JP3214866B2

JP3214866B2 - セフェム誘導体の製造方法

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Publication number: JP3214866B2
Application number: JP14654891A
Authority: JP
Inventors: 卓神谷; 信明佐藤; 康信甲斐; 基資山中; 善正町田
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1991-05-23
Filing date: 1991-05-23
Publication date: 2001-10-02
Anticipated expiration: 2016-10-02
Also published as: JPH05339274A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セフェム誘導体の製造
方法に関する。更に詳しくは、抗菌剤として有用なセフ
ェム誘導体あるいはその中間体の改良製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】本発明の目的物である次の一般式（３）
の化合物およびその塩の製造方法としては、特開昭平１
−156984号公報記載の方法が知られている。

【０００３】

【化５】

【０００４】すなわち、一般式（３）の化合物における
セフェム骨格の３位が３−クロロプロペニル基である化
合物をまず３−ヨードプロペニル基である化合物に変換
し、次いでこれにアミンを反応させて目的物を得る方法
である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、上記の
２工程の反応を１工程で行うべく検討を行った。すなわ
ち、参考例に示すように３位が３−クロロプロペニル基
である化合物にヨウ素アルカリ金属塩の存在下にアミン
を反応させる方法であるが、この方法では目的物が、シ
ス体（Ｚ）とトランス体（Ｅ）（プロペニル基における
２重結合に関して）の混合物の形でしか得られないこと
が判明した。最終化合物の抗菌剤としての用途から考え
るとトランス体のほうが抗菌力が強いので、１工程でト
ランス体を選択的に得る方法について更に検討を行っ
た。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記のシス体とトランス
体の混合物になる原因を究明したところ、意外なことに
原料化合物におけるセフェム骨格の４位のカルボキシル
基が保護基で保護されていると上記のような現象が起
き、保護基で保護されていないとトランス体が選択的に
得られことを見出し、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は一般式（１）

【化６】（式中、Ｒ¹ はアミノ基またはアシルアミノ基を示す）
で表わされる化合物またはその塩に、ヨウ素アルカリ金
属塩の存在下、一般式（２）

【化７】（式中、Ｒ² およびＲ³ は低級アルキル基、Ｒ⁴ はカル
バモイル低級アルキル基を示す）で表わされる化合物ま
たはその塩を反応させることを特徴とする、一般式
（３）

【化８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は前記の定義に同
じ）で表わされるセフェム誘導体またはその塩の製造方
法である。

【０００８】Ｒ¹ のアシルアミノ基としては、例えば次
の基があげられる。（１）一般式（４）

【化９】（式中、Ｒ⁵ は置換されていてもよい低級アルキル基、
Ｒ⁶ はアミノ基または保護されたアミノ基を示す）Ｒ⁵
の置換されていてもよい低級アルキル基としては、フル
オロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、ジフル
オロメチルなどのハロゲン化低級アルキル；メチル、エ
チルなどの低級アルキル基；シアノメチル、シアノエチ
ルなどのシアノ低級アルキル；カルボキシメチル、カル
ボキシエチル、カルボキシプロピルなどのカルボキシ低
級アルキルなどがあげられる。また、Ｒ⁶ の保護された
アミノ基における保護基としては、ホルミル基、アセチ
ル基、クロロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、
ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、ジフェニルメチ
ル基などの通常用いられるアミノ基の保護基があげられ
る。

【０００９】（２）一般式（５）

【化１０】（式中、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ は前記の定義に同じ）Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ の
具体例についても上記と同様である。

【００１０】（３）置換されていてもよい低級アルカ
ノイルアミノ基ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、クロルアセチル
アミノ基、ジクロロアセチルアミノ基、フェニルアセチ
ルアミノ基、チエニルアセチルアミノ基などがあげられ
る。

【００１１】Ｒ² 、Ｒ³ の低級アルキル基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などがあげら
れる。またＲ⁴ のカルバモイル低級アルキル基として
は、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基など
があげられる。

【００１２】一般式（１）、（２）、（３）の化合物の
塩としては、それぞれの化合物の塩を形成し得る基、例
えばアミノ基、カルボキシル基などに応じて選択され
る。例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土
類金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸
塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイ
ン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メ
タンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、タ
ウリン酸、ベンゼンスルホン酸塩などの有機スルホン酸
塩等より適宜選択できる。

