JP3262806B2 - Ｃ−４”置換マクロライド誘導体 - Google Patents
Ｃ−４”置換マクロライド誘導体Info
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- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、魚及び鳥におけると同様、人を含めた哺乳
動物においても、抗菌及び抗原虫剤として有用な新規Ｃ
−4"置換マクロライド誘導体に関する。また本発明は、
これら新規化合物を含む医薬組成物と、細菌及び原虫感
染の治療を必要とする哺乳動物、魚及び鳥に対し、これ
ら新規化合物を投与することにより、そのような哺乳動
物、魚及び鳥を治療する方法とに関する。
動物においても、抗菌及び抗原虫剤として有用な新規Ｃ
−4"置換マクロライド誘導体に関する。また本発明は、
これら新規化合物を含む医薬組成物と、細菌及び原虫感
染の治療を必要とする哺乳動物、魚及び鳥に対し、これ
ら新規化合物を投与することにより、そのような哺乳動
物、魚及び鳥を治療する方法とに関する。
マクロライド抗生物質は、哺乳動物、魚及び鳥におい
て、広域なスペクトルの細菌及び原虫感染を治療するの
に有用であることが知られている。このような抗生物質
には、購入が可能であり、米国特許4,474,768及び4,51
7,359（これら二つの特許は、参考文献としてその全文
が本文に編入されている）に記載のアジスロマイシンの
ような、エリスロマイシンＡの種々の誘導体が含まれ
る。本発明の新規マクロライド化合物は、アジスロマイ
シン及び他のマクロライド抗生物質と同様、下記のよう
に、種々の細菌及び原虫感染に対して強い活性を有して
いる。
て、広域なスペクトルの細菌及び原虫感染を治療するの
に有用であることが知られている。このような抗生物質
には、購入が可能であり、米国特許4,474,768及び4,51
7,359（これら二つの特許は、参考文献としてその全文
が本文に編入されている）に記載のアジスロマイシンの
ような、エリスロマイシンＡの種々の誘導体が含まれ
る。本発明の新規マクロライド化合物は、アジスロマイ
シン及び他のマクロライド抗生物質と同様、下記のよう
に、種々の細菌及び原虫感染に対して強い活性を有して
いる。
発明の要約 本発明は、式 の化合物、及び医薬として使用可能なそれらの塩に関す
るものであり、式中： Ｘは、−CH（NR9R10）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝NO
R9）−、−CH2NR9−または−Ｎ（C1−C6アルキル）CH2
−であり、その際、前記各Ｘ基の初めの結合手（dash）
は式１の化合物のＣ−10炭素に結合しており、各基の終
わりの結合手は式１の化合物のＣ−８炭素に結合してお
り； R1は、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり； R2は、ヒドロキシであり； R3は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C
10アルキニル、シアノ、−CH2S（Ｏ）nR8（ｎは０から
２までの整数）、−CH2OR8、−CH2N（OR9）R8、−CH2NR
8R15、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）または−（C
H2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは０から４ま
での整数）であり、その際、前記R3基は１から３個のR
16基で置換されていてもよく； または、R2及びR3は、一緒になって下記のようなオキ
ザゾリル環 を形成しており； R4は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）R9、−Ｃ（Ｏ）OR9、−Ｃ
（Ｏ）NR9R10またはヒドロキシ保護基であり； R5は、−SR8、−（CH2）nC（Ｏ）R8（ｎは０または
１）、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C10ア
ルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）または−
（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは０から
４までの整数）であり、その際、前記R5基は１から３個
のR16基で置換されていてもよく； R6及びR7は、それぞれが独立して、Ｈ、ヒドロキシ、
C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C10アルケニ
ル、C2−C6アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリー
ル）または−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）
（ｍは０から４までの整数）であり； R8は、それぞれが独立して、Ｈ、C1−C10アルキル、C
2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）qCR
11R12（CH2）rNR13R14（ｑ及びｒは、それぞれが独立し
て、０から３までの整数であり、ただしｑとｒとが共に
０でないことはない）、−（CH2）ｍ（C6−C10アリー
ル）または−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）
（ｍは０から４までの整数）であり、その際、Ｈを除く
前記R8基は、１から３個のR16基で置換されていてもよ
く； または、R8が−CH2NR8R15として存在する場合、R15及
びR8は、一緒になって４−10員環の飽和した単環式また
は多環式飽和環、または５−10員環のヘテロアリール環
を形成していてもよく、その際、前記の飽和及びヘテロ
アリール環には、R15及びR8が結合した窒素原子に加
え、Ｏ、Ｓ及び−Ｎ（R8）−から選ばれた１または２個
のヘテロ原子が含まれていてもよいし、前記飽和環には
１または２個の炭素炭素二重結合または三重結合が含ま
れていてもよく、さらに前記飽和及びヘテロアリール環
は、１から３個のR16基で置換されていてもよく； R9及びR10は、それぞれが独立して、ＨまたはC1−C6
アルキルであり； R11、R12、R13及びR14は、それぞれが独立して、Ｈ、
C1−C10アルキル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）及
び−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは０
から４までの整数）から選ばれ、その際、Ｈを除く前記
R11、R12、R13及びR14基は、１から３個のR16基で置換
されていてもよく； または、R11及びR13は、一緒になって−（CH2）ｐ−
（ｐは、４−７員環の飽和環を形成するよう、０から３
までの整数）を形成しており、その環には、１または２
個の炭素炭素二重結合または三重結合が含まれていても
よく； または、R13及びR14は、一緒になって４−10員環の単
環式または多環式飽和環、または５−10員環のヘテロア
リール環を形成しており、その際、前記飽和及びヘテロ
アリール環には、R13及びR14が結合した窒素原子に加
え、Ｏ、Ｓ及び−Ｎ（R8）−から選ばれた１または２個
のヘテロ原子が含まれていてもよいし、前記飽和環には
１または２個の炭素炭素二重結合または三重結合が含ま
れていてもよく、さらに、前記飽和及びヘテロアリール
環は、１から３個のR16基で置換されていてもよく； R15は、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニルま
たはC2−C10アルキニルであり、その際、前記R15基は、
ハロ及び−OR9からそれぞれ独立して選ばれた１から３
個の置換基で置換されていてもよく； R16は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）R17、−Ｃ
（Ｏ）OR17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−OC（Ｏ）OR17、−NR6C
（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1
−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−（CH2）ｍ（C6−C
10アリール）及び−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリ
ール）（ｍは０から４までの整数）から選ばれ、その
際、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ
（Ｏ）R17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−OC
（Ｏ）OR17、−NR6C（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）NR6R7、−NR6
R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシ
から独立して選ばれた１から２個の置換基で置換されて
いてもよく； R17は、それぞれ独立して、Ｈ、C1−C10アルキル、C2
−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）ｍ（C
6−C10アリール）及び−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロ
アリール）（ｍは０から４までの整数）から選ばれ； ただし、R3が−CH2S（Ｏ）nR8の場合、R8はＨではな
い。
るものであり、式中： Ｘは、−CH（NR9R10）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝NO
R9）−、−CH2NR9−または−Ｎ（C1−C6アルキル）CH2
−であり、その際、前記各Ｘ基の初めの結合手（dash）
は式１の化合物のＣ−10炭素に結合しており、各基の終
わりの結合手は式１の化合物のＣ−８炭素に結合してお
り； R1は、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり； R2は、ヒドロキシであり； R3は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C
10アルキニル、シアノ、−CH2S（Ｏ）nR8（ｎは０から
２までの整数）、−CH2OR8、−CH2N（OR9）R8、−CH2NR
8R15、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）または−（C
H2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは０から４ま
での整数）であり、その際、前記R3基は１から３個のR
16基で置換されていてもよく； または、R2及びR3は、一緒になって下記のようなオキ
ザゾリル環 を形成しており； R4は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）R9、−Ｃ（Ｏ）OR9、−Ｃ
（Ｏ）NR9R10またはヒドロキシ保護基であり； R5は、−SR8、−（CH2）nC（Ｏ）R8（ｎは０または
１）、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C10ア
ルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）または−
（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは０から
４までの整数）であり、その際、前記R5基は１から３個
のR16基で置換されていてもよく； R6及びR7は、それぞれが独立して、Ｈ、ヒドロキシ、
C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C10アルケニ
ル、C2−C6アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリー
ル）または−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）
（ｍは０から４までの整数）であり； R8は、それぞれが独立して、Ｈ、C1−C10アルキル、C
2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）qCR
11R12（CH2）rNR13R14（ｑ及びｒは、それぞれが独立し
て、０から３までの整数であり、ただしｑとｒとが共に
０でないことはない）、−（CH2）ｍ（C6−C10アリー
ル）または−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）
（ｍは０から４までの整数）であり、その際、Ｈを除く
前記R8基は、１から３個のR16基で置換されていてもよ
く； または、R8が−CH2NR8R15として存在する場合、R15及
びR8は、一緒になって４−10員環の飽和した単環式また
は多環式飽和環、または５−10員環のヘテロアリール環
を形成していてもよく、その際、前記の飽和及びヘテロ
アリール環には、R15及びR8が結合した窒素原子に加
え、Ｏ、Ｓ及び−Ｎ（R8）−から選ばれた１または２個
のヘテロ原子が含まれていてもよいし、前記飽和環には
１または２個の炭素炭素二重結合または三重結合が含ま
れていてもよく、さらに前記飽和及びヘテロアリール環
は、１から３個のR16基で置換されていてもよく； R9及びR10は、それぞれが独立して、ＨまたはC1−C6
アルキルであり； R11、R12、R13及びR14は、それぞれが独立して、Ｈ、
C1−C10アルキル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）及
び−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは０
から４までの整数）から選ばれ、その際、Ｈを除く前記
R11、R12、R13及びR14基は、１から３個のR16基で置換
されていてもよく； または、R11及びR13は、一緒になって−（CH2）ｐ−
（ｐは、４−７員環の飽和環を形成するよう、０から３
までの整数）を形成しており、その環には、１または２
個の炭素炭素二重結合または三重結合が含まれていても
よく； または、R13及びR14は、一緒になって４−10員環の単
環式または多環式飽和環、または５−10員環のヘテロア
リール環を形成しており、その際、前記飽和及びヘテロ
アリール環には、R13及びR14が結合した窒素原子に加
え、Ｏ、Ｓ及び−Ｎ（R8）−から選ばれた１または２個
のヘテロ原子が含まれていてもよいし、前記飽和環には
１または２個の炭素炭素二重結合または三重結合が含ま
れていてもよく、さらに、前記飽和及びヘテロアリール
環は、１から３個のR16基で置換されていてもよく； R15は、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニルま
たはC2−C10アルキニルであり、その際、前記R15基は、
ハロ及び−OR9からそれぞれ独立して選ばれた１から３
個の置換基で置換されていてもよく； R16は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）R17、−Ｃ
（Ｏ）OR17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−OC（Ｏ）OR17、−NR6C
（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1
−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−（CH2）ｍ（C6−C
10アリール）及び−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリ
ール）（ｍは０から４までの整数）から選ばれ、その
際、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ
（Ｏ）R17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−OC
（Ｏ）OR17、−NR6C（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）NR6R7、−NR6
R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシ
から独立して選ばれた１から２個の置換基で置換されて
いてもよく； R17は、それぞれ独立して、Ｈ、C1−C10アルキル、C2
−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）ｍ（C
6−C10アリール）及び−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロ
アリール）（ｍは０から４までの整数）から選ばれ； ただし、R3が−CH2S（Ｏ）nR8の場合、R8はＨではな
い。
式１の好ましい化合物には、R1がヒドロキシであり、
R2がヒドロキシであり、R3が−CH2NR8R15または−CH2SR
8であり、さらに、R4がＨである化合物が含まれる。
R2がヒドロキシであり、R3が−CH2NR8R15または−CH2SR
8であり、さらに、R4がＨである化合物が含まれる。
式１の他の好ましい化合物には、R1がヒドロキシであ
り、R2がヒドロキシであり、R3が−CH2NR8R15であり、R
4がＨであり、R15及びR8が、Ｈ、C1−C10アルキル、C2
−C10アルケニル及びC2−C10アルキニルからそれぞれ選
ばれる化合物が含まれ、その際、Ｈを除く前記R15及びR
8基は、ヒドロキシ、ハロ及びC1−C6アルコキシから独
立して選ばれた１または２個の置換基で置換されていて
もよい。前記の一般構造を有する特に好ましい化合物に
は、R15がＨであるか、または、以下の群：メチル、エ
チル、アリル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−メトキシ
エチル、シクロペンチル、３−メトキシプロピル、３−
エトキシプロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−
ヒドロキシエチル、シクロプロピル、2,2,2−トリフル
オロエチル、２−プロピニル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル
及びｎ−ヘキシルから選ばれ、R8もそれら群から独立し
て選ばれる化合物が含まれる。
り、R2がヒドロキシであり、R3が−CH2NR8R15であり、R
4がＨであり、R15及びR8が、Ｈ、C1−C10アルキル、C2
−C10アルケニル及びC2−C10アルキニルからそれぞれ選
ばれる化合物が含まれ、その際、Ｈを除く前記R15及びR
8基は、ヒドロキシ、ハロ及びC1−C6アルコキシから独
立して選ばれた１または２個の置換基で置換されていて
もよい。前記の一般構造を有する特に好ましい化合物に
は、R15がＨであるか、または、以下の群：メチル、エ
チル、アリル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−メトキシ
エチル、シクロペンチル、３−メトキシプロピル、３−
エトキシプロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−
ヒドロキシエチル、シクロプロピル、2,2,2−トリフル
オロエチル、２−プロピニル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル
及びｎ−ヘキシルから選ばれ、R8もそれら群から独立し
て選ばれる化合物が含まれる。
式１の他の好ましい化合物には、R1がヒドロキシであ
り、R2がヒドロキシであり、R3が−CH2NR8であり、R4が
Ｈであり、さらにR8が−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）
（ｍは０から４までの整数）である化合物が含まれる。
前記の一般構造を有する特に好ましい化合物には、R8が
フェニルまたはベンジルである化合物が含まれる。
り、R2がヒドロキシであり、R3が−CH2NR8であり、R4が
Ｈであり、さらにR8が−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）
（ｍは０から４までの整数）である化合物が含まれる。
前記の一般構造を有する特に好ましい化合物には、R8が
フェニルまたはベンジルである化合物が含まれる。
式１の他の好ましい化合物には、R1がヒドロキシであ
り、R2がヒドロキシであり、R3が−CH2NR15R8であり、R
4がＨであり、さらにR15及びR8が一緒になって飽和環を
形成している化合物が含まれる。前記の一般構造を有す
る特に好ましい化合物には、R15及びR8が一緒になって
ピペリジノ、トリメチレンイミノ及びモルフォリノ環を
形成している化合物が含まれる。
り、R2がヒドロキシであり、R3が−CH2NR15R8であり、R
4がＨであり、さらにR15及びR8が一緒になって飽和環を
形成している化合物が含まれる。前記の一般構造を有す
る特に好ましい化合物には、R15及びR8が一緒になって
ピペリジノ、トリメチレンイミノ及びモルフォリノ環を
形成している化合物が含まれる。
式１の他の好ましい化合物には、R1がヒドロキシであ
り、R2がヒドロキシであり、R3が−CH2NR15R8であり、R
4がＨであり、さらにR15及びR8が一緒になってヘテロア
リール環を形成している化合物が含まれ、その際、前記
環は１または２個のC1−C6アルキル基で置換されていて
もよい。前記の一般構造を有する特に好ましい化合物に
は、R15及びR8が一緒になってピロリジノ、トリアゾリ
ルまたはイミダゾリル環を形成している化合物が含ま
れ、その際、前記ヘテロアリール基は１または２個のメ
チル基で置換されていてもよい。
り、R2がヒドロキシであり、R3が−CH2NR15R8であり、R
4がＨであり、さらにR15及びR8が一緒になってヘテロア
リール環を形成している化合物が含まれ、その際、前記
環は１または２個のC1−C6アルキル基で置換されていて
もよい。前記の一般構造を有する特に好ましい化合物に
は、R15及びR8が一緒になってピロリジノ、トリアゾリ
ルまたはイミダゾリル環を形成している化合物が含ま
れ、その際、前記ヘテロアリール基は１または２個のメ
チル基で置換されていてもよい。
式１の他の好ましい化合物には、R1がヒドロキシであ
り、R2がヒドロキシであり、R3が−CH2SR8であり、R4が
Ｈであり、R8が、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル
及びC2−C10アルキニルから選ばれる化合物が含まれ、
その際、前記R8基は、ヒドロキシ、ハロ及びC1−C6アル
コキシから独立して選ばれた１または２個の置換基で置
換されていてもよい。前記の一般構造を有する特に好ま
しい化合物には、R8が、メチル、エチルまたは２−ヒド
ロキシエチルである化合物が含まれる。
り、R2がヒドロキシであり、R3が−CH2SR8であり、R4が
Ｈであり、R8が、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル
及びC2−C10アルキニルから選ばれる化合物が含まれ、
その際、前記R8基は、ヒドロキシ、ハロ及びC1−C6アル
コキシから独立して選ばれた１または２個の置換基で置
換されていてもよい。前記の一般構造を有する特に好ま
しい化合物には、R8が、メチル、エチルまたは２−ヒド
ロキシエチルである化合物が含まれる。
式１の他の好ましい化合物には、R1がヒドロキシであ
り、R2がヒドロキシであり、R4がＨであり、R3が、C1−
C10アルキル、C2−C10アルケニル及びC2−C10アルキニ
ルから選ばれる化合物が含まれ、その際、前記R3基は、
ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）R17、−NR6R7、ハロ、シアノ、
アジド、５−10員環ヘテロアリール及びC1−C6アルコキ
シから独立して選ばれた１または２個の置換基で置換さ
れていてもよい。前記の一般構造を有する特に好ましい
化合物には、R3が、メチル、アリル、ビニル、エチニ
ル、１−メチル−１−プロペニル、３−メトキシ−１−
プロピニル、３−ジメチルアミノ−１−プロピニル、２
−ピリジルエチニル、１−プロピニル、３−ヒドロキシ
−１−プロピニル、３−ヒドロキシ−１−プロペニル、
３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシ−１−プロペニ
ル、３−メトキシプロピル、１−プロピニル、ｎ−ブチ
ル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、ホルミ
ルエチル、６−シアノ−１−ペンチニル、３−ジメチル
アミノ−１−プロペニルまたは３−ジメチルアミノプロ
ピルである化合物が含まれる。
り、R2がヒドロキシであり、R4がＨであり、R3が、C1−
C10アルキル、C2−C10アルケニル及びC2−C10アルキニ
ルから選ばれる化合物が含まれ、その際、前記R3基は、
ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）R17、−NR6R7、ハロ、シアノ、
アジド、５−10員環ヘテロアリール及びC1−C6アルコキ
シから独立して選ばれた１または２個の置換基で置換さ
れていてもよい。前記の一般構造を有する特に好ましい
化合物には、R3が、メチル、アリル、ビニル、エチニ
ル、１−メチル−１−プロペニル、３−メトキシ−１−
プロピニル、３−ジメチルアミノ−１−プロピニル、２
−ピリジルエチニル、１−プロピニル、３−ヒドロキシ
−１−プロピニル、３−ヒドロキシ−１−プロペニル、
３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシ−１−プロペニ
ル、３−メトキシプロピル、１−プロピニル、ｎ−ブチ
ル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、ホルミ
ルエチル、６−シアノ−１−ペンチニル、３−ジメチル
アミノ−１−プロペニルまたは３−ジメチルアミノプロ
ピルである化合物が含まれる。
式１の他の好ましい化合物には、R1がヒドロキシであ
り、R2がヒドロキシであり、R4がＨであり、さらにR3が
−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは０か
ら４までの整数）である化合物が含まれる。前記の一般
構造を有する特に好ましい化合物には、R3が、２−チエ
ニル、２−ピリジル、１−メチル−２−イミダゾリル、
２−フリルまたは１−メチル−２−ピロリルである化合
物が含まれる。
り、R2がヒドロキシであり、R4がＨであり、さらにR3が
−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは０か
ら４までの整数）である化合物が含まれる。前記の一般
