（1.27 g, 1.92 mmo
l）を無水ベンゼン（20 ml）に溶解する。数時間還流し
ながら、無水ベンゼン（10 ml）中の硫化エチレン（242
mg, 4 mmol）の溶液を滴加する。更に２時間還流し、
セライトに通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。
残留物をシリカゲル・クロマトグラフィによって精製す
る。 【００６４】段階ｇ： 1,19-ビス[(フェニル)メチル]-
1,19-ビス(エタンチオール)-1,6,14,19-テトラアザノナ
デカン 1,19-ビス[(フェニル)メチル]-1,19-ビス(エタンチオー
ル)-6,14-ビス(ベンゾイル)-1,6,14,19-テトラアザノナ
デカン（7.8 g, 10 mmol）を6N塩酸に溶解し、数時間加
熱還流する。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで
注意ぶかく中和する。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO
4）する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル・クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物
を生ずる。 【００６５】以下の化合物類は、実施例２に記述された
ものと同様につくることができる。 1,19-ビス[(フェニル)メチル]-1,19-ビス(エタンチオー
ル)-1,6,14,19-テトラアザノナデカン；1,19-ビス(フェ
ニル)-1,19-ビス(プロパンチオール)-1,6,14,19-テトラ
アザノナデカン；1,19-ビス[(フェニル)プロピル]-1,19
-ビス(エタンチオール)-1,6,14,19-テトラアザノナデカ
ン；1,19-ビス[(フェニル)メチル]-1,19-ビス(プロピル
ホスホロチオエート)-1,6,14,19-テトラアザノナデカ
ン。 【００６６】Ｂ1とＢ2が水素、Ａが水素以外、及びｎ＝
１、２、又は３である場合の式(1)化合物類は、経路Ｃ
に述べた一般的合成経路に従って調製できる。ここで他
に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義された
とおりである。 経路Ｃ 【化３４】 【００６７】段階ａで、構造(12)の適当なN-(t-ブチロ
キシカルボニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-
ハロアルキルアミンのアルキルハライド官能基を構造(2
3)の適当なビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-ジア
ザアルカンでアミノ化すると、構造(24)の適当なビス(t
-ブチロキシカルボニル)-テトラ[(4-メチルフェニル)ス
ルホニル]-テトラアザアルカンを生ずる。反応条件は経
路Ｂ、段階ｂで述べたものと同様である。 【００６８】段階ｂで、構造(24)の適当なビス(t-ブチ
ロキシカルボニル)-テトラ[(4-メチルフェニル)スルホ
ニル]-テトラアザアルカンのt-ブチロキシカルボニル官
能基を、経路Ｂ、段階ｃにすでに述べたとおりに加水分
解すると、構造(25)の適当なテトラ[(4-メチルフェニ
ル)スルホニル]-テトラアザアルカンを生ずる。 【００６９】段階ｃで、構造(25)の適当なテトラ[(4-メ
チルフェニル)スルホニル]-テトラアザアルカンのスル
ホンアミド官能基を、経路Ｂ、段階ｅにすでに述べたと
おりに開裂すると、構造(26)の適当なテトラアザアルカ
ンを生ずる。 【００７０】段階ｄで、構造(26)の適当なテトラアザア
ルカンの末端アミノ官能基を、経路Ａ、段階ｄで既に述
べたとおりに、構造(27)の適当なチオール保護された
(フェニルチオール)-アルキルアルデヒドで還元的にア
ルキル化すると、構造(28)の適当なチオール保護された
ビス[(フェニル)アルキル]-テトラアザアルカンを生ず
る。 【００７１】構造(27)の(フェニルチオール)-アルキル
アルデヒドのチオール官能基は、還元アルキル化条件の
ために保護されなければならない。適当なチオール保護
基の選択及び利用は当業者に周知であり、「有機合成の
保護基」［セオドラ・Ｗ・グリーン（Theodora W. Gree
ne）、ウィリー社（1981年）］に記述されている。 【００７２】段階ｅで、構造(28)の適当なチオール保護
されたビス[(フェニル)アルキル]-テトラアザアルカン
のチオール官能基上の保護基を、当業者に周知の認めら
れた技法及び手順によって除くと、構造(29)の対応する
ビス[(フェニル)アルキル]-テトラアザアルカンを生ず
る。 【００７３】構造(29)のビス[(フェニル)アルキル]-テ
トラアザアルカンは、初めに４モル当量のジ-t-ブチル
ジカーボネートによって遊離アミノ官能基をその対応す
るジ-t-ブチロキシカーボンアミドに転化することによ
って精製される。典型的には、ジオキサン／水酸化ナト
リウムのような混ざる有機溶媒／水性塩基溶媒混合物中
で反応体類を接触させる。典型的には、室温で1-10時間
にわたって反応体類を一緒にかきまぜる。ビス[(フェニ
ル)アルキル]-ビス(t-ブチロキシカルボニル)-テトラア
ザアルカンは、この技術で知られたとおりに、抽出法に
よって反応帯域から回収される。これをシリカゲル・ク
ロマトグラフィによって精製できる。次に、精製ビス
[(フェニル)アルキル]-ビス(t-ブチロキシカルボニル)-
テトラアザアルカンのt-ブチロキシカーボンアミド官能
基をメタノール性塩酸で加水分解すると、構造(29)の精
製されたビス[(フェニル)アルキル]-テトラアザアルカ
ンをその四塩酸塩として生ずる。 【００７４】任意段階ｆで、Ａが-SH又は-N-(CH2)q-SH
で表される基、Ｂ1とＢ2が水素、及びｎ＝１、２、又は
３である場合（構造２９）の適当な式(1)化合物のチオ
ール官能基は、脱保護後、経路Ａ、段階ｆにすでに述べ
たとおりに対応するホスホロチオエート類に転化される
と、Ａが-SPO3H2又は-N-(CH2)q-SPO3H2で表される基、
Ｂ1とＢ2が水素で表され、またｎ＝１、２、又は３であ
る場合（構造３０）の式(1)化合物を生ずる。 【００７５】経路Ｃに概略的に説明された一般的合成手
順に使用される出発材料は、当業者に容易に入手でき
る。例えば、N-(第三ブチロキシカルボニル)-N-[(4-メ
チルフェニル)スルホンアミド]はTetrahedron Lett. 30
巻5709-12頁（1989年）に記述されている。 【００７６】以下の実施例は経路Ｃに記述された典型的
な合成を提示している。この実施例は例示的なものにす
ぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定することを意
図していない。 【００７７】実施例３ 1,19-ビス[(4-メルカプトフェ
ニル)メチル]-1,6,14,19-テトラアザノナデカン四塩酸
塩 【００７８】段階ａ： 1,19-ビス(t-ブチロキシカルボ
ニル)-1,6,14,19-テトラ[(4-メチルフェニル)スルホニ
ル]-1,6,14,19-テトラアザノナデカン 1,9-ジアザノナン（13 g, 0.1 mol）をピリジン（7.9
g, 0.10 mol）に溶解し、0℃に冷却する。塩化p-トルエ
ンスルホニル（41.9 g, 0.22 mol）を滴加し、一夜かき
まぜる。クロロホルムに抽出し、水、5％塩酸、5％水酸
化ナトリウム、水で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を
真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精
製すると、1,9-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-
1,9-ジアザノナンを生ずる。 【００７９】無水ジメチルホルムアミド（100 ml）に水
素化ナトリウム（4.8 g, 0.2 mol）を懸濁し、0℃に冷
却し、窒素雰囲気下に置く。ジメチルホルムアミド中の
1,9-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,9-ジアザ
ノナン（43.8 g, 0.1 mol）の溶液を滴加する。水素発
生がやむまでかきまぜる。ジメチルホルムアミド（100m
l）中のN-(第三ブチロキシカルボニル)-N-[(4-メチルフ
ェニル)スルホニル]-4-クロロブチルアミン（72.4 g,
0.2 mol）の溶液を滴加する。室温で一夜かきまぜ、次
に飽和塩化アンモニウムで注意ぶかく停止させる。酢酸
エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸
発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物を生ずる。 【００８０】段階ｂ： 1,6,14,19-テトラ[(4-メチルフ
ェニル)スルホニル]-1,6,14,19-テトラアザノナデカン 1,19-ビス(第三ブチロキシカルボニル)-1,6,14,19-テト
ラ[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,6,14,19-テトラ
アザノナデカン（11.7 g, 10 mmol）を飽和メタノール
性塩酸（100 ml）に溶解する。数時間かきまぜ、溶媒を
真空中で蒸発させる。残留物を水に溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。乾燥
（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル
・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ず
る。 【００８１】段階ｃ： 1,6,14,19-テトラアザノナデカ
ン 1,6,14,19-テトラ[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,
6,14,19-テトラアザノナデカン（3.9 g, 4 mmol）を-40
℃で乾燥液体アンモニア（25 ml）中に混合する。永続
的な青色が持続するまで、ナトリウムの小片を加える。
過剰なナトリウムを飽和塩化アンモニウムで除去する。
アンモニアを自然に蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水
の間で分配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、
溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラ
フィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【００８２】段階ｄ： 1,19-ビス[(4-メチルメルカプ
トフェニル)メチル]-1,6,14,19-テトラアザノナデカン 1,6,14,19-テトラアザノナデカン（1.35 g, 0.005 mo
l）をメタノール（Ｍgから蒸留）（50 ml）中に溶解
し、4-(メチルチオ)ベンズアルデヒド（1.52 g, 0.01 m
ol）、水素化シアノホウ素ナトリウム（0.62 g, 0.010
mol）、及びエタノール中1％ブロモクレゾールグリーン
１滴を加える。指示薬が変化しなくなるまでメタノール
中の1N塩酸で反応pHを維持する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、残留物を1N水酸化ナトリウム（50 ml）と酢酸エチ
ル（100 ml）の間で残留物を分配する。有機相を分離
し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリ
カゲル・クロマトグラフィで精製すると表題化合物を生
ずる。 【００８３】段階ｅ: 1,19-ビス[(4-メルカプトフェニ
ル)メチル]-1,6,14,19-テトラアザノナデカン 1,19-ビス[(4-メルカプトフェニル)メチル]-1,6,14,19-
テトラアザノナデカン（2.94 g, 5 mmol）をクロロホル
ム（20 ml）に溶解し、メタ-クロロ過安息香酸（863 m
g, 5 mmol）で処理する。水酸化カルシウム（556 mg,
7.5 mmol）を加え、15分かきまぜる。濾過し、溶媒を真
空中で蒸発させる。残留物を無水トリフルオロ酢酸（10
ml）に溶解し、30分加熱還流する。揮発物を真空中で
蒸発させ、残留物をメタノール／トリエチルアミン（1:
1、100 ml）の混合物に溶解し、溶媒を真空中で蒸発さ
せる。残留物をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモ
ニウムで洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸
発させると、粗製表題化合物を生ずる。 【００８４】粗製1,19-ビス[(4-メルカプトフェニル)メ
チル]-1,6,14,19-テトラアザノナデカン（2.80 g, 5 mm
ol）を50/50ジオキサン／水（25 ml）に溶解し、1N水酸
化ナトリウムでpH 10に緩衝する。10℃でジ-t-ブチルジ
カーボネート（4.8 g, 22 mmol）のエーテル溶液を滴加
する。室温に暖め、pH 10を維持するために時々緩衝す
る。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でpH 5に酸性
化し、エーテル（3x）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶
媒を真空中で蒸発させる。残留物をシリカゲル・クロマ
トグラフィによって精製すると、1,19-ビス[(4-メルカ
プトフェニル)メチル]-1,6,14,19-テトラ(t-ブチロキシ
カルボニル)-1,6,14,19-テトラアザノナデカンを生ず
る。 【００８５】1,19-ビス[(4-メルカプトフェニル)メチ
ル]-1,6,14,19-テトラ(t-ブチロキシカルボニル)-1,6,1
4,19-テトラアザノナデカン（9.60 g, 10 mmol）を飽和
メタノール性塩酸（100 ml）に溶解する。数時間かきま
ぜ、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ず
る。 【００８６】以下の化合物は、実施例３に述べたものと
同様な方法で調製できる。 1,19-ビス[(4-(2-チオエチルアニリル)メチル]-1,6,14,
19-テトラアザノナデカン；1,12-ビス[(4-メルカプトフ
ェニル)メチル]-1,4,9,12-テトラアザノナデカン； 1,
19-ビス[(4-メルカプトフェニル)プロピル]-1,5,13,19-
テトラアザノナデカン;1,18-ビス[(4-メルカプトフェニ
ル)エチル]-1,5,14,18]-テトラアザノナデカン。 【００８７】Ｂ1とＢ2が水素、Ａが水素以外、及びｎ＝
0である場合の式(1)化合物類は、経路Ｄに描かれた一般
