JP3285366B2 - 活性薬剤放出デバイス用の流動制御手段構造 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、活性薬剤の液状分散体の経口放出に関す
る。さらに特に、本発明は、制御手段（controller）と
管状放出デバイスとの間からの粒子状活性薬剤組成物の
滑落を防止する改良された流動制御手段構造を開示す
る。本発明による制御手段は、活性薬剤の投与中に放出
デバイス内で制御手段が粘り付くようになることを防止
しながら、液体が当該制御手段を通過するか、またはそ
の周囲を通り、活性薬剤組成物の懸濁液またはスラリー
を形成することを可能にする。本発明による制御手段は
また、投与される薬用量の指示手段を備えている。本発
明はまた、改良された制御手段保持構造を開示する。

発明の背景 錠剤、カプセル、カプレットおよび多くの形式のデバ
イスが、活性薬剤の経口放出に使用されている。これら
の形態は、製造が比較的容易であり、また病院またはそ
の他の施設環境で、あるいは家庭で、容易に使用するこ
とができる。鎮痛剤から抗生物質まで、さらにホルモン
類まで、かなりの相違する種類の活性薬剤が、このよう
な剤型中に配合されている。

年令または衰弱のために、固形経口剤型を飲み込むこ
とが困難な患者が存在する。Kikendall等によるDigesti
ve Diseases and Sciences,28:2（1983）には、1970
〜1982年の間に、221ケースの錠剤およびカプセルによ
り誘発された食道損傷が報告されている。最も共通して
関連する医薬は、テトラサイクリン（tetracycline）
（108ケース）、エメプロミウムブロマイド（emepromiu
m bromide）（36ケース）、塩化カリウム（16ケース）
および第一鉄塩（12ケース）であった。

上記観点から、大型の固形構造体の飲み込みを回避で
き、使用および製造が容易である経口剤型に対する要求
が存在する。

DuRallに対する米国特許第2,436,505号は、液体形態
またはピルあるいは錠剤形態で医薬を投与するためのピ
ル投与器を開示している。このデバイスは、先端に存在
する医薬を含有させるためのボールおよび飲用コップ内
に保有されている液体中に沈ませることができる管を有
する。ボール内に存在するピルまたは錠剤のいずれかお
よび液体を投与するために、液体が引き上げられる。

Mead等に対する米国特許第2,867,536号は、改良され
た飲用ストローを開示しており、このストローでは、内
側管および外側管内に含まれている環状空間内に、可溶
性風味付与物質が含有されている。内側管は、穴を有
し、この穴を通して液体を引き込むことができる。使用
中、上部および下部のキャップの取り除くと、風味付与
物質が液体中に注がれ、風味付与された液体は、内側管
を通って口内に引き込まれる。

Viscontiに対する米国特許第3,610,483号は、ストロ
ーの形態の液状医薬用放出デバイスを開示している。予
め定められた用量の液状医薬をストロー中に入れ、次い
で両端にキャップを付ける。患者がこのキャップを取り
除き、当該デバイス内に空気を吸い込むと、医薬が放出
される。

Allenに対する米国特許第4,581,013号は、医薬の経口
投与用投薬器に関する。取り外し可能な栓および放射形
に拡張しているプレートを備えた管が、固形医薬を支持
し、また液体蒸気の通過を可能にする。この管をストロ
ーの先端部に配置し、このストローを液体中に入れる。

Kidderに対する米国特許第4,792,333号は、固形物質
を含有し、経口投与するための漏れ防止包装物を開示し
ている。この管は、固形物質を支持し、封じ込めるが、
液体は流動できる支持手段および密閉手段により分離さ
れている２つの部分を有する。この管の末端は密閉され
ている。

Benefielに対する米国特許第4,981,468号は、治療剤
を自由流動形態で放出させるための単位剤型を開示して
いる。傾斜したグリッドが、管の両端の間に治療剤を支
持している。

Wong等に対するPCT公開出願WO97/03634は、活性薬剤
経口放出系を開示しており、この放出系は、分離した単
位の活性薬剤を含有する中空室を有する。液体通過性保
有手段（retainer）は、分離した単位の活性薬剤の放出
は防止するが、液体を室内に入れることができる。この
保有手段は、当該放出系に流入する液体とともに運搬さ
れる。