【００１３】本反応は反応温度０℃〜50℃、好ましくは
10℃〜30℃で行うことができる。反応溶媒は、一般式
（１）の化合物またはその塩、およびヨウ素アルカリ金
属塩に対し、反応惹起に十分な溶解度を有する溶媒より
選択される。このような溶媒としては、例えばアセト
ン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキサイドなど
があげられる。

【００１４】

【実施例】次に実施例、実験例および参考例を示し、本
発明を更に詳しく説明する。なお、式中のＰＭＢはパラ
メトキシベンジル基を示す。

【００１５】実験例１（原料化合物の合成）ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−（５−アミノ−
１、２、４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２
−フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート

【００１６】

【化１１】

【００１７】ｐ−メトキシベンジル７β−アミノ−３
−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート塩酸塩（2.0g）のテトラヒ
ドロフラン(20ml ）懸濁液に、Ｎ、Ｏ−ビストリメチル
シリルアセトアミド（3.4ml ）を室温下に加え10分間撹
拌した。次いで２−（５−アミノ−１、２、４−チアジ
アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシ
イミノ酢酸クロライド(1.2g)を加え、室温で50分間撹拌
した。反応液にメタノール (2.0ml ）を加えて析出する
不溶物を濾去した。濾液をジイソプロピルエーテル(50m
l ) に滴下し、生成する沈殿を濾取して目的物(2.8g)を
得た。

【００１８】赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジョー
ル）： 3150、1775、1715、1675¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−d₆）： 3.48(1H 、d 、J=18Hz) 、3.66(1H 、d 、J=18Hz) 、3.
75(3H、s)、 3.96(1H 、dd、J=7.6Hz 、12Hz )、4.13(1H 、dd、J=7.
6Hz 、12Hz ) 、 5.08(1H 、d 、J=12Hz) 、5.14(1H 、d 、
J=12Hz) 、 5.28(1H 、d 、J=5.2Hz)、5.70(1H 、dt、J=11Hz、8.0H
z)、 5.79(2H 、d 、J=55Hz) 、5.89(1H 、dd、J=5.2Hz 、8.
4Hz)、 6.27(1H 、d 、J=11Hz) 、6.94(1H 、d 、J=8.0Hz)、 7.32(1H 、d 、J=8.0Hz)、8.25(2H 、brs)、 9.80(1H 、d 、J=8.4Hz)

【００１９】実験例２（原料化合物の合成）７β−〔２−（５−アミノ−１、２、４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロ
ペニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸

【００２０】

【化１２】

【００２１】実験例１の化合物(200mg) のジクロロメタ
ン (２ ml ) 溶液にトリフルオロ酢酸（0.2ml ）を室温
下に加え、１時間30分撹拌した。反応液をジエチルエー
テル（20 ml ）中に加え、生成した沈澱を濾取して目的
物(137mg)を得た。

【００２２】赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジョー
ル）： 3280、3180、1770、1675¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−d₆）： 3.42(1H 、d 、J=18Hz) 、3.65(1H 、d 、J=18Hz) 、 4.07(1H 、dd、J=8.0Hz 、12Hz )、4.17(1H 、dd、J=8.
0Hz 、12Hz )、 5.20(1H 、d 、J=5.0Hz)、5.60〜5.72(1H 、m ) 、 5.74(2H 、d 、J=55Hz) 、5.75〜5.82(1H 、m ) 、 6.30(1H 、d 、J=11Hz) 、8.25(2H、brs)、 9.74(1H 、d
、J=8.4Hz)

【００２３】実験例３（原料化合物の合成）７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢
酸塩

【００２４】

【化１３】

【００２５】ｐ−メトキシベンジル７β−アミノ−３−
〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート塩酸塩(20g) のジクロロメタ
ン（40 ml ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸(10.7ml ) を
室温下に加え、１時間15分撹拌した。反応液を酢酸エチ
ル(400 ml ) 中に滴下し、生じた沈殿を濾取して目的物
(17.2g) を得た。