的合成経路に従って調製できる。ここで他に注意がなけ
れば、すべての置換基はすでに定義されている。 経路Ｄ 【化３５】【００８８】段階ａで、構造(31)の適当なチオール保護
された(メルカプト)アニリンの窒素官能基を、経路Ａ、
段階ａにすでに述べたとおりにアルキル化すると、構造
(32)の適当なチオール保護されたN-アルキルニトリル-
(メルカプト)アニリンを生ずる。 【００８９】段階ｂで、構造(32)の適当なチオール保護
されたN-アルキルニトリル-(メルカプト)アニリンのニ
トリル官能基を、経路Ａ、段階ｃにすでに述べたとおり
に還元すると、構造(33)のチオール保護されたN-(メル
カプトフェニル)-ジアザアルカンを生ずる。 【００９０】段階ｃで、構造(33)のチオール保護された
適当なN-(メルカプトフェニル)-ジアザアルカンのアミ
ノ官能基を、t-ブチロキシカルボニル誘導体として保護
すると、構造(34)の対応するチオール保護されたN-(メ
ルカプトフェニル)-ビス(t-ブチロキシカルボニル)-ジ
アザアルカンを生ずる。 【００９１】例えば、構造(33)のチオール保護された適
当なN-(メルカプトフェニル)-ジアザアルカンを２モル
当量のジ-t-ブチルジカーボネートのような適当なt-ブ
チロキシカルボニル化剤と接触させる。典型的には、ジ
オキサン／水酸化ナトリウムのような混ざる有機溶媒／
水性塩基混合物中で反応体類を接触させる。典型的に
は、室温で1-10時間にわたって反応体類を一緒にかき混
ぜる。構造(34)のチオール保護されたN-(メルカプトフ
ェニル)-ビス(t-ブチロキシカルボニル)-ジアザアルカ
ンは、この技術で知られたとおりに、抽出法によって反
応帯域から回収される。これをシリカゲル・クロマトグ
ラフィによって精製できる。 【００９２】段階ｄで、構造(34)のチオール保護された
適当なN-(メルカプトフェニル)-ビス(t-ブチロキシカル
ボニル)-ジアザアルカンの末端t-ブチロキシカルバミド
官能基を構造（35)の適当なジハロアルカンでアルキル
化すると、構造(36)のチオール保護されたビス(メルカ
プトフェニル)-テトラ(t-ブチロキシカルボニル)-テト
ラアザアルカンを生ずる。 【００９３】例えば、構造(34)のチオール保護された適
当なN-(メルカプトフェニル)-ビス(t-ブチロキシカルボ
ニル)-ジアザアルカンを２モル当量の水素化ナトリウム
のような非親核性塩基と接触させる。典型的には、ジメ
チルホルムアミドのような適当な有機溶媒中で反応体類
を接触させる。典型的には、0℃ないし室温の温度範囲
で、水素発生が止むまで、反応体類を一緒にかきまぜ
る。次に、構造(35）の適当なジハロアルカンを反応混
合物に加える。典型的には、0℃ないし室温で2-24時間
にわたって、反応体類を一緒にかきまぜる。構造(36)の
チオール保護されたビス(メルカプトフェニル)-テトラ
(t-ブチロキシカルボニル)-テトラアザアルカンは、こ
の技術で知られたとおりに、抽出法によって反応帯域か
ら回収される。これをシリカゲル・クロマトグラフィで
精製できる。 【００９４】段階ｅで、構造(36)のチオール保護された
適当なビス(メルカプトフェニル)-テトラ(t-ブチロキシ
カルボニル)-テトラアザアルカンのt-ブチロキシカーボ
ンアミド官能基を、経路Ｂ、段階ｃですでに述べたとお
りに加水分解すると、構造(37)の対応するチオール保護
されたビス(メルカプトフェニル)-テトラアザアルカン
を生ずる。 【００９５】段階ｆで、構造(37)の対応するチオール保
護された適当なビス(メルカプトフェニル)-テトラアザ
アルカンのチオール保護基を、当業者に周知の認められ
た技法及び手順を用いて除去すると、構造(38)の対応す
るビス(メルカプトフェニル)-テトラアザアルカンを生
ずる。 【００９６】任意段階ｇで、Ａが-SH又は-N-(CH2)q-SH
で表され、Ｂ1とＢ2が水素、及びｎ＝0である場合（構
造３８）の適当な式(1)化合物類のチオール官能基を、
経路Ａ、任意段階ｆですでに記述されたとおりに、対応
するホスホロチオエートに転化すると、Ａが-SPO3H2又
は-N-(CH2)q-SPO3H2で表され、Ｂ1とＢ2が水素、及びｎ
＝0である場合（構造３９）の適当な式(1)化合物類を生
ずる。 【００９７】経路Ｄで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。 【００９８】以下の実施例は、経路Ｄに記述された典型
的な合成を提示している。この実施例は例示的なものに
すぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定することを
意図していない。 【００９９】実施例４ 1,15-ビス(4-チオフェニル)-1,
5,11,15-テトラアザペンタデカン 段階ａ： 3N-(4-メチルチオフェニル)プロピオニトリ
ル 4-(メチルメルカプト)アニリン（25.7 g, 0.185 mol）
とアクリロニトリル（11.7 g, 0.22 mol）をエタノール
（700 ml）に溶解し、18時間加熱還流する。溶媒を真空
中で蒸発させ、蒸留によって精製すると、表題化合物を
生ずる。 【０１００】段階ｂ： 1-(4-メチルチオフェニル)-1,5
-ジアザペンタン 水素化アルミニウムリチウム（2.1 g, 0.054 mol）をエ
ーテル（250 ml）に溶解する。エーテル（250 ml）中の
塩化アルミニウム（7.3 g, 0.054 mol）の溶液を滴加す
る。20分かきまぜ、エーテル（25 ml）中の3N-(4-メチ
ルチオフェニル)-プロピオニトリル（10.4 g, 0.054 mo
l）の溶液を加える。周囲温度で18時間かきまぜる。水
（20 ml）と30％水酸化カリウム水溶液（100 ml）を注
意ぶかく加えることによって、還元剤を分解する。濾過
し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグ
ラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。 【０１０１】段階ｃ： 1-(4-メチルチオフェニル)-1,5
-ビス(t-ブチロキシカルボニル)-1,5-ジアザペンタン 1-(4-メチルチオフェニル)-1,5-ジアザペンタン（980m
g, 5 mmol）を50/50ジオキサン／水（25 ml）に溶解
し、1N水酸化ナトリウムでpH 10に緩衝する。10℃でジ-
t-ブチルジカーボネート（2.4 g, 11 mmol）のエーテル
溶液を滴加する。室温に暖め、pH 10を維持するため
に、時々緩衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝
液でpH 5に酸性化し、エーテル（3x）で抽出し、乾燥
（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。 【０１０２】段階ｄ： 1,15-ビス(4-メチルチオフェニ
ル)-1,5,11,15-テトラ(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,1
1,15-テトラアザペンタデカン 水素化ナトリウム（48 mg, 2 mmol）を無水ジメチルホ
ルムアミド（2 ml）に懸濁し、0℃に冷却し、窒素雰囲
気下に置く。ジメチルホルムアミド（2 ml）中の1-(4-
メチルチオフェニル)-1,5-ビス(t-ブチロキシカルボニ
ル)-1,5-ジアザペンタン（1.58 g, 4 mmol）の溶液を滴
加する。水素発生が止むまでかきまぜる。ジメチルホル
ムアミド（2 ml）中の1,5-ジブロモペンタン（460 mg,
2 mmol）の溶液を滴加する。室温で一夜かきまぜてか
ら、飽和塩化アンモニウムで注意ぶかく停止させる。酢
酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で
蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物を生ずる。 【０１０３】段階ｅ： 1,15-ビス(4-メチルチオフェニ
ル)-1,5,11,15-テトラアザペンタデカン 1,15-ビス(4-メチルチオフェニル)-1,5,11,15-テトラ(t
-ブチロキシカルボニル)-1,5,11,15-テトラアザペンタ
デカン（8.60 g, 10 mmol）を飽和メタノール性塩酸（1
00 ml）中に溶解する。数時間かきまぜ、溶媒を真空中
で蒸発させる。残留物を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸
エチルとの間で分配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO
4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生
ずる。 【０１０４】段階ｆ： 1,15-ビス(4-チオフェニル)-1,
5,11,15-テトラアザペンタデカン 1,15-ビス(4-メチルチオフェニル)-1,5,11,15-テトラア
ザペンタデカン（2.3g, 5 mmol）をクロロホルム（20 m
l）中に溶解し、メタ-クロロ過安息香酸（863mg, 5 mmo
l）で処理する。水酸化カルシウム（556 mg, 7.5 mmo
l）を加え、15分かきまぜる。濾過し、溶媒を真空中で
蒸発させる。残留物を無水トリフルオロ酢酸（10 ml）
に溶解し、30分加熱還流する。揮発物を真空中で蒸発さ
せ、残留物をメタノール-トリエチルアミン（1:1、100
ml）の混合物中に溶解し、溶媒を真空中で蒸発させる。
残留物をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム
で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発させ
ると、表題化合物を生ずる。 【０１０５】以下の化合物類は実施例４に述べたものと
同様な方法で調製できる。 1,12-ビス(4-チオフェニル)-1,4,9,12-テトラアザドデ
カン；1,19-ビス(4-チオフェニル)-1,5,13,19-テトラア
ザノナデカン；1,18-ビス(4-チオフェニル)-1,5,14,18-
テトラアザオクタデカン。 【０１０６】Ｂ2とＡが水素、Ｂ1が-(CH2)q-SH又は-(CH
2)q-SPO3H2で表わされ、またｎ＝0である場合の式(1)化
合物類は、経路Ｅに述べた一般的合成経路に従って調製
できる。ここで他に注意がなければ、すべての置換基は
すでに定義されている。 経路Ｅ 【化３６】 【化３７】【０１０７】段階ａで、構造(40)の適当なアニリンは、
構造(41)の対応するN-[(4-メチルフェニル)スルホニル]
アニリンに転化される。 【０１０８】例えば、構造(40)の適当なアニリンをやや
モル過剰の塩化p-トルエンスルホニルと接触させる。典
型的には、無水ピリジンのような有機塩基中で反応体類
を接触させる。典型的には、2-24時間にわたり、5℃な
いし室温の温度範囲で反応体類を一緒にかきまぜる。構
造(41)のN-[(4-メチルフェニル)スルホニル]アニリン
は、この技術で知られたとおりに抽出法によって反応帯
域から回収される。これをシリカゲル・クロマトグラフ
ィによって精製できる。 【０１０９】段階ｂで、構造(41)の適当なN-[(4-メチル
フェニル)スルホニル]アニリンの窒素官能基を、経路
Ａ、段階ａですでに述べたとおりにアルキル化すると、
構造(42)の適当なN-アルキルニトリル-N-[(4-メチルフ
ェニル)スルホニル]アニリンを生ずる。 【０１１０】段階ｃで、構造(42)の適当なN-アルキルニ
トリル-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]アニリンの
ニトリル官能基を、経路Ａ、段階ｃですでに述べたとお
りに還元すると、構造(43)のN-[(4-メチルフェニル)ス
ルホニル]-N-フェニル-ジアザアルカンを生ずる。 【０１１１】段階ｄで、構造(43)のN-[(4-メチルフェニ
ル)スルホニル]-N-フェニル-ジアザアルカンの第一級ア
ミノ官能基を、経路Ｄ、段階ｃですでに述べたとおり
に、t-ブチロキシカルボニル誘導体として保護すると、
構造(44)の対応するN-[(4-メチルフェニル)スルホニル]
-N-フェニル-N'-(t-ブチロキシカルボニル)-ジアザアル
カンを生ずる。 【０１１２】段階ｅで、構造(44)の適当なN-[(4-メチル
フェニル)スルホニル]-N-フェニル-N'-(t-ブチロキシカ
ルボニル)-ジアザアルカンの末端t-ブチロキシカルバミ
ド官能基を、経路Ｄ、段階ｄですでに述べたとおりに、
構造(35)の適当なジハロアルカンでアルキル化すると、
構造(45)のビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-ビス
(フェニル)-ビス(t-ブチロキシカルボニル)-テトラアザ
アルカンを生ずる。 【０１１３】段階ｆで、構造(45)の適当なビス[(4-メチ
ルフェニル)スルホニル]-ビス(フェニル)-ビス(t-ブチ
ロキシカルボニル)-テトラアザアルカンのスルホンアミ
ド官能基を、経路Ｂ、段階ｅですでに述べたとおりに開
裂すると、構造(46)の適当なビス(フェニル)-ビス(t-ブ
チロキシカルボニル)-テトラアザアルカンを生ずる。 【０１１４】段階ｇで、構造(46)の適当なビス(フェニ
ル)-ビス(t-ブチロキシカルボニル)-テトラアザアルカ
ンの末端アミン官能基を、経路Ｂ、段階ｆですでに述べ
たとおりに、構造(19)の適当なチオアルキル化剤でアル
キル化すると、構造(47)の適当なビス(フェニル)-ビス
(アルキルチオール)-ビス(t-ブチロキシカルボニル)-テ
トラアザアルカンを生ずる。 【０１１５】段階ｈで、構造(47)の適当なビス(フェニ
ル)-ビス(アルキルチオール)-ビス(t-ブチロキシカルボ
ニル)-テトラアザアルカンのt-ブチロキシカーボンアミ
ド官能基を、経路Ｂ、段階ｃですでに述べたとおりに加
水分解すると、構造(48)の対応するN,N-ビス(フェニル)
-N,N-ビス(アルキルチオール)-テトラアザアルカンを生
ずる。 【０１１６】任意段階ｉで、Ｂ1が-(CH2)q-SHで表わさ
れ、ＡとＢ2が水素、及びｎ＝0である場合（構造４８）
の適当な式(1)化合物類のチオール官能基を、経路Ａ、
任意段階ｆですでに述べたとおりに、対応するホスホロ
チオエートに転化すると、Ｂ 1が-(CH2)q-SPO3H2で表わ
され、ＡとＢ2が水素、及びｎ＝0である場合（構造４
９）の適当な式(1)化合物類を生ずる。 【０１１７】経路Ｅで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。以下の実施例は、経路Ｅに描かれた
典型的な合成を提示している。この実施例は例示的なも
のにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意
図のものではない。 【０１１８】実施例５ 1,15-ビス[(フェニル)]-1,15-
ビス(エタンチオール)-1,5,11,15-テトラアザペンタデ