種々のその他の経口放出系が開示されている。これら
には、医薬が付与されているゴム製乳首（Miller等に対
する米国特許第5,123,915号）および固形医薬用のロリ
ポップ型デバイス（Lackneyに対する米国特許第5,223,2
59号）が包含される。

発明の要旨 一態様において、本発明は、経口活性薬剤放出デバイ
ス用の改良された流動制御手段を提供する。活性薬剤
は、分離した単位の形態であり、中空管状活性薬剤放出
デバイスの腔内に含有させる。この制御手段は、放出デ
バイスの第一末端からの分離した単位の放出を防止し、
かつまた当該腔内への液体の流入を可能にして、懸濁液
またはスラリイを形成させるとともに、管状構成員の第
二末端に向って医薬放出地点まで、腔内で組成物を引き
上げる。

もう一つの態様において、改良された流動制御保持構
造が提供され、この構造は、放出デバイスのどちらかの
末端から制御手段が抜け落ちることを防止し、当該デバ
イスの使用を容易にする。

さらにもう一つの態様において、液体と混合されてい
る分離した単位の活性薬剤組成物を放出させるための活
性薬剤放出系用の改良された制御手段が提供される。こ
の放出系は、第一末端および第二末端を有し、これらの
末端間に分離した単位の形態の活性薬剤組成物を含有す
る中空管状構成員を備えており、制御手段は、この中空
管状構成員内に配置されており、そして当該管状構成員
の第一末端からの分離した単位の漏出を防止しながら管
状構成員中への液体の流入を可能とし、また当該装置に
流入する液体によって上記第二末端に向って移動でき、
この制御手段は結合した繊維の芯を有する。

図面の簡単な説明 これらの図面は、大きさを示すものではなく、本発明
の種々の態様を説明するためのものである。同一数字
は、同一構造体を表わす。

図１は、液体媒質中に配置される以前の、製造時点の
形態の本発明による放出デバイスの態様の一つの横断面
図である。

図2A〜2Cは、本発明による種々の制御手段保有構造を
示す横断面図である。

図3A〜3Cは、図2Cに示されている保有手段32の種々の
態様を上から見た図面である。

図4A〜4Cは、図１のデバイスの第二末端18の種々の態
様の横断面図である。

図５は、液体媒質中に入れた後の図１のデバイスおよ
び活性薬剤組成物の一部の放出を示している。

図６〜11は、制御手段14の種々の態様の横断面図であ
る。図7Eおよび8Eは、図7Aおよび8Aに示されている制御
手段をそれぞれ、上から見た図面である。

図12は、制御手段が結合した繊維のプラグから形成さ
れている本発明のもう一つの態様を示す透視図面であ
る。

発明の詳細な説明 従って、本発明の一態様は、改良された流動制御手段
に関し、この制御手段は、液体と混合されている分離し
た単位の活性薬剤組成物を放出させるための経口放出系
内において、当該制御手段に対する液体の通過または当
該制御手段の周囲の液体の通過を制御し、活性薬剤組成
物とともに懸濁液またはスラリーを形成させる。この放
出系は、第一末端および第二末端を有する管状構成員を
備えている。第一末端は、液体中に配置するのに適して
おり、そして第二末端は、患者の口腔内に配置するのに
適している。この放出系はまた、治療有効量の活性薬剤
を分離した単位の形態で含有する腔部（lumen）を有す
る。制御手段は、この分離した単位の第一末端からの漏
出を防止し、かつまた懸濁液またはスラリーを形成する
ための液体の腔内への流入を可能にするとともに、当該
組成物を管状構成員の第二末端に向って腔内で引き上げ
る。この本発明の態様に従う場合、制御手段は、その外
側表面から伸びている少なくとも１つの突出部分（prot
rusion）を有しており、この突出部分は管状構成員と制
御手段との間に不連続の接触領域を提供し、これにより
所望量の医薬を提供し、あるいは摩擦を生じさせる。

本発明のもう一つの態様は、放出デバイスの第一末端
および（または）第二末端に備えられており、これによ
り制御手段が放出デバイス内に保持される改良された制
御手段保持構造体に関する。デバイスの第二末端に存在
する保持構造体は、当該放出デバイスの使用を容易にす
る形態を有することができる。

