JP3253088B2

JP3253088B2 - １７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体の新規製造方法

Info

Publication number: JP3253088B2
Application number: JP50260895A
Authority: JP
Inventors: トゥバ，ゾルターン; ホルヴァート，ユディト; セーレシュ，ヤーノシュ; コルラール，ラースロー; バログ，ガーボル
Original assignee: リチュテル・ゲデオン・ヴェジェーセティ・ジャール・エルテー
Priority date: 1993-06-24
Filing date: 1993-06-24
Publication date: 2002-02-04
Anticipated expiration: 2017-02-04
Also published as: PT705272E; KR100279567B1; KR960703133A; DE69331763T2; DK0705272T3; EP0705272B1; FI115837B; ATE215092T1; FI956236A0; UA41933C2; WO1995000531A1; AU4352693A; CA2166090C; DE69331763D1; AU681585B2; FI956236A7; RU2109746C1; ES2173889T3; CA2166090A1; EP0705272A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒは水素またはC_1-3アルキル基； R¹は直鎖もしくは分枝鎖のC_1-8アルキル基で置換され
たモノもしくはジ置換のカルボキサミド基；または遊離
カルボキシル基；または直鎖もしくは分枝鎖のC_1-5アル
コールでエステル化されたカルボキシル基；およびで示される結合線は単結合または二重結合を表す］で示される17β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体
ならびにR¹が遊離カルボキシル基である場合に医薬的に
許容しうる塩基と形成されるその塩類の新規製造方法に
関する。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、酵素５α−レダク
ターゼを阻害することにより、テストステロンからジヒ
ドロテストステロンへの転換を遮断する。したがって、
一般式（Ｉ）で示される化合物は、ジヒドロテストステ
ロン依存性疾患（たとえば、前立腺肥大、尋常性座瘡、
脂漏症または女性多毛症など）の治癒に有用である。

参考文献［欧州特許第4949号；ならびに［J.Med.Che
m.］,27,1690〜1701頁（1984年）］の記載に従って、一
般式（Ｉ）で示される公知の化合物の製造を、下記の方
法で行うことができる。

プレグネノロン（３β−ヒドロキシ−５−プレグネン
−20−オン）をピリジン中でヨウ素と反応させた後、得
られた“21−ピリジニウムヨウ化物”のC₂₀とC₂₁の間の
結合をナトリウムメトキシドで切断し、対応する“17−
カルボメトキシ誘導体”を得る。得られた３β−ヒドロ
キシ−17β−カルボメトキシアンドロスト−５−エンを
トルエン中、シクロヘキサノンの存在下、アルミニウム
イソプロポキシドで酸化し、続いてカルボメトキシ基を
加水分解してカルボン酸にし、塩化オキサリルを用いて
“17−カルボン酸塩化物”に転換する。このアシル塩化
物を、ジエチルアミンを用いて“17β−（N,N−ジエチ
ルカルバモイル）”誘導体などに変換する。このように
して得られた17β−（N,N−ジエチルカルバモイル）ア
ンドロスト−４−エン−３−オンを、過マンガン酸カリ
ウムの存在下、第３ブタノール中、過ヨウ素酸ナトリウ
ムを用いて酸化して、“セコ酸”にした後、該セコ化合
物を、エチレングリコール中でアンモニアまたは他の第
１アミンと反応させて、３−オキソ−４−メチル−４−
アザアンドロスト−５−エン−17β−（N,N−ジエチル
カルボキサミド）などを得る。この物質を、水素および
酸化白金触媒の存在下、氷酢酸中で水素添加して、対応
する“４−アザ−５α−アンドロスタン”誘導体を得
る。単離した後、最終生成物を種々の方法で精製する。

前記文献に記載の方法における出発物質はプレグネノ
ロンであり、これは天然のジオスゲニンまたはソラソジ
ンを分解して得られる酢酸プレグナジエノロンの16位の
二重結合を水素添加することによって得られる。しか
し、メキシコで野生しているジオスコレア類（ヤマノイ
モ）の植物が絶滅に瀕しているため、プレグネノロンの
有効性は減少しつつある。この植物の根を用いてジオス
ゲニンを抽出するからである。一方、ソラナム・アビク
レア（Solanum aviculare）の培養およびその培養物か
らのソラソジンの単離という手段は、我々の経験から考
えると経済的とは言えない。