カン四塩酸塩 段階ａ： N-[(4-メチルフェニル)スルホニル)アニリン アニリン（930 mg, 10 mmol）を無水ピリジン（25 ml）
に溶解し、5℃に冷却する。塩化p-トルエンスルホニル
（2.1 g, 11 mmol）を滴加し、一夜かきまぜる。水と酢
酸エチルとの間で分配し、有機相を分離する。有機相を
冷たい1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び塩水で洗
う。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、
表題化合物を生ずる。 【０１１９】段階ｂ： N-フェニル-N-[(4-メチルフェ
ニル)スルホニル]-3-アミノプロピオニトリル N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]アニリン（45.7g,
0.185 mol）とアクリロニトリル（11.7 g, 0.22 mol）
をエタノール（700 ml）に溶解し、18時間加熱還流す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、蒸留によって精製する
と、表題化合物を生ずる。 【０１２０】段階ｃ： 1-フェニル-1-[(4-メチルフェ
ニル)スルホニル]-1,5-ジアザペンタン 水素化アルミニウムリチウム（2.1 g, 0.054 mol）をエ
ーテル（250 ml）に溶解する。エーテル（250 ml）中の
塩化アルミニウム（7.3 g, 0.054 mol）の溶液を滴加す
る。20分かきまぜ、エーテル（25 ml）中のN-フェニル-
N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-アミノプロピオ
ニトリル（16.2 g, 0.054 mol）の溶液を加える。周囲
温度で18時間かきまぜる。水（20 ml）と30％水酸化カ
リウム水溶液（100 ml）を注意ぶかく加えることによっ
て、還元剤を分解する。濾過し、溶媒を真空中で蒸発さ
せ、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製する
と、表題化合物を生ずる。 【０１２１】段階ｄ： 1-フェニル-1-[(4-メチルフェ
ニル)スルホニル]-5-(t-ブチロキシカルボニル)-1,5-ジ
アザペンタン 1-フェニル-1-[(4-メチルチオフェニル)スルホニル]-1,
5-ジアザペンタン（1.52 g, 5 mmol）を50/50ジオキサ
ン／水（25 ml）に溶解し、1N水酸化ナトリウムでpH 10
に緩衝する。10℃でジ-t-ブチルジカーボネート（2.4
g, 11 mmol）のエーテル溶液を滴加する。室温に暖め、
pH 10を維持するために、時々緩衝する。クエン酸ナト
リウム／クエン酸緩衝液でpH 5に酸性化し、エーテル
（3x）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸
発させる。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィで精
製すると、表題化合物を生ずる。 【０１２２】段階ｅ： 1,15-ビス[フェニル]-1,15-ビ
ス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-5,11-ビス(t-ブチ
ロキシカルボニル)-1,5,11,15-テトラアザペンタデカン 水素化ナトリウム（48 mg, 2 mmol）を無水ジメチルホ
ルムアミド（2 ml）に懸濁し、0℃に冷却し、窒素雰囲
気下に置く。ジメチルホルムアミド（2 ml）中の1-フェ
ニル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-5-(t-ブチロ
キシカルボニル)-1,5-ジアザペンタデカン（1.61 g, 4
mmol）の溶液を滴加する。水素発生が止むまでかきまぜ
る。ジメチルホルムアミド（2 ml）中の1,5-ジブロモペ
ンタン（460 mg, 2 mmol）の溶液を滴加する。室温で一
夜かきまぜてから、飽和塩化アンモニウムで注意ぶかく
停止させる。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）し、
溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラ
フィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【０１２３】段階ｆ： 1,15-ビス[フェニル]-5,11-ビ
ス(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,11,15-テトラアザペ
ンタデカン 1,15-ビス[フェニル]-1,15-ビス[(4-メチルフェニル)ス
ルホニル]-5,11-ビス(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,1
1,15-テトラアザペンタデカン（874 mg, 1 mmol）を-40
℃で乾燥液体アンモニア（25 ml）中に混合する。永続
的な青色が持続するまで、ナトリウムの小片を加える。
過剰なナトリウムを飽和塩化アンモニウムで除去する。
アンモニアを自然に蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水
の間で分配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、
溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラ
フィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【０１２４】段階ｇ： 1,15-ビス[フェニル]-1,15-ビ
ス(エタンチオール)-5,11-ビス(t-ブチロキシカルボニ
ル)-1,5,11,15-テトラアザペンタデカン 1,15-ビス[フェニル]-1,15-ビス(4-メチルスルホニル)-
5,11-ビス(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,11,15-テトラ
アザペンタデカン（1.09 g, 1.92 mmol）を無水ベンゼ
ン（20 ml）に溶解する。数時間還流しながら、無水ベ
ンゼン（10 ml）中の硫化エチレン（242 mg, 4 mmol）
の溶液を滴加する。更に２時間還流し、セライトに通し
て濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシリカ
ゲル・クロマトグラフィによって精製する。 【０１２５】段階ｈ： 1,15-ビス[フェニル]-1,15-ビ
ス(エタンチオール)-1,5,11,15-テトラアザペンタデカ
ン四塩酸塩 1,15-ビス[フェニル]-1,15-ビス(エタンチオール)-5,11
-ビス(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,11,15-テトラアザ
ペンタデカン（6.86 g, 10 mmol）を飽和メタノール性
塩酸（100 ml）中に溶解する。数時間かきまぜ、溶媒を
真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。 【０１２６】以下の化合物類は、実施例５に記述された
ものと同様な方法で調製できる。 1,19-ビス[(フェニル)]-1,19-ビス(エタンチオール)-1,
6,14,19-テトラアザノナデカン四塩酸塩；1,17-ビス
[(フェニル)]-1,17-ビス(エチルホスホロチオエート)-
1,5,13,17-テトラアザヘプタデカン四塩酸塩； 【０１２７】Ｂ1とＡが水素、Ｂ2が-(CH2)q-SH又は-(CH
2)q-SPO3H2で表わされ、またｎ＝0である場合の式(1)化
合物類は、経路Ｆに描かれた一般的合成経路に従って調
製できる。ここで他に注意がなければ、すべての置換基
はすでに定義されている。 経路Ｆ 【化３８】 【０１２８】段階ａで、構造(45)の適当なビス[(4-メチ
ルフェニル)スルホニル]-ビス(フェニル)-ビス(t-ブチ
ロキシカルボニル)-テトラアザアルカンのt-ブチロキシ
カルボニル官能基を、経路Ｂ、段階ｃですでに述べたと
おりに加水分解すると、構造(50)の対応するビス[(4-メ
チルフェニル)スルホニル]-ビス(フェニル)-テトラアザ
アルカンを生ずる。 【０１２９】段階ｂで、構造(50)の適当なビス[(4-メチ
ルフェニル)スルホニル]-ビス(フェニル)-テトラアザア
ルカンのビス(フェニル)アミン官能基を、経路Ｂ、段階
ｆですでに述べたとおりに構造(19)の適当なチオアルキ
ル化剤でアルキル化すると、構造(51)の適当なビス(ア
ルキルチオール)-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]
-テトラアザアルカンを生ずる。 【０１３０】段階ｃで、構造(51)の適当なビス(アルキ
ルチオール)-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-テ
トラアザアルカンのスルホンアミド官能基を、経路Ｂ、
段階ｅですでに記述されたとおりに開裂すると、構造(5
2)の適当なビス(フェニル)-ビス(エタンチオール)-テト
ラアザアルカンを生ずる。 【０１３１】任意段階ｄで、Ｂ2が-(CH2)q-SHで表わさ
れ、ＡとＢ1が水素で、ｎ＝0である場合（構造５２）の
適当な式(1)化合物類のチオール官能基を、経路Ａ、任
意段階ｆにすでに記述されたとおり、対応するホスホロ
チオエート類に転化すると、Ｂ2が-(CH2)q-SPO3H2で表
わされ、ＡとＢ1が水素で、ｎ＝0である場合（構造５
３）の適当な式(1)化合物類を生ずる。 【０１３２】経路Ｆで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。 【０１３３】以下の実施例は、経路Ｆに描かれた典型的
な合成を提示している。この実施例は例示的なものにす
ぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図のも
のではない。 【０１３４】実施例６ 1,15-ビス[(フェニル)]-5,11-
ビス(エタンチオール)-1,5,11,15-テトラアザペンタデ
カン四塩酸塩 段階ａ： 1,15-ビス[フェニル]-1,15-ビス[(4-メチル
フェニル)スルホニル]--1,5,11,15-テトラアザペンタデ
カン 1,15-ビス[フェニル]-1,15-ビス[(4-メチルフェニル)ス
ルホニル]-5,11-ビス(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,1
1,15-テトラアザペンタデカン（8.74 g,10 mmol）を飽
和メタノール性塩酸（100 ml）中に溶解する。数時間か
きまぜ、溶媒を真空中で蒸発させる.残留物を飽和炭酸
水素ナトリウムで注意ぶかく処理し、酢酸エチルで抽出
する。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる
と、表題化合物を生ずる。 【０１３５】段階ｂ： 1,15-ビス[(フェニル)]-5,11-
ビス(エタンチオール)-1,15-ビス[(4-メチルフェニル)
スルホニル]-1,5,11,15-テトラアザペンタデカン 1,15-ビス[(フェニル)]-1,15-ビス[(4-メチルフェニル)
スルホニル]-1,5,11,15-テトラアザペンタデカン（1.29
g, 1.92 mmol）を無水ベンゼン（20 ml）に溶解する。
数時間還流しながら、無水ベンゼン（10 ml）中の硫化
エチレン（242 mg, 4 mmol）の溶液を滴加する。更に２
時間還流し、セライトに通して濾過し、溶媒を真空中で
蒸発させる。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィに
よって精製する。 【０１３６】段階ｃ： 1,15-ビス[(フェニル)]-5,11-
ビス(エタンチオール)-1,5,11,15-テトラアザペンタデ
カン 1,15-ビス[フェニル]-5,11-ビス(エタンチオール)-1,15
-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,5,11,15-テト
ラアザペンタデカン（794 mg, 1 mmol）を-40℃で乾燥
液体アンモニア（25 ml）中に混合する。永続的な青色
が持続するまで、ナトリウムの小片を加える。過剰なナ
トリウムを飽和塩化アンモニウムで除去する。アンモニ
アを自然に蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分
配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真
空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精
製すると、表題化合物を生ずる。 【０１３７】以下の化合物類は、実施例６に記述された
ものと同様な方法で調製できる。 1,19-ビス[(フェニル)]-6,14-ビス(エタンチオール)-1,
6,14,19-テトラアザペンタデカン四塩酸塩；1,17-ビス
[(フェニル)]-5,13-ビス(エチルホスホロチオエート)-
1,5,13,17-テトラアザペンタデカン四塩酸塩 【０１３８】Ｂ1とＡが水素、Ｂ2が-(CH2)q-SH又は-(CH
2)q-SPO3H2で表わされ、またｎ＝１、２、又は３である
場合の式(1)化合物類は、経路Ｇに描かれた一般的合成
経路に従って調製できる。ここで他に注意がなければ、
すべての置換基はすでに定義されている。 経路Ｇ 【化３９】【０１３９】段階ａで、構造(54)の適当なビス(ヒドロ
キシアルキル)-t-ブチルカルボキサミドをミツノブ条件
下にフタルイミド(55)と反応させると、構造(56)の対応
するビス[(3-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソイン
ドール-2-イル)]-t-ブチロキシカルバミドを生ずる。 【０１４０】例えば、構造(54)のビス(ヒドロキシアル
キル)-t-ブチロキシカルバミドを２モル当量のフタルイ
ミド(55)、１モル当量のトリフェニルホスフィン、及び
１モル当量のジエチルアゾジカルボキシレートと接触さ
せる。典型的には、テトラヒドロフランのような適当な
有機溶媒中で反応体類を接触させる。典型的には、10分
ないし５時間にわたって、反応体類を一緒にかきまぜ
る。構造(56)のビス[(3-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2
H-イソインドール-2-イル)]-t-ブチロキシカルバミド
は、溶媒蒸発によって反応帯域から回収される。これを
シリカゲル・クロマトグラフィによって精製できる。 【０１４１】段階ｂで、構造(56)の適当なビス[(3-(1,3
-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)]-