構造を有する特に好ましい化合物には、R3が、２−チエ
ニル、２−ピリジル、１−メチル−２−イミダゾリル、
２−フリルまたは１−メチル−２−ピロリルである化合
物が含まれる。
式１の他の好ましい化合物には、R1がヒドロキシであ
り、R2がヒドロキシであり、R4がＨであり、さらにR3が
−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）（ｍは０から４までの
整数）である化合物が含まれる。前記の一般構造を有す
る特に好ましい化合物には、R3がフェニルである化合物
が含まれる。
り、R2がヒドロキシであり、R4がＨであり、さらにR3が
−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）（ｍは０から４までの
整数）である化合物が含まれる。前記の一般構造を有す
る特に好ましい化合物には、R3がフェニルである化合物
が含まれる。
式１の特殊な化合物には、R2及びR3が一緒になって下
記のようなオキザゾリル環 を形成している化合物が含まれ、その際、式中R5は上記
定義の通りである。
記のようなオキザゾリル環 を形成している化合物が含まれ、その際、式中R5は上記
定義の通りである。
式１の特殊な化合物には、R3が以下のもの： から選ばれる化合物が含まれ、その際、式中X3は、Ｏ、
Ｓまたは−Ｎ（R15）−であり、及び、式中−OR9基は、
フェニル基の可能ないかなる炭素と結合していてもよ
い。
Ｓまたは−Ｎ（R15）−であり、及び、式中−OR9基は、
フェニル基の可能ないかなる炭素と結合していてもよ
い。
また本発明は、治療に有効量の式１化合物または医薬
として使用可能なそれらの塩を、医薬として使用可能な
キャリヤーと共に含む、哺乳動物、魚または鳥における
細菌または原虫感染を治療するための医薬組成物に関す
る。
として使用可能なそれらの塩を、医薬として使用可能な
キャリヤーと共に含む、哺乳動物、魚または鳥における
細菌または原虫感染を治療するための医薬組成物に関す
る。
また本発明は、哺乳動物、魚または鳥に対し、治療に
有効量の式１化合物または医薬として使用可能なそれら
の塩を投与することを含む、前記哺乳動物、魚または鳥
における細菌または原虫感染を治療するための方法に関
する。
有効量の式１化合物または医薬として使用可能なそれら
の塩を投与することを含む、前記哺乳動物、魚または鳥
における細菌または原虫感染を治療するための方法に関
する。
本文で用いる際、“治療”という用語には、特に指示
がない限り、本発明の方法に示したように、細菌または
原虫感染の治療及び予防が含まれるものとする。
がない限り、本発明の方法に示したように、細菌または
原虫感染の治療及び予防が含まれるものとする。
本文で用いる際、“細菌感染”及び“原虫感染”とい
う用語には、特に指示がない限り、哺乳動物、魚または
鳥において起こる細菌感染及び原虫感染と同様、本発明
の化合物のような抗生物質を投与することにより、治療
または予防が可能な、細菌感染及び原虫感染の関連疾患
も含まれるものとする。このような細菌感染及び原虫感
染、及びそのような感染の関連疾患には、以下のもの：
肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）、ヘモ
フィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenza
e）、モラクセラ・カタル（Moraxella catarrhali
s）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）また
はペプトレンサ球菌属（Peptostreptococcus）による感
染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃
炎及び乳突炎；化膿レンサ球菌（Streptococcus pyoge
nes）、Ｃ及びＤ群レンサ球菌（GroupsC and Ｇ str
eptococci）、クロストリジウム・ジフテリア（Clostri
dium diptheriae）またはアクチノバシラス・ヘモリチ
カム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関
連した咽頭炎、リウマチ熱及び糸球体腎炎；肺炎マイコ
プラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、レジオネラ・ニ
ュウモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎レン
サ球菌、ヘモフィルス・インフルエンザまたは肺炎クラ
ミジア（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連し
た気道感染；黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陽性ブドウ
球菌（Cagulase−positive staphylococci）（例え
ば、表皮ブドウ球菌（S.epidermidis）、スタフィロコ
ッカス・ヘモリチカス（S.hemolyticus）等）、化膿レ
ンサ球菌、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Strept
ococcus agalactiae）、Ｃ−Ｆ群レンサ球菌（Strepto
coccal groupsC−Ｆ）（微小コロニーのストレプトコ
ッカス）、ビリダンスレンサ球菌（viridans streptoc
occi）、コリネバクテリウム・ミヌチシマム（Coryneba
cterium minutissimum）、クロストリジウム属（Clost
ridium spp.）またはバルトネラ・ヘンセラエ（Barton
ella henselae）による感染に関連した、合併症を伴わ
ない皮膚及び柔組織感染、膿瘍及び骨髄炎、及び産褥期
熱；スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylo
coccus saprophyticus）または腸球菌属（Enterococcu
s spp.）による感染に関連した合併症を伴わない急性
尿路感染；尿道炎及び子宮頚炎；クラミジア・トラコー
マ（Chlamydia trachomatis）、デュクレー桿菌（Haem
ophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ（Treponema p
allidum）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureapla
sma urealyticum）、または淋菌（Neiserria gonorrh
eae）による感染に関連した性的伝染病；黄色ブドウ球
菌（食中毒及び毒性ショック症候群）またはＡ、Ｂ及び
Ｃ群レンサ球菌による感染に関連した毒素疾患；ヘリコ
バクター・ピローリ（Helicobacter pylon）による感
染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア（Borrella recurr
entis）による感染に関連した全身性熱性症候群；ボレ
リア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）に
よる感染に関連したライム病；クラミジア・トラコー
マ、淋菌、黄色ブドウ球菌、肺炎レンサ球菌、化膿レン
サ球菌、ヘモフィルス・インフルエンザまたはリステリ
ア属（Listeria spp.）による感染に関連した結膜炎、
角膜炎及び涙のう炎；トリ型結核菌（Mycobacterium a
vium）またはマイコンバクテリウム・イントラセルラー
（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連
した散在性トリ型結核菌症候群（MAC）；カンピロバク
ター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感
染による胃腸炎；クリプトストリジウム属（Cryptospor
idium spp.）による感染に関連した腸管原虫；ビリダ
ンスレンサ球菌（viridans streptococci）による感染
に関連した歯性感染；百日咳菌（Bordetella pertussi
s）による感染に関連した持続性の咳；クロストリジウ
ム・パストリアヌム（Clostridium perfringens）また
はバクトロイデス属（Bacteroides spp.）による感染
に関連したガス壊疽；及び、ヘリコバクター・ピローリ
または肺炎クラミジアによる感染に関連したアテローム
性動脈硬化症が含まれる。動物において、治療または予
防が可能な細菌感染及び原虫感染、及びそのような感染
に関連した疾患には以下のもの：パスツレラ・ヘモリチ
カ（P.haem.）、動物パスツレラ症病原菌（P.multocid
a）、マイコプラズマ・ボビス（Mycoplasma bovis）ま
たはボルデテラ属（Bordetella spp.）による感染に関
連したウシの呼吸性疾患；大腸菌（E.coli）または原虫
（例えば、コクシジウム、クリプトスポリディア（cryp
tosporidia）等）による感染に関連したウシの小腸疾
患；黄色ブドウ球菌、ストレプトコッカス・ウベリス
（Strep.uberis）、ストレプトコッカス・アガラクチ
エ、ストレプトコッカス・ジスガラクチエ（Strep.dysg
aiactiae）、クレブシエラ属（Klebsiella spp.）、コ
リネバクテリウムまたはエンテロコッカス属（Enteroco
ccus spp.）による感染に関連した乳牛の乳房炎;A.プ
レウロ（A.pleuro）、動物パスツレラ症病原菌またはマ
イコプラズマ属による感染に関連した豚の呼吸性疾患；
大腸菌、ラウソニア・イントラセルラーリス（Lawsonia
intracellularis）、サルモネラ（Salmonella）また
はセルプリナ・ヒヨジイシンテリアエ（Serpulina hyo
dyisinteriae）による感染に関連した豚の腸疾患；フゾ
バクテリウム属（Fusobacterum necrophorum）による
感染に関連したウシの腐蹄症；大腸菌による感染に関連
したウシの子宮炎；フゾバクテリウム・腸球菌（Fusoba
cterum necrophorum）またはバクテロイデス・ノドサ
ス（Bacteroides nodosus）による感染に関連した毛様
疣贅（hairy warts）；ウシモラクセラ（Moraxella b
ovis）による感染に関連した流行性結膜炎；原虫（例え
ば、ネオスポリウム（neosporium））による感染に関連
したウシの早産；大腸菌による感染に関連した犬及び猫
の尿路感染；表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・イ
ンターメディアス（Staph.intermedius）、コアグラー
ゼ陰性スタフィロコッカスまたは動物パスツレラ症病原
菌による感染に関連した犬及び猫の皮膚及び柔組織感
染；及び、アルカリゲネス属（Alcaligenes spp.）、
バクテロイデス属、クロストリジウム属、エンテロバク
ター属、ユウバクテリウム（Eubacterium）、ペプトレ
ンサ球菌、ポルフィロモナス（Porphyromonas）または
プレボテラ（Provotella）による感染に関連した犬及び
猫の歯及び口のう感染が含まれる。本発明に従って治療
または予防が可能な他の細菌感染及び原虫感染、及びそ
のような感染に関連した疾患は、J.P.Sanford等の“The
Sanford Guide To Antimicrobial Therapy"26巻
（Antimicrobial Therapy社、1996年）に記載がある。
う用語には、特に指示がない限り、哺乳動物、魚または
鳥において起こる細菌感染及び原虫感染と同様、本発明
の化合物のような抗生物質を投与することにより、治療
または予防が可能な、細菌感染及び原虫感染の関連疾患
も含まれるものとする。このような細菌感染及び原虫感
染、及びそのような感染の関連疾患には、以下のもの：
肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）、ヘモ
フィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenza
e）、モラクセラ・カタル（Moraxella catarrhali
s）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）また
はペプトレンサ球菌属（Peptostreptococcus）による感
染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃
炎及び乳突炎；化膿レンサ球菌（Streptococcus pyoge
nes）、Ｃ及びＤ群レンサ球菌（GroupsC and Ｇ str
eptococci）、クロストリジウム・ジフテリア（Clostri
dium diptheriae）またはアクチノバシラス・ヘモリチ
カム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関
連した咽頭炎、リウマチ熱及び糸球体腎炎；肺炎マイコ
プラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、レジオネラ・ニ
ュウモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎レン
サ球菌、ヘモフィルス・インフルエンザまたは肺炎クラ
ミジア（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連し
た気道感染；黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陽性ブドウ
球菌（Cagulase−positive staphylococci）（例え
ば、表皮ブドウ球菌（S.epidermidis）、スタフィロコ
ッカス・ヘモリチカス（S.hemolyticus）等）、化膿レ
ンサ球菌、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Strept
ococcus agalactiae）、Ｃ−Ｆ群レンサ球菌（Strepto
coccal groupsC−Ｆ）（微小コロニーのストレプトコ
ッカス）、ビリダンスレンサ球菌（viridans streptoc
occi）、コリネバクテリウム・ミヌチシマム（Coryneba
cterium minutissimum）、クロストリジウム属（Clost
ridium spp.）またはバルトネラ・ヘンセラエ（Barton
ella henselae）による感染に関連した、合併症を伴わ
ない皮膚及び柔組織感染、膿瘍及び骨髄炎、及び産褥期
熱；スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylo
coccus saprophyticus）または腸球菌属（Enterococcu
s spp.）による感染に関連した合併症を伴わない急性
尿路感染；尿道炎及び子宮頚炎；クラミジア・トラコー
マ（Chlamydia trachomatis）、デュクレー桿菌（Haem
ophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ（Treponema p
allidum）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureapla
sma urealyticum）、または淋菌（Neiserria gonorrh
eae）による感染に関連した性的伝染病；黄色ブドウ球
菌（食中毒及び毒性ショック症候群）またはＡ、Ｂ及び
Ｃ群レンサ球菌による感染に関連した毒素疾患；ヘリコ
バクター・ピローリ（Helicobacter pylon）による感
染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア（Borrella recurr
entis）による感染に関連した全身性熱性症候群；ボレ
リア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）に
よる感染に関連したライム病；クラミジア・トラコー
マ、淋菌、黄色ブドウ球菌、肺炎レンサ球菌、化膿レン
サ球菌、ヘモフィルス・インフルエンザまたはリステリ
ア属（Listeria spp.）による感染に関連した結膜炎、
角膜炎及び涙のう炎；トリ型結核菌（Mycobacterium a
vium）またはマイコンバクテリウム・イントラセルラー
（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連
した散在性トリ型結核菌症候群（MAC）；カンピロバク
ター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感
染による胃腸炎；クリプトストリジウム属（Cryptospor
idium spp.）による感染に関連した腸管原虫；ビリダ
ンスレンサ球菌（viridans streptococci）による感染
に関連した歯性感染；百日咳菌（Bordetella pertussi
s）による感染に関連した持続性の咳；クロストリジウ
ム・パストリアヌム（Clostridium perfringens）また
はバクトロイデス属（Bacteroides spp.）による感染
に関連したガス壊疽；及び、ヘリコバクター・ピローリ
または肺炎クラミジアによる感染に関連したアテローム
性動脈硬化症が含まれる。動物において、治療または予
防が可能な細菌感染及び原虫感染、及びそのような感染
に関連した疾患には以下のもの：パスツレラ・ヘモリチ
カ（P.haem.）、動物パスツレラ症病原菌（P.multocid
a）、マイコプラズマ・ボビス（Mycoplasma bovis）ま
たはボルデテラ属（Bordetella spp.）による感染に関
連したウシの呼吸性疾患；大腸菌（E.coli）または原虫
（例えば、コクシジウム、クリプトスポリディア（cryp
tosporidia）等）による感染に関連したウシの小腸疾
患；黄色ブドウ球菌、ストレプトコッカス・ウベリス
（Strep.uberis）、ストレプトコッカス・アガラクチ
エ、ストレプトコッカス・ジスガラクチエ（Strep.dysg
aiactiae）、クレブシエラ属（Klebsiella spp.）、コ
リネバクテリウムまたはエンテロコッカス属（Enteroco
ccus spp.）による感染に関連した乳牛の乳房炎;A.プ
レウロ（A.pleuro）、動物パスツレラ症病原菌またはマ
イコプラズマ属による感染に関連した豚の呼吸性疾患；
大腸菌、ラウソニア・イントラセルラーリス（Lawsonia
intracellularis）、サルモネラ（Salmonella）また
はセルプリナ・ヒヨジイシンテリアエ（Serpulina hyo
dyisinteriae）による感染に関連した豚の腸疾患；フゾ
バクテリウム属（Fusobacterum necrophorum）による
感染に関連したウシの腐蹄症；大腸菌による感染に関連
したウシの子宮炎；フゾバクテリウム・腸球菌（Fusoba
cterum necrophorum）またはバクテロイデス・ノドサ
ス（Bacteroides nodosus）による感染に関連した毛様
疣贅（hairy warts）；ウシモラクセラ（Moraxella b
ovis）による感染に関連した流行性結膜炎；原虫（例え
ば、ネオスポリウム（neosporium））による感染に関連
したウシの早産；大腸菌による感染に関連した犬及び猫
の尿路感染；表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・イ
ンターメディアス（Staph.intermedius）、コアグラー
ゼ陰性スタフィロコッカスまたは動物パスツレラ症病原
菌による感染に関連した犬及び猫の皮膚及び柔組織感
染；及び、アルカリゲネス属（Alcaligenes spp.）、
バクテロイデス属、クロストリジウム属、エンテロバク
ター属、ユウバクテリウム（Eubacterium）、ペプトレ
ンサ球菌、ポルフィロモナス（Porphyromonas）または
プレボテラ（Provotella）による感染に関連した犬及び
猫の歯及び口のう感染が含まれる。本発明に従って治療
または予防が可能な他の細菌感染及び原虫感染、及びそ
のような感染に関連した疾患は、J.P.Sanford等の“The
Sanford Guide To Antimicrobial Therapy"26巻
（Antimicrobial Therapy社、1996年）に記載がある。
また本発明は、上記式１の化合物または医薬として使
用可能なその塩の製法に関するものであり、その際、式
中R3は、−CH2S（Ｏ）nR8、−CH2OR8または−CH2NR8R15
であり、その際、ｎ、R15及びR8は上記定義の通りであ
るが、ただし、R3が−CH2S（Ｏ）nR8の場合、R8はＨで
はない。さらにその製法には、式 で表され、式中Ｘ、R1及びR4が上記定義の通りである化
合物を、式HSR8、HOR8またはHNR15R8の化合物（ｎ、R15
及びR8は上記定義の通りである）と処理することが含ま
れており、その際、−SR8置換は、−Ｓ（Ｏ）R8または
−Ｓ（Ｏ）2R8へとさらに酸化されてもよい。
用可能なその塩の製法に関するものであり、その際、式
中R3は、−CH2S（Ｏ）nR8、−CH2OR8または−CH2NR8R15
であり、その際、ｎ、R15及びR8は上記定義の通りであ
るが、ただし、R3が−CH2S（Ｏ）nR8の場合、R8はＨで
はない。さらにその製法には、式 で表され、式中Ｘ、R1及びR4が上記定義の通りである化
合物を、式HSR8、HOR8またはHNR15R8の化合物（ｎ、R15
及びR8は上記定義の通りである）と処理することが含ま
れており、その際、−SR8置換は、−Ｓ（Ｏ）R8または
−Ｓ（Ｏ）2R8へとさらに酸化されてもよい。
式１の化合物または医薬として使用可能なその塩の上
記製法をさらにもう一つの見方をすれば、上記式３の化
合物は、式 で表され、式中Ｘ、R1及びR4が上記定義の通りである化
合物を、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブト
キシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、1,
1,3,3−テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデカ−７−エン、1,5−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノン−５−エン、カリウムヘキサメチルジシ
ラジド（KHMDS）、カリウムエトキシドまたはナトリウ
ムメトキシドのような塩基、好ましくはKHMDS、または
水素化ナトリウムのようなナトリウム含有塩基の存在
下、（CH3）3S（Ｏ）nX2（式中ｎは０または１であり、
X2はハロ、−BF4または−PF6であり、好ましくはヨード
または−BF4である）と処理することによって製造され
る。
記製法をさらにもう一つの見方をすれば、上記式３の化
合物は、式 で表され、式中Ｘ、R1及びR4が上記定義の通りである化
合物を、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブト
キシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、1,
1,3,3−テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデカ−７−エン、1,5−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノン−５−エン、カリウムヘキサメチルジシ
ラジド（KHMDS）、カリウムエトキシドまたはナトリウ
ムメトキシドのような塩基、好ましくはKHMDS、または
水素化ナトリウムのようなナトリウム含有塩基の存在
下、（CH3）3S（Ｏ）nX2（式中ｎは０または１であり、
X2はハロ、−BF4または−PF6であり、好ましくはヨード
または−BF4である）と処理することによって製造され
る。
また本発明は、先に示したように、式１の化合物及び
医薬として使用可能なそれらの塩を製造する際に有用
な、上記式２及び３の化合物に関する。
医薬として使用可能なそれらの塩を製造する際に有用
な、上記式２及び３の化合物に関する。
本文で用いる場合、“ヒドロキシ保護基”という用語
には、他に指示がない限り、アセチル、ベンジルオキシ
カルボニル、及びT.W.Green,P.G.M.Wutsの“Protective
Groups In Organic Synthesis"（J.Wiley＆Sons、
1991年）中に記載の基を含めた、技術熟練者にはよく知
られた様々なヒドロキシ保護基が含まれる。
には、他に指示がない限り、アセチル、ベンジルオキシ
カルボニル、及びT.W.Green,P.G.M.Wutsの“Protective
Groups In Organic Synthesis"（J.Wiley＆Sons、
1991年）中に記載の基を含めた、技術熟練者にはよく知
られた様々なヒドロキシ保護基が含まれる。
本文で用いる場合、“ハロ”という用語には、他に指
示がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード
が含まれる。
示がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード
が含まれる。
本文で用いる場合、“アルキル”という用語には、他
に指示がない限り、直鎖、環状または分枝鎖部分を有す
る、またはそれらを混合して有する一価の飽和炭化水素
ラジカルが含まれる。環状部分と言う場合、前記アルキ
ルには少なくとも３個の炭素が存在していなければなら
ないと理解される。このような環状部分には、シクロプ
ロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが含まれる。
に指示がない限り、直鎖、環状または分枝鎖部分を有す
る、またはそれらを混合して有する一価の飽和炭化水素
ラジカルが含まれる。環状部分と言う場合、前記アルキ
ルには少なくとも３個の炭素が存在していなければなら
ないと理解される。このような環状部分には、シクロプ
ロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが含まれる。
本文で用いる場合、“アルコキシ”という用語には、
他に指示がない限り、−Ｏ−アルキル基が含まれ、その
際のアルキルは上記定義の通りである。
他に指示がない限り、−Ｏ−アルキル基が含まれ、その
際のアルキルは上記定義の通りである。
本文で用いる場合、“アリール”という用語には、他
に指示がない限り、フェニルまたはナフチルのように、
芳香族炭化水素から水素が１個なくなることによって誘
導される有機ラジカルが含まれる。
に指示がない限り、フェニルまたはナフチルのように、
芳香族炭化水素から水素が１個なくなることによって誘
導される有機ラジカルが含まれる。
本文で用いる場合、“５−10員環ヘテロアリール”と
いう用語には、他に指示がない限り、それぞれＯ、Ｓ及
びＮから選んだ１個以上のヘテロ原子を有する芳香族ヘ
テロ環基が含まれ、その際、その環システム中には、そ
れぞれ５から10個の原子が含まれている。５−10員環ヘ
テロアリール基の適当な例には、ピリジニル、イミダゾ