しかし、それらの治療上の活性から、製薬業界におい
ては該標的化合物に対する絶え間ない需要があるが、公
知の製造方法を用いてこの需要に応じることは、上述の
理由により、ますます困難になっている。

本発明の目的は、容易に入手しうる出発物質からの製
造方法を開発することである。この観点から、一般式
（II）：で示される新規17−ハロゲノ−４−アザアンドロステン
誘導体が適当であることがわかった。

驚くべきことに、上記需要に完全に応じ得るような、
一般式（Ｉ）で示される標的化合物の製造方法を完成し
うることがわかった。

その方法とは、一般式（II）［式中、Ｒおよびは前記と同意義；およびＸは塩素、臭素またはヨウ素で
ある］で示される17−ハロゲノ−４−アザアンドロステ
ン誘導体を、一酸化炭素雰囲気中、35〜80℃の温度に
て、パラジウム（II）塩およびホスフィンあるいはパラ
ジウム（II）錯体および第３アミン塩基の存在下、ジメ
チルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド溶媒中、
C_1-8アルキル基を含む第１または第２アルキルアミンま
たは直鎖もしくは分枝鎖のC_1-5アルコールそれぞれと反
応させ、次いで、所望により、得られた、が二重結合である一般式（Ｉ）で示される化合物を、触
媒の存在下に水素添加して、が単結合である一般式（Ｉ）で示される化合物を得、お
よび／またはこのようにして得られた、R¹がエステル化されたカル
ボキシル基である一般式（Ｉ）で示される化合物を、公
知の方法で加水分解して、R¹が遊離カルボキシル基であ
る一般式（Ｉ）で示される化合物を得、および／またはこのようにして得られた、R¹が遊離カルボキシル基で
ある一般式（Ｉ）で示される化合物を、医薬的に許容し
うる塩基と反応させることにより、その塩に変換するこ
とからなる方法である。

本発明の好ましい具体例に従って、一般式（II）で示
される化合物を、一酸化炭素雰囲気中、60℃にて90〜12
0分間、酢酸パラジウム（II）、トリフェニルホスフィ
ンおよびトリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムア
ミド中、第１または第２アミンと反応させる。反応完了
後、アミンおよびジメチルホルムアミドを減圧留去し、
残渣をクロロホルムに溶解し、水、塩酸水溶液、炭酸水
素ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、中性になるまで
再び水で洗浄する。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残渣
をクロマトグラフィー法または再結晶法、あるいは両方
の方法を用いて精製する。

所望により、得られた、R¹としてモノまたはジ置換カ
ルボキサミドを含む一般式（Ｉ）で示される化合物の二
重結合［一般式（II）で示される出発化合物によって変
わるが、16位あるいは５および16位に存在する］を、ギ
酸中で水素ガスおよび活性炭／パラジウム触媒の存在下
に、あるいは氷酢酸中で水素および酸化白金の存在下
に、水素添加することもできる。

R¹としてアルコキシカルボニル基を含む一般式（Ｉ）
で示される化合物を製造するには、一般式（II）で示さ
れる化合物を、一酸化炭素雰囲気中、60℃にて10〜15時
間、酢酸パラジウム（II）、1,4−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）ブタンおよびトリエチルアミンの混合物の存
在下、ジメチルスルホキシド中、C_1-5アルカノールと反
応させるのが好ましい。反応完了後、揮発成分を減圧留
去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄して水溶
性成分を除去する。溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させた
後、残渣をクロマトグラフィー法または再結晶法、ある
いは両方の方法を用いて精製する。

所望により、得られた、一般式（Ｉ）で示される化合
物を、上記と同様、すなわちギ酸中で水素および活性炭
／パラジウム触媒の存在下に、あるいは氷酢酸中で水素
および酸化白金の存在下に水素添加し、および／または
必要に応じてアルカリ溶媒中で加水分解して対応する17
β−カルボン酸誘導体を得る。

本発明製造方法にしたがって、ホスフィンとして、1,
4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、1,2−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン、トリフェニルホスフ
ィンまたは1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパ
ンを用いるのが好ましいが、上記ホスフィン類とパラジ
ウム（II）塩の錯体を用いてもよい；たとえば、ビス
（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（II）ジクロリ
ドの存在下、35〜60℃にて第１または第２アミンと、あ
るいは40〜80℃にてC_1-5アルコールと反応させる。