t-ブチロキシカルバミドを、経路Ｂ、段階ｃですでに述
べたとおりに加水分解すると、構造(57)の対応するビス
[(3-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2
-イル)]アミンを生ずる。 【０１４２】段階ｃで、構造(57)の適当なビス[(3-(1,3
-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)]
アミンのアミン官能基を、経路Ｂ、段階ｆですでに述べ
たとおりに構造(19)の適当なチオアルキル化剤でアルキ
ル化すると、構造(58)の対応するビス[(3-(1,3-ジヒド
ロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)]アルカン
チオールアミンを生ずる。 【０１４３】段階ｄで、構造(58)の適当なビス[(3-(1,3
-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)]
アルカンチオールアミンのフタルイミド官能基を除去す
ると、構造(59)の対応するアルカンチオ-トリアザアル
カンを生ずる。 【０１４４】例えば、構造(58)の適当なビス[(3-(1,3-
ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)]ア
ルカンチオールアミンを２モル当量のヒドラジンと接触
させる。典型的には、メタノールのような適当なプロト
ン性有機溶媒中で反応体類を接触させる。典型的には、
還流温度で2-24時間にわたって、反応体類を一緒にかき
まぜる。構造(59)のアルカンチオ-トリアザアルカン
は、この技術で知られたとおりに抽出法によって反応帯
域から回収される。これをシリカゲル・クロマトグラフ
ィで精製できる。 【０１４５】段階ｅで、構造(59)の適当なアルカンチオ
-トリアザアルカンの末端アミノ官能基を、経路Ａ、段
階ｄですでに述べたとおりに構造(6)の適当なフェニル
アルキルアルデヒドで還元的にアミノ化すると、構造(6
0)の適当なビス[(フェニル)アルキル]-アルカンチオー
ル-トリアザアルカンを生ずる。 【０１４６】任意段階ｆで、ＡとＢ1が水素、Ｂ2が-(CH
2)q-SHで表わされ、ｎ＝１、２、又は３である場合（構
造６０）の適当な式(2)化合物類のチオール官能基を、
経路Ａ、任意段階ｆで既に述べたとおりに対応するホス
ホロチオエートに転化すると、ＡとＢ1が水素、Ｂ2が-
(CH2)q-SPO3H2で表わされ、ｎ＝１、２、又は３である
場合（構造６１）の適当な式(2)化合物類を生ずる。 【０１４７】経路Ｇで概略的に描かれた一般的な合成手
順で使用される出発材料は、当業者に容易に入手でき
る。以下の実施例は、経路Ｇに記述された典型的な合成
を提示している。この実施例は例示的なものにすぎず、
いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図のものでは
ない。 【０１４８】実施例７ 1,9-ビス[(フェニル)メチル]-5
-エタンチオール-1,5,9-トリアザノナン 段階ａ： ビス[3-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イ
ソインドール-2-イル)]-t-ブチロキシカルバミド ビス(3-ヒドロキシプロピル)アミン（1.33 g, 10 mmo
l）を50/50ジオキサン／水（25 ml）に溶解し、1N水酸
化ナトリウムでpH 10に緩衝する。10℃でt-ブチルアジ
ドフォルメート（1.58 g, 11 mmol）のエーテル溶液を
滴加する。室温に暖め、pH 10を維持するために時々緩
衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でpH 5に
酸性化し、エーテル（3x）で抽出し、乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシリカゲル・
クロマトグラフィによって精製すると、ビス(3-ヒドロ
キシプロピル)-t-ブチロキシカルバミドを生ずる。 【０１４９】ビス(3-ヒドロキシプロピル)-t-ブチロキ
シカルバミド（410 mg, 1.76 mmol）を無水テトラヒド
ロフラン（5 ml）に溶解する。フタルイミド（521 mg,
3.52 mmol）、トリフェニルホスフィン（929 mg, 3.52
mmol）、及びジエチルアゾジカルボキシレート（613 m
g, 3.52 mmol）を0℃で加える。混合物を室温で10分か
きまぜてから、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。 【０１５０】段階ｂ： ビス[3-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジ
オキソ-2H-イソインドール-2-イル)]アミン ビス[3-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル)]-t-ブチロキシカルバミド（4.43 g, 10 mmo
l）と1N塩酸（50 ml）を混合し、室温で窒素雰囲気下に
４時間かきまぜる。反応混合物をエチルエーテル中に注
ぎ、水相を分離する。水相をエチルエーテル（2x）で洗
い、5N水酸化ナトリウムで中和する。酢酸エチルで抽出
し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。残
留物をシリカゲルで精製すると表題化合物を生ずる。 【０１５１】段階ｃ： ビス[3-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジ
オキソ-2H-イソインドール-2-イル)]-エタンチオールア
ミン ビス[3-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル)]アミン（659 mg, 1.92 mmol）を無水ベンゼ
ン（20 ml）に溶解する。数時間還流しながら、無水ベ
ンゼン（10 ml）中の硫化エチレン（116 mg, 1.92mmo
l）の溶液を滴加する。更に２時間還流し、セライトに
通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製する。 【０１５２】段階ｄ： 5-メルカプトエチル-1,5,9-ト
リアザノナン ビス[3-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル)]-エタンチオールアミン（1.36 g, 3.38 mmo
l）、ヒドラジン一水塩（389 mg, 7.7 mmol）、及びメ
タノール（38 ml）を窒素雰囲気下に混合する。還流下
に５時間加熱する。周囲温度に冷却し、フタロイルヒド
ラジドを除くために濾過する。ろ液を真空中で残留物ま
で蒸発させ、クロロホルム（60 ml）でスラリー化す
る。不溶性フタロイルヒドラジドを濾過によって除き、
クロロホルム（4x20 ml）で洗う。ろ液を水洗（4x50 m
l）し、乾燥（MgSO4）し、濾過する。ろ液を真空中で蒸
発させ、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィで精製
すると、表題化合物を生ずる。 【０１５３】段階ｅ： 1,9-ビス[(フェニル)メチル]-5
-エタンチオール-1,5,9-トリアザノナン 5-メルカプトエチル-1,5,9-トリアザノナン（955 mg,
0.005 mol）をメタノール（Ｍgから蒸留）（50 ml）中
に溶解し、ベンズアルデヒド（1.06 g, 0.01 mol）、水
素化シアノホウ素ナトリウム（0.62 g, 0.010 mol）、
及びエタノール中1％ブロモクレゾールグリーン１滴を
加える。指示薬が変化しなくなるまでメタノール中の1N
塩酸で反応pHを維持する。溶媒を真空中で蒸発させ、1N
水酸化ナトリウム（50 ml）と酢酸エチル（100 ml）の
間で残留物を分配する。有機相を分離し、乾燥（MgS
O4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマ
トグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。 【０１５４】以下の化合物類は、実施例７に述べたもの
と同様な方法で調製できる。 1,9-ビス[(フェニル)メチル]-5-エチルホスホロチオエ
ート-1,5,9-トリアザノナン；1,11-ビス[(フェニル)エ
チル]-6-エタンチオール-16,11-トリアザウンデカン。 【０１５５】Ｂ1が-(CH2)q-SH又は-(CH2)q-SPO3H2であ
り、Ｂ2とＡが水素、及びｎ＝１、２、又は３である場
合の式(2)化合物類は、経路Ｈに説明されている一般的
な合成経路に従って調製できる。ここで他に注意がなけ
れば、すべての置換基はすでに定義されている。 経路Ｈ 【化４０】 【０１５６】段階ａで、構造(54)の適当なビス(ヒドロ
キシアルキル)-t-ブチロキシカルバミドは、構造(62)の
対応するビス[3-(メタンスルホニレート)アルキル]-t-
ブチロキシカルバミドに転化される。 【０１５７】例えば、構造(54)の適当なビス(ヒドロキ
シアルキル)-t-ブチロキシカルバミドを２モル当量の塩
化メタンスルホニルと接触させる。典型的には、ピリジ
ンのような有機塩基中で反応体類を接触させる。典型的
には、0℃ないし室温で2-24時間にわたって、反応体類
を一緒にかきまぜる。構造(62)のビス[3-(メタンスルホ
ニレート)アルキル]-t-ブチロキシカルバミドは、この
技術で知られたとおりに抽出法によって反応帯域から回
収される。 【０１５８】段階ｂで、構造(62)の適当なビス[3-(メタ
ンスルホニレート)アルキル]-t-ブチロキシカルバミド
のビス[3-(メタンスルホニレート)アルキル]官能基を、
経路Ｂ、段階ｂですでに述べたとおりに構造(63)の適当
な(フェニル)アルキル-(4-メチルフェニル)スルホンア
ミドで置換すると、構造(64)の対応するビス[(フェニ
ル)アルキル]-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-(t
-ブチロキシカルボニル)-トリアザアルカンを生ずる。 【０１５９】段階ｃで、構造(64)の適当なビス[(フェニ
ル)アルキル]-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-(t
-ブチロキシカルボニル)-トリアザアルカンのビス[(4-
メチルフェニル)スルホニル]官能基を、経路Ｂ、段階ｅ
ですでに述べたとおりに除去すると、構造(65)の対応す
るビス[(フェニル)アルキル]-(t-ブチロキシカルボニ
ル)-トリアザアルカンを生ずる。 【０１６０】段階ｄで、構造(65)のビス[(フェニル)ア
ルキル]-(t-ブチロキシカルボニル)-トリアザアルカン
のビス[(フェニル)アルキル]アミン官能基を、経路Ｂ、
段階ｆですでに述べたとおりに構造(19)の適当なチオア
ルキル化剤でアルキル化すると、構造(66)の適当なビス
[(フェニル)アルキル]-ビス(アルキルチオール)-(t-ブ
チロキシカルボニル)-トリアザアルカンを生ずる。 【０１６１】段階ｅで、構造(66)の適当なビス[(フェニ
ル)アルキル]-ビス(アルキルチオール)-(t-ブチロキシ
カルボニル)-トリアザアルカンのt-ブチロキシカルボニ
ル官能基を、経路Ｂ、段階ｃですでに述べたとおりに除
去すると、構造(67)の対応するビス[(フェニル)アルキ
ル]-ビス(アルキルチオール)-トリアザアルカンを生ず
る。 【０１６２】任意付加的段階ｆで、ＡとＢ2が水素、Ｂ1
が-(CH2)q-SHで表わされ、ｎ＝１、２、又は３である場
合（構造６７）の適当な式(2)化合物類のチオール官能
基を、経路Ａ、任意段階ｆですでに述べたとおりに対応
するホスホロチオエートに転化すると、ＡとＢ2が水
素、Ｂ1が-(CH2)q-SPO3H2で表わされ、ｎ＝１、２、又
は３である場合（構造６８）の適当な式(2)化合物類を
生ずる。 【０１６３】経路Ｈで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。例えば、(フェニル)メチル-(4-メチ
ルフェニル)スルホンアミドは、J. Am. Chem. Soc. 85
巻1152頁（1964年）に記述されている。 【０１６４】以下の実施例は、経路Ｈに記述された典型
的な合成を提示している。この実施例は例示的なものに
すぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図の
ものではない。 【０１６５】実施例８ 1,9-ビス[(フェニル)メチル]-
1,9-ビス(エタンチオール)-1,5,9-トリアザノナン 段階ａ： ビス[3-(メタンスルホニレート)プロピル]-t
-ブチロキシカルバミド ビス(3-ヒドロキシプロピル)-
t-ブチロキシカルバミド（2.33 g, 10 mmol）を無水ピ
リジン（25 ml）に溶解し、5℃に冷却する。塩化メタン
スルホニル（2.53 g, 22 mmol）を滴加し、一夜かきま
ぜる。水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を分離す
る。有機相を冷たい1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、
及び塩水で洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸
発させると、表題化合物を生ずる。 【０１６６】段階ｂ： 1,9-ビス[(フェニル)メチル]-
1,9-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-5-(t-ブチロ
キシカルボニル)-1,5,9-トリアザノナン 無水ジメチルホルムアミド（100 ml）に水素化ナトリウ
ム（4.8g, 0.2 mol）を懸濁し、0℃に冷却し、窒素雰囲
気下に置く。ジメチルホルムアミド中の(フェニル)メチ
ル-(4-メチルフェニル)スルホンアミド（26.1 g, 0.1 m
ol）の溶液を滴加する。水素発生がやむまでかきまぜ
る。ジメチルホルムアミド（200 ml）中のビス[(3-メタ
ンスルホニレート)プロピル]-t-ブチロキシカルバミド
（78g, 0.2 mmol）の溶液を滴加する。室温で一夜かき
まぜ、次に飽和塩化アンモニウムで注意ぶかく停止させ
る。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真
空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精
製すると、表題化合物を生ずる。 【０１６７】段階ｃ： 1,9-ビス[(フェニル)メチル]-5
-(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,9-トリアザノナン 1,9-ビス[(フェニル)メチル]-1,9-ビス[(4-メチルフェ