リル、ピリミジニル、ピラゾリル、（1,2,3）−及び
（1,2,4）−トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリ
ル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピロリル及
びチアゾリルが含まれる。
いう用語には、他に指示がない限り、それぞれＯ、Ｓ及
びＮから選んだ１個以上のヘテロ原子を有する芳香族ヘ
テロ環基が含まれ、その際、その環システム中には、そ
れぞれ５から10個の原子が含まれている。５−10員環ヘ
テロアリール基の適当な例には、ピリジニル、イミダゾ
リル、ピリミジニル、ピラゾリル、（1,2,3）−及び
（1,2,4）−トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリ
ル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピロリル及
びチアゾリルが含まれる。
“医薬として使用可能な塩”という表現には、他に指
示がない限り、本発明の化合物中に存在しうる酸性また
は塩基性の基の塩が含まれる。本来が塩基性である本発
明の化合物は、様々な無機及び有機酸と多種多様な塩を
形成しうる。このような塩基性化合物の医薬として使用
可能な酸付加塩を製造する際、使用可能な酸とは、無毒
性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に使用可能な陰イオ
ンを含む塩を形成する酸であり、例えば、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸
性リン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、
クエン酸、酸性クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒
石酸、アスコルビン酸、琥珀酸、マレイン酸、ゲンチシ
ン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ
酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸及びパモ酸［すなわち、1,1′−メチレン−ビス
−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩がある。ア
ミノ部分を含む本発明の化合物は、上記の酸に加え、様
々なアミノ酸と医薬として使用可能な塩を形成すること
も可能である。
示がない限り、本発明の化合物中に存在しうる酸性また
は塩基性の基の塩が含まれる。本来が塩基性である本発
明の化合物は、様々な無機及び有機酸と多種多様な塩を
形成しうる。このような塩基性化合物の医薬として使用
可能な酸付加塩を製造する際、使用可能な酸とは、無毒
性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に使用可能な陰イオ
ンを含む塩を形成する酸であり、例えば、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸
性リン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、
クエン酸、酸性クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒
石酸、アスコルビン酸、琥珀酸、マレイン酸、ゲンチシ
ン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ
酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸及びパモ酸［すなわち、1,1′−メチレン−ビス
−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩がある。ア
ミノ部分を含む本発明の化合物は、上記の酸に加え、様
々なアミノ酸と医薬として使用可能な塩を形成すること
も可能である。
本来が酸性である本発明の化合物は、薬理学的に使用
可能な様々な陽イオンと塩基塩を形成し得る。このよう
な塩の例には、本発明化合物のアルカリ金属またはアル
カリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナ
トリウム及びカリウム塩が含まれる。
可能な様々な陽イオンと塩基塩を形成し得る。このよう
な塩の例には、本発明化合物のアルカリ金属またはアル
カリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナ
トリウム及びカリウム塩が含まれる。
本発明のいくつかの化合物は非対称中心を有するた
め、異なる鏡像体及びジアスレオ異性体として存在する
ことがある。本発明は、本発明化合物の全ての光学及び
立体異性体、及びそれらの混合物の用途に関するもので
あり、さらに、それらを用いた、またはそれらを含む全
ての医薬組成物及び治療方法とに関する。
め、異なる鏡像体及びジアスレオ異性体として存在する
ことがある。本発明は、本発明化合物の全ての光学及び
立体異性体、及びそれらの混合物の用途に関するもので
あり、さらに、それらを用いた、またはそれらを含む全
ての医薬組成物及び治療方法とに関する。
本発明には、１個以上の水素、炭素または他の原子
が、それらの同位体で置換された本発明化合物、及びそ
れらの医薬として使用可能な塩が含まれる。このような
化合物は、代謝薬物動力学的研究及び結合アッセイにお
いて、研究及び診断道具として有用となる可能性があ
る。
が、それらの同位体で置換された本発明化合物、及びそ
れらの医薬として使用可能な塩が含まれる。このような
化合物は、代謝薬物動力学的研究及び結合アッセイにお
いて、研究及び診断道具として有用となる可能性があ
る。
発明の詳細な説明 本発明化合物は、下記のスキーム１−３、及びそれに
続く説明に従って製造可能である。以下のスキーム中、
他に指示がない限り、置換基Ｘ、R1、R2、R3、R4、R5、
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16
及びR17は、上記定義の通りである。
続く説明に従って製造可能である。以下のスキーム中、
他に指示がない限り、置換基Ｘ、R1、R2、R3、R4、R5、
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16
及びR17は、上記定義の通りである。
本発明には、出発原料として様々なマクロライド鋳型
が用いられる。それらには、アジスロマイシン、エリス
マイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシルアミ
ン及びそれらの類似体が含まれる。アジスロマイシン
は、先に言及した米国特許4,474,768及び4,517,359に記
載の方法に従って製造可能である。エリスロマイシン
は、米国特許2,653,899及び2,823,203に記載の方法に従
って製造または単離が可能である。クラリスロマイシン
は、米国特許4,331,803に記載の方法に従って製造可能
である。
が用いられる。それらには、アジスロマイシン、エリス
マイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシルアミ
ン及びそれらの類似体が含まれる。アジスロマイシン
は、先に言及した米国特許4,474,768及び4,517,359に記
載の方法に従って製造可能である。エリスロマイシン
は、米国特許2,653,899及び2,823,203に記載の方法に従
って製造または単離が可能である。クラリスロマイシン
は、米国特許4,331,803に記載の方法に従って製造可能
である。
前記出発原料は様々な改良が可能であるが、それに先
立つ官能基の適当な保護と、望みの改良が終わった後の
脱保護とが必要となる。本発明のマクロライド化合物に
おけるアミノ部分を保護する際、最も一般的に用いられ
るのは、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）またはｔ−
ブチルオキシカルボニル（Boc）基である。ヒドロキシ
基は、通常、アセテートまたはCbzカーボネートとして
保護される。本発明で申請される一般的なタイプのマク
ロライド分子においては、様々なヒドロキシ基の相対反
応性が十分に知られている。反応性におけるこのような
違いが、本発明化合物の別な部分の選択的改良を可能に
している。
立つ官能基の適当な保護と、望みの改良が終わった後の
脱保護とが必要となる。本発明のマクロライド化合物に
おけるアミノ部分を保護する際、最も一般的に用いられ
るのは、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）またはｔ−
ブチルオキシカルボニル（Boc）基である。ヒドロキシ
基は、通常、アセテートまたはCbzカーボネートとして
保護される。本発明で申請される一般的なタイプのマク
ロライド分子においては、様々なヒドロキシ基の相対反
応性が十分に知られている。反応性におけるこのような
違いが、本発明化合物の別な部分の選択的改良を可能に
している。
上記スキームにおいて、Ｃ−２′ヒドロキシ基（R4は
Ｈ）は、ジクロロメタン中、外から塩基を加えることな
く、マクロライド化合物を１当量の無水酢酸と処理する
ことによって選択的に保護され、R4がアセチルの対応す
る化合物が得られる。このアセチル保護基は、式３の化
合物を、23−65℃で10−48時間メタノールと処理するこ
とによって除去可能である。またＣ−２′ヒドロキシ
は、Cbz基のような、技術熟練者にはよく知られた他の
保護基で保護することもできる。またＸが−CH2NH−の
場合、Ｃ−９アミノ基も、さらに合成的改良を行うのに
先立ち保護が必要なこともある。アミノ部分の適当な保
護基は、Cbz及びBoc基である。Ｃ−９アミノ基の保護に
は、マクロライドを無水テトラヒドロフラン（THF）
中、ｔ−ブチルジカーボネートと処理して、または、ベ
ンジルオキシカルボニルＮ−ヒドロキシスクシンイミド
エステルまたはベンジルクロロホルメートと処理して、
そのアミノ基をｔ−ブチルまたはベンジルカーバメート
として保護してもよい。Ｃ−９アミノ及びＣ−２′ヒド
ロキシは、共に、式２の化合物をTHF及び水中、ベンジ
ルクロロホルメートと処理することにより、１ステップ
でCbz基による選択的保護が可能である。Boc基は、酸処
理による除去が可能であり、Cbz基は、通常の触媒水素
化による除去が可能である。以下の記載では、Ｘが−CH
2NH−の場合、Ｃ−９アミノ部分は、Ｃ−２′ヒドロキ
シ基と同様、技術熟練者が適当と認める方法で保護及び
脱保護されることが分かる。
Ｈ）は、ジクロロメタン中、外から塩基を加えることな
く、マクロライド化合物を１当量の無水酢酸と処理する
ことによって選択的に保護され、R4がアセチルの対応す
る化合物が得られる。このアセチル保護基は、式３の化
合物を、23−65℃で10−48時間メタノールと処理するこ
とによって除去可能である。またＣ−２′ヒドロキシ
は、Cbz基のような、技術熟練者にはよく知られた他の
保護基で保護することもできる。またＸが−CH2NH−の
場合、Ｃ−９アミノ基も、さらに合成的改良を行うのに
先立ち保護が必要なこともある。アミノ部分の適当な保
護基は、Cbz及びBoc基である。Ｃ−９アミノ基の保護に
は、マクロライドを無水テトラヒドロフラン（THF）
中、ｔ−ブチルジカーボネートと処理して、または、ベ
ンジルオキシカルボニルＮ−ヒドロキシスクシンイミド
エステルまたはベンジルクロロホルメートと処理して、
そのアミノ基をｔ−ブチルまたはベンジルカーバメート
として保護してもよい。Ｃ−９アミノ及びＣ−２′ヒド
ロキシは、共に、式２の化合物をTHF及び水中、ベンジ
ルクロロホルメートと処理することにより、１ステップ
でCbz基による選択的保護が可能である。Boc基は、酸処
理による除去が可能であり、Cbz基は、通常の触媒水素
化による除去が可能である。以下の記載では、Ｘが−CH
2NH−の場合、Ｃ−９アミノ部分は、Ｃ−２′ヒドロキ
シ基と同様、技術熟練者が適当と認める方法で保護及び
脱保護されることが分かる。
スキーム１において、式２の化合物は、1988年のthe
Journal of Antibiotics、1029−1047ページに記載
の１個以上の方法を含めた、技術熟練者にはよく知られ
た方法に従って製造することが可能である。スキーム１
のステップ１において、式２の化合物を、THF、エチレ
ングリコールジメチルエーテル（DME）、ジイソプロピ
ルエーテル、トルエン、ジエチルエーテル、テトラメチ
ルエチレンジアミン（TMEDA）、ヘキサン、または前記
溶媒２種以上の混合溶媒中、好ましくはエーテル溶媒
中、約−78℃からほぼ室温（20−25℃）までの温度で、
R3MgX1またはR3−Li及びMg（X1）２（X1はクロロまたは
ブロモのようなハリド）と処理すると、式１で表され、
式中R2がヒドロキシであり、R1、R3及びR4が上記定義の
通りである化合物が得られる。
Journal of Antibiotics、1029−1047ページに記載
の１個以上の方法を含めた、技術熟練者にはよく知られ
た方法に従って製造することが可能である。スキーム１
のステップ１において、式２の化合物を、THF、エチレ
ングリコールジメチルエーテル（DME）、ジイソプロピ
ルエーテル、トルエン、ジエチルエーテル、テトラメチ
ルエチレンジアミン（TMEDA）、ヘキサン、または前記
溶媒２種以上の混合溶媒中、好ましくはエーテル溶媒
中、約−78℃からほぼ室温（20−25℃）までの温度で、
R3MgX1またはR3−Li及びMg（X1）２（X1はクロロまたは
ブロモのようなハリド）と処理すると、式１で表され、
式中R2がヒドロキシであり、R1、R3及びR4が上記定義の
通りである化合物が得られる。
スキーム２には、エポキシド中間体を用いる式１の化
合物の製法が示されている。スキーム２のステップ１に
おいて、式３の化合物は、二種の方法で製造可能であ
る。一つの方法（方法Ａ）では、式２の化合物を、TH
F、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミド（DMF）または
メチルスルホキシド（DMSO）のような溶媒中、または前
記溶媒二種以上の混合溶媒中、約０℃から約60℃までの
温度で、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、1,
1,3,3−テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデカ−７−エン、1,5−ジアザビシクロ
［4.3.O］ノン−５−エン、カリウムエトキシドまたは
ナトリウムメトキシド、好ましくは水素化ナトリウムの
ようなナトリウム含有塩基の存在下、（CH3）3S（Ｏ）X
2（X2はハロ、−BF4または−PF6、好ましくはヨード）
と処理して、エポキシド部分が下記の配置 が優位である式３の化合物を得ている。
合物の製法が示されている。スキーム２のステップ１に
おいて、式３の化合物は、二種の方法で製造可能であ
る。一つの方法（方法Ａ）では、式２の化合物を、TH
F、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミド（DMF）または
メチルスルホキシド（DMSO）のような溶媒中、または前
記溶媒二種以上の混合溶媒中、約０℃から約60℃までの
温度で、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、1,
1,3,3−テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデカ−７−エン、1,5−ジアザビシクロ
［4.3.O］ノン−５−エン、カリウムエトキシドまたは
ナトリウムメトキシド、好ましくは水素化ナトリウムの
ようなナトリウム含有塩基の存在下、（CH3）3S（Ｏ）X
2（X2はハロ、−BF4または−PF6、好ましくはヨード）
と処理して、エポキシド部分が下記の配置 が優位である式３の化合物を得ている。
第二の方法（方法Ｂ）では、式２の化合物を、THF、
エーテル溶媒、DMFまたはDMSOのような溶媒中、または
前記溶媒二種以上の混合溶媒中、約０℃から約60℃まで
の温度で、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブ
トキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、
1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシク
ロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン、1,5−ジアザビシクロ
［4.3.O］ノン−５−エン、カリウムエトキシドまたは
カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）またはナト
リウムメトキシド、好ましくはKHMDSのような塩基の存
在下、（CH3）3SX2（X2はハロ、−BF4または−PF6、好
ましくは−BF4）と処理して、エポキシド部分が下記の
配置 が優位である式３の化合物を得ている。
エーテル溶媒、DMFまたはDMSOのような溶媒中、または
前記溶媒二種以上の混合溶媒中、約０℃から約60℃まで
の温度で、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブ
トキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、
1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシク
ロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン、1,5−ジアザビシクロ
［4.3.O］ノン−５−エン、カリウムエトキシドまたは
カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）またはナト
リウムメトキシド、好ましくはKHMDSのような塩基の存
在下、（CH3）3SX2（X2はハロ、−BF4または−PF6、好
ましくは−BF4）と処理して、エポキシド部分が下記の
配置 が優位である式３の化合物を得ている。
スキーム２のステップ２において、式３の化合物は、
式１で表され、式中R2がヒドロキシであり、R3が、−CH
2NR15R8または−CH2S（Ｏ）nR8（ｎ、R15及びR8は上記
定義の通り）のように、メチレン基を介してＣ−4"炭素
に結合している基である化合物への転化が可能である。
式３の化合物は、式１で表され、式中R3が−CH2NR15R8
である化合物を製造するため、水、メタノールまたはTH
Fのような極性溶媒、または、前記溶媒二種以上の混合
溶媒の不在または存在下、ほぼ室温から約100℃までの
温度、好ましくは60℃で、式NHR15R8（R15及びR8は上記
定義の通り）と処理することも可能であり、その際そこ
には、ヨウ化カリウム、過塩素酸リチウム、過塩素酸マ
グネシウム、テトラフルオロホウ素酸リチウム、塩酸ピ
リジニウム、または、ヨウ化テトラブチルアンモニウム
のようなテトラアルキルアンモニウムハリド、のような
ハリド試薬が存在していてもよい。式３の化合物は、式
１で表され、式中R3が−CH2S（Ｏ）nR8である化合物
（ｎ及びR8は上記定義の通り）を製造するため、メタノ
ール、ベンゼンまたはトルエンのような芳香族溶媒中、
K2CO3、KIまたはナトリウムメトキシドの存在下、ほぼ
室温から約120℃までの温度で、式HSR8と処理すること
も可能である。そのイオウ部分は、適宜、技術熟練者に
はよく知られた方法に従って、−SO−またはSO2−へと
酸化してもよい。式３の化合物は、式１で表され、式中
R3が−CH2SR8であり、R8が−（CH2）qCR11R12（CH2）rN
R13R14である化合物（前記R8基の置換基は上記定義の通
り）を製造するため、式HS−（CH2）qCR11R12（CH2）ｒ
−NPhth（NPhthはフタルイミドを表す）及びヨウ化カリ
ウムと処理して、フタルイミド部分を除去した後、式１
で表され、式中R3が−CH2S（CH2）qCR11R12（CH2）rNH2
である化合物を得ることも可能で、これは必要に応じ、
さらなる改良も可能である。類似の方法により、式１で
表され、式中R3が−CH2NR15R8であり、R8が−（CH2）qC
R11R12（CH2）rNR13R14である化合物は、式３の化合物
を、式HNR9（CH2）qCR11R12（CH2）ｒ−NR13R14の化合
物、または式H2N−（CH2）qCR11R12（CH2）ｒ−NH2の化
合物のいずれかと処理し、続いて、窒素原子を還元的に
アルキル化して製造することもできる。同じまたは類似
の方法を用い、式３の化合物を式HOR8の化合物と処理す
ることにより、式１で表され、式中R3が−CH2OR8であ
り、R8が上記定義の通りである化合物も製造可能であ
る。
式１で表され、式中R2がヒドロキシであり、R3が、−CH
2NR15R8または−CH2S（Ｏ）nR8（ｎ、R15及びR8は上記
定義の通り）のように、メチレン基を介してＣ−4"炭素
に結合している基である化合物への転化が可能である。
式３の化合物は、式１で表され、式中R3が−CH2NR15R8
である化合物を製造するため、水、メタノールまたはTH
Fのような極性溶媒、または、前記溶媒二種以上の混合
溶媒の不在または存在下、ほぼ室温から約100℃までの
温度、好ましくは60℃で、式NHR15R8（R15及びR8は上記
定義の通り）と処理することも可能であり、その際そこ
には、ヨウ化カリウム、過塩素酸リチウム、過塩素酸マ
グネシウム、テトラフルオロホウ素酸リチウム、塩酸ピ
リジニウム、または、ヨウ化テトラブチルアンモニウム
のようなテトラアルキルアンモニウムハリド、のような
ハリド試薬が存在していてもよい。式３の化合物は、式
１で表され、式中R3が−CH2S（Ｏ）nR8である化合物
（ｎ及びR8は上記定義の通り）を製造するため、メタノ
ール、ベンゼンまたはトルエンのような芳香族溶媒中、
K2CO3、KIまたはナトリウムメトキシドの存在下、ほぼ
室温から約120℃までの温度で、式HSR8と処理すること
も可能である。そのイオウ部分は、適宜、技術熟練者に
はよく知られた方法に従って、−SO−またはSO2−へと
酸化してもよい。式３の化合物は、式１で表され、式中
R3が−CH2SR8であり、R8が−（CH2）qCR11R12（CH2）rN
R13R14である化合物（前記R8基の置換基は上記定義の通
り）を製造するため、式HS−（CH2）qCR11R12（CH2）ｒ
−NPhth（NPhthはフタルイミドを表す）及びヨウ化カリ
ウムと処理して、フタルイミド部分を除去した後、式１
で表され、式中R3が−CH2S（CH2）qCR11R12（CH2）rNH2
である化合物を得ることも可能で、これは必要に応じ、
さらなる改良も可能である。類似の方法により、式１で
表され、式中R3が−CH2NR15R8であり、R8が−（CH2）qC
R11R12（CH2）rNR13R14である化合物は、式３の化合物
を、式HNR9（CH2）qCR11R12（CH2）ｒ−NR13R14の化合
物、または式H2N−（CH2）qCR11R12（CH2）ｒ−NH2の化
合物のいずれかと処理し、続いて、窒素原子を還元的に
アルキル化して製造することもできる。同じまたは類似
の方法を用い、式３の化合物を式HOR8の化合物と処理す
ることにより、式１で表され、式中R3が−CH2OR8であ
り、R8が上記定義の通りである化合物も製造可能であ
る。
スキーム３は、式１で表され、式中R2及びR3が一緒に
なってオキザゾリル部分を形成している化合物の製法を
示したものである。スキーム３のステップ１では、式３
の化合物を、メタノールまたは水中、またはそれら二種
の溶媒の混合物中、約０℃から約100℃、好ましくは約8
0℃の温度で、NH4Clの存在下にナトリウムアジドと処理
して、式４の化合物を得ている。スキーム３のステップ
２において、式４の化合物は、通常の触媒水素化を経
て、対応する式５のアミンへと転化が可能である。この
ような水素化は、H2の圧力（１気圧）下、Pd（炭素上10
％）粉末を用いて行うのが好ましい。式５の得られたア
ミンは、還元的アミノ化のような通常の合成法を用い、
式１で表され、式中R3が−CH2NR15R8である様々な化合
物へと転化可能である。
なってオキザゾリル部分を形成している化合物の製法を
示したものである。スキーム３のステップ１では、式３
の化合物を、メタノールまたは水中、またはそれら二種
の溶媒の混合物中、約０℃から約100℃、好ましくは約8
0℃の温度で、NH4Clの存在下にナトリウムアジドと処理
して、式４の化合物を得ている。スキーム３のステップ
２において、式４の化合物は、通常の触媒水素化を経
て、対応する式５のアミンへと転化が可能である。この
ような水素化は、H2の圧力（１気圧）下、Pd（炭素上10
％）粉末を用いて行うのが好ましい。式５の得られたア
ミンは、還元的アミノ化のような通常の合成法を用い、
式１で表され、式中R3が−CH2NR15R8である様々な化合
物へと転化可能である。
スキーム３のステップ３において、式５の化合物は、
THF、塩化炭化水素（CH2Cl2またはクロロベンゼンのよ
うな）のような溶媒中、室温から還流温度までの温度
で、HClのような酸、ZnCl2またはBF4Et2Oのようなルイ
ス酸、または、NaOHまたはTEAのような塩基の不在また
は存在下、式R5−CN、R5−Ｃ＝Ｎ（OCH3）、R5−Ｃ＝Ｎ
（OC2H5）、R5−Ｃ（Ｏ）ClまたはR5−CO2H（R5はNH2で
ない場合を除き、上記定義の通り）と処理することによ
り、式１で表され、式中R2及びR3が、見て分かるように
一緒になっている化合物へと転化可能である。R5がアミ
ノである対応する化合物を製造するには、式５の化合物
を、メタノール中、ほぼ室温から還流温度までの温度
で、BrCN及び酢酸ナトリウムで処理する。別法として、
式５の化合物は、スキーム３のステップ４及び５に示す
ようにして反応させることもできる。スキーム３のステ
ップ４では、式５の化合物を、塩化メチレン中、約０℃
から室温までの温度でチオカルボニルジイミダゾールと
処理すると、式25の化合物が得られる。スキーム３のス
テップ５では、式25の化合物を、メタノールまたはアセ
トンのような溶媒中、約０℃から室温までの温度で、R5
−X1（X1はブロモまたはヨードのようなハリド）、及び
ナトリウムメトキシドのような塩基と処理している。
THF、塩化炭化水素（CH2Cl2またはクロロベンゼンのよ
うな）のような溶媒中、室温から還流温度までの温度
で、HClのような酸、ZnCl2またはBF4Et2Oのようなルイ
ス酸、または、NaOHまたはTEAのような塩基の不在また
は存在下、式R5−CN、R5−Ｃ＝Ｎ（OCH3）、R5−Ｃ＝Ｎ
（OC2H5）、R5−Ｃ（Ｏ）ClまたはR5−CO2H（R5はNH2で
ない場合を除き、上記定義の通り）と処理することによ
り、式１で表され、式中R2及びR3が、見て分かるように
一緒になっている化合物へと転化可能である。R5がアミ
ノである対応する化合物を製造するには、式５の化合物
を、メタノール中、ほぼ室温から還流温度までの温度
で、BrCN及び酢酸ナトリウムで処理する。別法として、
式５の化合物は、スキーム３のステップ４及び５に示す
ようにして反応させることもできる。スキーム３のステ