【００２６】赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジョー
ル）： 3400、1775、1705¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−d₆）： 3.69(2H 、s ) 、4.15(1H 、dd、J=8.0Hz 、12Hz) 、 4.23(1H 、dd、J=8.0Hz 、12Hz )、5.18(1H 、d 、J=4.
8Hz)、 5.30(1H 、d 、J=4.8Hz)、5.80(1H 、dt、J=12Hz、8.0H
z)、 6.45(2H 、d 、J=12Hz)

【００２７】実験例４（原料化合物の合成）７β−〔２−（５−アミノ−１、２、４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロ
ペニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸

【００２８】

【化１４】

【００２９】実験例３の化合物(1.56g) のテトラヒドロ
フラン( 20 ml ) 溶液に、Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリ
ルアセトアミド(3.0 ml ) を室温下に加え、10分間撹拌
した。これに２−（５−アミノ−１、２、４−チアジア
ゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイ
ミノ酢酸クロライド(1.0g)を加え、室温で40分間撹拌し
た。反応液にメタノール（2.0ml ）を加え、析出する不
溶物を濾去した。濾液をジエチルエーテル(50ml ) 中に
加え、生成する沈殿を濾取して目的物(1.62g) を得た。
物性値は実験例２のそれと一致した。

【００３０】実施例１７β−〔２−（５−アミノ−１、２、４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメ
チルエチルメチルアンモニオ）−１−プロペニル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート

【００３１】

【化１５】

【００３２】７β−〔２−（５−アミノ−１、２、４−
チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロ
ロ−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
(1.0g)のアセトン(10ml ) 溶液に２−エチルメチルアミ
ノアセトアミド(0.73g) およびヨウ化ナトリウム(0.47
g) を室温下に加え30分間撹拌した。生成した沈殿を濾
取し、水に懸濁し、酢酸ナトリウムでpH6 に調整した。
不溶物を濾去し、濾液を逆相シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、凍結乾燥して目的物（0.83g 、
収率71％）を得た。ＨＰＬＣ分析において、本品中に
は、セフェムの３位のプロペニル基の二重結合部位がシ
ス体（Ｚ）である異性体の混在は認められなかった。な
お、反応終了後の反応液についても同様な分析を行った
が、シス体（Ｚ）は認められなかった。

【００３３】赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジョー
ル）： 1760、1675、1590、1520¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−d₆）： 1.26(3H 、t 、J=7.2Hz ) 、3.08および3.09（合わせて
3H、s ) 、 3.4 〜3.6(2H、m ) 、3.47(1H 、d 、J=16.8Hz) 、 3.65(1H 、d 、J=16.8Hz) 、4.01(2H 、s)、 4.05〜4.2(2H、m ) 、5.60(1H 、d 、J=4.8Hz)、 5.6 〜 5.75(2H、m ) 、5.79(2H 、br、d 、J=55.3Hz)
、 7.17(1H 、d 、J=15.8Hz) 、7.66(1H 、s)、 8.23(2H 、s)、8.33(1H 、s)、9.71(1H 、d 、J=8.4Hz)

【００３４】実施例２７β−〔２−（５−アミノ−１、２、４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメ
チルエチルメチルアンモニオ）−１−プロペニル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート

【００３５】

【化１６】

【００３６】実施例１における溶媒アセトンをジメチル
ホルムアミドにかえた以外は実施例２と同様にして目的
物 0.71gを得た。ＨＰＬＣ分析において、本品中には、
セフェムのプロぺニル基の３位の二重結合部位がシス体
（Ｚ）である異性体の混在は認められなかった。反応終
了後の反応液においても、同様にシス体（Ｚ）は認めら
れなかった。物性値は実施例１のそれと一致した。

【００３７】実験例５（原料化合物の合成）７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−〔（Ｚ）−
３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸・１／２ジイソプロピルエーテル溶媒和物。