本発明方法は、出発物質として、容易に入手しうる３
−ケト−Δ^４誘導体を使用する。この化合物は、シトス
テリンを分解することにより得ることができる。本発明
にしたがって、17−カルボキサミドまたは17−カルボア
ルコキシ基の構築をそれぞれ安全に行うことができ、工
業的利用に必要なスケールの拡大においても、いかなる
問題もない。

“４−アザ−17−ヒドラゾン”誘導体および一般式
（II）で示される化合物などの本発明で用いた出発物質
は、新規化合物である。同様に、一般式（Ｉ）で示され
る不飽和４−アザ−17−カルボキサミドならびに４−ア
ザ−17−アルコキシカルボニル誘導体もまた新規化合物
である。飽和４−アザ−17−カルボキサミド誘導体なら
びに飽和４−アザ−17−メトキシカルボニル誘導体は文
献から公知である［欧州特許第4949号；［J.Med.Che
m.］,27,1690〜1701頁（1984年）］。

本発明方法において出発物質として用いた一般式（I
I）で示される新規17−ハロゲノ−４−アザアンドロス
テン誘導体は、以下のようにして製造することができ
る。

公知化合物である４−アザ−５α−アンドロスタン−
3,17−ジオン、４−メチル−４−アザアンドロスタン−
3,17−ジオンならびに４−アザアンドロスト−５−エン
−3,17−ジオン（以後、４−アザ−17−ケト誘導体と称
する）は、公知の17β−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３−オンから、文献に開示された方法によって製
造することができる［「J.Pharm.Sci.」,63,19〜23頁
（1974年）；「J.Med.Chem.」,27,1690〜1701頁（1984
年）；「J.Org.Chem.」,46,1442〜1446頁（1981
年）；］。

公知の“４−アザ−17−ケト誘導体”を、エタノール
中、トリエチルアミンの存在下にヒドラジン水和物と反
応させ、反応混合物を実施例１の記載のように処理した
後、形成された“ヒドラゾン誘導体”を単離し、粗生成
物を精製することなく迅速に用いて、一般式（II）で示
される17−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体を
下記のようにして製造する。

17−ヨード−４−アザアンドロステン誘導体を製造す
るには、該“ヒドラゾン誘導体”をクロロホルムまたは
ベンゼンあるいはこれらの混合物もしくはテトラヒドロ
フランに溶解し、次いで室温にて第３アミン塩基の存在
下にヨウ素と反応させる。反応完了後、実施例４に記載
のようにして一般式（II）で示される化合物を得る。

17位に塩素または臭素を含む17−ハロゲノ−４−アザ
アンドロステン誘導体を製造するには、該“ヒドラゾン
誘導体”を、−10〜10℃の温度にて、必要に応じてC_1-4
アルキル基で置換されたピリジンに溶解し、Ｎ−クロロ
またはＮ−ブロモスクシンイミドとそれぞれ反応させ
る。得られた一般式（II）で示される化合物を実施例７
のようにして単離する。

本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、これ
に限定されるものではない。

実施例１ 17−ヒドラゾノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３
−オンの製造エタノール（100ml）中の４−アザ−５α−アンドロ
スタン−3,17−ジオン（10g、0.0346モル）の懸濁液
に、トリエチルアミン（14ml、0.1モル）およびヒドラ
ジン水和物（50ml、1.0モル）を加え、混合物を３時間
還流下に沸騰させる［反応の進行を薄層クロマトグラフ
ィーにより観察する］。反応完了後、反応混合物を冷却
し、溶液を元の量の10分の１まで蒸発させ、次いで約10
倍量の水を加えて生成物を沈殿させる。圧縮後、沈殿物
を濾過し、中性になるまで水洗し、乾燥して、標記化合
物（9.44g）を得る。収率90％;m.p.254〜258℃。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δppm:0.86（s,3H,18−C
H₃）,0.93（s,3H,19−CH₃）,2.41（m,2H,H−２）,3.07
（dd,1H,H−５）,4.77（br,2H,NH₂）,5.74（br,1H,N
H）。