ップ４では、式５の化合物を、塩化メチレン中、約０℃
から室温までの温度でチオカルボニルジイミダゾールと
処理すると、式25の化合物が得られる。スキーム３のス
テップ５では、式25の化合物を、メタノールまたはアセ
トンのような溶媒中、約０℃から室温までの温度で、R5
−X1（X1はブロモまたはヨードのようなハリド）、及び
ナトリウムメトキシドのような塩基と処理している。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し、そのため、
異なるエナンチオマー及びジアステレオマー異性体とし
て存在することもある。ジアステレオマー混合物は、技
術熟練者には既知の方法により、例えば、クロマトグラ
フィーまたは分別結晶により、それらの物理的化学的差
異を基に個々のジアステレオマーへと分離可能である。
エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、ア
ルコール）と反応させることによってジアステレオマー
混合物へと転化させ、そのジアステレオマーを分離し、
さらに個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナン
チオマーへと転化（例えば、加水分解）することによっ
て、分離可能である。またこのような分離は、標準的な
キラルHPLCを用いて行うこともできる。ジアステレオマ
ー混合物及び純粋なエナンチオマーを含む、このような
異性体全ての用途が本発明の範疇にあると考えられる。
異なるエナンチオマー及びジアステレオマー異性体とし
て存在することもある。ジアステレオマー混合物は、技
術熟練者には既知の方法により、例えば、クロマトグラ
フィーまたは分別結晶により、それらの物理的化学的差
異を基に個々のジアステレオマーへと分離可能である。
エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、ア
ルコール）と反応させることによってジアステレオマー
混合物へと転化させ、そのジアステレオマーを分離し、
さらに個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナン
チオマーへと転化（例えば、加水分解）することによっ
て、分離可能である。またこのような分離は、標準的な
キラルHPLCを用いて行うこともできる。ジアステレオマ
ー混合物及び純粋なエナンチオマーを含む、このような
異性体全ての用途が本発明の範疇にあると考えられる。
本来が塩基性の本発明化合物は、様々な無機及び有機
酸と、多種多様な塩を形成し得る。このような塩は、哺
乳動物に投与する際に医薬として使用可能でなければな
らないことから、実際にはしばしば、本発明化合物を、
医薬として使用不可能な塩として反応混合物からまず単
離した後、単純にその塩をアルカリ性試薬で処理して遊
離塩基化合物へと戻し、続いて、この遊離塩基を医薬と
して使用不可能な酸付加塩へと転化するのが望ましい。
本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性
溶媒、または、メタノールまたはエタノールのような適
当な有機溶媒中で、本質的に当量の選択した鉱酸または
有機酸と処理することにより、容易に製造される。溶媒
を注意深く蒸発濃縮すると、望みの固体塩が容易に得ら
れる。また望みの塩は、その遊離塩基を有機溶媒に溶か
した溶液に、適当な鉱酸または有機酸を加えることによ
り、その溶液から沈殿させることもできる。
酸と、多種多様な塩を形成し得る。このような塩は、哺
乳動物に投与する際に医薬として使用可能でなければな
らないことから、実際にはしばしば、本発明化合物を、
医薬として使用不可能な塩として反応混合物からまず単
離した後、単純にその塩をアルカリ性試薬で処理して遊
離塩基化合物へと戻し、続いて、この遊離塩基を医薬と
して使用不可能な酸付加塩へと転化するのが望ましい。
本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性
溶媒、または、メタノールまたはエタノールのような適
当な有機溶媒中で、本質的に当量の選択した鉱酸または
有機酸と処理することにより、容易に製造される。溶媒
を注意深く蒸発濃縮すると、望みの固体塩が容易に得ら
れる。また望みの塩は、その遊離塩基を有機溶媒に溶か
した溶液に、適当な鉱酸または有機酸を加えることによ
り、その溶液から沈殿させることもできる。
本来が酸性である本発明化合物は、様々な陽イオンと
塩基塩を形成可能である。化合物を哺乳動物、魚または
鳥に投与する場合、そのような塩は、医薬として使用可
能でなければならない。医薬として使用可能な塩が必要
な場合、まず本発明化合物を、医薬として使用不可能な
塩として反応混合物から単離した後、医薬として使用不
可能な酸付加塩から医薬として使用可能な酸付加塩への
転化に関連して先に記載した方法と同様にして、単純に
医薬として使用可能な塩へと転化してもよい。塩基塩の
例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に
ナトリウム、アミン及びカリウム塩が含まれる。これら
の塩は全て、従来の方法により製造される。本発明の医
薬として使用可能な塩基塩を製造する際、試薬として用
いられる化学的塩基は、本発明の酸性化合物と無毒性の
塩基塩を形成する塩基である。このような無毒性の塩基
塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、様々なアミン陽イオン等のような、医薬として使
用可能な陽イオンから導かれる塩が含まれる。これらの
塩は、対応する酸性化合物を、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、様々なアミン陽イオン等の
ような陽イオンを有する。医薬として使用可能な望まし
い塩基を含む水溶液と処理した後、得られた溶液を、好
ましくは減圧下で蒸発濃縮して乾燥させることにより容
易に製造可能である。また別法として、その酸性化合物
の低級アルカノール溶液と、望みのアルカリ金属アルコ
キシドとを一緒に混合した後、得られた溶液を前記と同
じ方法で蒸発濃縮して乾燥させることによっても製造可
能である。いずれの場合にも、反応を完結させ、望みの
最終生成物を最大収率で得るため、化学量論量の試薬を
用いるのが好ましい。
塩基塩を形成可能である。化合物を哺乳動物、魚または
鳥に投与する場合、そのような塩は、医薬として使用可
能でなければならない。医薬として使用可能な塩が必要
な場合、まず本発明化合物を、医薬として使用不可能な
塩として反応混合物から単離した後、医薬として使用不
可能な酸付加塩から医薬として使用可能な酸付加塩への
転化に関連して先に記載した方法と同様にして、単純に
医薬として使用可能な塩へと転化してもよい。塩基塩の
例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に
ナトリウム、アミン及びカリウム塩が含まれる。これら
の塩は全て、従来の方法により製造される。本発明の医
薬として使用可能な塩基塩を製造する際、試薬として用
いられる化学的塩基は、本発明の酸性化合物と無毒性の
塩基塩を形成する塩基である。このような無毒性の塩基
塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、様々なアミン陽イオン等のような、医薬として使
用可能な陽イオンから導かれる塩が含まれる。これらの
塩は、対応する酸性化合物を、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、様々なアミン陽イオン等の
ような陽イオンを有する。医薬として使用可能な望まし
い塩基を含む水溶液と処理した後、得られた溶液を、好
ましくは減圧下で蒸発濃縮して乾燥させることにより容
易に製造可能である。また別法として、その酸性化合物
の低級アルカノール溶液と、望みのアルカリ金属アルコ
キシドとを一緒に混合した後、得られた溶液を前記と同
じ方法で蒸発濃縮して乾燥させることによっても製造可
能である。いずれの場合にも、反応を完結させ、望みの
最終生成物を最大収率で得るため、化学量論量の試薬を
用いるのが好ましい。
本発明化合物の細菌及び原虫に対する抗菌及び抗原虫
活性は、その化合物が、人（アッセイＩ）または動物
（アッセイII及びIII）の病原体の規定の菌株の成長を
阻害する能力によって論証される。
活性は、その化合物が、人（アッセイＩ）または動物
（アッセイII及びIII）の病原体の規定の菌株の成長を
阻害する能力によって論証される。
アッセイＩ 下記のアッセイＩは、従来の方法論及び解釈基準を用
い、解明されたマクライド耐性のメカニズムを回避でき
る化合物を導くよう、化学的改良が方向付けされるデザ
インになっている。アッセイＩでは、特徴が明らかにな
りつつあるマクライド耐性メカニズムの代表的なものを
含めた、様々な標的病原体種が、１枚の細菌株のパネル
に含まれるように集められている。このパネルを用いる
と、強度、活性スペクトル、及び構造因子または改良を
考慮して、耐性メカニズムを解明するのに必要となり得
る化学的構造／活性相関を決定することができる。スク
リーニングパネルを含めた、細菌性病原体を下の表に示
す。多くの場合、マクロライド感受性原種も、それから
派生したマクロライド耐性株も、共に化合物の耐性メカ
ニズムを回避する能力をより正確に評価することができ
る。ermA/ermB/ermCと名付けられた遺伝子を含む株は、
Ermメチラーゼによって23SrRNA分子が改変（メチル化）
され、それによって、一般的に３つの構造部分が全て結
合を保護されることにより、マクロライド、リンコサミ
ド及びストレプトグラミンＢ抗生物質に対して耐性であ
る。マクロライドの流出には、２タイプの記載がある;m
srAとは、マクロライド及びストレプトグラミンの侵入
を防ぐ、ブドウ球菌における流出システムの一成分を符
号化したものであり、一方、mefA/Eとは、マクロライド
のみを流出させるために出現する膜内タンパク質を符号
化したものである。マクロライド抗生物質の不活性化
は、２′−ヒドロキシのリン酸化（mph）または大環状
ラクトンの開裂（エステラーゼ）のいずれかによって発
生及び媒介される可能性がある。菌株は、従来のポリメ
ラーゼ連鎖反応（PCR）技術を用いることにより、及び
／または耐性決定因子の配列を決定することによって特
徴付けることができる。本明細書におけるPCR技術の使
用は、J.Sutcliffe等の“Detection of Erythromycin
−Resistant Determinants By PCR"、Antimicrobial
Agents and Chemotherapy,40（11）,2562−2566（1
996）に記載されている。本アッセイは、ミクロタイタ
ートレー中で行われ、The National Committee for
Clinical Laboratory Standards（NCCLS）ガイドラ
インによって報告されたPerformance Standards for
Antimicrobial Disk Susceptibility Tests−Sixt
h Edition;Approved Standardに従って解釈される；
阻害最小濃度（MIC）は、株の比較に用いられる。化合
物はまず、40mg/mlの貯蔵溶液となるようにジメチルス
ルホキシド（DMSO）に溶かされる。
い、解明されたマクライド耐性のメカニズムを回避でき
る化合物を導くよう、化学的改良が方向付けされるデザ
インになっている。アッセイＩでは、特徴が明らかにな
りつつあるマクライド耐性メカニズムの代表的なものを
含めた、様々な標的病原体種が、１枚の細菌株のパネル
に含まれるように集められている。このパネルを用いる
と、強度、活性スペクトル、及び構造因子または改良を
考慮して、耐性メカニズムを解明するのに必要となり得
る化学的構造／活性相関を決定することができる。スク
リーニングパネルを含めた、細菌性病原体を下の表に示
す。多くの場合、マクロライド感受性原種も、それから
派生したマクロライド耐性株も、共に化合物の耐性メカ
ニズムを回避する能力をより正確に評価することができ
る。ermA/ermB/ermCと名付けられた遺伝子を含む株は、
Ermメチラーゼによって23SrRNA分子が改変（メチル化）
され、それによって、一般的に３つの構造部分が全て結
合を保護されることにより、マクロライド、リンコサミ
ド及びストレプトグラミンＢ抗生物質に対して耐性であ
る。マクロライドの流出には、２タイプの記載がある;m
srAとは、マクロライド及びストレプトグラミンの侵入
を防ぐ、ブドウ球菌における流出システムの一成分を符
号化したものであり、一方、mefA/Eとは、マクロライド
のみを流出させるために出現する膜内タンパク質を符号
化したものである。マクロライド抗生物質の不活性化
は、２′−ヒドロキシのリン酸化（mph）または大環状
ラクトンの開裂（エステラーゼ）のいずれかによって発
生及び媒介される可能性がある。菌株は、従来のポリメ
ラーゼ連鎖反応（PCR）技術を用いることにより、及び
／または耐性決定因子の配列を決定することによって特
徴付けることができる。本明細書におけるPCR技術の使
用は、J.Sutcliffe等の“Detection of Erythromycin
−Resistant Determinants By PCR"、Antimicrobial
Agents and Chemotherapy,40（11）,2562−2566（1
996）に記載されている。本アッセイは、ミクロタイタ
ートレー中で行われ、The National Committee for
Clinical Laboratory Standards（NCCLS）ガイドラ
インによって報告されたPerformance Standards for
Antimicrobial Disk Susceptibility Tests−Sixt
h Edition;Approved Standardに従って解釈される；
阻害最小濃度（MIC）は、株の比較に用いられる。化合
物はまず、40mg/mlの貯蔵溶液となるようにジメチルス
ルホキシド（DMSO）に溶かされる。
アッセイIIは、動物パスツレラ症病原菌に対する活性
試験に用いられ、アッセイIIIは、パスツレラ・ヘモリ
チカに対する活性試験に用いられる。
試験に用いられ、アッセイIIIは、パスツレラ・ヘモリ
チカに対する活性試験に用いられる。
アッセイII このアッセイは、ミクロリッター単位の液体稀釈法を
基にしている。動物パスツレラ症病原菌（菌株59A067）
の単一コロニーを、5mLの脳−心インフュージョン（BH
I）ブロス中に接種する。化合物の1mgを125μｌのジメ
チルスルホキシド（DMSO）に溶かすことにより、試験化
合物を調製する。試験化合物の稀釈液は、接種していな
いBHIブロスを用いて調製する。用いる試験化合物の濃
度は、２倍の連続稀釈により200μg/mlから0.098μg/ml
の範囲とする。動物パスツレラ症病原菌を接種したBHI
を、未接種のBHIブロスで稀釈し、200μｌに104細胞の
懸濁液を調製する。BHI細胞の懸濁液を、試験化合物の
それぞれの連続稀釈液と混合し、37℃で18時間培養す
る。最低阻害濃度（MIC）は、未接種の対照と比較する
ことで測定した場合、動物パスツレラ症病原菌の成長阻
害が100％を示す化合物の濃度に等しい。
基にしている。動物パスツレラ症病原菌（菌株59A067）
の単一コロニーを、5mLの脳−心インフュージョン（BH
I）ブロス中に接種する。化合物の1mgを125μｌのジメ
チルスルホキシド（DMSO）に溶かすことにより、試験化
合物を調製する。試験化合物の稀釈液は、接種していな
いBHIブロスを用いて調製する。用いる試験化合物の濃
度は、２倍の連続稀釈により200μg/mlから0.098μg/ml
の範囲とする。動物パスツレラ症病原菌を接種したBHI
を、未接種のBHIブロスで稀釈し、200μｌに104細胞の
懸濁液を調製する。BHI細胞の懸濁液を、試験化合物の
それぞれの連続稀釈液と混合し、37℃で18時間培養す
る。最低阻害濃度（MIC）は、未接種の対照と比較する
ことで測定した場合、動物パスツレラ症病原菌の成長阻
害が100％を示す化合物の濃度に等しい。
アッセイIII このアッセイは、Steersレプリケーターを用いる寒天
培地稀釈法を基にしている。寒天平板から単離した２か
ら５個のコロニーを、BHIブロスに接種し、37℃で震盪
しながら（200rpm）一晩培養する。翌朝、十分に成長し
たパスツレラ・ヘモリチカ前培養菌300μｌを、新鮮なB
HIブロス3mlに接種し、37℃で震盪しながら（200rpm）
培養する。エタノール中に適当量の試験化合物を溶か
し、一連の２倍連続稀釈液を調製する。各連続稀釈液の
2mlを、溶融したBHI寒天18mlと混合し、固化させる。接
種したパスツレラ・ヘモリチカ培養菌が0.5マックファ
ーランド標準濃度に達したならば、約５μｌのパスツレ
ラ・ヘモリチカ培養菌を、Steersレプリケーターを用い
て、様々な濃度の試験化合物を含むBHI寒天平板上に接
種し、37℃で18時間培養する。試験化合物の最初の濃度
は100−200μg/mlの範囲とする。MICは、未接種の対照
と比較することで測定した場合、パスツレラ・ヘモリチ
カの成長阻害が100％を示す化合物の濃度に等しい。
培地稀釈法を基にしている。寒天平板から単離した２か
ら５個のコロニーを、BHIブロスに接種し、37℃で震盪
しながら（200rpm）一晩培養する。翌朝、十分に成長し
たパスツレラ・ヘモリチカ前培養菌300μｌを、新鮮なB
HIブロス3mlに接種し、37℃で震盪しながら（200rpm）
培養する。エタノール中に適当量の試験化合物を溶か
し、一連の２倍連続稀釈液を調製する。各連続稀釈液の
2mlを、溶融したBHI寒天18mlと混合し、固化させる。接
種したパスツレラ・ヘモリチカ培養菌が0.5マックファ
ーランド標準濃度に達したならば、約５μｌのパスツレ
ラ・ヘモリチカ培養菌を、Steersレプリケーターを用い
て、様々な濃度の試験化合物を含むBHI寒天平板上に接
種し、37℃で18時間培養する。試験化合物の最初の濃度
は100−200μg/mlの範囲とする。MICは、未接種の対照
と比較することで測定した場合、パスツレラ・ヘモリチ
カの成長阻害が100％を示す化合物の濃度に等しい。
式（１）の化合物の生体内活性は、技術熟練者にはよ
く知られた従来の動物保護研究により測定可能であり、
通常マウスで実施される。
く知られた従来の動物保護研究により測定可能であり、
通常マウスで実施される。
マウスが届いたならば、ケージに振り分け（１ケージ
に10匹）、使用前の少なくとも48時間は慣れさせる。動
物に、３×103CFU/mlの細菌懸濁液（動物パスツレラ症
病原株59A006）0.5mlを腹膜内に接種する。各実験に
は、0.1×の病原菌投与で感染させた１グループと、１
×の病原菌投与で感染させた２グループとを含めた、少
なくとも３つの投薬していない対照グループが含まれ
る;10×の病原菌投与データのグループも使用可能であ
る。特に、病原菌投与に連発式シリンジ（Comwall シ
リンジのような）を用いた場合、通常30−90分間以内
で、研究に供される全てのマウスに病原菌を投与するこ
とが可能である。病原菌投与開始から30分後、最初の化
合物治療を施す。30分過ぎた時点で、全ての動物に病原
菌投与がなされていない場合、第二の人が化合物投与を
開始することが必要なこともある。投与経路は、皮下ま
たは経口投与である。経口投与が給餌針で行われるのに
対し、皮下投与は首の後ろの弛んだ皮膚に行われる。い
ずれの場合も、１匹のマウスに対し、容量0.2mlが用い
られる。病原菌投与後、30分、４時間及び24時間に、化
合物を投与する。各試験には、効能が既知の対照化合物
を同様なルートで投与することが含まれる。動物を毎日
観察し、各グループの生存数を記録する。動物パスツレ
ラ症病原菌モデルの監視は、病原菌投与後96時間（４日
間）続けられる。
に10匹）、使用前の少なくとも48時間は慣れさせる。動
物に、３×103CFU/mlの細菌懸濁液（動物パスツレラ症
病原株59A006）0.5mlを腹膜内に接種する。各実験に
は、0.1×の病原菌投与で感染させた１グループと、１
×の病原菌投与で感染させた２グループとを含めた、少
なくとも３つの投薬していない対照グループが含まれ
る;10×の病原菌投与データのグループも使用可能であ
る。特に、病原菌投与に連発式シリンジ（Comwall シ
リンジのような）を用いた場合、通常30−90分間以内
で、研究に供される全てのマウスに病原菌を投与するこ
とが可能である。病原菌投与開始から30分後、最初の化
合物治療を施す。30分過ぎた時点で、全ての動物に病原
菌投与がなされていない場合、第二の人が化合物投与を
開始することが必要なこともある。投与経路は、皮下ま
たは経口投与である。経口投与が給餌針で行われるのに
対し、皮下投与は首の後ろの弛んだ皮膚に行われる。い
ずれの場合も、１匹のマウスに対し、容量0.2mlが用い
られる。病原菌投与後、30分、４時間及び24時間に、化
合物を投与する。各試験には、効能が既知の対照化合物
を同様なルートで投与することが含まれる。動物を毎日
観察し、各グループの生存数を記録する。動物パスツレ
ラ症病原菌モデルの監視は、病原菌投与後96時間（４日
間）続けられる。
PD50とは、薬物治療をせず、細菌感染によって死に至
ったであろう死亡率から、１グループのマウスの内の50
％が試験化合物によって免れる時の投与量を算出したも
のである。
ったであろう死亡率から、１グループのマウスの内の50
％が試験化合物によって免れる時の投与量を算出したも
のである。
式１の化合物及び医薬として使用可能なそれらの塩
（以降、“活性化合物”とする）は、細菌及び原虫感染
の治療に用いられる際、経口、非経口、局所または直腸
ルートでの投与が可能である。一般にこれらの化合物
は、一日に体重1kgに対して約0.2mg（mg/kg/日）から約
200mg/kg/日の投与量を、一回または何回かに分けて
（例えば、日に１から４回）投与するのが最も好ましい
が、治療を受ける患者の種類、体重及び症状により、さ
らには、選択した個々の投与ルートにより、変える必要
性が生ずることになるであろう。しかしながら、投与量
は、約4mg/kg/日から約50mg/kg/日で用いるのが最も好
ましい。それでもなお、選んだ医薬配合物のタイプ、及
びそのような投与を行う際の期間及び間隔と同様、治療
を受ける哺乳動物、魚または鳥の種類、及び前記薬剤に
対する個々の反応によっては変えることが可能である。
ある場合には、前記範囲の最小量を下回る投与量がより
適切なこともあるし、また別な場合には、もっとずっと
多い投与量での使用も可能であるが、このような多量投
与では、有害な副作用を伴わないよう、一日を通して何
回かに細かく分けて投与される。
（以降、“活性化合物”とする）は、細菌及び原虫感染
の治療に用いられる際、経口、非経口、局所または直腸
ルートでの投与が可能である。一般にこれらの化合物
は、一日に体重1kgに対して約0.2mg（mg/kg/日）から約
200mg/kg/日の投与量を、一回または何回かに分けて
（例えば、日に１から４回）投与するのが最も好ましい
が、治療を受ける患者の種類、体重及び症状により、さ
らには、選択した個々の投与ルートにより、変える必要
性が生ずることになるであろう。しかしながら、投与量
は、約4mg/kg/日から約50mg/kg/日で用いるのが最も好
ましい。それでもなお、選んだ医薬配合物のタイプ、及
びそのような投与を行う際の期間及び間隔と同様、治療
を受ける哺乳動物、魚または鳥の種類、及び前記薬剤に
対する個々の反応によっては変えることが可能である。
ある場合には、前記範囲の最小量を下回る投与量がより
適切なこともあるし、また別な場合には、もっとずっと
多い投与量での使用も可能であるが、このような多量投
与では、有害な副作用を伴わないよう、一日を通して何
回かに細かく分けて投与される。
活性化合物は、単独で投与してもよいし、前記のルー
トに従い、医薬として使用可能なキャリヤーまたは稀釈
剤と組み合わせて用いてもよく、そのような投与は、一
回または何回かに分けて行ってもよい。より詳述するな
らば、活性化合物は、多種多様な投薬形態での投与が可
能であり、例えばそれらは、医薬として使用可能な様々
な不活性キャリヤーと組み合わせて、錠剤、カプセル、
甘味入り錠剤、トローチ剤、硬質キャンディー、粉剤、
スプレー、クリーム、ロウ膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペ
ースト、ローション、軟膏、水性懸濁剤、注射可能溶
液、エリキシル剤、シロップ等としてもよい。このよう
なキャリヤーには、固体の稀釈剤または充填剤、無菌水
性媒質及び様々な無毒性有機溶媒等が含まれる。さらに
経口用医薬組成物は、適宜、甘味及び／または香りを付
けることができる。一般に活性化合物は、このような投
与形態において、約5.0重量％から約70重量％の範囲の
濃度レベルで存在している。
トに従い、医薬として使用可能なキャリヤーまたは稀釈
剤と組み合わせて用いてもよく、そのような投与は、一
回または何回かに分けて行ってもよい。より詳述するな
らば、活性化合物は、多種多様な投薬形態での投与が可
能であり、例えばそれらは、医薬として使用可能な様々
な不活性キャリヤーと組み合わせて、錠剤、カプセル、
甘味入り錠剤、トローチ剤、硬質キャンディー、粉剤、
スプレー、クリーム、ロウ膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペ
ースト、ローション、軟膏、水性懸濁剤、注射可能溶
液、エリキシル剤、シロップ等としてもよい。このよう
なキャリヤーには、固体の稀釈剤または充填剤、無菌水
性媒質及び様々な無毒性有機溶媒等が含まれる。さらに
経口用医薬組成物は、適宜、甘味及び／または香りを付
けることができる。一般に活性化合物は、このような投
与形態において、約5.0重量％から約70重量％の範囲の
濃度レベルで存在している。
経口投与の場合、微結晶性セルロース、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム及びグリセ
リンのような種々の賦形剤を含む錠剤を、澱粉（好まし
いのは、コーン、ポテト及びタピオカスターチ）、アル
ギン酸、ある種の錯体ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、
ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカ
シアのような造粒結合剤と共に用いることができる。さ
らにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム及びタルクのような滑剤は、錠剤を造るのに非常に有
用である。同様なタイプの固体組成物は、ゼラチンカプ
セル中の充填剤として用いることも可能で、またこれに
関して好ましい物質には、高分子量のポリエチレングリ
コールと同様、ラクトースまたは乳糖が含まれる。経口
投与に水性懸濁剤及び／またはエリキシル剤が好ましい
場合、その活性化合物は、種々の甘味または香味剤、着
色物質または染料、及び、もし必要であれば乳化及び／
または懸濁剤は、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びそれらを種々組み合わせたような稀
釈剤と一緒に、組み合わせて用いてもよい。
リウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム及びグリセ
リンのような種々の賦形剤を含む錠剤を、澱粉（好まし