【００３８】

【化１７】

【００３９】ｐ−メトキシベンジル７β−（２−フェ
ニルアセトアミド）−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−
プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
(5.0g)をジクロロメタン(15ml ) およびアニソール（5m
l ）に懸濁した。これにトリフルオロ酢酸（5ml ）を室
温下に加え、１時間撹拌した。反応液をジイソプロピル
エーテル（100ml ）中に加え、室温で２時間撹拌した。
結晶を濾取しジイソプロピルエーテルで洗浄して目的物
(4.2g)を結晶として得た。

【００４０】赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジョー
ル）： 3290、1780、1715、1660¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−d₆）： 1.02(3H 、d 、J=6.0Hz)、3.49(1H 、d 、J=18Hz) 、 3.50(1H 、d 、J=14Hz) 、3.58(1H 、d 、J=14Hz) 、 3.61(1H 、q 、J=6.0Hz)、3.70(1H 、d 、J=18Hz) 、 4.13(1H 、dd、J=8.4Hz 、12Hz) 、4.22(1H 、dd、J=8.
4Hz 、12Hz) 、 5.18(1H 、d 、J=5.2Hz)、5.70(1H 、dd、
J=5.2Hz 、8.4Hz)、 5.74(1H 、dt、J=8.4Hz 、12Hz) 、6.38(1H 、d 、J=12
Hz) 、 7.16〜7.34(5H 、m)、9.14( 1H、d 、J=8.4Hz)

【００４１】実施例３７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−〔（Ｅ）−
３−（カルバモイルメチルエチルメチルアンモニオ）−
１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト

【００４２】

【化１８】

【００４３】実験例５の化合物(100mg) をアセトン（2m
l ）に懸濁し、２−エチルメチルアミノアセトアミド(7
8mg)およびヨウ化ナトリウム(51mg)を室温下に加えた。
同温で30分間撹拌した後、反応液にジイソプロピルエー
テル(30ml) を加え生成する沈殿を濾取した。これを水
に懸濁させた後、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥し
て目的物( 80mg、収率75％) を得た。本品のＨＰＬＣ分
析において、セフェムの３位のプロペニル基の二重結合
部位がシス体（Ｚ）である異性体の混在は認められなか
った。同様に反応終了後の反応液についてもシス体
（Ｚ）の混在は認められなかった。

【００４４】赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジョー
ル）： 3175、1780、1665、1635¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−d₆）： 1.26(3H 、 t 、 J=7Hz ) 、3.07(1.5H 、s)、3.08(1.5H
、s)、 3.25〜3.55(2H 、m)、 3.49(1H 、d 、J=17Hz) 、3.56(1
H 、d 、J=14Hz) 、3.59(1H 、d 、J=14Hz) 、3.65(1H
、d 、J=17Hz) 、 4.00〜4.08(2H 、m)、4.05〜4.20(2H 、m)、 4.98(1H 、d 、J=5Hz)、5.48(1H 、dd、J=5Hz 、8Hz)、 5.68(1H 、dt、J=16Hz、7Hz)、7.15〜7.37(6H 、m)、 7.64( 1H、brs)、8.46(1H 、brs)、 9.13(1H 、d 、J=8Hz)

【００４５】参考例１７β−〔２−（５−アミノ−１、２、４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｅ、Ｚ）−３−（カルバモイ
ルメチルエチルメチルアンモニオ）−１−プロペニル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート

【００４６】

【化１９】

【００４７】ｐ−メトキシベンジル７β〔２−（５−
アミノ−１、２、４−チアジアゾール−３−イル）−
（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート(500mg）のアセトン（5m
l ）溶液に２−エチルメチルアミノアセトアミド(195m
g) およびヨウ化ナトリウム(190mg) を室温下に加え
た。同温で40分間撹拌した後、反応液をジエチルエーテ
ル(50ml ) に滴下した。生成する沈殿を濾取し、ｐ−メ
トキシベンジル７β〔２−（５−アミノ−１、２、４
−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロ
メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ、Ｚ）−３
−（カルバモイルメチルエチルメチルアンモニオ）−１
−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
・ヨージド(641mg) を得た。この化合物(100mg) のジク
ロロメタン（1ml ）溶液に、トリフルオロ酢酸(0.2 ml
）を室温下に加えた。同温で25分間撹拌した後、反応
液を酢酸エチル(50ml ）中に滴下した。生成した沈殿を
濾取し、水に懸濁し、酢酸ナトリウムでpH6 に調整し
た。不溶物を濾去した後、濾液を逆相シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して目的物(2
3mg)を得た。本品のＨＰＬＣ分析において、セフェムの
３位のプロペニル基の二重結合部位がトランス体（Ｅ）
である化合物とシス体（Ｚ）である化合物の比は１：10
とシス体の方がはるかに多かった。