実施例２ 17−ヒドラゾノ−４−アザアンドロスト−５−エン−３
−オンの製造出発物質として４−アザアンドロスト−５−エン−3,
17−ジオンを用いる以外は実施例１に記載の方法に従
い、標記化合物を得る。収率35％;m.p.379〜382℃。

IR（KBr）ν:1633（Ｃ＝Ｃ）,1661（Ｃ＝Ｎ）,1693
（Ｃ＝Ｏ）,3200（NH）,3350（NH₂）cm^-1。

実施例３ 17−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−３−オンの製造出発物質として４−メチル−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−3,17−ジオンを用いる以外は実施例１に記載
の方法に従い、標記化合物を得る。収率75％;m.p.211〜
218℃。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δppm:0.86（s,3H,18−C
H₃）,0.91（s,3H,19−CH₃）,2.93（s,2H,N−CH₃）,3.05
［dd（Ｊ＝3.6;J＝12.6）,1H,H−５］,4.78（vbr,2H,NH
₂）。

実施例４ 17−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスト−16−エン
−３−オンの製造 17−ヒドラゾノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−
３−オン（9.1g、0.03モル）をクロロホルム／ベンゼン
（1:1）混合物（1200ml）に溶解した後、トリエチルア
ミン（90ml）を加え、ベンゼン（110ml）に溶解したヨ
ウ素（11.4g、0.045モル）を上記溶液に滴下する。反応
混合物を室温にてさらに60〜90分間撹拌する［反応の進
行を薄層クロマトグラフィーにより観察する］。反応が
完全に終了した後、溶液をクロロホルム（500ml）で希
釈し、10％塩酸水溶液、水、５％チオ硫酸塩ナトリウム
水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および最後
に水で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を減圧下に蒸発させた後、溶出液としてま
ずクロロホルム、次いでクロロホルム／アセトン（95:
5）混合物を用いて、残渣をシリカゲルカラム上でクロ
マトグラフィーにより精製する。得られた生成物をエタ
ノールから再結晶させ、標記化合物（5.9g）を得る。収
率50％;m.p.278〜282℃。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δppm:0.73（s,3H,18−C
H₃）,0.91（s,3H,19−CH₃）,3.1（dd,1H,H−５）,6.18
（m,1H,H−16）,6.9（br,1H,NH）。

実施例５ 17−ヨード−４−アザアンドロスタ−5,16−ジエン−３
−オンの製造出発物質として17−ヒドラゾノ−４−アザアンドロス
ト−５−エン−３−オンを用いる以外は実施例４に記載
の方法に従い、標記化合物を得る。収率57％;m.p.227〜
230℃。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δppm:0.78（s,3H,18−C
H₃）,1.13（s,3H,19−CH₃）,4.9［dd（Ｊ＝2.4;J＝5.
1）,1H,H−６］,6.15［dd（Ｊ＝3.2;J＝1.7）,1H,H−1
6］,8.27（br,1H,NH）。

実施例６ 17−ヨード−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス
ト−16−エン−３−オンの製造出発物質として17−ヒドラゾノ−４−メチル−４−ア
ザ−５α−アンドロスタン−３−オンを用い、反応をベ
ンゼン中で行う以外は実施例４に記載の方法に従い、標
記化合物を得る。収率52％;m.p.176〜181℃。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δppm:0.74（s,3H,18−C
H₃）,0.92（s,3H,19−CH₃）,2.94（s,3H,N−CH₃）,3.07
［dd（Ｊ＝3.7;J＝12.6）,1H,H−５］,6.13［dd（Ｊ＝
3.2;J＝1.7）,1H,H−16］。

実施例７ 17−クロロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス
ト−16−エン−３−オンの製造無水ピリジン（40ml）中の17−ヒドラゾノ−４−メチ
ル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（4g、
0.0126モル）の溶液を０℃に冷却し、激しく撹拌しなが
ら、ピリジン（40ml）中のＮ−クロロスクシンイミド
（3.2g、0.024モル）の溶液を滴下する。激しい窒素ガ
スの発生が停止した後、反応混合物をさらに15分間撹拌
し、次いで水（800ml）を滴下する。沈殿を圧縮した
後、粗生成物を濾過し、中性になるまで水で洗浄し、室
温にて五酸化リンで減圧乾燥する。溶出液としてクロロ
ホルムを用いて、得られた粗生成物をシリカゲルカラム
上でクロマトグラフィーにより精製する。残渣を石油エ
ーテルから再結晶させ、標記化合物（2.15g）を得る。
収率53％;m.p.139〜140℃。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δppm:0.88（s,3H,18−C
H₃）,0.93（s,3H,19−CH₃）,2.89（s,3H,N−CH₃）,3.0
（dd,1H,H−５）,5.53（m,1H,H−16）。