いのは、コーン、ポテト及びタピオカスターチ）、アル
ギン酸、ある種の錯体ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、
ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカ
シアのような造粒結合剤と共に用いることができる。さ
らにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム及びタルクのような滑剤は、錠剤を造るのに非常に有
用である。同様なタイプの固体組成物は、ゼラチンカプ
セル中の充填剤として用いることも可能で、またこれに
関して好ましい物質には、高分子量のポリエチレングリ
コールと同様、ラクトースまたは乳糖が含まれる。経口
投与に水性懸濁剤及び／またはエリキシル剤が好ましい
場合、その活性化合物は、種々の甘味または香味剤、着
色物質または染料、及び、もし必要であれば乳化及び／
または懸濁剤は、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びそれらを種々組み合わせたような稀
釈剤と一緒に、組み合わせて用いてもよい。
非経口投与の場合、活性化合物を胡麻油、ピーナッツ
油、または水性のプロピレングリコールのいずれに溶か
した溶液を用いてもよい。水性溶液は、必要に応じて適
当に緩衝されていなければならず（pHは８より高いのが
好ましい）、液体稀釈剤はまず等張にしなければならな
い。これらの水性溶液は、静脈内注射の用途に適してい
る。油性溶液は、関節内、筋内及び皮下注射の用途に適
している。これら全ての溶液の製造は、技術熟練者には
よく知られた標準的な薬剤技術により、無菌条件下で容
易に行われる。
油、または水性のプロピレングリコールのいずれに溶か
した溶液を用いてもよい。水性溶液は、必要に応じて適
当に緩衝されていなければならず（pHは８より高いのが
好ましい）、液体稀釈剤はまず等張にしなければならな
い。これらの水性溶液は、静脈内注射の用途に適してい
る。油性溶液は、関節内、筋内及び皮下注射の用途に適
している。これら全ての溶液の製造は、技術熟練者には
よく知られた標準的な薬剤技術により、無菌条件下で容
易に行われる。
さらに本発明の活性化合物は局所投与も可能で、これ
は標準的な薬剤法に従い、クリーム、ゼリー、ゲル、ペ
ースト、パッチ、軟膏等として実施可能である。
は標準的な薬剤法に従い、クリーム、ゼリー、ゲル、ペ
ースト、パッチ、軟膏等として実施可能である。
畜牛または家畜のような、人以外の動物に投与する場
合、活性化合物は、動物の餌の中に投与してもよいし、
または水薬組成物として経口投与してもよい。
合、活性化合物は、動物の餌の中に投与してもよいし、
または水薬組成物として経口投与してもよい。
また活性化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラ
メラ小胞、及び多重ラメラ小胞のようなリポソーム放出
システムの形での投与も可能である。リポソームは、コ
レステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジル
コリンのような様々なリン脂質から形成可能である。
メラ小胞、及び多重ラメラ小胞のようなリポソーム放出
システムの形での投与も可能である。リポソームは、コ
レステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジル
コリンのような様々なリン脂質から形成可能である。
また活性化合物は、標的を定めることができる薬物キ
ャリヤーとして、可溶性ポリマーと結合させることも可
能である。このようなポリマーには、ポリビニルピロリ
ドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタ
クリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパル
トアミド−フェノール、または、パルミトイル残基で置
換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれ
る。さらに活性化合物は、薬物の放出を調整するのに有
用なある種の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、
ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコ
ポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロ
キシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリ
ジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒド
ロゲルの架橋または両性ブロックコポリマーと結合させ
ることも可能である。
ャリヤーとして、可溶性ポリマーと結合させることも可
能である。このようなポリマーには、ポリビニルピロリ
ドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタ
クリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパル
トアミド−フェノール、または、パルミトイル残基で置
換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれ
る。さらに活性化合物は、薬物の放出を調整するのに有
用なある種の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、
ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコ
ポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロ
キシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリ
ジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒド
ロゲルの架橋または両性ブロックコポリマーと結合させ
ることも可能である。
以下の実施例は、本発明の方法及び中間体をさらに例
示するものである。本発明が、以下に示す実施例の特定
な詳細に限定されないことは、理解される。
示するものである。本発明が、以下に示す実施例の特定
な詳細に限定されないことは、理解される。
表１に関する製法 製法１ 式３で表され、式中Ｘが−Ｎ（CH3）CH2−であり、R1
がヒドロキシであり、さらにR4がＨである化合物を上記
方法Ａに従って製造し、その250−500mgを、そのＲ基が
上記表１に示されたようなアミン、１−2mLに溶かし
た。触媒量（20mg）の塩酸ピリジニウムを加え、溶液を
約２−５日間、50−75℃で加熱した。50mLの飽和NaHCO3
で反応を終了させた。有機層を３×50mLのCH2Cl2で抽出
し、Na2SO4で乾燥させた。濾過してその濾液を濃縮し、
乾燥させると、粗製のオイルまたは固体が得られた。さ
らに、シリカゲルカラム（1.5−４％MeOH/CHCl3、0.2％
NH4OH）で精製すると、最終生成物のアミノアルコール
が得られた。
がヒドロキシであり、さらにR4がＨである化合物を上記
方法Ａに従って製造し、その250−500mgを、そのＲ基が
上記表１に示されたようなアミン、１−2mLに溶かし
た。触媒量（20mg）の塩酸ピリジニウムを加え、溶液を
約２−５日間、50−75℃で加熱した。50mLの飽和NaHCO3
で反応を終了させた。有機層を３×50mLのCH2Cl2で抽出
し、Na2SO4で乾燥させた。濾過してその濾液を濃縮し、
乾燥させると、粗製のオイルまたは固体が得られた。さ
らに、シリカゲルカラム（1.5−４％MeOH/CHCl3、0.2％
NH4OH）で精製すると、最終生成物のアミノアルコール
が得られた。
製法２ 式３で表され、式中Ｘが−Ｎ（CH3）CH2−であり、R1
がヒドロキシであり、さらにR4がＨである化合物を上記
方法Ａに従って製造し、その250−500mgを、封管中で、
そのＲ基が上記表１に示されたようなアミン、１−2mL
に溶かした。触媒量（20mg）の塩酸ピリジニウムを加
え、溶液を約４−８日間、40−75℃で加熱した。50mLの
飽和NaHCO3で反応を終了させた。有機層を３×50mLのCH
2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。濾過して濾液を濃
縮し、乾燥させると、粗製のオイルまたは固体が得られ
た。さらにシリカゲルカラム（1.5−４％MeOH/CHCl3、
0.2％NH4OH）で精製すると、最終生成物のアミノアルコ
ールが得られた。
がヒドロキシであり、さらにR4がＨである化合物を上記
方法Ａに従って製造し、その250−500mgを、封管中で、
そのＲ基が上記表１に示されたようなアミン、１−2mL
に溶かした。触媒量（20mg）の塩酸ピリジニウムを加
え、溶液を約４−８日間、40−75℃で加熱した。50mLの
飽和NaHCO3で反応を終了させた。有機層を３×50mLのCH
2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。濾過して濾液を濃
縮し、乾燥させると、粗製のオイルまたは固体が得られ
た。さらにシリカゲルカラム（1.5−４％MeOH/CHCl3、
0.2％NH4OH）で精製すると、最終生成物のアミノアルコ
ールが得られた。
製法３ 式３で表され、式中Ｘが−Ｎ（CH3）CH2−であり、R1
がヒドロキシであり、さらにR4がＨである化合物を上記
方法Ａに従って製造し、その300mgを、２−4mLのMeOH/H
2Oに溶かした。ここへ、Ｒ基が上記表１に示されたよう
なイミダゾール試薬（25当量）と、触媒量（20mg）の塩
酸ピリジニウムとを加えた。反応混合物を３−４日間、
45−50℃で加熱還流した。次に、飽和NaHCO3で反応を終
了させて、３×300mLのCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥
させて濾過、濃縮して固体とした。この固体を500mLのE
tOAcに溶かし、３×150mLの2N NaOHで洗浄し、過剰の
イミダゾールを除去した。さらにシリカゲルカラム（２
−４％MeOH/CHCl3、0.2％NH4OH）で精製すると、最終生
成物が得られた。
がヒドロキシであり、さらにR4がＨである化合物を上記
方法Ａに従って製造し、その300mgを、２−4mLのMeOH/H
2Oに溶かした。ここへ、Ｒ基が上記表１に示されたよう
なイミダゾール試薬（25当量）と、触媒量（20mg）の塩
酸ピリジニウムとを加えた。反応混合物を３−４日間、
45−50℃で加熱還流した。次に、飽和NaHCO3で反応を終
了させて、３×300mLのCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥
させて濾過、濃縮して固体とした。この固体を500mLのE
tOAcに溶かし、３×150mLの2N NaOHで洗浄し、過剰の
イミダゾールを除去した。さらにシリカゲルカラム（２
−４％MeOH/CHCl3、0.2％NH4OH）で精製すると、最終生
成物が得られた。
製法４ 式３で表され、式中Ｘが−Ｎ（CH3）CH2−であり、R1
がヒドロキシであり、さらにR4がＨである化合物を上記
方法Ａに従って製造し、その200−500mgを、１−2mLの
２−プロパノールまたはメタノールに溶かした。ここ
へ、過剰の試薬と触媒量（20mg）の塩酸ピリジニウムと
を加えた。この溶液を約２−７日間、40−75℃で加熱し
た。反応物を濃縮し、粗製の生成物を得た。さらにシリ
カゲルカラム（２−４％MeOH/CHCl3、0.2％NH4OH）で精
製すると、最終生成物のアミノアルコールが得られた。
がヒドロキシであり、さらにR4がＨである化合物を上記
方法Ａに従って製造し、その200−500mgを、１−2mLの
２−プロパノールまたはメタノールに溶かした。ここ
へ、過剰の試薬と触媒量（20mg）の塩酸ピリジニウムと
を加えた。この溶液を約２−７日間、40−75℃で加熱し
た。反応物を濃縮し、粗製の生成物を得た。さらにシリ
カゲルカラム（２−４％MeOH/CHCl3、0.2％NH4OH）で精
製すると、最終生成物のアミノアルコールが得られた。
製法５ 式３で表され、式中のＸ−Ｎ（CH3）CH2−であり、R1
がヒドロキシであり、さらにR4がＨである化合物を上記
方法Ａに従って製造し、その180mgを、2mLのベンゼンに
溶かした。ここへ、過剰のK2CO3と0.5mLのチオールとを
加えた。混合物を約16時間、室温で撹拌した。100mLの
飽和NaHCO3で反応を終了させて、３×25mLのCH2Cl2で抽
出し、Na2SO4で乾燥、濾過して濃縮し、固体を得た。さ
らにシリカゲルカラム（２％MeOH/CHCl3、0.2％NH4OH）
で精製すると、最終生成物が得られた。
がヒドロキシであり、さらにR4がＨである化合物を上記
方法Ａに従って製造し、その180mgを、2mLのベンゼンに
溶かした。ここへ、過剰のK2CO3と0.5mLのチオールとを
加えた。混合物を約16時間、室温で撹拌した。100mLの
飽和NaHCO3で反応を終了させて、３×25mLのCH2Cl2で抽
出し、Na2SO4で乾燥、濾過して濃縮し、固体を得た。さ
らにシリカゲルカラム（２％MeOH/CHCl3、0.2％NH4OH）
で精製すると、最終生成物が得られた。
製法６ 式３で表され、式中Ｘが−Ｎ（CH3）CH2−であり、R1
がヒドロキシであり、さらにR4がＨである化合物を上記
方法Ａに従って製造し、その115mgを、3mLのエタノール
に溶かした。ここへ、過剰のチオールを加えた。反応混
合物を４時間、50℃で加熱した。100mLの飽和NaHCO3で
反応を終了させて、３×25mLのCH2Cl2で抽出、Na2SO4で
乾燥させて濾過し、濃縮して固体とした。さらにシリカ
ゲルカラム（２−４％MeOH/CHCl3、0.2％NH4OH）で精製
すると、最終生成物が得られた。
がヒドロキシであり、さらにR4がＨである化合物を上記
方法Ａに従って製造し、その115mgを、3mLのエタノール
に溶かした。ここへ、過剰のチオールを加えた。反応混
合物を４時間、50℃で加熱した。100mLの飽和NaHCO3で
反応を終了させて、３×25mLのCH2Cl2で抽出、Na2SO4で
乾燥させて濾過し、濃縮して固体とした。さらにシリカ
ゲルカラム（２−４％MeOH/CHCl3、0.2％NH4OH）で精製
すると、最終生成物が得られた。
以下の実施例19−35には、下記の式７の一般構造を有
し、その際、式中Ｒが実施例中で定義した通りである化
合物の製法を記載する。
し、その際、式中Ｒが実施例中で定義した通りである化
合物の製法を記載する。
実施例19 メチルマグネシウムブロミドのEt2O溶液（3.0M,1.7m
L）に、０℃で、メチルプロパルギルエーテル（0.421g,
6ミリモル）のTHF（5mL）溶液を加えた。０℃で６時間
撹拌した後、4"−デオキシ−4"−オキソ−９−デオキソ
−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ
（0.224g,0.3ミリモル）のDME（10mL）溶液を室温で加
えた。１時間撹拌した後、反応混合物を水（50mL）及び
EtOAc（50mL）で稀釈した。分離後、水層をEtOAc（３×
30mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（40mL）及びブライン（40mL）で洗浄
したNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。MeOH−CH2Cl2
−NH4OH（6:93.5:0.5から8:91.5:0.5）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、式７で表され、式中Ｒ
が３−メトキシ−１−プロピニルである化合物が0.095g
（収率39％）得られた:MS:817（API）。
L）に、０℃で、メチルプロパルギルエーテル（0.421g,
6ミリモル）のTHF（5mL）溶液を加えた。０℃で６時間
撹拌した後、4"−デオキシ−4"−オキソ−９−デオキソ
−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ
（0.224g,0.3ミリモル）のDME（10mL）溶液を室温で加
えた。１時間撹拌した後、反応混合物を水（50mL）及び
EtOAc（50mL）で稀釈した。分離後、水層をEtOAc（３×
30mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（40mL）及びブライン（40mL）で洗浄
したNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。MeOH−CH2Cl2
−NH4OH（6:93.5:0.5から8:91.5:0.5）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、式７で表され、式中Ｒ
が３−メトキシ−１−プロピニルである化合物が0.095g
（収率39％）得られた:MS:817（API）。
実施例20 メチルマグネシウムブロミドのEt2O溶液（3.0M,1.7m
L）に、０℃で、１−ジメチルアミノ−２−プロピン
（0.499g,6ミリモル）のTHF（5mL）溶液を加えた。０℃
で６時間撹拌した後、4"−デオキシ−4"−オキソ−９−
デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマ
イシンＡ（0.224g,0.3ミリモル）のDME（10mL）溶液を
室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を
水（50mL）及びEtOAc（50mL）で稀釈した。分離後、水
層をEtOAc（３×30mL）で洗浄した。合わせた有機抽出
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40mL）及びブライ
ン（50mL）で洗浄したNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮し
た。MeOH−CH2Cl2−NH4OH（6:93.5:0.5から10:89.5:0.
5）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、式
７で表され、式中Ｒが３−ジメチルアミノ−１−プロピ
ニルである化合物が0.093g（収率37％）得られた:MS:83
1（API）。
L）に、０℃で、１−ジメチルアミノ−２−プロピン
（0.499g,6ミリモル）のTHF（5mL）溶液を加えた。０℃
で６時間撹拌した後、4"−デオキシ−4"−オキソ−９−
デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマ
イシンＡ（0.224g,0.3ミリモル）のDME（10mL）溶液を
室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を
水（50mL）及びEtOAc（50mL）で稀釈した。分離後、水
層をEtOAc（３×30mL）で洗浄した。合わせた有機抽出
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40mL）及びブライ
ン（50mL）で洗浄したNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮し
た。MeOH−CH2Cl2−NH4OH（6:93.5:0.5から10:89.5:0.
5）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、式
７で表され、式中Ｒが３−ジメチルアミノ−１−プロピ
ニルである化合物が0.093g（収率37％）得られた:MS:83
1（API）。
実施例21 トリメチルスルホニウムテトラフルオロボレート（1.
03g,6.3ミリモル）をTHF（40mL）に懸濁させ、ここへ、
−10℃でKHMDS（1.20g,6.0ミリモル）を加えた。０℃以
下で0.5時間撹拌した後、反応容器を−78℃まで冷や
し、式IVで表され、式中Ｘが−Ｎ（CH3）CH2−であり、
R13がベンジルオキシカルボキシである化合物（2.60g,3
ミリモル）のDME（10mL）溶液を加えた。0.5時間後、反
応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（40mL）及びEt
OAc（50mL）で稀釈した。分離後、水層をEtOAc（３×30
mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン（40m
L）で洗浄したNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。MeO
H−CH2Cl2−NH4OH（2:97.6:0.4から4:95.5:0.4）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより、式３で表さ
れ、式中Ｘが−Ｎ（CH3）CH2−であり、R13がベンジル
オキシカルボキシである化合物が0.834g（収率32％）得
られた:MS:881（API）。エポキシド部分の配置は、上記
スキーム２に関連した方法Ｂに示された通りであった。
03g,6.3ミリモル）をTHF（40mL）に懸濁させ、ここへ、
−10℃でKHMDS（1.20g,6.0ミリモル）を加えた。０℃以
下で0.5時間撹拌した後、反応容器を−78℃まで冷や
し、式IVで表され、式中Ｘが−Ｎ（CH3）CH2−であり、
R13がベンジルオキシカルボキシである化合物（2.60g,3
ミリモル）のDME（10mL）溶液を加えた。0.5時間後、反
応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（40mL）及びEt
OAc（50mL）で稀釈した。分離後、水層をEtOAc（３×30
mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン（40m
L）で洗浄したNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。MeO
H−CH2Cl2−NH4OH（2:97.6:0.4から4:95.5:0.4）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより、式３で表さ
れ、式中Ｘが−Ｎ（CH3）CH2−であり、R13がベンジル
オキシカルボキシである化合物が0.834g（収率32％）得
られた:MS:881（API）。エポキシド部分の配置は、上記
スキーム２に関連した方法Ｂに示された通りであった。
実施例22 実施例21の化合物（0.101g,0.115）のDMF（3mL）溶液
に、LiAlH4（1.0M,2.1mL）を滴下して加えた。10分後、
反応混合物を、水（0.044mL）、15％NaOH溶液（0.044m
L）、さらに水（0.132mL）で続けて処理した後、0.5時
間、室温で撹拌した。この混合物をEtOAc（20mL）及び
水（20mL）で稀釈した。分離後、水層をEtOAc（３×30m
L）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（50mL）及びブライン（60mL）で洗浄し
てNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。MeOH−CH2Cl2−
NH4OH（3:96.5:0.5から3.5:95:0.5）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、中間体化合物が0.042g
（収率49％）得られた:MS:749（API）。
に、LiAlH4（1.0M,2.1mL）を滴下して加えた。10分後、
反応混合物を、水（0.044mL）、15％NaOH溶液（0.044m
L）、さらに水（0.132mL）で続けて処理した後、0.5時
間、室温で撹拌した。この混合物をEtOAc（20mL）及び
水（20mL）で稀釈した。分離後、水層をEtOAc（３×30m
L）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（50mL）及びブライン（60mL）で洗浄し
てNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。MeOH−CH2Cl2−
NH4OH（3:96.5:0.5から3.5:95:0.5）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、中間体化合物が0.042g
（収率49％）得られた:MS:749（API）。
上記の中間体化合物（0.151g,0.202ミリモル）及びホ
ルムアルデヒド（0.17mL,2.02ミリモル）のメタノール
（20mL）溶液に、パラジウム触媒（0.075mg,10％Pd/C）
を加えた。反応容器をフラッシして水素（3.5kg/cm2,50
psi）で満たし、室温で24時間震盪させた。反応混合物
を、セライトTMを通して濾過し、減圧下濃縮した。ヘキ
サン−アセトン−ｎ−プロパール−NH4OH（100:10:3:0.
5から50:10:3:0.5）を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、4"S−メチル−９−デオキソ−9a−アザ−9
aメチル−9a−ホモエリスロマイシンＡが0.098g（収率6
4％）得られた:MS:763（API）。
ルムアルデヒド（0.17mL,2.02ミリモル）のメタノール
（20mL）溶液に、パラジウム触媒（0.075mg,10％Pd/C）
を加えた。反応容器をフラッシして水素（3.5kg/cm2,50
psi）で満たし、室温で24時間震盪させた。反応混合物
を、セライトTMを通して濾過し、減圧下濃縮した。ヘキ
サン−アセトン−ｎ−プロパール−NH4OH（100:10:3:0.
5から50:10:3:0.5）を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、4"S−メチル−９−デオキソ−9a−アザ−9
aメチル−9a−ホモエリスロマイシンＡが0.098g（収率6
4％）得られた:MS:763（API）。
実施例23 4"−デオキシ−4"−オキソ−９−デオキソ−9a−アザ
−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（1.0g,1.3
4ミリモル）のDME（50mL）溶液に、０℃で、THF中のエ
チニルマグネシウムブロミド（0.5M,40.2mL）を加え
た。０℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（100mL）とEtOAc（100mL）とで
稀釈した。分離後、水層をEtOAc（３×100mL）で洗浄し
た。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（100mL）及びブライン（100mL）で洗浄して、Na2S
O4で乾燥させ、減圧下濃縮した。MeOH−CH2Cl2−NH4OH
（4:95.5:0.5）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、式７で表され、Ｒがエチニルである化合物が0.