ニル)スルホニル]-5-(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,9-
トリアザノナン（720 mg, 1 mmol）を-40℃で乾燥液体
アンモニア（25 ml）中に混合する。永続的な青色が持
続するまで、ナトリウムの小片を加える。過剰なナトリ
ウムを飽和塩化アンモニウムで除去する。アンモニアを
自然蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配す
る。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中
で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製す
ると、表題化合物を生ずる。 【０１６８】段階ｄ： 1,9-ビス[(フェニル)メチル]-
1,9-ビス(エタンチオール)-5-(t-ブチロキシカルボニ
ル)-1,5,9-トリアザノナン 1,9-ビス[(フェニル)メチル]-5-(t-ブチロキシカルボニ
ル)-1,5,9-トリアザノナン（789 mg, 1.92mmol）をを無
水ベンゼン（20 ml）に溶解する。数時間還流しなが
ら、無水ベンゼン（10 ml）中の硫化エチレン（232 mg,
3.84 mmol）の溶液を滴加する。更に２時間還流し、セ
ライトに通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。残
留物をシリカゲル・クロマトグラフィによって精製す
る。 【０１６９】段階ｅ： 1,9-ビス[(フェニル)メチル]-
1,9-ビス(エタンチオール)-1,5,9-トリアザノナン 1,9-ビス[(フェニル)メチル]-1,9-ビス(エタンチオー
ル)-5-(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,9-トリアザノナ
ン（531 mg, 1 mmol）を飽和メタノール性塩酸に溶解す
る。数時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。残留
物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢
酸エチルで抽出する。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中
で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製す
ると、表題化合物を生ずる。 【０１７０】以下の化合物類は、実施例８に述べたもの
と同様な方法で調製できる。 1,9-ビス[(フェニル)メチル]-1,9-ビス(プロパンチオー
ル)-1,5,9-トリアザノナン；1,11-ビス[(フェニル)エチ
ル]-1,11-ビス(エタンチオール)-1,6,11-トリアザウン
デカン；1,9-ビス[(フェニル)エチル]-1,9-ビス(エタン
チオール)-1,5,9-トリアザノナン。 【０１７１】Ｂ1とＢ2が水素、Ａが水素以外、及びｎ＝
１、２、又は３である場合の式(2)化合物類は、経路Ｉ
に説明された一般的合成経路に従って調製できる。ここ
で、他に注意がなければ、すべての置換基は定義されて
いる。 経路Ｉ 【化４１】 【０１７２】段階ａで、構造(57)の適当なビス[(3-(1,3
-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)]
アミンのフタルイミド官能基を、経路Ｇ、段階ｄで述べ
たとおりに除去すると、構造(69)の対応するトリアザア
ルカンを生ずる。 【０１７３】段階ｂで、構造(69)の適当なトリアザアル
カンの末端アミノ官能基を、経路Ａ、段階ｄですでに述
べたとおりに構造(27)の適当なチオール保護された(フ
ェニルチオール)アルキルアルデヒドで還元的にアミノ
化すると、構造(70)の適当なチオール保護されたビス
[(フェニル)アルキル]-トリアザアルカンを生ずる。 【０１７４】段階ｃで、構造(70)の適当なチオール保護
されたビス[(フェニル)アルキル]-トリアザアルカンの
チオール官能基上の保護基を、経路Ｃ、段階ｃですでに
述べたとおりに、当業者に周知の認められた技法及び手
順によって除去すると、構造(71)の対応するビス[(フェ
ニル)アルキル]-トリアザアルカンを生ずる。 【０１７５】任意段階ｄで、Ａが-SH又は-N-(CH2)q-SH
で表わされ、Ｂ1とＢ2が水素、及びｎ＝１、２、又は３
である場合（構造７１）の適当な式(2)化合物類のチオ
ール官能基を、経路Ａ、任意段階ｆですでに述べたとお
りに対応するホスホロチオエート類に転化すると、Ａが
-SPO3H2又は-N-(CH2)q-SPO3H2で表わされ、Ｂ1とＢ2が
水素、及びｎ＝１、２、又は３である場合（構造７２）
の適当な式(2)化合物類を生ずる。 【０１７６】経路Ｉで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。以下の実施例は、経路Ｉに説明され
ている典型的な合成を提示している。 【０１７７】実施例９ 1,9-ビス[(4-メルカプトフェニ
ル)メチル]-1,5,9-トリアザノナン三塩酸塩 段階ａ： 1,5,9-トリアザノナン ビス[3-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル)]アミン（1.24 g, 3.38 mmol）、ヒドラジン
一水塩（389 mg, 7.7 mmol）、及びメタノール（38 m
l）を窒素雰囲気下に混合する。還流下に５時間加熱す
る。周囲温度に冷却し、フタロイルヒドラジドを除くた
めに濾過する。ろ液を真空中で残留物まで蒸発させ、ク
ロロホルム（60 ml）でスラリー化する。不溶性フタロ
イルヒドラジドを濾過によって除き、クロロホルム（4x
20ml）で洗う。ろ液を水洗（4x50ml）し、乾燥（MgS
O4）し、濾過する。ろ液を真空中で蒸発させ、残留物を
シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合
物を生ずる。 【０１７８】段階ｂ： 1,9-ビス[(4-メチルメルカプト
フェニル)メチル]-1,5,9-トリアザノナン 1,5,9-トリアザノナン（655 mg, 0.005 mol）をメタノ
ール（Ｍgから蒸留）（50 ml）中に溶解し、(4-メチル
チオ)ベンズアルデヒド（1.52 g, 0.01 mol）、水素化
シアノホウ素ナトリウム（0.62 g, 0.010 mol）、及び
エタノール中1％ブロモクレゾールグリーン１滴を加え
る。指示薬が変化しなくなるまでメタノール中の1N塩酸
で反応pHを維持する。溶媒を真空中で蒸発させ、1N水酸
化ナトリウム（50 ml）と酢酸エチル（100 ml）の間で
残留物を分配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグ
ラフィで精製すると表題化合物を生ずる。 【０１７９】段階ｃ： 1,9-ビス[(4-メルカプトフェニ
ル)メチル]-1,5,9-トリアザノナン三塩酸塩 1,19-ビス[(4-メチルメルカプトフェニル)メチル]-1,5,
9-トリアザノナン（2.02 g, 5 mmol）をクロロホルム
（20 ml）に溶解し、メタ-クロロ過安息香酸（863 mg,
5 mmol）で処理する。水酸化カルシウム（556 mg, 7.5
mmol）を加え、15分かきまぜる。濾過し、溶媒を真空中
で蒸発させる。残留物を無水トリフルオロ酢酸（10 m
l）に溶解し、30分加熱還流する。揮発物を真空中で蒸
発させ、残留物をメタノール／トリエチルアミン（1:
1、100 ml）の混合物に溶解し、溶媒を真空中で蒸発さ
せる。残留物をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモ
ニウムで洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸
発させると、粗製1,9-ビス[(4-メルカプトフェニル)メ
チル]-1,5,9-トリアザノナンを生ずる。 【０１８０】粗製1,9-ビス[(4-メルカプトフェニル)メ
チル]-1,5,9-トリアザノナン（1.88g, 5 mmol）を50/50
ジオキサン／水（25 ml）に溶解し、1N水酸化ナトリウ
ムでpH 10に緩衝する。10℃でジ-t-ブチルジカーボネー
ト（4.8 g, 22 mmol）のエーテル溶液を滴加する。室温
に暖め、pH 10を維持するために時々緩衝する。クエン
酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でpH 5に酸性化し、エー
テル（3x）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中
で蒸発させる。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ
によって精製すると、1,19-ビス[(4-メルカプトフェニ
ル)メチル]-1,5,9-トリ(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,
9-トリアザノナンを生ずる。 【０１８１】1,19-ビス[(4-メルカプトフェニル)メチ
ル]-1,5,9-トリ(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,9-トリ
アザノナン(4.75 g, 10 mmol）を飽和メタノール性塩酸
（100ml）に溶解する。数時間かきまぜ、溶媒を真空中
で蒸発させると、表題化合物を生ずる。 【０１８２】以下の化合物は、実施例９に記述されたも
のと同様な方法で調製できる。 1,11-ビス[(4-メルカプトフェニル)エチル]-1,6,11-ト
リアザウンデカン三塩酸塩；1,9-ビス[(4-(2-チオエチ
ルアニリニル)メチル]-1,5,9-トリアザノナデカン三塩
酸塩；1,9-ビス[(4-(2-エチルホスホロチオエートアニ
リニル)メチル]-1,5,9-トリアザノナデカン三塩酸塩。 【０１８３】ＡとＢ1が水素、Ｂ2が-(CH2)q-SH又は-(CH
2)q-SPO3H2で表わされ、ｎ＝０である場合の式(2)化合
物類は、経路Ｊに説明されている一般的な合成経路に従
って調製できる。ここで、他に注意がなければ、すべて
の置換基はすでに定義されている。 経路Ｊ 【化４２】【０１８４】段階ａで、構造(41)の適当なN-[(4-メチル
フェニル)スルホニル]-アニリンを構造(54)の適当なビ
ス(ヒドロキシアルキル)-t-ブチロキシカルバミドでア
ルキル化すると、構造(73)の適当なビス[フェニル]-ビ
ス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-(t-ブチロキシカル
ボニル)-トリアザアルカンを生ずる。 【０１８５】例えば、構造(41)の適当なN-[(4-メチルフ
ェニル)スルホニル]-アニリンをモル過剰量のトリフェ
ニルホスフィン、モル不足量の構造(54)の適当なビス
(ヒドロキシアルキル)-t-ブチロキシカルバミド、及び
モル過剰量のジエチルアゾジカルボキシレートと接触さ
せる。典型的には、テトラヒドロフランのような適当な
有機溶媒中で反応体類を接触させる。典型的には、室温
で2-24時間にわたって、反応体類を一緒にかきまぜる。
構造(73)のビス[フェニル]-ビス[(4-メチルフェニル)ス
ルホニル]-(t-ブチロキシカルボニル)-トリアザアルカ
ンは、溶媒蒸発によって反応帯域から回収される。これ
をシリカゲル・クロマトグラフィで精製できる。 【０１８６】段階ｂで、構造(73)の適当なビス[フェニ
ル]-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-(t-ブチロキ
シカルボニル)-トリアザアルカンの末端ブチロキシカル
ボニル官能基を、経路Ｂ、段階ｃですでに述べたとおり
に加水分解すると、構造(74)の対応するビス[フェニル]
-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-トリアザアルカ
ンを生ずる。 【０１８７】段階ｃで、構造(74)の適当なビス[フェニ
ル]-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-トリアザア
ルカンのアミン官能基を、経路Ｂ、段階ｆですでに述べ
たとおりに構造(19)の適当なチオアルキル化剤でアルキ
ル化すると、構造(75)の適当なビス[フェニル]-ビス(ア
ルキルチオール)-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]
-トリアザアルカンを生ずる。 【０１８８】段階ｄで、構造(75)の適当なビス[フェニ
ル]-ビス(アルキルチオール)-ビス[(4-メチルフェニル)
スルホニル]-トリアザアルカンのスルホンアミド官能基
を、経路Ｂ、段階ｅですでに述べたとおりに開裂する
と、構造(76)の適当なビス[フェニル]-(アルキルチオー
ル)-トリアザアルカンを生ずる。 【０１８９】任意段階ｅで、Ｂ2が-(CH2)q-SHで表わさ
れ、ＡとＢ1が水素、及びｎ＝０である場合（構造７
６）の適当な式(2)化合物類のチオール官能基を、経路
Ａ、任意段階ｆですでに述べたとおりに対応するホスホ
ロチオエートに転化すると、Ｂ2が-(CH2)q-SPO3H2で表
わされ、ＡとＢ1が水素、及びｎ＝０である場合（構造
７７）の適当な式(2)化合物類を生ずる。 【０１９０】経路Ｊで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。 【０１９１】以下の実施例は、経路Ｊに記述された典型
的な合成を提示している。この実施例は例示的なものに
すぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図の
ものではない。 【０１９２】実施例１０ 1,9-ビス[フェニル]-5-(エタ
ンチオール)-1,5,9-トリアザノナン三塩酸塩 段階ａ： 1,9-ビス[フェニル]-1,9-ビス[(4-メチルフ
ェニル)スルホニル]-5-(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,
9-トリアザノナン ビス(3-ヒドロキシプロピル)アミン（1.33 g, 10 mmo
l）を50/50ジオキサン／水（25 ml）に溶解し、1N水酸
化ナトリウムでpH 10に緩衝する。10℃でt-ブチルアジ
ドフォルメート（1.58 g, 11 mmol）のエーテル溶液を
滴加する。室温に暖め、pH 10を維持するために時々緩
衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でpH 5に
酸性化し、エーテル（3x）で抽出し、乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシリカゲル・
クロマトグラフィによって精製すると、ビス(3-ヒドロ
キシプロピル)-t-ブチロキシカルバミドを生ずる。N-
[(4-メチルフェニル)スルホニル]アニリン（106 mg, 0.