【００４８】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−d
₆）： 1.24(3H 、t 、J=7Hz)、3.12および3.13( 合わせて3H、
s)、 3.26(1H 、d 、J=17Hz) 、3.4 〜3.63(3H 、m ) 、 4.0 〜4.12(3H 、m ) 、4.18〜4.28(1H 、m ) 、 5.11(1H 、d 、J=6Hz)、5.61(1H 、m ) 、 5.66(1H 、dd、J=5Hz、8Hz)、5.79(2H 、br-d、J=56Hz)
、 6.69および6.71( 合わせて 1H 、d)、7.63( 1H、s ) 、 8.25(2H 、s ) 、8.59および8.62( 合わせて 1H 、s )
、 9.74(1H 、d 、J=8Hz)

【００４９】参考例２ｐ−メトキシベンジル７β−（２−フェニルアセトア
ミド）−３−〔（Ｅ、Ｚ）−３−（カルバモイルメチル
エチルメチルアンモニオ）−１−プロペニル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート・ヨージド

【００５０】

【化２０】

【００５１】ｐ−メトキシベンジル７β−（２−フェ
ニルアセトアミド）−３− 〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート(1.0g)のアセトン(10ml ) 懸
濁液に２−エチルメチルアミノアセトアミド(0.68g) お
よびヨウ化ナトリウム(0.44g) を室温下に加えた。同温
で30分間撹拌した後、反応液をジイソプロピルエーテル
(30ml ) および酢酸エチル(30ml ) の混合溶媒中に滴下
した。生成した沈殿を濾取して目的物(1.4g)を得た。本
品のＨＰＬＣ分析において、セフェムの３位のプロペニ
ル基の二重結合部位がトランス体（Ｅ）である化合物と
シス体（Ｚ）である化合物の比は１：３とシス体の方が
はるかに多かった。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−d
₆）： 1.17および1.26( 合わせて3H、t 、J=7.2Hz)、 3.06および3.12( 合わせて3H、s)、3.44〜3.69(5H 、
m)、 3.76(3H 、s)、3.84〜4.11(3H 、m)、4.15〜4.33(2H 、
m)、 5.12および 5.17( 合わせて1H、d 、J=5.2Hz)、 5.11および5.18( 合わせて1H、d J=12Hz) 、5.17および
5.26 ( 合わせて1H、d 、J=12Hz) 、5.70〜5.78(1H 、m)、 5.78〜5.90(1H 、m)、5.58(0.7H 、d 、J=12Hz) 、6.91
〜7.00(2.3H 、 m)、7.20〜7.40(7H 、m ) 、7.75(1H 、brs)、 7.90および7.93( 合わせて1H、brs)、9.15および 9.17( 合わせて1H、d 、J=7.2Hz)

【００５３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開平１−156984（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−228084（ＪＰ，Ａ) 特開平１−308287（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹ はアミノ基またはアシルアミノ基を示す）
で表わされる化合物またはその塩に、ヨウ素アルカリ金
属塩の存在下、一般式（２）【化２】（式中、Ｒ² およびＲ³ は低級アルキル基、Ｒ⁴ はカル
バモイル低級アルキル基を示す）で表わされる化合物ま
たはその塩を反応させることを特徴とする、一般式
（３）【化３】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は前記の定義に同
じ）で表わされるセフェム誘導体またはその塩の製造方
法。
【請求項２】Ｒ¹ がアミノ基、フェニルアセチ
ルアミノ基あるいは一般式（４）【化４】（式中、Ｒ⁵ は置換されていてもよい低級アルキル基、
Ｒ⁶ はアミノ基または保護されたアミノ基を示す）で表
わされる基である請求項１記載のセフェム誘導体の製造
方法。