089g（収率９％）得られた:MS:774（API）。
−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（1.0g,1.3
4ミリモル）のDME（50mL）溶液に、０℃で、THF中のエ
チニルマグネシウムブロミド（0.5M,40.2mL）を加え
た。０℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（100mL）とEtOAc（100mL）とで
稀釈した。分離後、水層をEtOAc（３×100mL）で洗浄し
た。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（100mL）及びブライン（100mL）で洗浄して、Na2S
O4で乾燥させ、減圧下濃縮した。MeOH−CH2Cl2−NH4OH
（4:95.5:0.5）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、式７で表され、Ｒがエチニルである化合物が0.
089g（収率９％）得られた:MS:774（API）。
実施例24 Ｎ−メチルピロール（0.217g,2.68ミリモル）のTHF
（5mL）溶液に、−78℃でBuLi（2.5M,1.08mL）を加え
た。溶液を、２時間かけて室温まで昇温させた後、MgCl
2（0.38g,4.02ミリモル）とTHF（50mL）とを入れたフラ
スコへ、カニューレを用いて室温で加えた。室温で１時
間後、4"−デオキシ−4"−オキソ−９−デオキソ−9a−
アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（0.20
0g,0.268ミリモル）のTHF（2mL）溶液を導入し、室温で
45分間撹拌し続けた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（50mL）とEtOAc（50mL）とで稀釈した。
分離後、水層をEtOAc（３×50mL）で洗浄した。合わせ
た有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50m
L）及びブライン（50mL）で洗浄して、Na2SO4で乾燥さ
せ、減圧下濃縮した。MeOH−CH2Cl2−NH4OH（1:98:1か
ら8:91:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、式７で表され、Ｒが１−メチル−２−ピロリルであ
る化合物が0.032g（収率14％）得られた:MS:829（AP
I）。
（5mL）溶液に、−78℃でBuLi（2.5M,1.08mL）を加え
た。溶液を、２時間かけて室温まで昇温させた後、MgCl
2（0.38g,4.02ミリモル）とTHF（50mL）とを入れたフラ
スコへ、カニューレを用いて室温で加えた。室温で１時
間後、4"−デオキシ−4"−オキソ−９−デオキソ−9a−
アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（0.20
0g,0.268ミリモル）のTHF（2mL）溶液を導入し、室温で
45分間撹拌し続けた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（50mL）とEtOAc（50mL）とで稀釈した。
分離後、水層をEtOAc（３×50mL）で洗浄した。合わせ
た有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50m
L）及びブライン（50mL）で洗浄して、Na2SO4で乾燥さ
せ、減圧下濃縮した。MeOH−CH2Cl2−NH4OH（1:98:1か
ら8:91:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、式７で表され、Ｒが１−メチル−２−ピロリルであ
る化合物が0.032g（収率14％）得られた:MS:829（AP
I）。
実施例25 Ｎ−メチルイミダゾール（0.440g,5.36ミリモル）のT
HF（5mL）溶液に、−78℃でBuLi（2.5M,2.15mL）を加え
た。この溶液を１時間かけて室温まで昇温させた後、Mg
Cl2（0.6374g,6.69ミリモル）とTHF（5mL）とを入れた
フラスコへ、カニューレを用いて室温で加えた。室温で
２時間後、4"−デオキシ−4"−オキソ−９−デオキソ−
9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ
（0.200g,0.268ミリモル）のDME（2mL）溶液を導入し、
室温で45分間撹拌し続けた。反応混合物を、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（50mL）とEtOAc（50mL）とで稀釈
した。分離後、水層をEtOAc（３×50mL）で洗浄した。
合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（50mL）及びブライン（50mL）で洗浄して、Na2SO4で乾
燥させ、減圧下濃縮した。MeOH−CH2Cl2−NH4OH（1:98:
1から8:91:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、式７で表され、Ｒが１−メチル−２−イミダゾ
リルである化合物が0.042g（収率19％）得られた:MS:83
0（API）。
HF（5mL）溶液に、−78℃でBuLi（2.5M,2.15mL）を加え
た。この溶液を１時間かけて室温まで昇温させた後、Mg
Cl2（0.6374g,6.69ミリモル）とTHF（5mL）とを入れた
フラスコへ、カニューレを用いて室温で加えた。室温で
２時間後、4"−デオキシ−4"−オキソ−９−デオキソ−
9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ
（0.200g,0.268ミリモル）のDME（2mL）溶液を導入し、
室温で45分間撹拌し続けた。反応混合物を、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（50mL）とEtOAc（50mL）とで稀釈
した。分離後、水層をEtOAc（３×50mL）で洗浄した。
合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（50mL）及びブライン（50mL）で洗浄して、Na2SO4で乾
燥させ、減圧下濃縮した。MeOH−CH2Cl2−NH4OH（1:98:
1から8:91:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、式７で表され、Ｒが１−メチル−２−イミダゾ
リルである化合物が0.042g（収率19％）得られた:MS:83
0（API）。
実施例26 実施例20で製造した化合物の未精製試料（0.360g）の
イソプロパノール（40mL）溶液に、酸化白金（0.076g,
0.335ミリモル）を加えた。反応容器をフラッシして、
水素（3.5kg/cm2,50psi）で満たし、室温で24時間震盪
させた。反応混合物のアリコートを、セライトTMを通し
て濾過し、減圧下濃縮すると、式７で表され、Ｒが３−
ジメチルアミノ−１−プロペニルである化合物が得られ
た:MS:833（API）。
イソプロパノール（40mL）溶液に、酸化白金（0.076g,
0.335ミリモル）を加えた。反応容器をフラッシして、
水素（3.5kg/cm2,50psi）で満たし、室温で24時間震盪
させた。反応混合物のアリコートを、セライトTMを通し
て濾過し、減圧下濃縮すると、式７で表され、Ｒが３−
ジメチルアミノ−１−プロペニルである化合物が得られ
た:MS:833（API）。
実施例27 実施例26で残った溶液に、酸化白金（0.076g,0.335ミ
リモル）を加え、反応容器をフラッシして、水素（3.5k
g/cm2,50psi）で満たし、室温で96時間震盪させた。反
応混合物を、セライトTMを通して濾過し、減圧下濃縮し
た。MeOH−CH2Cl2−NH4OH（1:98:1から8:91:1）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより、式７で表さ
れ、Ｒが３−ジメチルアミノプロピルである化合物が0.
027g（収率５％）得られた:MS:835（API）。
リモル）を加え、反応容器をフラッシして、水素（3.5k
g/cm2,50psi）で満たし、室温で96時間震盪させた。反
応混合物を、セライトTMを通して濾過し、減圧下濃縮し
た。MeOH−CH2Cl2−NH4OH（1:98:1から8:91:1）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより、式７で表さ
れ、Ｒが３−ジメチルアミノプロピルである化合物が0.
027g（収率５％）得られた:MS:835（API）。
実施例28 実施例19で製造した化合物の未精製試料（0.400g）の
イソプロパノール（40mL）溶液に、酸化白金（0.076g,
0.335ミリモル）を加えた。反応容器をフラッシして、
水素（3.5kg/cm2,50psi）で満たし、室温で24時間震盪
させた。反応混合物のアリコートを、セライトTMを通し
て濾過して減圧下濃縮すると、式７で表され、Ｒが３−
メトキシ−１−プロペニルである化合物が得られた:MS:
819（API）。
イソプロパノール（40mL）溶液に、酸化白金（0.076g,
0.335ミリモル）を加えた。反応容器をフラッシして、
水素（3.5kg/cm2,50psi）で満たし、室温で24時間震盪
させた。反応混合物のアリコートを、セライトTMを通し
て濾過して減圧下濃縮すると、式７で表され、Ｒが３−
メトキシ−１−プロペニルである化合物が得られた:MS:
819（API）。
実施例29 実施例26で残った溶液に、酸化白金（0.076g,0.335ミ
リモル）を加え、反応容器をフラッシして、水素（3.5k
g/cm2,50psi）で満たし、室温で96時間震盪させた。反
応混合物を、セライトTMを通して濾過し、減圧下濃縮し
た。MeOH−CH2Cl2−NH4OH（1:98:1から8:91:1）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより、式７で表さ
れ、Ｒが３−メトキシプロピルである化合物が0.119g
（収率21％）得られた:MS:822（API）。
リモル）を加え、反応容器をフラッシして、水素（3.5k
g/cm2,50psi）で満たし、室温で96時間震盪させた。反
応混合物を、セライトTMを通して濾過し、減圧下濃縮し
た。MeOH−CH2Cl2−NH4OH（1:98:1から8:91:1）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより、式７で表さ
れ、Ｒが３−メトキシプロピルである化合物が0.119g
（収率21％）得られた:MS:822（API）。
実施例30 DME（50mL）中のMgB2・OEt2（2.28g,8.84ミリモル）
を入れたフラスコへ、０℃でプロピニルリチウム（1.86
5g,8.03ミリモル）を加えた。０℃で６時間後、4"−デ
オキシ−4"−オキソ−９−デオキソ−9a−アザ−9a−メ
チル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（0.300g,0.402ミリ
モル）のDME（2mL）溶液を導入し、０℃で１時間、さら
に室温で0.5時間撹拌し続けた。反応混合物を、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（75mL）とEtOAc（75mL）とで
稀釈した。分離後、水層をEtOAc（３×75mL）で洗浄し
た。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（75mL）及びブライン（75mL）で洗浄して、Na2SO4
で乾燥させ、減圧下濃縮した。MeOH−CH2Cl2−NH4OH
（1:98:1から8:91:1）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、式７で表され、Ｒが１−プロピニルであ
る化合物が0.099g（収率31％）、異性体混合物として得
られた:MS:788（API）。
を入れたフラスコへ、０℃でプロピニルリチウム（1.86
5g,8.03ミリモル）を加えた。０℃で６時間後、4"−デ
オキシ−4"−オキソ−９−デオキソ−9a−アザ−9a−メ
チル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（0.300g,0.402ミリ
モル）のDME（2mL）溶液を導入し、０℃で１時間、さら
に室温で0.5時間撹拌し続けた。反応混合物を、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（75mL）とEtOAc（75mL）とで
稀釈した。分離後、水層をEtOAc（３×75mL）で洗浄し
た。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（75mL）及びブライン（75mL）で洗浄して、Na2SO4
で乾燥させ、減圧下濃縮した。MeOH−CH2Cl2−NH4OH
（1:98:1から8:91:1）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、式７で表され、Ｒが１−プロピニルであ
る化合物が0.099g（収率31％）、異性体混合物として得
られた:MS:788（API）。
実施例31 4"−デオキシ−4"−オキソ−９−デオキソ−9a−アザ
−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（0.59g,0.
79ミリモル）のTHF（20mL）溶液に、０℃で、MeMgBrのE
t2O溶液（1.7mL,5.1ミリモル,3.0MのEt2O溶液）を加え
た。このスラリーを０℃で１時間撹拌し、室温まで徐々
に昇温した。３時間後、反応混合物に飽和NH4Cl溶液（1
0mL）を加えることで、反応を終了させた。有機溶媒
を、ロータリーエバポレーターで減圧下除去した。残っ
た水溶液を、NaHCO3の飽和溶液を用いてpH9.5に調整
し、続いて酢酸エチル（30mL）を加えた。分離後、水層
を酢酸エチル（２×30mL）で抽出した。合わせた有機抽
出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
て濃縮すると、粗製の生成物が得られた。クロマトグラ
フィーによる精製（MeOH−CHCl3−NH4OH（4:95.9:0.1）
を溶離液として用いるシリカゲル）を行うと、4"R−メ
チル−９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモ
エリスロマイシンＡ（式７で表され、式中Ｒがメチルで
あり、Ｒ配置に限定された化合物）が、白色固体240mg
（0.315ミリモル、収率40％）として得られた:FABMS:m/
e763（MH+）。
−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（0.59g,0.
79ミリモル）のTHF（20mL）溶液に、０℃で、MeMgBrのE
t2O溶液（1.7mL,5.1ミリモル,3.0MのEt2O溶液）を加え
た。このスラリーを０℃で１時間撹拌し、室温まで徐々
に昇温した。３時間後、反応混合物に飽和NH4Cl溶液（1
0mL）を加えることで、反応を終了させた。有機溶媒
を、ロータリーエバポレーターで減圧下除去した。残っ
た水溶液を、NaHCO3の飽和溶液を用いてpH9.5に調整
し、続いて酢酸エチル（30mL）を加えた。分離後、水層
を酢酸エチル（２×30mL）で抽出した。合わせた有機抽
出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
て濃縮すると、粗製の生成物が得られた。クロマトグラ
フィーによる精製（MeOH−CHCl3−NH4OH（4:95.9:0.1）
を溶離液として用いるシリカゲル）を行うと、4"R−メ
チル−９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモ
エリスロマイシンＡ（式７で表され、式中Ｒがメチルで
あり、Ｒ配置に限定された化合物）が、白色固体240mg
（0.315ミリモル、収率40％）として得られた:FABMS:m/
e763（MH+）。
実施例32 実施例31の方法に続き、4"−デオキシ−4"−オキソ−
９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリス
ロマイシンＡ（299mg,0.403ミリモル）と、フェニルマ
グネシウムブロミド（0.87mL,2.61ミリモル,3.0M THF
溶液）とを反応させると、式７で表され、式中Ｒがフェ
ニルである化合物が74mg（0.09ミリモル、収率22％）生
成した:FABMS:m/e825（MH+）。
９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリス
ロマイシンＡ（299mg,0.403ミリモル）と、フェニルマ
グネシウムブロミド（0.87mL,2.61ミリモル,3.0M THF
溶液）とを反応させると、式７で表され、式中Ｒがフェ
ニルである化合物が74mg（0.09ミリモル、収率22％）生
成した:FABMS:m/e825（MH+）。
実施例33 実施例31の方法に続き、4"−デオキシ−4"−オキソ−
９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリス
ロマイシンＡ（482mg,0.646ミリモル）と、ビニルマグ
ネシウムブロミド（4.2mL,4.2ミリモル,1.0M THF溶
液）とを反応させると、式７で表され、式中Ｒがビニル
である化合物が133mg（0.172ミリモル、収率26.6％）生
成した:FABMS:m/e774（MH+）。
９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリス
ロマイシンＡ（482mg,0.646ミリモル）と、ビニルマグ
ネシウムブロミド（4.2mL,4.2ミリモル,1.0M THF溶
液）とを反応させると、式７で表され、式中Ｒがビニル
である化合物が133mg（0.172ミリモル、収率26.6％）生
成した:FABMS:m/e774（MH+）。
実施例34 実施例31の方法に続き、4"−デオキシ−4"−オキソ−
９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリス
ロマイシンＡ（494mg,0.662ミリモル）と、ベンジルマ
グネシウムクロリド（4.4mL,4.4ミリモル,1.0M THF溶
液）とを反応させると、式７で表され、式中Ｒがベンジ
ルである化合物が30mg（0.172ミリモル、収率5.4％）生
成した:FABMS:m/e839（MH+）。
９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリス
ロマイシンＡ（494mg,0.662ミリモル）と、ベンジルマ
グネシウムクロリド（4.4mL,4.4ミリモル,1.0M THF溶
液）とを反応させると、式７で表され、式中Ｒがベンジ
ルである化合物が30mg（0.172ミリモル、収率5.4％）生
成した:FABMS:m/e839（MH+）。
実施例35 4"−デオキシ−4"−オキソ−９−デオキソ−9a−アザ
−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（602mg,0.
806ミリモル）のクロロホルム（8mL）溶液に、TMSCN（2
20mL,1.64ミリモル）、続いてZnI2（13mg,0.04ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。10
％K2CO3水溶液（10mL）を加えた。有機層をブラインで
洗浄して乾燥させ（MgSO4）、減圧下濃縮して粗製の生
成物を得た。CHCl3−MeOH−NH4OH（97:3:0.1）を溶離液
とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、式７で表
され、式中Ｒがシアノである化合物が、白色固体、94.4
mg（0.122ミリモル，収率15％）として得られた:FABMS:
m/e774（MH+）。
−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（602mg,0.
806ミリモル）のクロロホルム（8mL）溶液に、TMSCN（2
20mL,1.64ミリモル）、続いてZnI2（13mg,0.04ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。10
％K2CO3水溶液（10mL）を加えた。有機層をブラインで
洗浄して乾燥させ（MgSO4）、減圧下濃縮して粗製の生
成物を得た。CHCl3−MeOH−NH4OH（97:3:0.1）を溶離液
とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、式７で表
され、式中Ｒがシアノである化合物が、白色固体、94.4
mg（0.122ミリモル，収率15％）として得られた:FABMS:
m/e774（MH+）。
以下のスキームは、下記の表２に記載の化合物の製法
を示したものである。以下のスキームにおいて、Cbzは
ベンジルオキシカルボニルを表している。
を示したものである。以下のスキームにおいて、Cbzは
ベンジルオキシカルボニルを表している。
上記スキームに記載の式８の化合物（20.0g,22.7ミリ
モル）をクロロホルム（150mL）に溶かした後、ホルム
アルデヒド（37％溶液,5.1mL,68.1ミリモル）及びギ酸
（2.8mL,74.9ミリモル）を加えた。得られた溶液を60℃
で一晩加熱し、式９の化合物を得た。反応混合物を水
（150mL）及び塩化メチレン（50mL）にあけた。有機層
を水（150mL）でもう一度洗浄して、水層を合わせ、5N
のNaOH溶液を加えることによってその溶液のpHを９に調
整した。続いて生成物を塩化メチレン（３×100mL）で
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、減圧下、有機溶媒を除去すると、
式９の化合物（19.6g,96％）が得られた:MS（TS）m/z89
5。
モル）をクロロホルム（150mL）に溶かした後、ホルム
アルデヒド（37％溶液,5.1mL,68.1ミリモル）及びギ酸
（2.8mL,74.9ミリモル）を加えた。得られた溶液を60℃
で一晩加熱し、式９の化合物を得た。反応混合物を水
（150mL）及び塩化メチレン（50mL）にあけた。有機層
を水（150mL）でもう一度洗浄して、水層を合わせ、5N
のNaOH溶液を加えることによってその溶液のpHを９に調
整した。続いて生成物を塩化メチレン（３×100mL）で
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、減圧下、有機溶媒を除去すると、
式９の化合物（19.6g,96％）が得られた:MS（TS）m/z89
5。
式９の化合物１−2gをメタノール（10mL）に溶かした
後、KI（10当量）と、下記の表２に記載のＲ基に対応す
るアミン（10当量）とを加えた。下記の反応時間後、反
応混合物を水（10mL）で稀釈してCH2Cl2（３×15mL）で
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄してNa2SO4
で乾燥させ、濾過してフラッシュクロマトグラフィーで
精製すると、下表２に記載のＲ基を有する式10の化合物
が得られた。
後、KI（10当量）と、下記の表２に記載のＲ基に対応す
るアミン（10当量）とを加えた。下記の反応時間後、反
応混合物を水（10mL）で稀釈してCH2Cl2（３×15mL）で
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄してNa2SO4
で乾燥させ、濾過してフラッシュクロマトグラフィーで
精製すると、下表２に記載のＲ基を有する式10の化合物
が得られた。
次のスキームは、下記実施例48−49に記載の化合物の
製法を例示したものである。
製法を例示したものである。
実施例48 水素化ナトリウム（41.5mg,1.73ミリモル）のDMF（5m
L）溶液に、ヨウ化トリメチルスルホオキソニウム（399
mg,1.77ミリモル）を加えた。15分後、スラリー状の反
応混合物が透明になった。4"−デオキシ−4"−オキソ−
９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリス
ロマイシンＡ（940mg,1.26ミリモル）のDMSO（3mL）を
ゆっくり加えた。得られた黄色の溶液を室温で15分間、
55℃で45分間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。反応
混合物を、水（20mL）及び酢酸エチル（20mL）にあけ
た。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（MgSO4）
濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これをシリカゲル
クロマトグラフィー（CHCl3−MeOH−NH4OH（97/3/0.
1））にかけると、式12の上記化合物が、白色固体とし
て362mg（0.476ミリモル，収率38％）得られた:FABMS:m
/e761（MH+）。
L）溶液に、ヨウ化トリメチルスルホオキソニウム（399
mg,1.77ミリモル）を加えた。15分後、スラリー状の反
応混合物が透明になった。4"−デオキシ−4"−オキソ−
９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリス
ロマイシンＡ（940mg,1.26ミリモル）のDMSO（3mL）を
ゆっくり加えた。得られた黄色の溶液を室温で15分間、
55℃で45分間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。反応
混合物を、水（20mL）及び酢酸エチル（20mL）にあけ
た。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（MgSO4）
濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これをシリカゲル
クロマトグラフィー（CHCl3−MeOH−NH4OH（97/3/0.