定義 「活性薬剤」の用語は、何らかの薬理学的な、多くの
場合に有益な作用を提供する、薬剤、医薬、化合物、組
成物またはその混合物を表わす。これらには、食品、栄
養補給剤、栄養剤、医薬、ビタミン類およびその他の有
益な薬剤が包含される。本明細書で使用されているもの
として、この用語は、患者において局所的効果または全
身的効果を生じる生理学的にまたは薬理学的に活性な物
質の全部をさらに包含する。放出させることができる活
性医薬は、抗生物質、抗ウイルス薬、抗てんかん薬、鎮
痛薬、抗喘息薬、抗炎症薬および気管拡張薬を包含し、
またこれらに制限されないものとして、末梢神経、アド
レナリン作用性レセプター、コリン作用性レセプター、
骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部
位、神経エフェクター結合部位、内分泌系およびホルモ
ン系、免疫学的系、生殖系、骨格系、オータコイド系、
消化および排泄系、ヒスタミン系および中枢神経系に対
して作用する医薬を包含する、無機および有機化合物で
あることもできる。適当な薬剤は、例えば多糖類、ステ
ロイド類、睡眠剤および鎮静剤、神経刺激剤、トランキ
ライザー、抗痙攣剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン病
薬、鎮痛剤、抗炎症剤、筋肉収縮剤、抗微生物剤、ホル
モン系薬剤（生理学的作用を誘発させることができる、
避妊性、交感神経作用性、ポリペプチドおよび蛋白質を
包含する）、利尿剤、脂質調節剤、抗アンドロゲン作用
剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、駆虫剤、新生物、
抗新生物剤、低血糖症剤、栄養剤および補給剤、成長補
助剤、脂肪、眼科用薬、抗腸炎剤、電解質および診断剤
から選択することができる。本発明は特に、ウイルスワ
クチン治療（autoviral therapy）、特にHIV処置用の
プロテアーゼ抑制薬およびヌクレオシド類縁体の組合わ
せ投薬に適している。