実施例８ 17−ブロモ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス
ト−16−エン−３−オンの製造出発物質として17−ヒドラゾノ−４−メチル−４−ア
ザ−５α−アンドロスタン−３−オンを用い、反応物と
してＮ−ブロモスクシンイミドを用いて実施例７に記載
の方法に従い、標記化合物を得る。収率55％;m.p.159〜
161℃。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δppm:0.82（s,3H,18−C
H₃）,0.91（s,3H,19−CH₃）,2.86（s,3H,N−CH₃）,3.0
（dd,1H,H−５）,5.68（m,1H,H−16）。

実施例９３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−16−エン
−17β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキサミド）の製造ジメチルホルムアミド（150ml）中の17−ヨード−４
−アザ−５α−アンドロスト−16−エン−３−オン（3.
99g、0.01モル）の溶液に、酢酸パラジウム（II）（0.2
24g、0.001モル）、トリフェニルホスフィン（0.524g、
0.002モル）、トリエチルアミン（10ml）およびtert−
ブチルアミン（15ml、0.14モル）を加え、混合物を一酸
化炭素下で60℃にて90〜120分間加熱する［反応の進行
を薄層およびガスクロマトグラフィーにより観察す
る］。反応完了後、アミンとジメチルホルムアミドを減
圧留去し、次いで残渣をクロロホルム（150ml）に溶解
し、水、５％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和塩化ナトリウム水溶液で中性になるまで連
続的に洗浄し、最後に乾燥（無水硫酸ナトリウム）す
る。溶媒を蒸発させた後、溶出液として酢酸エチルを用
いて、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー
により精製し、標記化合物（3.16g）を得る。収率85％;
m.p.292〜297℃。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δppm:0.93（s,3H,19−C
H₃）,1.0（s,3H,18−CH₃）,1.4（s,3H,C（C
H）_３）_３）,2.15（m,2H,H−15a＋Ｈ−15b）,2.4（m,2
H,H−２）,3.08［dd（Ｊ＝4.5;J＝7.0）,1H,H−５］,5.
48（brs,1H,NH）,5.6（brs,1H,NH）,6.18［dd（Ｊ＝1.
7;J＝1.4）,1H,H−16］。

実施例10 ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−16−エン
−17β−［Ｎ−（2,2−ジメチルプロピル）カルボキサ
ミド］の製造出発物質として17−ヨード−４−アザ−５α−アンド
ロスト−16−エン−３−オンを用い、反応物として2,2
−ジメチルプロピルアミン（ネオペンチルアミン）を用
いて実施例９に記載の方法に従い、標記化合物を得る。
収率82％。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δppm:0.92（s,9H,C（CH₃）
_３）,0.95（s,3H,19−CH₃）,1.02（s,3H,18−CH₃）,2.4
（m,2H,H−２）,3.1（m,3H,NCH₂,H−５）,5.66（brs,1
H,HN）,5.85（brs,1H,NH）,6.3（brs,1H,H−16）。

実施例11 ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
ト−16−エン−17−カルボン酸メチルエステルの製造 17−ヨード−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロ
スト−16−エン−３−オン（0.41g、0.001モル）、酢酸
パラジウム（II）（0.0224g、0.1ミリモル）、1,4−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（0.0213g、0.05ミ
リモル）、トリエチルアミン（0.3ml）、メタノール（2
ml）およびジメチルスルホキシド（15ml）の混合物を一
酸化炭素下で60℃にて10〜15時間撹拌する［反応の進行
を薄層およびガスクロマトグラフィーにより観察す
る］。反応完了後、混合物を減圧下に蒸発し、残渣をク
ロロホルム（15ml）に溶解し、クロロホルム溶液を水で
４回洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）する。溶媒を
蒸発させた後、溶出液として酢酸エチル／石油エーテル
（1:10）混合液を用いて、残渣をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィーにより精製する。標記化合物（0.01
4g）を得る。収率40％;m.p.182〜186℃。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δppm:0.93（s,6H,18−CH₃
＋19−CH₃）,2.45（m,2H,H−２）,2.94（s,3H,NCH₃）,
3.07（dd,1H,H−５）,3.72（s,3H,OCH₃）,6.76（brs,1
H,H−16）。