1））にかけると、式12の上記化合物が、白色固体とし
て362mg（0.476ミリモル，収率38％）得られた:FABMS:m
/e761（MH+）。
実施例49 実施例48で製造した化合物（95mg,0.12ミリモル）のM
eOH−H2O（8/1）（9mL）溶液に、ナトリウムアジド（39
mg,0.60ミリモル）を加え、続いてNH4Cl（19mg,0.36ミ
リモル）を加えた。反応混合物を80℃で24時間加熱し
た。減圧下、ロータリーエバポレーターでメタノールを
留去した。生成混合物を、酢酸エチル（15mL）及びH2O
（15mL）にあけた。分離後、水層を酢酸エチル（15mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮すると、式13の化合
物が、白色固体として90mg（0.11ミリモル，収率93％）
得られた:FABMS:m/e804（MH+）。
eOH−H2O（8/1）（9mL）溶液に、ナトリウムアジド（39
mg,0.60ミリモル）を加え、続いてNH4Cl（19mg,0.36ミ
リモル）を加えた。反応混合物を80℃で24時間加熱し
た。減圧下、ロータリーエバポレーターでメタノールを
留去した。生成混合物を、酢酸エチル（15mL）及びH2O
（15mL）にあけた。分離後、水層を酢酸エチル（15mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮すると、式13の化合
物が、白色固体として90mg（0.11ミリモル，収率93％）
得られた:FABMS:m/e804（MH+）。
以下のスキームは、下記の実施例50−54に記載の化合
物の製法を示したものである。
物の製法を示したものである。
実施例50 実施例49で製造した化合物（709mg,0.882ミリモル）
の溶液に、Pd（炭素上10％）粉末（94mg,0.088ミリモ
ル）を加えた。このスラリーをH2下（１気圧）で18時間
撹拌した。反応混合物をセライトTMを通して濾過した。
濾液を蒸発濃縮すると、式14の化合物が、白色固体とし
て670mg（0.88ミリモル，収率100％）得られた:FABMS:m
/e778（MH+）。
の溶液に、Pd（炭素上10％）粉末（94mg,0.088ミリモ
ル）を加えた。このスラリーをH2下（１気圧）で18時間
撹拌した。反応混合物をセライトTMを通して濾過した。
濾液を蒸発濃縮すると、式14の化合物が、白色固体とし
て670mg（0.88ミリモル，収率100％）得られた:FABMS:m
/e778（MH+）。
実施例51 実施例50で製造した化合物（163mg,0.209ミリモル）
のCH2Cl2（10mL）溶液に、０℃に、チオカルボニルジイ
ミダゾール（43mg,0.242ミリモル）を加えた。氷浴を除
去し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除
去した。生成混合物を酢酸エチル及び水にあけた。有機
層を５％K2CO3溶液、さらにブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させて濃縮すると、式15の化合物が、
白色固体として170mg（0.207ミリモル，収率99％）得ら
れた。
のCH2Cl2（10mL）溶液に、０℃に、チオカルボニルジイ
ミダゾール（43mg,0.242ミリモル）を加えた。氷浴を除
去し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除
去した。生成混合物を酢酸エチル及び水にあけた。有機
層を５％K2CO3溶液、さらにブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させて濃縮すると、式15の化合物が、
白色固体として170mg（0.207ミリモル，収率99％）得ら
れた。
式15の化合物（168mg,0.205ミリモル）をアセトン（6
mL）に溶かした後、3,4−ジクロロフェナシルブロミド
（63mg,0.234ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（38m
g,0.417ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で2
0時間撹拌した。有機溶媒を除去した。生成混合物を酢
酸エチル中に取り、これを５％K2CO3で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させて濃縮すると、粗製の生成物が得
られた。シリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3−MeOH
−NH4OH＝98/2/0.1）にかけると、式16で表され、式中
Ｒが下記の通りである化合物が、白色固体として90mg
（0.09ミリモル，収率44％）得られた:FABMS:m/e1006
（MH+）。
mL）に溶かした後、3,4−ジクロロフェナシルブロミド
（63mg,0.234ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（38m
g,0.417ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で2
0時間撹拌した。有機溶媒を除去した。生成混合物を酢
酸エチル中に取り、これを５％K2CO3で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させて濃縮すると、粗製の生成物が得
られた。シリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3−MeOH
−NH4OH＝98/2/0.1）にかけると、式16で表され、式中
Ｒが下記の通りである化合物が、白色固体として90mg
（0.09ミリモル，収率44％）得られた:FABMS:m/e1006
（MH+）。
実施例52 式15の化合物（225mg,0.274ミリモル）の無水メタノ
ール（10mL）溶液に、ナトリウムメトキシド（50mg,0.9
26ミリモル）を加えた。この溶液を10分間撹拌し、０℃
まで冷やした。ヨウ化メチル（60mL,0.99ミリモル）を
滴下して加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、周囲
温度で７時間撹拌した。有機溶媒を除去した。生成混合
物を酢酸エチル中に取り、これを５％K2CO3で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮すると、粗製の生成
物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3
−MeOH−NH4OH＝97/3/0.1）にかけると、式16で表さ
れ、式中Ｒがメチルチオである化合物が、白色固体とし
て231mg（0.277ミリモル，収率36％）得られた:FABMS:m
/e834（MH+）。
ール（10mL）溶液に、ナトリウムメトキシド（50mg,0.9
26ミリモル）を加えた。この溶液を10分間撹拌し、０℃
まで冷やした。ヨウ化メチル（60mL,0.99ミリモル）を
滴下して加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、周囲
温度で７時間撹拌した。有機溶媒を除去した。生成混合
物を酢酸エチル中に取り、これを５％K2CO3で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮すると、粗製の生成
物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3
−MeOH−NH4OH＝97/3/0.1）にかけると、式16で表さ
れ、式中Ｒがメチルチオである化合物が、白色固体とし
て231mg（0.277ミリモル，収率36％）得られた:FABMS:m
/e834（MH+）。
実施例53 ２−チオフェンカルボニトリル及びエタノール（1.1
当量）のベンゼン溶液中にHClガスを２時間通し、周囲
温度で一晩撹拌して調製した塩酸２−チオフェンカルボ
キシイミデート（72mg,0.461ミリモル）を、式14の化合
物（250mg,0.321ミリモル）のジクロロエタン（10mL）
溶液に加えた。トリエチルアミン（65mL,0.467ミリモ
ル）を加えると、スラリー状の反応混合物が透明になっ
た。これを一晩加熱還流した。生成混合物を酢酸エチル
と水との中に取り、そのpHを、10％HCl溶液で1.9に調整
した。水層のpHを9.5に調整し、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させて濃縮すると、粗製の生成物が得られた。シ
リカゲルクロマトグラフィー（CHCl3−MeOH−NH4OH＝99
/1/0.1）にかけると、式16で表され、式中Ｒが２−チエ
ニルである化合物が、白色固体として92mg（0.106ミリ
モル，収率33％）得られた:FABMS:m/e870（MH+）。
当量）のベンゼン溶液中にHClガスを２時間通し、周囲
温度で一晩撹拌して調製した塩酸２−チオフェンカルボ
キシイミデート（72mg,0.461ミリモル）を、式14の化合
物（250mg,0.321ミリモル）のジクロロエタン（10mL）
溶液に加えた。トリエチルアミン（65mL,0.467ミリモ
ル）を加えると、スラリー状の反応混合物が透明になっ
た。これを一晩加熱還流した。生成混合物を酢酸エチル
と水との中に取り、そのpHを、10％HCl溶液で1.9に調整
した。水層のpHを9.5に調整し、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させて濃縮すると、粗製の生成物が得られた。シ
リカゲルクロマトグラフィー（CHCl3−MeOH−NH4OH＝99
/1/0.1）にかけると、式16で表され、式中Ｒが２−チエ
ニルである化合物が、白色固体として92mg（0.106ミリ
モル，収率33％）得られた:FABMS:m/e870（MH+）。
実施例54 ZnCl2（2mg）を丸底フラスコに入れ、減圧下で溶融す
るまで加熱した。室温まで冷却し、式14の化合物（236m
g,0.303ミリモル）及び２−シアノピリジン（49mg,0.46
7ミリモル）のクロロベンゼン（10mL）溶液を加えた。
反応混合物を一晩加熱還流した。水を加え、pHを２に調
整した。分離後、水層のpHを9.5に調整し、酢酸エチル
で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させて濃縮すると、粗製の生成物が得ら
れた。シリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3−MeOH−N
H4OH＝98/2/0.1）にかけると、式16で表され、式中Ｒが
２−ピリジルである化合物が、白色固体として47mg（0.
054ミリモル，収率18％）得られた:FABMS:m/e865（M
H+）。
るまで加熱した。室温まで冷却し、式14の化合物（236m
g,0.303ミリモル）及び２−シアノピリジン（49mg,0.46
7ミリモル）のクロロベンゼン（10mL）溶液を加えた。
反応混合物を一晩加熱還流した。水を加え、pHを２に調
整した。分離後、水層のpHを9.5に調整し、酢酸エチル
で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させて濃縮すると、粗製の生成物が得ら
れた。シリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3−MeOH−N
H4OH＝98/2/0.1）にかけると、式16で表され、式中Ｒが
２−ピリジルである化合物が、白色固体として47mg（0.
054ミリモル，収率18％）得られた:FABMS:m/e865（M
H+）。
実施例55 式14の化合物（383mg,0.492ミリモル）のメタノール
（5mL）溶液に、臭化シアン（57mg,0.538ミリモル）及
び酢酸ナトリウム（90mg,1.097ミリモル）のメタノール
（5mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を一晩、周
囲温度で撹拌した。溶媒を留去して、固体を酢酸エチル
及び水の中に取り、そのpHを、10％K2CO3溶液で9.5に調
整した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させて濃縮すると、粗製の生成物が得られ
た。シリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3−MeOH−NH4
OH＝96/4/0.1）にかけると、式16で表され、式中Ｒがア
ミノである化合物が、白色固体として124mg（0.155ミリ
モル，収率31％）得られた:FABMS:m/e803（MH+）。
（5mL）溶液に、臭化シアン（57mg,0.538ミリモル）及
び酢酸ナトリウム（90mg,1.097ミリモル）のメタノール
（5mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を一晩、周
囲温度で撹拌した。溶媒を留去して、固体を酢酸エチル
及び水の中に取り、そのpHを、10％K2CO3溶液で9.5に調
整した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させて濃縮すると、粗製の生成物が得られ
た。シリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3−MeOH−NH4
OH＝96/4/0.1）にかけると、式16で表され、式中Ｒがア
ミノである化合物が、白色固体として124mg（0.155ミリ
モル，収率31％）得られた:FABMS:m/e803（MH+）。
以下のスキームは、下記実施例56−63に記載の化合物
の製法を示したものである。
の製法を示したものである。
実施例56 式17の化合物（3g,3.7ミリモル）のメタノール（30m
L）溶液を、エチレンジアミン（2.25g,37.5ミリモル）
及びヨウ化カリウム（6.21g,37.1ミリモル）と共に50℃
で一晩加熱した。得られた混合物からメタノールを蒸発
濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶かしてブラインで洗浄した。
Na2SO4で乾燥した後、CH2Cl2を減圧下で蒸発濃縮した。
残渣をSiO2のクロマトグラフィー（５％MeOH−CH2Cl2−
0.5％NH4OH→10％にMeOH−CH2Cl2−１％NH4OH）にかけ
ると、式18で表され、式中Ｙが−NH−である化合物が2.
72g（89％）得られた:MSm/e821（Ｍ＋１）。
L）溶液を、エチレンジアミン（2.25g,37.5ミリモル）
及びヨウ化カリウム（6.21g,37.1ミリモル）と共に50℃
で一晩加熱した。得られた混合物からメタノールを蒸発
濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶かしてブラインで洗浄した。
Na2SO4で乾燥した後、CH2Cl2を減圧下で蒸発濃縮した。
残渣をSiO2のクロマトグラフィー（５％MeOH−CH2Cl2−
0.5％NH4OH→10％にMeOH−CH2Cl2−１％NH4OH）にかけ
ると、式18で表され、式中Ｙが−NH−である化合物が2.
72g（89％）得られた:MSm/e821（Ｍ＋１）。
実施例57 実施例56で製造した化合物（1.0g,1.2ミリモル）、ｏ
−アニスアルデヒド（174mg,1.3ミリモル）及び酢酸ナ
トリウム（100mg,1.2ミリモル）のCH2Cl2（20mL）溶液
を、室温で１時間撹拌した。この溶液に、トリアセトキ
シ水素化ホウ素ナトリウム（388mg,1.8ミリモル）を加
えた。室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2
で稀釈し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。Na
2SO4で乾燥した後、有機溶媒を除去した。残渣を、SiO2
のクロマトグラフィー（２％MeOH−CH2Cl2−0.2％NH4O
H）に２回かけた。この物質を、さらに分取用SiO2プレ
ート（10％MeOH−CH2Cl2−１％NH4OH）で精製すると、
式19で表され、Ｙが−NH−、Y1がＨ、及びY2が２−メト
キシベンジルである化合物が660mg（58％）得られた:MS
m/e940（Ｍ＋１）。
−アニスアルデヒド（174mg,1.3ミリモル）及び酢酸ナ
トリウム（100mg,1.2ミリモル）のCH2Cl2（20mL）溶液
を、室温で１時間撹拌した。この溶液に、トリアセトキ
シ水素化ホウ素ナトリウム（388mg,1.8ミリモル）を加
えた。室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2
で稀釈し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。Na
2SO4で乾燥した後、有機溶媒を除去した。残渣を、SiO2
のクロマトグラフィー（２％MeOH−CH2Cl2−0.2％NH4O
H）に２回かけた。この物質を、さらに分取用SiO2プレ
ート（10％MeOH−CH2Cl2−１％NH4OH）で精製すると、
式19で表され、Ｙが−NH−、Y1がＨ、及びY2が２−メト
キシベンジルである化合物が660mg（58％）得られた:MS
m/e940（Ｍ＋１）。
実施例58−59 ｏ−アニスアルデヒドの替わりに、ｐ−トリフルオロ
メチルベンズアルデヒド及びｐ−フェノキシベンズアル
デヒドを用いる、実施例57の方法に類似した方法で、そ
れぞれ実施例58及び59の化合物が得られた。前記化合物
は、それぞれ、式19の一般構造を有しており、Ｙ及びY1
は実施例57の化合物に関して定義の通りであり、さらに
Y2は下記の通りである。
メチルベンズアルデヒド及びｐ−フェノキシベンズアル
デヒドを用いる、実施例57の方法に類似した方法で、そ
れぞれ実施例58及び59の化合物が得られた。前記化合物
は、それぞれ、式19の一般構造を有しており、Ｙ及びY1
は実施例57の化合物に関して定義の通りであり、さらに
Y2は下記の通りである。
実施例60 上記実施例57で製造した化合物（468mg,0.5ミリモ
ル）、イソブチルアルデヒド（36mg,0.5ミリモル）及び
酢酸ナトリウム（42mg,0.5ミリモル）のCH2Cl2（5mL）
溶液を、室温で1.5時間撹拌した。この溶液に、トリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム（164mg,0.77ミリモ
ル）を加えた。室温で0.5時間撹拌した後、反応混合物
をCH2Cl2で稀釈し、NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し
た。MgSO4で乾燥した後、溶媒を減圧下除去した。残渣
を、SiO2上でクロマトグラフィー（４％MeOH−CH2Cl2−
0.4％NH4OH）にかけると、式19で表され、Ｙが−NH−、
Y1が２−メチルプロピル、及びY2が２−メトキシベンジ
ルである化合物が、256mg（51％）得られた:MSm/e996
（Ｍ＋１）。
ル）、イソブチルアルデヒド（36mg,0.5ミリモル）及び
酢酸ナトリウム（42mg,0.5ミリモル）のCH2Cl2（5mL）
溶液を、室温で1.5時間撹拌した。この溶液に、トリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム（164mg,0.77ミリモ
ル）を加えた。室温で0.5時間撹拌した後、反応混合物
をCH2Cl2で稀釈し、NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し
た。MgSO4で乾燥した後、溶媒を減圧下除去した。残渣
を、SiO2上でクロマトグラフィー（４％MeOH−CH2Cl2−
0.4％NH4OH）にかけると、式19で表され、Ｙが−NH−、
Y1が２−メチルプロピル、及びY2が２−メトキシベンジ
ルである化合物が、256mg（51％）得られた:MSm/e996
（Ｍ＋１）。
実施例61 式20の化合物（522mg,0.65ミリモル）、２−フタルイ
ミドエタンチオ（1.08g,5.2ミリモル）及びヨウ化カリ
ウム（865mg,5.2ミリモル）のメタノール（5mL）溶液
を、N2下、48時間加熱した。次にMeOHを減圧下除去し、
残渣をCH2Cl2に溶かして、NaHCO3溶液及びブラインで洗
浄した。MgSO4で乾燥した後、CH2Cl2を減圧下で除去し
た。得られた残渣をEtOH（10mL）に溶かし、ヒドラジン
水和物（7.5mL）と処理した。室温で３時間撹拌した
後、EtOHを減圧下除去し、残渣をCH2Cl2で抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。残渣をSiO
2クロマトグラフィー（４％MeOH−CH2Cl2−0.4％NH4OH
→５％MeOH−CH2Cl2−0.5％NH4OH）にかけると、式18で
表され、式中ＹがＳである化合物が、287mg（53％）得
られた:MSm/e837（Ｍ＋１）。
ミドエタンチオ（1.08g,5.2ミリモル）及びヨウ化カリ
ウム（865mg,5.2ミリモル）のメタノール（5mL）溶液
を、N2下、48時間加熱した。次にMeOHを減圧下除去し、
残渣をCH2Cl2に溶かして、NaHCO3溶液及びブラインで洗
浄した。MgSO4で乾燥した後、CH2Cl2を減圧下で除去し
た。得られた残渣をEtOH（10mL）に溶かし、ヒドラジン
水和物（7.5mL）と処理した。室温で３時間撹拌した
後、EtOHを減圧下除去し、残渣をCH2Cl2で抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。残渣をSiO
2クロマトグラフィー（４％MeOH−CH2Cl2−0.4％NH4OH
→５％MeOH−CH2Cl2−0.5％NH4OH）にかけると、式18で
表され、式中ＹがＳである化合物が、287mg（53％）得
られた:MSm/e837（Ｍ＋１）。
実施例62 実施例57の方法に類似した方法において、実施例60の
化合物を出発原料とすると、式19で表され、式中ＹがＳ
であり、Y1及びY2が共に２−メトキシベンジルである化
合物（収率79％,MSm/e957（Ｍ＋１））、及び式19で表
され、式中ＹがＳであり、Y1がＨであり、Y2が２−メト
キシベンジルである化合物（収率３％,MSm/e1077（Ｍ＋
１））が得られた。
化合物を出発原料とすると、式19で表され、式中ＹがＳ
であり、Y1及びY2が共に２−メトキシベンジルである化
合物（収率79％,MSm/e957（Ｍ＋１））、及び式19で表
され、式中ＹがＳであり、Y1がＨであり、Y2が２−メト
キシベンジルである化合物（収率３％,MSm/e1077（Ｍ＋
１））が得られた。
実施例63 実施例60の方法に類似した方法において、式19で表さ
れ、式中ＹがＳであり、Y1がＨであり、Y2が２−メトキ
シベンジルである化合物と、プロピオンアルデヒドとを
出発原料とすると、式19で表され、式中ＹがＳであり、
Y1がｎ−プロピルであり、Y2が２−メトキシベンジルで
ある化合物が70％の収率で得られた:MSm/e999（Ｍ＋
１）。
れ、式中ＹがＳであり、Y1がＨであり、Y2が２−メトキ
シベンジルである化合物と、プロピオンアルデヒドとを
出発原料とすると、式19で表され、式中ＹがＳであり、
Y1がｎ−プロピルであり、Y2が２−メトキシベンジルで
ある化合物が70％の収率で得られた:MSm/e999（Ｍ＋
１）。
以下のスキームは、下記実施例64−72に記載の化合物
の製法を示したものである。
の製法を示したものである。
実施例64 式12の化合物を出発原料とし、実施例56に記載の方法
に類似した方法を用いると、式20で表され、式中Ｙ＝NH
である化合物が35％の収率で製造された:MSm/e821（Ｍ
＋１）。
に類似した方法を用いると、式20で表され、式中Ｙ＝NH
である化合物が35％の収率で製造された:MSm/e821（Ｍ
＋１）。
実施例65 実施例63に記載の方法に類似した方法を用い、実施例
64の生成物を出発原料とすると、式21で表され、式中Ｙ
がNHであり、Y1がＨであり、及びY2が２−メトキシベン
ジルである化合物が16％の収率で得られた:MSm/e942
（Ｍ＋１）。
64の生成物を出発原料とすると、式21で表され、式中Ｙ
がNHであり、Y1がＨであり、及びY2が２−メトキシベン
ジルである化合物が16％の収率で得られた:MSm/e942
（Ｍ＋１）。
実施例66 実施例63に記載の方法に類似した方法を用い、実施例
64の生成物及びｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒ
ドを出発原料とすると、式21で表され、式中ＹがNHであ
り、Y1がＨであり、及びY2が４−トリフルオロメチルベ
ンジルである化合物が18％の収率で得られた:MSm/e980
（Ｍ＋１）。
64の生成物及びｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒ
ドを出発原料とすると、式21で表され、式中ＹがNHであ
り、Y1がＨであり、及びY2が４−トリフルオロメチルベ
ンジルである化合物が18％の収率で得られた:MSm/e980
（Ｍ＋１）。
実施例67 実施例64で得た生成物（145mg,0.18ミリモル）及びｏ
−アニスアルデヒド（122mg,0.9ミリモル）のEtOH（10m
L）溶液を室温で一晩撹拌した。EtOHを減圧下除去し、
残渣をMeOH（5mL）に溶かした。水素化ホウ素ナトリウ
ム（34mg,0.9ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間
撹拌した。MeOHを減圧下除去し、残渣をCH2Cl2に溶かし
て水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥さ
せ、蒸発濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー（５
％MeOH−CH2Cl2−0.2％NH4OH）にかけると、式21で表さ
れ、式中ＹがNHであり、Y1及びY2が２−メトキシベンジ
ルである化合物、表題化合物が104mg（54％）得られた:
MSm/e1061（Ｍ＋１）。
−アニスアルデヒド（122mg,0.9ミリモル）のEtOH（10m
L）溶液を室温で一晩撹拌した。EtOHを減圧下除去し、
残渣をMeOH（5mL）に溶かした。水素化ホウ素ナトリウ
ム（34mg,0.9ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間
撹拌した。MeOHを減圧下除去し、残渣をCH2Cl2に溶かし
て水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥さ
せ、蒸発濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー（５
％MeOH−CH2Cl2−0.2％NH4OH）にかけると、式21で表さ
れ、式中ＹがNHであり、Y1及びY2が２−メトキシベンジ
ルである化合物、表題化合物が104mg（54％）得られた:
MSm/e1061（Ｍ＋１）。
実施例68 実施例61の方法に類似した方法に従い、式20で表さ
れ、式中ＹがＳである化合物を収率63％で得た;MSm/e83
8（Ｍ＋１）。
れ、式中ＹがＳである化合物を収率63％で得た;MSm/e83
8（Ｍ＋１）。
実施例69 実施例57の方法に類似した方法に従い、式21で表さ
れ、式中ＹがＳであり、Y1がＨであり、及びY2が２−メ
トキシベンジルである化合物を収率28％で得た;MSm/e95
8（Ｍ＋１）。
れ、式中ＹがＳであり、Y1がＨであり、及びY2が２−メ
トキシベンジルである化合物を収率28％で得た;MSm/e95
8（Ｍ＋１）。
実施例70 実施例64の生成物（80mg,0.1ミリモル）、ｏ−アニス
アルデヒド（136mg,1ミリモル）、酢酸ナトリウム（64m
g,0.78ミリモル）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム（64mg,0.3ミリモル）の溶液を、室温で一晩撹拌
した。得られた溶液をCH2Cl2で稀釈し、飽和Na2CO3溶液
及びブラインで洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥させて
蒸発濃縮した。残渣を、SiO2プレート上でクロマトグラ
フィー（2.5％MeOH−メチルｔ−ブチルエーテル−2.5％
トリエチルアミン）にかけると、式21で表され、ＹがＳ
であり、Y1及びY2が２−メトキシベンジルである化合物
が、20mg（19％）得られた:MSm/e1078（Ｍ＋１）。
アルデヒド（136mg,1ミリモル）、酢酸ナトリウム（64m
g,0.78ミリモル）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム（64mg,0.3ミリモル）の溶液を、室温で一晩撹拌
した。得られた溶液をCH2Cl2で稀釈し、飽和Na2CO3溶液
及びブラインで洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥させて
蒸発濃縮した。残渣を、SiO2プレート上でクロマトグラ
フィー（2.5％MeOH−メチルｔ−ブチルエーテル−2.5％
トリエチルアミン）にかけると、式21で表され、ＹがＳ
であり、Y1及びY2が２−メトキシベンジルである化合物
が、20mg（19％）得られた:MSm/e1078（Ｍ＋１）。
実施例71 実施例70の生成物（31mg,0.03ミリモル）、ホルムア
ルデヒド（37％水溶液,83μL,1ミリモル）及びギ酸（18
μL,0.47ミリモル）のCHCl3（2mL）溶液を61℃で１時間
加熱した。反応混合物をCH2Cl2で稀釈し、飽和NaHCO3溶
液及びブラインで洗浄した。K2CO3で乾燥した後、減圧
下溶媒を除去した。残渣を、SiO2プレート上でクロマト
グラフィー（５％MeOH−CH2Cl2−2.5％トリエチルアミ
ン）にかけると、式21で表され、ＹがＳがあり、Y1がメ
チルであり、及びY2が２−メトキシベンジルである化合
物が、14mg（45％）得られた:MSm/e972（Ｍ＋１）。