本発明で有用な活性薬剤の例には、次の活性薬剤が包
含される：ザフィルラカスト（zafirlukast）、プロク
ロルペラジンエジシレート（Prochlorperazine edisyl
ate）、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、メカミラミン
（mecamylamine）塩酸塩、プロカインアミド（procaina
mide）塩酸塩、アンフェタミン（amphetamine）硫酸
塩、メタムフェタミン（methamphetamine）塩酸塩、ベ
ンズフェタミン（benzphetamine）塩酸塩、イソプロテ
レノール（isoproterenol）硫酸塩、フェンメトラジン
（phenmetrazine）塩酸塩、ベタネコール（bethanecho
l）クロライド、メタコリン（methacholine）クロライ
ド、ピロカルピン（pilocarpine）塩酸塩、アトロピン
（atropine）硫酸塩、スコポラミン（scopolamine）ブ
ロマイド、イソプロパミド（isopropamide）アイオダイ
ド、トリジヘキセチルクロライド、フェンホルミン（ph
enformin）塩酸塩、メチルフェニデート（methylphenid
ate）塩酸塩、デオフィリン（theophyleine）コリネー
ト、セファレキシン（cephalexin）塩酸塩、ジフェニド
ール（diphenidol）、メクリジン（meclizine）塩酸
塩、プロクロルペラジン（prochlorperazine）マレイン
酸塩、フェノキシンベンザミン（phenoxybenzamine）、
チエチルペラジン（thiethylperazine）マレイン酸塩、
アニシンジオン（anisindione）、ジフェナジオン エ
リトリチル（diphenadione erythrityl）三硝酸塩、ジ
ゴキシン（digoxin）、イソフルロフェート（isoflurop
hate）、アセタゾラミド（acetazolamide）、メタゾラ
ミド（methazolamide）、ベンドロフルメチアジド（ben
droflumethiazide）、クロルプロパミド（chlorpropami
de）、トラザミド（tolazamide）、クロルマジノン（ch
lormadinone）酢酸塩、フェナグリコドール（phenaglyc
odol）、アロプリノール（allopurinol）、アルミニウ
ムアスピリン（aluminum aspirin）、メトトレキセー
ト（methotrexate）、アセチルスルフィソキサゾール
（acetyl sulfisoxazole）、ハイドロコーチゾン（hyd
rocortisone）、ハイドロコルチコステロン（hydrocort
icosterone）酢酸塩、コーチゾン（cortisone）酢酸
塩、デキサメタゾン（dexamethasone）およびその誘導
体［例えば、ベタメタゾン（betamethasone）、トリア
ムシノロン（triamcinolone）、メチルテストステロン
（methylteststerone）、17−ｂ−エストラジオール（e
stradiol）、エチニルエストラジオール、エチニルエス
トラジオール３−メチルエーテル、プレドニソロン（pr
ednisolone）、17−ｂ−ヒドロキシプロゲステロン（hy
droxyprogesterone）酢酸塩、19−ノル−プロゲステロ
ン（progesterone）、ノルゲストレル（norgestrel）、
ノルエチンドロン（norethindron）、ノルエチステロン
（norethisterone）、ノルエチエデロン（norethiedero
ne）、プロゲステロン（progesterone）、ノルゲステロ
ン（norgesteron）、ノルエチノドレル（norethynodre
l）、アスピリン（aspirin）、アセタミノフェン（acet
aminophen）、インドメタシン（indomethacin）、ナプ
ロキセン（naproxen）、フェノプロフェン（fenoprofe
n）、サリンダック（sulindac）、インドプロフェン（i
ndoprofen）、ニトログリセリン、イソソルビド（isoso
rbide）二硝酸塩、プロプロパノロール（propranolo
l）、チモロール（timolol）、アテノロール（atenolo
l）、アルプレノロール（alprenolol）、ジメチジン（c
imetidine）、クロニジン（clonidine）、イミプラミン
（imipramine）、レボドーパ（levodopa）、クロルプロ
マジン（chlorpromazine）、メチルドーパ（methyldop
a）、ジヒドロキシフェニルアラニン、グルコン酸カル
シウム、ケトプロフェン（ketoprofen）、イブプロフェ
ン（ibuprofen）、セファレキシン（cephalexin）、エ
リスロマイシン（erythromycin）、ハロペリジール（ha
loperidol）、ゾメピラック（zomepirac）、乳酸第一
鉄、ビンカミン（vincamine）、フェノキシベンズアミ
ン、ジルチアゼム（diltiazem）、ミルリノン（milrino
ne）、カプトリプリル（captropril）、マンドール（ma
ndol）、グアナベンズ（guanabenz）、ヒドロクロロチ
アジド、ラニチジン（ranitidine）、フルルビプロフェ
ン（flurbiprofen）、フェンブフェン（fenbufen）、フ
ルプロフェン（fluprofen）、トリメチン（tolmeti
n）、アルクロフェナック（alclofenac）、メフェナミ
ック（mefenamic）、フルフェナミック（flufenami
c）、ジフニナル（difuninal）、ニモジピン（nimodipi
ne）、ニトレンジピン（nitrendipine）、ニソルジピン
（nisoldipine）、ニカルジピン（nicardipine）、フェ
ロジピン（felodipine）、リドフラジン（lidoflazin
e）、チアパミル（tiapamil）、ガロパミル（gallopami
l）、アムロジピン（amlodipine）、ミオフラジン（mio
flazine）、リジノプリル（lisinopril）、エナラプリ
ル（enalapril）、カプトプリル（captopril）、ラミプ
リル（ramipril）、エナラプリラート（enalaprila
t）、ファモチジン（famotidine）、ニザチジン（nizat
idine）、スクラルフェート（scralfate）、エチンチジ
ン（etintidine）、テトラトロール（tetratolol）、ミ
ノキシジル（minoxidil）、クロルジアゼポキシド（chl
ordiazepoxide）、ジアゼパム（diazepam）、アミトリ
プチリン（amitriptyline）、およびイミプラミン（imi
pramine）。追加の例には、これらに制限されないもの
として、インシュリン、コルチシン、グルカゴン、甲状
腺刺激ホルモン、副甲状腺および下垂体ホルモン、カル
シトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロフィ
ン、向甲状腺ホルモン、小胞刺激ホルモン、コリオニッ
ク（chorionic）ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出
性ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマトトロピ
ン、オキシトシン、バソプレシン、プロラクチン、ソマ
トスタチン、ライプレシン、パンクレオザイミンおよび
ロイチナイジング（leutinizing）ホルモンを包含する
蛋白質およびペプチドがある。