実施例12 ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−16−エン
−17−カルボン酸メチルエステルの製造出発物質として17−ヨード−４−アザ−５α−アンド
ロスト−16−エン−３−オンを用いて実施例11に記載の
方法に従い、標記化合物を得る。収率42％;m.p.270。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δppm:0.92（s,3H,19−CH₃,
0.94（s,3H,18−CH₃）,2.4（m,2H,H−２）,3.07（dd,1
H,H−５）,3.72（s,3H,OCH₃）,6.15（brs,1H,NH）,6.75
（brs,1H,H−16）。

実施例13 ３−オキソ−４−アザアンドロスタ−5,16−ジエン−17
β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキサミド）の製造出発物質として17−ヨード−４−アザアンドロスタ−
5,16−ジエン−３−オンを用い、反応物としてtert−ブ
チルアミンを用いて実施例９に記載の方法に従い、標記
化合物を得る。収率78％;m.p.266〜269℃。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δppm:1.04（s,3H,18−C
H₃）,1.14（s,3H,19−CH₃）,1.38（s,9H,C（CH₃）_３）,
2.5（m,2H,H−２）,4.88［dd（Ｊ＝2.1;J＝2.7）,1H,H
−６］,5.5（brs,1H,NH）,6.2［dd（Ｊ＝1.8;J＝0.9）,
1H,H−16］,8.08（brs,1H,NH）。

実施例14 ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
ト−16−エン−17β−（N,N−ジエチルカルボキサミ
ド）の製造ａ）出発物質として17−ヨード−４−メチル−４−アザ
−５α−アンドロスト−16−エン−３−オンを用い、反
応物としてジエチルアミンを用いて実施例９に記載の方
法に従い、標記化合物を得る。収率84％;m.p.205〜210
℃。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δppm:0.93（s,3H,19−C
H₃）,1.09（s,3H,18−CH₃）,1.13（t,6H,N（CH₂C
H₃）_２）,2.94（s,3H,NCH₃）,3.06（dd,1H,H−５）,5.2
6（m,1H,H−16）。

ｂ）出発物質として17−ブロモ−４−メチル−４−アザ
−５α−アンドロスト−16−エン−３−オンを用い、反
応物としてジエチルアミンを用いて実施例９に記載の方
法に従い、標記化合物を得る。収率85％;m.p.205〜210
℃。

実施例15 ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
タン−17β−（N,N−ジエチルカルボキサミド）の製造水（6ml）中の活性炭／パラジウム触媒（1g）の懸濁
液を、窒素下にて、ギ酸（40ml）中の４−メチル−３−
オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−16−エン−17
β−（N,N−ジエチルカルボキサミド）（1g、2.6ミリモ
ル）の溶液に加える。還元の進行を薄層クロマトグラフ
ィーにより観察しながら、不均質な混合物を室温にて４
〜５時間撹拌する。反応完了後、触媒を濾去し、クロロ
ホルム／メタノール（1:1）混合物で洗浄する。合わせ
た溶液を蒸発乾固した後、残渣を水で徹底的にトリチュ
レートし、沈殿を濾過し、水で洗浄して標記化合物（0.
88g）を得る。収率87％;m.p.180〜181℃（酢酸エチルか
ら再結晶後）。

実施例16 ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−17β−
（Ｎ−tert−ブチルカルボキサミド）の製造出発物質として３−オキソ−４−アザ−５α−アンド
ロスト−16−エン−17β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキ
サミド）を用いて実施例15に記載の方法に従い、標記化
合物を得る。収率90％;m.p.283〜286℃。

実施例17 ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−17β−
カルボン酸メチルエステルの製造出発物質として３−オキソ−４−アザ−５−アンドロ
スト−16−エン−17−カルボン酸メチルエステルを用い
て実施例15に記載の方法に従い、標記化合物を得る。収
率85％;m.p.301〜304℃（酢酸エチルから再結晶後）。