43mmol）を無水テトラヒドロフラン（3 ml）に溶解し、
トリフェニルホスフィン（168 mg, 0.645mmol）を加え
る。窒素雰囲気下にかきまぜ、ビス(3-ヒドロキシプロ
ピル)-t-ブチロキシカルバミド（83.6 mg, 0.215 mmo
l）に続いてジエチルアゾジカルボキシレート（0.083 m
l, 0.530 mmol）を加える。室温で数時間かきまぜてか
ら、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシリカゲル・
クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【０１９３】段階ｂ： 1,9-ビス[フェニル]-1,9-ビス
[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,5,9-トリアザノナ
ン 1,9-ビス[フェニル]-1,9-ビス[(4-メチルフェニル)スル
ホニル]-5-(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,9-トリアザ
ノナン（691 mg, 1 mmol）を飽和メタノール性塩酸（10
ml）に溶解する。数時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸
発させる。残留物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ムで中和し、酢酸エチルで抽出する。乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【０１９４】段階ｃ： 1,9-ビス[フェニル]-1,9-ビス
[(4-メチルフェニル)スルホニル]-5-(エタンチオール)-
1,5,9-トリアザノナン 1,9-ビス[フェニル]-1,9-ビス[(4-メチルフェニル)スル
ホニル]-1,5,9-トリアザノナン（1.13 g, 1.92 mmol）
を無水ベンゼン（20 ml）に溶解する。数時間還流しな
がら、無水ベンゼン（10 ml）中の硫化エチレン（242m
g, 4 mmol）の溶液を滴加する。更に２時間還流し、セ
ライトに通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。残
留物をシリカゲル・クロマトグラフィによって精製す
る。 【０１９５】段階ｄ： 1,9-ビス[フェニル]-5-(エタン
チオール)-1,5,9-トリアザノナン 1,9-ビス[フェニル]-1,9-ビス[(4-メチルフェニル)スル
ホニル]-5-(エタンチオール)-1,5,9-トリアザノナン（6
51 mg, 1 mmol）を-40℃で乾燥液体アンモニア（25 m
l）中に混合する。永続的な青色が持続するまで、ナト
リウムの小片を加える。過剰なナトリウムを飽和塩化ア
ンモニウムで除去する。アンモニアを自然蒸発させ、残
留物を酢酸エチルと水の間で分配する。有機相を分離
し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。 【０１９６】以下の化合物類は、実施例１０に記述され
たものと同様な方法で調製できる。1,11-ビス[フェニ
ル]-6-(プロパンチオール)-1,6,11-トリアザウンデカ
ン；1,9-ビス[フェニル]-5-(エチルホスホロチオエー
ト)-1,5,9-トリアザノナデカン。 【０１９７】ＡとＢ2が水素、Ｂ1が-(CH2)q-SH又は-(CH
2)q-SPO3H2で表わされ、ｎ＝０である場合の式(2)化合
物類は、経路Ｋに説明されている一般的な合成経路に従
って調製できる。ここで、他に注意がなければ、すべて
の置換基はすでに定義されている。 経路Ｋ 【化４３】【０１９８】段階ａで、構造(73)の適当なビス[フェニ
ル]-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-(t-ブチロキ
シカルボニル)-トリアザアルカンのスルホンアミド官能
基を、経路Ｂ、段階ｅですでに述べたとおりに開裂する
と、構造(78)の適当なビス[フェニル]-(t-ブチロキシカ
ルボニル)-トリアザアルカンを生ずる。 【０１９９】段階ｂで、構造(78)の適当なビス[フェニ
ル]-(t-ブチロキシカルボニル)-トリアザアルカンのア
ミン官能基を、経路Ｂ、段階ｆですでに述べたとおりに
構造(19)の適当なチオアルキル化剤でアルキル化する
と、構造(79)の適当なビス[フェニル]-ビス(アルキルチ
オール)-(t-ブチロキシカルボニル)-トリアザアルカン
を生ずる。 【０２００】段階ｃで、構造(79)の適当なビス[フェニ
ル]-ビス(アルキルチオール)-(t-ブチロキシカルボニ
ル)-トリアザアルカンの第三ブチロキシカルボニル官能
基を、経路Ｂ、段階ｃですでに述べたとおりに加水分解
すると、構造(80)の適当なビス[フェニル]-ビス(アルキ
ルチオール)-トリアザアルカンを生ずる。 【０２０１】任意段階ｄで、Ｂ1が-(CH2)q-SHで表わさ
れ、ＡとＢ2が水素、及びｎ＝０である場合（構造８
０）の適当な式(2)化合物類のチオール官能基を、経路
Ａ、任意段階ｆですでに述べたとおりに対応するホスホ
ロチオエートに転化すると、Ｂ1が-(CH2)q-SPO3H2で表
わされ、ＡとＢ2が水素、及びｎ＝０である場合（構造
８１）の適当な式(2)化合物類を生ずる。 【０２０２】経路Ｋで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。 【０２０３】以下の以下の実施例は、経路Ｋに記述され
た典型的な合成を提示している。この実施例は例示的な
ものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する
意図のものではない。 【０２０４】実施例１１ 1,9-ビス[フェニル]-1,9-ビ
ス(メルカプトエチル)-1,5,9-トリアザノナン三塩酸塩 段階ａ： 1,9-ビス[フェニル]-5-(t-ブチロキシカルボ
ニル)-1,5,9-トリアザノナン 1,9-ビス[フェニル]-1,9-ビス[(4-メチルフェニル)スル
ホニル]-5-(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,9-トリアザ
ノナン（691 mg, 1 mmol）を-40℃で乾燥液体アンモニ
ア（25 ml）中に混合する。永続的な青色が持続するま
で、ナトリウムの小片を加える。過剰なナトリウムを飽
和塩化アンモニウムで除去する。アンモニアを自然蒸発
させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配する。有機相
を分離し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ
る。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物を生ずる。 【０２０５】段階ｂ： 1,9-ビス[フェニル]-1,9-ビス
(メルカプトエチル)-5-(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,
9-トリアザノナン 1,9-ビス[フェニル]-5-(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,
9-トリアザノナン（735 mg, 1.92 mmol）を無水ベンゼ
ン（20 ml）に溶解する。数時間還流しながら、無水ベ
ンゼン（10 ml）中の硫化エチレン（242 mg, 4 mmol）
の溶液を滴加する。更に２時間還流し、セライトに通し
て濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシリカ
ゲル・クロマトグラフィによって精製する。 【０２０６】段階ｃ： 1,9-ビス[フェニル]-1,9-ビス
(メルカプトエチル)-1,5,9-トリアザノナン三塩酸塩 1,9-ビス[フェニル]-1,9-ビス(メルカプトエチル)-5-(t
-ブチロキシカルボニル)-1,5,9-トリアザノナン（711 m
g, 1 mmol）を飽和メタノール性塩酸に溶解する。数時
間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物
を生ずる。 【０２０７】以下の化合物類は、実施例１１に述べたも
のと同様な方法で調製できる。 1,11-ビス[フェニル]-1,11-ビス(メルカプトプロピル)-
1,6,11-トリアザウンデカン三塩酸塩；1,9-ビス[フェニ
ル]-1,9-ビス[エチルホスホロチオエート]-1,5,9-トリ
アザノナデカン三塩酸塩。 【０２０８】Ｂ1とＢ2が水素、Ａが水素以外、及びｎ＝
０である場合の式(2)化合物類は、経路Ｌに説明されて
いる一般的合成経路に従って調製できる。ここで他に注
意がなければ、すべての置換基はすでに定義されてい
る。 経路Ｌ 【化４４】 【０２０９】段階ａで、構造(31)の適当なチオール保護
された(メルカプト)アニリンは、経路Ｅ、段階ａですで
に述べたとおりに、構造(82)の対応するチオール保護さ
れたN-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-(メルカプトフ
ェニル)アミンに転化される。 【０２１０】段階ｂで、構造(82)のチオール保護された
適当なN-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-(メルカプト
フェニル)アミンを、経路Ｊ、段階ａですでに述べたと
おりに構造(54)の適当なビス(ヒドロキシアルキル)-t-
ブチロキシカルバミドでアルキル化すると、構造(83)の
チオール保護された適当なビス[メルカプトフェニル]-
ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-(t-ブチロキシカ
ルボニル)-トリアザアルカンを生ずる。 【０２１１】段階ｃで、構造(83)のチオール保護された
適当なビス[メルカプトフェニル]-ビス[(4-メチルフェ
ニル)スルホニル]-(t-ブチロキシカルボニル)-トリアザ
アルカンのN-保護基を加水分解すると、構造(84)の対応
するチオール保護されたビス[メルカプトフェニル]-ト
リアザアルカンを生ずる。 【０２１２】例えば、構造(83)のチオール保護された適
当なビス[メルカプトフェニル]-ビス[(4-メチルフェニ
ル)スルホニル]-(t-ブチロキシカルボニル)-トリアザア
ルカンをモル過剰量の臭化水素酸のような適当な酸と接
触させる。典型的には、室温ないし還流温度の範囲で2-
24時間にわたって反応体類を接触させる。構造(84)のチ
オール保護されたビス[メルカプトフェニル]-トリアザ
アルカンは、この技術で知られたとおりに抽出法によっ
て反応帯域から回収される。これをシリカゲル・クロマ
トグラフィで精製できる。 【０２１３】段階ｄで、構造(84)のチオール保護された
適当なビス[メルカプトフェニル]-トリアザアルカンの
チオール保護基を、当業者に周知の認められた技法及び
手順を用いて除去すると、構造(85)の対応するビス[メ
ルカプトフェニル]-トリアザアルカンを生ずる。 【０２１４】任意段階ｅで、Ａが-SH又は-N-(CH2)q-SH
で表わされる基、Ｂ1とＢ2が水素、及びｎ＝０である場
合（構造８５）の適当な式(2)化合物類のチオール官能
基を、経路Ａ、任意段階ｆですでに述べたとおりに、対
応するホスホロチオエートに転化すると、Ａが-SPO3H2
又は-N-(CH2)q-SPO3H2で表わされる基、Ｂ1とＢ2が水
素、及びｎ＝０である場合（構造８６）の適当な式(2)
化合物類を生ずる。 【０２１５】経路Ｌで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。 【０２１６】以下の以下の実施例は、経路Ｌに記述され
た典型的な合成を提示している。この実施例は例示的な
ものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する
意図のものではない。 【０２１７】実施例１２ ビス(4-メルカプトフェニル)
-1,5,9-トリアザノナン 段階ａ： N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-(4-メチ
ルメルカプトフェニル)アミン 4-(メチルメルカプト)アニリン（1.39 g, 10 mmol）を
無水ピリジン（25 ml）に溶解し、5℃に冷却する。塩化
p-トルエンスルホニル（2.1 g, 11 mmol）を滴加し、一
夜かきまぜる。水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相
を分離する。有機相を冷たい1N塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム、及び塩水で洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真
空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。 【０２１８】段階ｂ： 1,9-ビス(4-メチルメルカプト
フェニル)-1,9-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-5
-(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,9-トリアザノナン N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-(4-メチルメルカプ
トフェニル)アミン（126 mg, 0.43 mmol）を無水テトラ
ヒドロフラン（3 ml）に溶解し、トリフェニルホスフィ
ン（168 mg, 0.645 mmol）を加える。窒素雰囲気下にか
きまぜ、ビス(3-ヒドロキシプロピル)-t-ブチロキシカ
ルバミド（83.6 mg, 0.215 mmol）に続いてジエチルア
ゾジカルボキシレート（0.083 ml, 0.530 mmol）を加え
る。室温で数時間かきまぜてから、溶媒を真空中で蒸発
させる。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィで精製
すると、表題化合物を生ずる。 【０２１９】段階ｃ： 1,9-ビス(4-メチルメルカプト
フェニル)-1,5,9-トリアザノナン 1,9-ビス(4-メチルメルカプトフェニル)-1,9-ビス[(4-
メチルフェニル)スルホニル]-5-(t-ブチロキシカルボニ
ル)-1,5,9-トリアザノナン（783 mg, 1 mmol）を48％臭
化水素酸に溶解する。数時間かきまぜ、溶媒を真空中で
蒸発させる。残留物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリ
ウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【０２２０】段階ｄ： 1,9-ビス[4-メルカプトフェニ
ル]-1,5,9-トリアザノナン三塩酸塩 1,9-ビス(4-メチルメルカプトフェニル)-1,5,9-トリア
ザノナン（1.88 g, 5 mmol）をクロロホルム（20 ml）
に溶解し、メタ-クロロ過安息香酸（863 mg, 5 mmo）で
処理する。水酸化カルシウム（556 mg, 7.5 mmol）を加
え、15分かきまぜる。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ
る。残留物を無水トリフルオロ酢酸（10 ml）に溶解
し、還流下に30分加熱する。揮発物を真空中で蒸発さ
せ、残留物をメタノール／トリエチルアミン混合物（1:
1, 100 ml）中に溶解し、溶媒を真空中で蒸発させる。
残留物をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム
で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発させ
ると、粗製1,9-ビス[(4-メルカプトフェニル)]-1,5,9-
トリアザノナンを生ずる。 【０２２１】粗製1,9-ビス[(4-メルカプトフェニル)]-
1,5,9-トリアザノナン（1.74 g, 5 mmol）を50/50ジオ
キサン／水（25 ml）に溶解し、1N水酸化ナトリウムでp
H 10に緩衝する。10℃でジ-t-ブチルジカーボネート
（4.8 g, 22 mmol）のエーテル溶液を滴加する。室温に
暖め、pH 10を維持するために時々緩衝する。クエン酸
ナトリウム／クエン酸緩衝液でpH 5に酸性化し、エーテ
ル（3x）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で
蒸発させる。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィに
よって精製すると、1,9-ビス[(4-メルカプトフェニル)]
-1,5,9-トリ(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,9-トリアザ
ノナンを生ずる。 【０２２２】1,9-ビス[(4-メルカプトフェニル)]-1,5,9
-トリ(t-ブチロキシカルボニル)-1,5,9-トリアザノナン
（6.48 g, 10 mmol）を飽和メタノール性塩酸（100 m
l）に溶解する。数時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発
させると、表題化合物を生ずる。 【０２２３】以下の化合物は、実施例１２に記述された
ものと同様な方法で調製できる。 1,9-ビス[4-(2-チオエチルアニリニル)]-1,5,9-トリア
ザノナン三塩酸塩；1,11-ビス[4-(2-エチルホスホロチ
オエートアニリニル)]-1,6,11-トリアザウンデカン三塩
酸塩；1,11-ビス[(4-メルカプトフェニル)]-1,6,11-ト
リアザウンデカン三塩酸塩。 【０２２４】本発明は電離放射線被曝やＤＮＡ反応剤暴
露によって起こる有害な細胞効果から細胞を防護する方
法を提供している。電離放射線は、物質内にイオン対を
つくる作用をもったＸ線やガンマ線のような高エネルギ
ー放射線である。電離放射線被曝は、核爆発や放射性物
質の漏出、放射性材料への接近等から起こるような、環