ルデヒド（37％水溶液,83μL,1ミリモル）及びギ酸（18
μL,0.47ミリモル）のCHCl3（2mL）溶液を61℃で１時間
加熱した。反応混合物をCH2Cl2で稀釈し、飽和NaHCO3溶
液及びブラインで洗浄した。K2CO3で乾燥した後、減圧
下溶媒を除去した。残渣を、SiO2プレート上でクロマト
グラフィー（５％MeOH−CH2Cl2−2.5％トリエチルアミ
ン）にかけると、式21で表され、ＹがＳがあり、Y1がメ
チルであり、及びY2が２−メトキシベンジルである化合
物が、14mg（45％）得られた:MSm/e972（Ｍ＋１）。
実施例72 式12の化合物（380mg,0.5ミリモル）及び過塩素酸マ
グネシウム（223mg,1ミリモル）のMeOH（5mL）溶液をN2
下、９日間加熱還流した。減圧下、MeOHを除去し、残渣
をCH2Cl2に溶解して水及びブラインで洗浄した。残渣
を、SiO2上でクロマトグラフィー（2.5％MeOH−CH2Cl2
−0.5％NH4OH）にかけると、下記の配置の化合物が、25
mg（６％）得られた:MSm/e793（Ｍ＋１）。
グネシウム（223mg,1ミリモル）のMeOH（5mL）溶液をN2
下、９日間加熱還流した。減圧下、MeOHを除去し、残渣
をCH2Cl2に溶解して水及びブラインで洗浄した。残渣
を、SiO2上でクロマトグラフィー（2.5％MeOH−CH2Cl2
−0.5％NH4OH）にかけると、下記の配置の化合物が、25
mg（６％）得られた:MSm/e793（Ｍ＋１）。
下記のスキームは、実施例73−75に記載の化合物の製
法を示したものである。
法を示したものである。
実施例73 式17の化合物（500mg,0.62ミリモル）、ナトリウムア
ジド（80mg,1.23ミリモル）及び過塩素酸リチウム（135
mg,1.27ミリモル）のアセトニトリル（5mL）溶液を、４
日間加熱還流した。アセトニトリルを蒸発濃縮した後、
残渣をCH2Cl2に溶解して水及びブラインで洗浄した。CH
2Cl2層をMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をMeOH（5m
L）に溶解して一晩加熱還流した。溶媒を除去した後、
得られた残渣を、SiO2上でクロマトグラフィー（４％Me
OH−CH2Cl2−0.4％NH4OH）にかけると、式22の化合物
が、218mg（44％）得られた:MSm/e803（Ｍ＋１）。
ジド（80mg,1.23ミリモル）及び過塩素酸リチウム（135
mg,1.27ミリモル）のアセトニトリル（5mL）溶液を、４
日間加熱還流した。アセトニトリルを蒸発濃縮した後、
残渣をCH2Cl2に溶解して水及びブラインで洗浄した。CH
2Cl2層をMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をMeOH（5m
L）に溶解して一晩加熱還流した。溶媒を除去した後、
得られた残渣を、SiO2上でクロマトグラフィー（４％Me
OH−CH2Cl2−0.4％NH4OH）にかけると、式22の化合物
が、218mg（44％）得られた:MSm/e803（Ｍ＋１）。
実施例74 式23の化合物（250mg,0.311ミリモル）のEtOH（15m
L）溶液を、パールシェーカー中、10％Pd/C（30mg）の
存在下に水素添加した。室温で２時間後、反応混合物を
セライトTMを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
残渣をSiO2上でクロマトグラフィー（98％MeOH−CH2Cl2
−0.8％NH4OH）にかけると、式23の化合物が、140mg（5
8％）得られた:MSm/e777（Ｍ＋１）。
L）溶液を、パールシェーカー中、10％Pd/C（30mg）の
存在下に水素添加した。室温で２時間後、反応混合物を
セライトTMを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
残渣をSiO2上でクロマトグラフィー（98％MeOH−CH2Cl2
−0.8％NH4OH）にかけると、式23の化合物が、140mg（5
8％）得られた:MSm/e777（Ｍ＋１）。
実施例75 実施例57の方法に類似した方法に従い、式26の化合物
を出発原料として用いると、式24で表され、式中Y1がＨ
であり、Y2が２−メトキシベンジルである化合物が収率
43％で得られた:MSm/e897（Ｍ＋１）。
を出発原料として用いると、式24で表され、式中Y1がＨ
であり、Y2が２−メトキシベンジルである化合物が収率
43％で得られた:MSm/e897（Ｍ＋１）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 33/00 Ａ６１Ｐ 33/00 (72)発明者 レタヴィック，マイケル・アンソニー アメリカ合衆国コネチカット州06355, ミスティック，ハイ・ストリート 334 (72)発明者 チェン，ヘングミャオ アメリカ合衆国コネチカット州06333, イースト・ライム，メイフィールド・テ ラス 39 (72)発明者 グレイザー，エドワード・アラン アメリカ合衆国コネチカット州06385, ウォーターフォード，ボストン・ポス ト・ロード 310，ユニット 77 (72)発明者 ヤン，ビングウェイ・ヴェラ アメリカ合衆国コネチカット州06385, ウォーターフォード，リンカーン・スト リート 27 (56)参考文献 特開 昭53−101337（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−72896（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−255375（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 17/00 - 17/08 A61K 31/7048 - 31/7052 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (25)
- 【請求項１】式 で表され、式中： Ｘは、−CH（NR9R10）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝NO
R9）−、−CH2NR9−または−Ｎ（C1−C6アルキル）CH2
−であり、その際、前記各Ｘ基の初めの結合手は式１の
化合物のＣ−10炭素に結合しており、各基の終わりの結
合手は式１の化合物のＣ−８炭素に結合しており； R1は、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり； R2は、ヒドロキシであり； R3は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10
アルキル、シアノ、−CH2S（Ｏ）nR8（ｎは０から２ま
での整数）、−CH2OR8、−CH2N（OR9）R8、−CH2NR
8R15、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）または−（C
H2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは０から４ま
での整数）であり、その際、前記R3基は１から３個のR
16基で置換されていてもよく； または、R2及びR3は、一緒になって下に示すようなオキ
ザゾリル環 を形成しており； R4は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）R9、−Ｃ（Ｏ）OR9、−Ｃ（Ｏ）N
R9R10またはヒドロキシ保護基であり； R5は、−SR8、−（CH2）nC（Ｏ）R8（ｎは０または
１）、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10
アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）または−
（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは０から
４までの整数）であり、その際、前記R5基は１から３個
のR16基で置換されていてもよく； R6及びR7は、それぞれが独立して、Ｈ、ヒドロキシ、C1
−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、
C2−C6アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）ま
たは−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは
０から４までの整数）であり； R8は、それぞれが独立して、Ｈ、C1−C10アルキル、C2
−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）qCR11
R12（CH2）rNR13R14（ｑ及びｒは、それぞれが独立し
て、０から３までの整数であり、ただしｑとｒとが共に
０でないことはない）、−（CH2）ｍ（C6−C10アリー
ル）または−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）
（ｍは０から４までの整数）であり、その際、Ｈを除く
前記R8基は、１から３個のR16基で置換されていてもよ
く； または、R8が−CH2NR8R15として存在する場合、R15及び
R8は、一緒になって４−10員環の単環式または多環式飽
和環、または５−10員環のヘテロアリール環を形成して
いてもよく、その際、前記飽和及びヘテロアリール環に
は、R15及びR8が結合した窒素原子に加え、Ｏ、Ｓ及び
−Ｎ（R8）−から選ばれた１または２個のヘテロ原子が
含まれていてもよいし、前記飽和環には１または２個の
炭素炭素二重結合または三重結合が含まれていてもよ
く、さらに前記飽和及びヘテロアリール環は、１から３
個のR16基で置換されていてもよく； R9及びR10は、それぞれが独立して、ＨまたはC1−C6ア
ルキルであり； R11、R12、R13及びR14は、それぞれが独立して、Ｈ、C1
−C10アルキル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）及び
−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは０か
ら４までの整数）から選ばれ、その際、Ｈを除く前記R
11、R12、R13及びR14基は１から３個のR16基で置換され
ていてもよく； または、R11及びR13は、一緒になって−（CH2）ｐ−
（ｐは、４−７員環の飽和環を形成するように、０から
３までの整数）を形成しており、その環には１または２
個の炭素炭素二重結合または三重結合が含まれていても
よく； または、R13及びR14は、一緒になって４−10員環の単環
式または多環式飽和環、または５−10員環のヘテロアリ
ール環を形成していてもよく、その際、前記飽和及びヘ
テロアリール環には、R13及びR14が結合した窒素原子に
加え、Ｏ、Ｓ及び−Ｎ（R8）−から選ばれた１または２
個のヘテロ原子が含まれていてもよいし、前記飽和環に
は、１または２個の炭素炭素二重結合または三重結合が
含まれていてもよく、さらに前記飽和及びヘテロアリー
ル環は、１から３個のR16基で置換されていてもよく； R15は、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニルまた
はC2−C10アルキニルであり、その際、前記R15基は、ハ
ロ及び−OR9からそれぞれ独立して選ばれた１から３個
の置換基で置換されていてもよく； R16は、それぞれが独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）R17、−Ｃ
（Ｏ）OR17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−OC（Ｏ）OR17、−NR6C
（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1
−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−（CH2）ｍ（C6−C
10アリール）及び−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリ
ール）（ｍは０から４までの整数）から選ばれ、その
際、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ
（Ｏ）R17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−OC
（Ｏ）OR17、−NR6C（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）NR6R7、−NR6
R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシ
から独立して選ばれた１または２個の置換基で置換され
ていてもよく； R17は、それぞれ独立して、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−
C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）ｍ（C6
−C10アリール）及び−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロア
リール）（ｍは０から４までの整数）から選ばれ； ただし、R3が−CH2S（Ｏ）nR8の場合、R8はＨではない
化合物、または医薬として使用可能なその塩。 - 【請求項２】R4が、Ｈ、アセチルまたはベンジルオキシ
カルボニルである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】R1がヒドロキシであり、R2がヒドロキシで
あり、R3が−CH2NR15R8または−CH2SR8である、請求項
２に記載の化合物。 - 【請求項４】R3が−CH2NR15R8であり、R15及びR8は、
Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル及びC2−C10
アルキニルからそれぞれ独立して選ばれ、その際、Ｈを
除く前記R15及びR8基は、ヒドロキシ、ハロ及びC1−C6
アルコキシから独立して選ばれた１または２個の置換基
で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】R15及びR8が、Ｈ、メチル、エチル、アリ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−メトキシエチル、シ
クロペンチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプ
ロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシ
エチル、シクロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチ
ル、２−プロピニル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル及びｎ−
ヘキシルから、それぞれ独立して選ばれる、請求項４に
記載の化合物。 - 【請求項６】R1がヒドロキシであり、R2がヒドロキシで
あり、R3が−CH2NR8であり、及びR8が−（CH2）ｍ（C8
−C10アリール）（ｍは０から４までの整数）である、
請求項２に記載の化合物。 - 【請求項７】R8はフェニルまたはベンジルである、請求
項６に記載の化合物。 - 【請求項８】R1がヒドロキシであり、R2がヒドロキシで
あり、R3が−CH2NR15R8であり、及び、R15及びR8が一緒
になって４−７員環の飽和環を形成している、請求項２
に記載の化合物。 - 【請求項９】R15及びR8が、一緒になってピペリジノ、
トリメチレンイミノまたはモルフォリノ環を形成してい
る、請求項８に記載の化合物。 - 【請求項１０】R1がヒドロキシであり、R2がヒドロキシ
であり、R3が−CH2NR15R8であり、及び、R15及びR8が一
緒になって５−10員環のヘテロアリール環を形成してお
り、その環が１または２個のC1−C6アルキル基で置換さ
れていてもよい、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項１１】R15及びR8が、一緒になってピロリジ
ノ、トリアゾリルまたはイミダゾリル環を形成してお
り、前記ヘテロアリール基が１または２個のメチル基で
置換されていてもよい、請求項10に記載の化合物。 - 【請求項１２】R1がヒドロキシであり、R2がヒドロキシ
であり、R3が−CH2SR8であり、及び、R8が、C1−C10ア
ルキル、C2−C10アルケニル及びC2−C10アルキニルから
選ばれ、その際、前記R8基が、ヒドロキシ、ハロ及びC1
−C6アルコキシから独立して選ばれた１または２個の置
換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項１３】R8が、メチル、エチルまたは２−ヒドロ
キシエチルである、請求項12に記載の化合物。 - 【請求項１４】R1がヒドロキシであり、R2がヒドロキシ
であり、及び、R3がC1−C10アルキル、C2−C10アルケニ
ル及びC2−C10アルキニルから選ばれ、その際、前記R3
が、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）R17、−NR6R7、ハロ、シア
ノ、アジド５−10員環ヘテロアリール及びC1−C6アルコ
キシから独立して選ばれた、１または２個の置換基で置
換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項１５】R3がメチル、アリル、ビニル、エチニ
ル、１−メチル−１−プロペニル、３−メトキシ−１−
プロピニル、３−ジメチルアミノ−１−プロピニル、２
−ピリジルエチニル、１−プロピニル、３−ヒドロキシ
−１−プロピニル、３−ヒドロキシ−１−プロペニル、
３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシ−１−プロペニ
ル、３−メトキシプロピル、１−プロピニル、ｎ−ブチ
ル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、アジド
メチル、ホルミルエチル、６−シアノ−１−ペンチニ
ル、３−ジメチルアミノ−１−プロペニルまたは３−ジ
メチルアミノプロピルである、請求項14に記載の化合
物。 - 【請求項１６】R1がヒドロキシであり、R2がヒドロキシ
であり、及び、R3が−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロア
リール）（ｍは０から４までの整数）である、請求項２
に記載の化合物。 - 【請求項１７】R3が、２−チエニル、２−ピリジル、１
−メチル−２−イミダゾリル、２−フリル、または１−
メチル−２−ピロリルである、請求項16に記載の化合
物。 - 【請求項１８】R1がヒドロキシであり、R2がヒドロキシ
であり、及び、R3が−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）
（ｍは０から４までの整数）である、請求項２に記載の
化合物。 - 【請求項１９】R3がフェニルである、請求項18に記載の
化合物。 - 【請求項２０】R2及びR3が一緒になって、下に示すよう
なオキザゾリル環 を形成している、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項２１】R3が、以下のもの： から選ばれ、その際、式中X3は、Ｏ、Ｓまたは−Ｎ（R
15）−であり、R9及びR15は、請求項１で定義した通り
であり、及び、−OR9基がフェニル基の結合可能な炭素
に結合していてもよい、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項２２】式 で表され、式中： Ｘは、−CH（NR9R10）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝NO
R9）−、−CH2NR9−、または−Ｎ（C1−C6アルキル）CH
2−であり、その際、前記各Ｘ基の初めの結合手は式１
の化合物のＣ−10炭素に結合しており、各基の終わりの
結合手は式１の化合物のＣ−８炭素に結合しており； R1は、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり； R2は、ヒドロキシであり； R3は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10
アルキニル、シアノ、−CH2S（Ｏ）nR8（ｎは０から２
までの整数）、−CH2OR8、−CH2N（OR9）R8、−CH2NR8R
15、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）または−（CH2）
ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは０から４までの
整数）であり、その際、前記R3基は１から３個のR16基
で置換されていてもよく； または、R2及びR3は、一緒になって下に示すようなオキ
ザゾリル環 を形成しており； R4は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）R9、−Ｃ（Ｏ）OR9、−Ｃ（Ｏ）N
R9R10またはヒドロキシ保護基であり； R5は、−SR8、−（CH2）nC（Ｏ）R8（ｎは０または
１）、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10
アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）または−
（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは０から
４までの整数）であり、その際、前記R5基は１から３個
のR16基で置換されていてもよく； R6及びR7は、それぞれが独立して、Ｈ、ヒドロキシ、C1
−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、
C2−C6アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）ま
たは−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは
０から４までの整数）であり； R8は、それぞれが独立して、Ｈ、C1−C10アルキル、C2
−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）qCR11
R12（CH2）rNR13R14（ｑ及びｒは、それぞれが独立し
て、０から３までの整数であり、ただしｑとｒとが共に
０でないことはない）、−（CH2）ｍ（C6−C10アリー
ル）または−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）
（ｍは０から４までの整数）であり、その際、Ｈを除く
前記R8基は、１から３個のR16基で置換されていてもよ
く； または、R8が−CH2NR8R15として存在する場合、R15及び
R8は、一緒になって４−10員環の単環式または多環式飽
和環、または５−10員環のヘテロアリール環を形成して
いてもよく、その際、前記飽和及びヘテロアリール環に
は、R15及びR8が結合した窒素原子に加え、Ｏ、Ｓ及び
−Ｎ（R8）−から選ばれた１または２個のヘテロ原子が
含まれていてもよいし、前記飽和環には１または２個の
炭素炭素二重結合または三重結合が含まれていてもよ
く、さらに前記飽和及びヘテロアリール環は、１から３
個のR16基で置換されていてもよく； R9及びR10は、それぞれが独立して、ＨまたはC1−C6ア
ルキルであり； R11、R12、R13及びR14は、それぞれが独立して、Ｈ、C1
−C10アルキル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）及び
−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロアリール）（ｍは０か
ら４までの整数）から選ばれ、その際、Ｈを除く前記R
11、R12、R13及びR14は基は１から３個のR16基で置換さ
れていてもよく； または、R11及びR13は、一緒になって−（CH2）ｐ−
（ｐは、４−７員環の飽和環を形成するように、０から
３までの整数）を形成しており、その環には１または２
個の炭素炭素二重結合または三重結合が含まれていても
よく； または、R13及びR14は、一緒になって４−10員環の単環
式または多環式飽和環、または５−10員環のヘテロアリ
ール環を形成していてもよく、その際、前記飽和及びヘ
テロアリール環には、R13及びR14が結合した窒素原子に
加え、Ｏ、Ｓ及び−Ｎ（R8）−から選ばれた１または２
個のヘテロ原子が含まれていてもよいし、前記飽和環に
は、１または２個の炭素炭素二重結合または三重結合が
含まれていてもよく、さらに前記飽和及びヘテロアリー
ル環は、１から３個のR16基で置換されていてもよく； R15は、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニルまた
はC2−C10アルキニルであり、その際、前記R15基は、ハ
ロ及び−OR9からそれぞれ独立して選ばれた１から３個
の置換基で置換されていてもよく； R16は、それぞれが独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）R17、−Ｃ
（Ｏ）OR17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−OC（Ｏ）OR17、−NR6C
（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1
−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−（CH2）ｍ（C6−C
10アリール）または−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロア
リール）（ｍは０から４までの整数）から選ばれ、その
際、前記アリールまたはヘテロアリール置換基は、ハ
ロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−
Ｃ（Ｏ）R17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−OC
（Ｏ）OR17、−NR6C（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）NR6R7、−NR6
R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシ
から独立して選ばれた１または２個の置換基で置換され
ていてもよく； R17は、それぞれ独立して、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−
C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）ｍ（C6
−C10アリール）及び−（CH2）ｍ（５−10員環ヘテロア
リール）（ｍは０から４までの整数）であり； ただし、R3が−CH2S（Ｏ）nR8の場合、R8はＨではない
化合物、または医薬として使用可能なその塩を製造する
方法において、その方法が、式 で表され、式中 Ｘ、R1及びR4が上記定義の通りである化合物を、式HO
R8、HSR8またはHNR15R8の化合物（ｎ、R15及びR8は上記
定義の通りである）と反応させることを含んでおり、そ
の際、式HSR8の前記化合物を用いた場合、得られた式−
CH2SR8のR3基が、−CH2S（Ｏ）R8または−CH2S（Ｏ）2R
8へと酸化されていてもよい、製造方法。 - 【請求項２３】式３の化合物を、塩基存在下、式 で表され、式中 Ｘ、R1及びR4が請求項22において定義の通りである化合
物を、（CH3）3S（Ｏ）nX2（式中ｎは０または１であ
り、X2はハロ、−BF4または−PF6である）と反応させる
ことによって製造する、請求項22に記載の方法。 - 【請求項２４】X2が、ヨードまたは−BF4であり、前記
塩基が、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブト
キシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、1,
1,3,3−テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデカ−７−エン、1,5−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノン−５−エン、カリウムヘキサメチルジシ
ラジド（KHMDS）、カリウムエトキシド及びナトリウム
メトキシドから選ばれる、請求項23に記載の方法。 - 【請求項２５】式 で表され、式中 Ｘは、−CH（NR9R10）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝NO
R9）−、−CH2NR9−または−Ｎ（C1−C6アルキル）CH2
−であり、その際、前記各Ｘ基の初めの結合手は式３の
化合物のＣ−10炭素に結合しており、各基の終わりの結
合手は式３の化合物のＣ−８炭素に結合しており； R1は、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり； R4は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）R9、−Ｃ（Ｏ）OR9、−Ｃ（Ｏ）N
R9R10またはヒドロキシ保護基であり； R9及びR10は、それぞれが独立して、ＨまたはC1−C6ア
ルキルである化合物、または医薬として使用可能なその
塩。
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