実施例18 ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−17β−
（Ｎ−tert−ブチルカルボキサミド）の製造出発物質として３−オキソ−４−アザアンドロスタ−
5,16−エン−17β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキサミ
ド）を用いて実施例15に記載の方法に従い、標記化合物
を得る。収率70％;m.p.283〜286℃。

フロントページの続き (72)発明者セーレシュ，ヤーノシュハンガリー、ハー―1096ブダペスト、ハルレル・ウー82番 (72)発明者コルラール，ラースローハンガリー、ハー―8200ヴェスプレーム、フンニャディ36番 (72)発明者バログ，ガーボルハンガリー、ハー―1181ブダペスト、チョントヴァーリ・カー・テー・ウー18番 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07J 73/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：［式中、Ｒは水素またはC_1-3アルキル基； R¹は直鎖もしくは分枝鎖のC_1-8アルキル基で置換された
モノもしくはジ置換のカルボキサミド基；または遊離カ
ルボキシル基；または直鎖もしくは分枝鎖のC_1-5アルコ
ールでエステル化されたカルボキシル基；およびで示される結合線は単結合または二重結合を表す］で示される17β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体
ならびにR¹が遊離カルボキシル基である場合に医薬的に
許容しうる塩基と形成されるその塩類の製造方法であっ
て、一般式（II）：［式中、Ｒおよびは前記と同意義；およびＸは塩素、臭素またはヨウ素で
ある］で示される17−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導
体を、一酸化炭素雰囲気中、35〜80℃の温度にて、パラ
ジウム（II）塩およびホスフィンあるいはパラジウム
（II）錯体および第３アミン塩基の存在下、ジメチルホ
ルムアミドまたはジメチルスルホキシド溶媒中、C_1-8ア
ルキル基を含む第１または第２アルキルアミンまたは直
鎖もしくは分枝鎖のC_1-5アルコールそれぞれと反応さ
せ、次いで、所望により、得られた、が二重結合である一般式（Ｉ）で示される化合物［式
中、ＲおよびR¹は前記一般式（Ｉ）と同意義］を、触媒
の存在下に水素添加して、が単結合である一般式（Ｉ）で示される化合物［式中、
ＲおよびR¹は前記一般式（Ｉ）と同意義］を得、および
／またはこのようにして得られた、R¹がエステル化されたカルボ
キシル基である一般式（Ｉ）で示される化合物［式中、
Ｒおよびは前記一般式（Ｉ）と同意義］を、公知の方法で加水分
解して、R¹が遊離カルボキシル基である一般式（Ｉ）で
示される化合物［式中、Ｒおよびは前記一般式（Ｉ）と同意義］を得、および／またはこのようにして得られた、R¹が遊離カルボキシル基であ
る一般式（Ｉ）で示される化合物［式中、Ｒおよびは前記一般式（Ｉ）と同意義］を、医薬的に許容しうる
塩基と反応させることにより、その塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項２】第３アミン塩基として、トリエチルアミン
を用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】パラジウム（II）塩として、酢酸パラジウ
ム（II）または塩化パラジウム（II）を用いることを特
徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】ホスフィンとして、トリフェニルホスフィ
ン、1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、1,2−
ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンまたは1,3−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパンを用いることを特徴
とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】パラジウム（II）錯体として、ビス（トリ
フェニルホスフィノ）パラジウム（II）ジクロリドまた
はジアセテートを用いることを特徴とする請求項１また
は２に記載の方法。
【請求項６】アミド化またはアルコキシカルボニル化反
応を50〜60℃の温度で行うことを特徴とする請求項１〜
５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】二重結合の飽和をパラジウムまたは白金触
媒の存在下で行うことを特徴とする請求項１〜６のいず
れかに記載の方法。
【請求項８】水素添加を氷酢酸またはギ酸溶媒中で行う
ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】R¹としてN,N−ジエチルカルボキサミド、
Ｎ−tert−ブチルカルボキサミドまたはＮ−（2,2−ジ
メチルプロピル）カルボキサミド基を含む一般式（Ｉ）
で示される化合物の製造方法であって、アルキルアミン
として、ジエチルアミン、第３ブチルアミンまたは2,2
−ジメチルプロピルアミンを用いることを特徴とする請
求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】R¹としてメトキシカルボニル基を含む一
般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、アル
コールとして、メタノールを用いることを特徴とする請
求項１〜８のいずれかに記載の方法。