境放射能の結果として起こりうる。もっと一般的には、
電離放射線被曝は種々のタイプのがんに対する放射線療
法のような放射線による医学手順の結果として起こるこ
とがある。 【０２２５】ＤＮＡ反応剤は、細胞ＤＮＡと共有的に、
又は非共有的に相互作用をするアルキル化剤、架僑剤、
及びＤＮＡ内位添加剤のような薬剤であり、ある有害な
細胞効果をもたらす。例えばＤＮＡ反応剤は、シスプラ
チン、シクロホスファミド、ジエチルニトロソアミン、
ベンゾ(a)ピレン、カルボプラチン、ドキソルビシン、
マイトマイシンＣ等を包含する。シスプラチン、シクロ
ホスファミド、ドキソルビシン、及びマイトマイシンＣ
のようなＤＮＡ反応剤の多くは、ＤＮＡ反応性化学療法
剤としてがん療法に有用である。 【０２２６】電離放射線被曝やＤＮＡ反応剤暴露によっ
て起こる有害な細胞効果は、ＤＮＡ鎖の分離のような細
胞ＤＮＡへの損傷、ＤＮＡ機能の破壊によるものなどの
細胞機能の崩壊、細胞死滅、療法で誘発される二次的な
ものなどの腫瘍誘発等を包含する。これらの有害な細胞
効果は、二次腫瘍、骨髄抑制、腎臓損傷、末梢神経損
傷、胃腸の損傷等をもたらす。例えば、がん放射線療法
での放射線被曝は、がん細胞を死滅させるためのもので
ある。遺憾ながら、療法と関連する逆効果の大きな部分
は、がん細胞に対するよりも、正常細胞への放射線の有
害な細胞効果によって起こる。 【０２２７】本発明は、これらの効果を予防ないし排除
するか、又はその程度を軽減することにより、有害な細
胞効果から細胞を防護する方法を提供している。本発明
に従って、細胞の電離放射線への被曝やＤＮＡ反応剤へ
の暴露に先立って、又はその途中で、防護すべき細胞を
式(1)又は(2)化合物と接触させる。本発明化合物の溶液
を細胞に適用するか、又は発明化合物を哺乳類に投与す
ることにより、細胞と直接に接触せしめる。このよう
に、本発明化合物類は細胞に防護効果を提供し、防護さ
れないと被曝によって起こるような有害な細胞効果を排
除又はその程度を軽減する。 【０２２８】更に詳しくは、本発明は、哺乳類の電離放
射線への被曝又はＤＮＡ反応剤への暴露から起こる有害
な細胞効果から、哺乳類の非がん性ないし正常な細胞を
防護する方法を提供する。本明細書で使用される用語の
「哺乳類」は、ハツカネズミ、ラット、犬、及びヒトの
ような温血動物をさす。本発明化合物類は、がん放射線
療法の間、及びＤＮＡ反応性化学療法剤による化学療法
の間に、がん細胞でなく正常細胞の選択的防護を提供す
る。本発明に従って、発明化合物は電離放射線への被曝
又はＤＮＡ反応剤への暴露に先立って、又はその途中
で、哺乳類に投与される。本発明は、電離放射線やＤＮ
Ａ反応剤への哺乳類の被曝によって起こる非がん細胞へ
の有害な効果が排除されるか、又はその程度が軽減され
る方法を提供している。 【０２２９】更に、本発明は放射線療法の必要な患者
や、ＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法の必要な患者
の処置法を提供している。本明細書で使用される用語の
「患者」は、放射線療法やＤＮＡ反応性化学療法剤での
化学療法を必要としている、新生物病やがんにかかった
ハツカネズミ、ラット、犬、及びヒトを含めた哺乳類を
さす。本明細書で使用される用語「新生物病」は、急速
に増殖する細胞成長ないし新生物を特徴とする異常な状
態又は病状をさす。 【０２３０】放射線療法やＤＮＡ反応性化学療法剤での
化学療法との連係で、式(1)又は(2)化合物での処置が特
に有用であるような新生物病は、急性リンパ芽球性、急
性骨髄性、慢性リンパ球性、急性筋芽細胞性、又は慢性
筋細胞性の白血病を包含するがこれらに限定されない白
血病；頸部、食道、胃、膵臓、乳房、卵巣、小腸、結腸
及び肺のガンを包含するがこれらに限定されないガン；
骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫、及び血管肉腫を包
含するがこれらに限定されない肉腫；非メラニン性及び
メラニン性を包含するメラノーマ；及びガン肉腫、リン
パ様組織型、小胞細網、細胞肉腫、ホジキン病、及び非
ホジキン性リンパ腫のような、しかしこれらに限定され
ない混合型腫瘍形成を包含している。放射線療法や化学
療法と連係して式(1)又は(2)化合物での処置が特に有用
である場合の新生物病は、ホジキン病、膵臓がん、進ん
だがん、乳がん、卵巣がん、結腸がん等を包含する。 【０２３１】更に、本発明化合物での処置は、放射線療
法やＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法によって起こ
る療法誘発性の二次的腫瘍誘発のような有害な細胞効果
に対する選択的防護を提供する。このように、本発明化
合物での処置は、ホジキン病の処置用の放射線療法や化
学療法によって起こる療法誘発性の急性骨髄性白血病と
非ホジキン性リンパ腫のような二次的腫瘍誘発の危険を
排除し、又は軽減する上で有用である。 【０２３２】本発明に従って、放射線療法又はＤＮＡ反
応性化学療法剤での化学療法に先立って、又はその途中
で、式(1)又は(2)化合物を患者に投与すると、患者のが
ん細胞でなく非がん細胞の選択的防護が提供される。こ
のため、電離放射線やＤＮＡ反応性化学療法剤での患者
の処置から起こる非がん細胞への有害な細胞効果が排除
されるか、又はその程度が軽減される 【０２３３】式(1)又は(2)化合物の防護量は、電離放射
線被曝又はＤＮＡ反応剤での処置によって起こる有害な
細胞効果を排除、又はその程度を軽減する上で、哺乳類
又は患者への１回ないし複数回投与によって有効である
ような量をさす。また式(1)又は(2)化合物の防護量は、
電離放射線被曝又はＤＮＡ反応剤への曝露によって起こ
る有害な細胞効果を排除、又はその程度を軽減する上
で、細胞への１回ないし複数回投与によって有効である
ような量をさす。 【０２３４】哺乳類又は患者への防護投与量は、既知の
技法を使用し、かつ類似状況下で得られる結果を観察す
ることにより、当業者としての主治診断医が容易に決定
できる。防護量又は投与量の決定に当たり、主治診断医
により幾つかの因子が考慮される。これらは、哺乳類の
種類、その体格、年齢、及び全般的健康；関与している
特定の病気；病気の程度や関わりかた；個々の患者の応
答；投与される特定化合物；投与方式；投与される製剤
の生物学的利用率特性；選ばれる最適投薬計画；併用薬
剤の使用；及びその他の関連状況を含めるが、これらに
限定はされない。 【０２３５】式(1)又は(2)化合物類は、１回量ないし複
数回投与量として投与され、また電離放射線への被曝又
はＤＮＡ反応剤への暴露に先立って、又はその途中で投
与される。一般に、本発明化合物を放射線療法と連係し
て投与される場合、本発明化合物類は、放射線療法中に
最大限の選択的防護効果を提供するように計算された予
定に従って、放射線療法に先立って、１回量又は複数回
投与量で投与されよう。一般的には、本発明化合物をＤ
ＮＡ反応性化学療法剤と連係して投与される場合に、本
発明化合物は化学療法中に最大限の防護効果を提供する
ように計算された予定に従って、化学療法に先立って、
又はその途中で、１回量又は複数回投与量で投与されよ
う。 【０２３６】電離放射線への被曝又はＤＮＡ反応剤への
暴露に対する最大限の選択的防護効果を提供するために
必要な、本発明化合物の投与予定の詳細は、既知技法を
用いて、また類似状況下に得られる結果を観察して、当
業者としての主治医により、容易に決定できる。 【０２３７】哺乳類又は患者に投与される式(1)又は(2)
化合物の防護量は、１日当たり体重kg当たり約5 mg〜約
1000 mg（mg/kg/日）の範囲にある。好ましい量は約50
〜約500mg/kg/日の範囲にあると予想される。 【０２３８】細胞に接触させる式(1)又は(2)化合物の防
護量は、約100ミクロモルないし約５ミクロモルの濃度
範囲にあろう。 【０２３９】式(1)又は(2)化合物類は、経口及び非経口
経路を含めて、有効量で化合物の生物利用を可能とする
任意の形式又は方式で投与できる。例えば、経口、皮
下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸経由などで化合
物を投与できる。経口投与が一般に好ましい。処方剤を
調製する当業者は、選ばれる化合物の特定性状、処置す
べき病状、病気の段階、その他関連の状況に応じて、適
切な投与形式及び方式を容易に選択できる。 【０２４０】化合物類は、製薬上受け入れられる担体又
は付形剤と組み合わせた製剤組成物の形で投与でき、担
体や付形剤の割合と性質は、選ばれる化合物の溶解度及
び化学性状、選ばれる投与経路及び標準的な薬学実施法
によって決定される。本発明化合物類はそれ自体有効で
あるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加等のため
に製薬上受け入れられる酸付加塩類の形で処方、投与で
きる。 【０２４１】もう一つの態様で、本発明は一つ以上の不
活性担体と混合ないしそれ以外の方法で組み合わせた式
(1)又は(2)化合物を含めてなる組成物類を提供してい
る。これらの組成物は、例えば検定標準として、ばら荷
輸送の都合のよい手段として、又は製剤組成物として有
用である。式(1)又は(2)化合物の検定可能量は、当業者
に周知の認められた標準的な検定手順及び技法によって
容易に測定可能な量である。式(1)又は(2)化合物の検定
可能量は、一般に組成物の約0.001〜約75重量％の範囲
にあろう。不活性担体は、式(1)又は(2)化合物を分解し
ないか、又はそうでない場合に、共有結合的に反応しな
いような任意の材料でありうる。適当な不活性担体の例
は、水；高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）分析で一
般に有用な水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エチル、
ヘキサン等のような有機溶媒；及び製薬上受け入れられ
る担体又は付形剤である。 【０２４２】更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上
受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の
方法で組み合わせた式(1)又は(2)化合物の有効量を含め
てなる製剤組成物類を提供している。 【０２４３】製剤組成物類は、製薬技術で周知の方法に
よって調製される。担体又は付形剤は、活性成分のビヒ
クル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は液
体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で
周知である。製剤組成物は経口又は非経口用に適合さ
れ、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で患
者に投与できる。 【０２４４】本発明化合物類は、例えば不活性増量剤又
は食用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチ
ンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口
治療投与のためには、化合物類を付形剤と混合し、錠
剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、
シロップ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用
できる。これらの製剤は少なくとも4％の活性成分であ
る本発明化合物を含有すべきであるが、特定形式によっ
て変わり、単位の重量の4％〜約70％であるのが好都合
である。組成物中に存在する活性成分の量は、適量が得
られる量である。本発明による好ましい組成物類と製剤
は、経口適量単位形式が5.0-300 mgの本発明化合物を含
有するように調製される。 【０２４５】錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ−チ剤等
は、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。結合
剤、例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム又はゼ
ラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えば
アルギニン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテッ
クス；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味
剤、例えば蔗糖又はサッカリンが加えられる。また香
料、例えばペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオレ
ンジフレ−バーが加えられる。適量単位形式がカプセル
であるときは、これは上の種類の物質に加えて液体担
体、例えばポリエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し
得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変
更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有でき
る。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の
腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は本発明化合物
類のほか、甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及
び着色剤及び香料を含有できる。これらの種々の組成物
を製造するのに使用される材料は、製製薬上純粋なもの
で、使用される量で無毒であるべきである。 【０２４６】非経口的治療的投与の目的には、本発明化
合物類は溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は
少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきである
が、製剤重量の0.1〜約50％の範囲に及びうる。このよ
うな組成物中に存在する本発明化合物の量は、適当な投
与量が得られる量である。本発明による好ましい組成物
及び製剤は、非経口適量単位が5.0-100mgの本発明化合
物を含有するように調製される。 【０２４７】溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上
の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用
水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコ−
ル、グリセリン、プロピレングリコ−ル又は他の合成溶
媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパラ
ベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸
ナトリウム；キレ−ト化剤、例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸
塩；及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキスト
ロ−ス。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のア
ンプル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイア
ル中に封入できる。 【０２４８】特定のゼネリックな用途を有する構造的に
関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある群
及び立体配置が式(1)又は(2)化合物類の最終用途に好ま
しい。 【０２４９】ｎが１、ｍが７、及びＺが-CH2CH2CH2-で
ある場合の式(1)化合物類が、一般的に好ましい。Ａが
H、-SH、-NCH2CH2SH、又は-NCH2CH2SPO3H2である場合の
式(1)化合物類が一般的に好ましい。ＡがHの時には、Ｂ
1とＢ2がCH2CH2SH又は-CH2CH2SPO3H2である場合の式(1)
化合物類が好ましい。Ａが-SH、CH2CH2SH、又は-CH2CH 2
SPO3H2の時には、Ｂ1とＢ2がＨである場合の式(1)化合
物類が好ましい。 【０２５０】ｎが１で、Ｚが-CH2CH2CH2-である場合の
式(2)化合物類が一般的に好ましい。ＡがH、-SH、-NCH2
CH2SH、又は-NCH2CH2SPO3H2である場合の式(2)化合物類
が一般的に好ましい。ＡがHの時には、Ｂ1とＢ2がCH2CH
2SH又は-CH2CH2SPO3H2である場合の式(2)化合物類が好
ましい。Ａが-SH、CH2CH2SH、又は-CH2CH2SPO3H2の時に
は、Ｂ1とＢ2がＨである場合の式(2)化合物類が好まし
い。 【０２５１】本発明化合物類の有用性は、生体外及び生
体内の両方で、放射線防護剤として立証できる。 【０２５２】例えば、培養された細胞がクローン（集
落）を形成する能力は、Ｘ線線量又は化学投与量への曝
露の関数として評価できる。細胞を薬剤処理しないか、
又は曝露の30分前に試験剤で処理する。曝露後、未処理
細胞と比較したクローン形成能力の保持程度は、薬剤の
防護効果に直接関連している。この種の典型的な実験
は、スナイダー（Snyder）及びラチマン（Lachmann）
［Radiation Res. 120巻121頁（1989年）］によって記
述されたとおりに、本質的に実施できる。 【０２５３】その代わりに、Ｘ線線量又は化学投与量へ
の曝露によって起こるＤＮＡ鎖の分離について評価でき
る。細胞を薬剤処理しないか、又は曝露の約30分前に試
験剤で処理する。未処理細胞と比較した暴露後のＤＮＡ
鎖の分離程度を、薬剤の防護効果と逆に関連づける。こ
の種の典型的な実験は、スナイダー［Int. J. Radiat.
Biol. 55巻773頁（1989年）］に本質的に記述されたと
おりに実施できる。 【０２５４】更に、全身照射又はＤＮＡ反応剤に暴露し
たハツカネズミの生存率を評価できる。試験剤で事前処
理された動物又は未処理動物（対照群）を全身照射（15
00ラド）にかける。未処理対照動物は、約12-15日間生
存すると予想されている。処理動物の生存率は、未処理
対照群に比べて、薬剤処理の防護効果と直接に関連づけ
られる。この種の典型的な実験は、キャロル（Carrol
l）ら［J. Med. Chem. 33巻2501頁（1990年）］に記述
されたとおりに本質的に実施できる。 【０２５５】全身照射又はＤＮＡ反応剤へ曝露させた試
験動物から採取されたリンパ球で生じたＤＮＡ鎖の分離
については、未処理対照と比較して評価できる。その代
わりに、全身照射又はＤＮＡ反応剤へ曝露させた試験動
物から採取された骨髄細胞の生育度及びクローン形成力
は、パイク（Pike）及びロビンソン（Robinson）［J.Ce
ll Physiol. 76巻77頁（1970年）］によって記述された
ように、未処理対照との比較で評価できる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 319/08 Ｃ０７Ｃ 319/08 319/12 319/12 323/32 323/32 323/34 323/34 Ｃ０７Ｆ 9/165 Ｃ０７Ｆ 9/165 Ｕ 9/18 9/18 (72)発明者 ロナルド デュイネ スニ−ダ− アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラブランドクアイルウッズ ドライブ 812 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 式 【化１】 ［式中ｎは0-3の整数であり、ｍは4-9の整数であり、Ｚ
    はC2-C6アルキレン基であり、ＡはH、-SH、-SPO3H2、-N
    (CH2)q-SH、-N(CH2)q-SPO3H2であって、ここでｑは2-4
    の整数であり、またＢ1とＢ2は各々独立にH、-(CH2)q-S
    H、又は-(CH2)q-SPO3H2であるが、但しＡ、Ｂ1、及びＢ
    2の少なくとも一つはＨ以外であることを条件としてい
    る］の化合物。 【請求項２】 式 【化２】［式中ｎは0-3の整数であり、ＺはC2-C6アルキレン基で
    あり、ＡはH、-SH、-SPO3H2、-N(CH2)q-SH、-N(CH2)q-S
    PO3H2であって、ここでｑは2-4の整数であり、またＢ1
    とＢ2は各々独立にH、-(CH2)q-SH、又は-(CH2)q-SPO3H2
    であるが、但しＡ、Ｂ1、及びＢ2の少なくとも一つはＨ
    以外であることを条件としている］の化合物。 【請求項３】 ｎが１、ｍが７、及びＺが-CH2CH2CH2
    -である、請求項１の化合物。 【請求項４】 ＡがＨ、-SH、-NCH2CH2SH、又は-NCH2
    CH2SPO3H2である、請求項１の化合物。 【請求項５】 Ｂ1とＢ2が各々Ｈであり、Ａが-SH、-
    NCH2CH2SH、又は-NCH2CH2SPO3H2である、請求項１の化
    合物。 【請求項６】 Ｂ1及びＢ2が-CH2CH2SH又は-CH2CH2SP
    O3H2であり、ＡがＨである、請求項１の化合物。 【請求項７】 ｎが１、及びＺが-CH2CH2CH2-であ
    る、請求項２の化合物。 【請求項８】 ＡがＨ、-SH、-NCH2CH2SH、又は-NCH2
    CH2SPO3H2である、請求項２の化合物。 【請求項１０】 Ｂ1とＢ2が各々Ｈであり、Ａが-SH、-
    NCH2CH2SH、又は-NCH2CH2SPO3H2である、請求項２の化
    合物。 【請求項１１】 Ｂ1及びＢ2が-CH2CH2SH又は-CH2CH2SP
    O3H2であり、ＡがＨである、請求項２の化合物。 【請求項１２】 式 【化３】 ［式中ｎは1-3の整数であり、ｍは4-9の整数であり、Ｚ
    はC2-C6アルキレン基であり、ＡとＢ1は水素であり、Ｂ
    2は-(CH2)q-SHであって、ここでｑは2-4の整数である］
    の化合物類の製法であって、式 【化４】 ［式中ｎ、ｍ、Ｚ、ｑ、Ａ、及びＢ1は上に定義された
    とおりであり、またＢ2は-(CH2)q-OHである］の化合物
    をチオ化剤と反応させることを含めてなる方法。 【請求項１３】 式 【化５】 ［式中ｎは0-3の整数であり、ｍは4-9の整数であり、Ｚ
    はC2-C6アルキレン基であり、Ａは水素であり、Ｂ1とＢ
    2は、一方が独立に-(CH2)q-SPO3H2であって、ここでｑ
    は2-4の整数であり、他方が水素である］の化合物類の
    製法であって、式 【化６】 ［式中ｎ、ｍ、Ｚ、ｑ、及びＡは上に定義されたとおり
    であり、またＢ1とＢ2は、一方が独立に-(CH2)q-SPO3R2
    で表わされ、ここでＲ2はC1-C4アルキルであり、他方が
    水素である］の化合物を開裂することを含めてなる方
    法。 【請求項１４】 式 【化７】 ［式中ｎは0-3の整数であり、ｍは4-9の整数であり、Ｚ
    はC2-C6アルキレン基であり、Ａは水素であり、またＢ1
    とＢ2は、一方が-(CH2)q-SHであり他方が水素であり、
    ここでｑは2-4の整数である］の化合物類の製法であっ
    て、式 【化８】 ［式中ｎ、ｍ、Ｚ、ｑ、及びＡは上に定義されたとおり
    であり、またＢ1とＢ2は、生成物に対応する一方が-(CH
    2)q-SHであり、他方が独立にp-トルエンスルホニル、ベ
    ンジル、又はt-ブチロキシカルボニル保護基である］の
    化合物を脱保護することを含めてなる方法。 【請求項１５】 式 【化９】 ［式中ｎは0-3の整数であり、ｍは4-9の整数であり、Ｚ
    はC2-C6アルキレン基であり、Ｂ1とＢ2は水素であり、
    またＡは-SH又は-N(CH2)q-SHであって、ここでｑは2-4
    の整数である］の化合物類の製法であって、式 【化１０】 ［式中Ａは-SPg又は-N-(CH2)q-SPgであって、ここでＰg
    は適当に選ばれた保護基であり、またｎ、ｍ、Ｚ、ｑ、
    Ｂ1、及びＢ2は上に定義されたとおりである］の化合物
    を脱保護することを含めてなる方法。 【請求項１６】 式 【化１１】 ［式中ｎは0-3の整数であり、ｍは4-9の整数であり、Ｚ
    はC2-C6アルキレン基であり、Ｂ1とＢ2は水素であり、
    またＡは-SPO3H2又は-N(CH2)q-SPO3H2であって、ここで
    ｑは2-4の整数である］の化合物類の製法であって、式 【化１２】 ［式中ｎ、ｍ、Ｚ、ｑ、Ｂ1、及びＢ2は上に定義された
    とおりであり、またＡは-SPO3R2又は-N-(CH2)q-SPO3R2
    であって、ここでＲはC1-C4アルキルである］の化合物
    を開裂することを含めてなる方法。 【請求項１７】 式 【化１３】［式中ｎは1-3の整数であり、ＺはC2-C6アルキレン基で
    あり、ＡとＢ1は水素であり、Ｂ2は-(CH2)q-SHであっ
    て、ここでｑは2-4の整数である］の化合物類の製法で
    あって、式 【化１４】 ［式中置換基は上に定義されたとおり］の化合物を式 【化１５】 ［式中置換基は上に定義されたとおり］の適当なフェニ
    ルアルキルアルデヒドによって還元的にアミノ化するこ
    とを含めてなる方法。 【請求項１８】 式 【化１６】 ［式中ｎは0-3の整数であり、ＺはC2-C6アルキレン基で
    あり、Ａは水素であり、Ｂ1とＢ2は、一方が-(CH2)q-SH
    であって、ここでｑは2-4の整数であり、他方が水素で
    ある］の化合物の製法であって、式 【化１７】 ［式中Ｂ1及びＢ2は、生成物に対応して一方が-(CH2)q-
    SHであって、ここでｑは2-4の整数であり、他方が独立
    にp-トルエンスルホニル又はt-ブチロキシカルボニル保
    護基であり、残りの置換基は上に定義されたとおり］の
    化合物を脱保護することを含めてなる方法。 【請求項１９】 式 【化１８】 ［式中ｎは0-3の整数であり、ＺはC2-C6アルキレン基で
    あり、Ａは水素であり、Ｂ1とＢ2は、一方が独立に-(CH
    2)q-SPO3H2で表わされ、ここでｑは2-4の整数であり、
    他方が水素である］の化合物の製法であって、式 【化１９】 ［式中Ｂ1とＢ2は、一方が独立に-(CH2)q-SPO3R2であっ
    て、ここでＲ2はC1-C4アルキルであり、他方が生成物に
    対応して水素であり、また残りの置換基は上に定義され
    たとおりである］の化合物を開裂することを含めてなる
    方法。 【請求項２０】 式 【化２０】［式中ｎは0-3の整数であり、ＺはC2-C6アルキレン基で
    あり、Ｂ1とＢ2は水素であり、またＡは-SH又は-N(CH2)
    q-SHであって、ここでｑは2-4の整数である］の化合物
    類の製法であって、式 【化２１】 ［式中Ａは-N-(CH2)q-SPg又は-SPgであって、ここでＰg
    は適当に選ばれた保護基であり、また残りの置換基は上
    に定義されたとおりである］の化合物を脱保護すること
    を含めてなる方法。 【請求項２１】 式 【化２２】 ［式中ｎは0-3の整数であり、ＺはC2-C6アルキレン基で
    あり、Ｂ1とＢ2は水素であり、またＡは-SPO3H2又は-N
    (CH2)q-SPO3H2であって、ここでｑは2-4の整数である］
    の化合物類の製法であって、式 【化２３】 ［式中Ａは-SPO3R2又は-N(CH2)q-SPO3R2であって、ここ
    でＲはC1-C4アルキルであり、また残りの置換基は上に
    定義されたとおりである］の化合物を開裂することを含
    めてなる方法。
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