「活性薬剤組成物」の用語は、医薬上で許容される担
体および追加の不活性成分と任意に組合わされている活
性薬剤（１種または２種以上）を意味する。

「分離した単位」の用語は、固形または粒子形態の活
性薬剤組成物を表わし、固形面により包まれている液体
形態の活性薬剤組成物を包含する。

本明細書で使用されているものとして、「経口剤型」
の用語は、分離した単位として配置した場合、その物理
的形態および化学的一体性を維持することができるとと
もに、放出デバイス内に収容することができる活性薬剤
組成物を意味する。

本明細書で使用されているものとして、「治療有効
量」または「治療有効率」の用語は、所望の薬理学的効
果、多くの場合、有益な効果を得るために必要とされる
活性薬剤の量または割合を表わす。

「制御手段」の用語は、液体は通過させるが、放出デ
バイス内に含有されている活性薬剤組成物などのその他
の成分の通過を許さないプラグなどを表わす。

本発明による放出デバイスは、カプセルまたは錠剤等
の固形経口剤型の使用が好ましくないか、または安全で
はない場合に、用途が見出される。このデバイスは、老
人または小児の患者集団に特に有用であるが、これらは
また、カプセルまたは錠剤の飲み込みが困難な患者にも
有用であることができる。治療プログラム中、１個また
は数個の放出デバイスを患者に投与することができる。

本発明は、下記の特徴を単独でまたは組合わせて有す
る： 第一末端および第二末端を有する中空管状構成員を備
えており、これらの両末端の間に分離した単位の形態の
活性薬剤組成物を含有し、液体と混合されている活性薬
剤組成物を分離された単位で放出させるための経口活性
薬剤放出デバイス用の改良された制御手段であって、こ
の制御手段は、上記中空管状構成員内に配置されてお
り、当該管状構成員の第一末端からの分離した単位の漏
出を防止しながら当該管状構成員への液体の流入を可能
にするものであり、また当該放出系に流入する液体によ
り第二末端に向って運搬されるものである。この制御手
段は、そこから伸びている少なくとも１つの突出部分を
備えた外側表面を有し、これにより制御手段と管状構成
員との間に不連続の接触領域が提供される。

この制御手段は、その外側表面に少なくとも１つの突
出部分を備えている円柱状本体部分を含み、ここで、こ
の突出部分は、当該デバイスの第一末端からの活性薬剤
の漏出を防止する。この突出部分は、円柱状本体部分か
ら外部方向に向って、その周囲に伸びている少なくとも
１本のリッジ［うね（ridge）］を含み、このリッジは
円柱状本体部分の円周に沿ってそこから外部方向に向っ
て伸びている渦巻き状リッジを包含する。このリッジ
は、円柱部分の縦方向軸に対して急角度を有していても
よく、あるいは垂直であってもよい。

この制御手段は、円柱状本体部分の外側表面に形成さ
れた少なくとも１本の長い溝（channel）をもって形成
することができ、これにより液体が制御手段を横切って
通過することができるようにすることができる。

円柱状本体部分には、その外側表面の円周に沿って溝
（groove）を付与することができ、この溝内にＯ−環を
配置することができる。

円柱状本体部分に存在する溝（groove）は、保持リッ
ジおよびフランジ付き環（flanged ring）を含み、こ
の環は当該溝内に配置されており、そして上記保持リッ
ジにより固定されている。

上記円柱状本体部分の一方の末端を覆う中空キャップ
を有することができる。

制御手段は、中央の円柱状部分から、その縦方向に沿
って伸びている少なくとも一つの垂直フィン［ひれ（fi
n）］を有することができる。このフィンは、長方形で
あることができ、あるいは波形外部表面を有することも
でき、そしてその外側表面に沿って存在する少なくとも
一つのくぼみ（recess）を有することができる。

制御手段の一方の末端には、可撓性の円形部分を有す
ることができる。この円形部分の径は、管状構成員の内
径と実質的に同一であるか、またはそれよりも大きい。

本発明をここで、添付図面を引用して説明する。図１
には、本発明による放出デバイスの一態様の横断面が示
されている。このデバイスは、液体中に配置する以前
の、製造時点の形態である。図１に示されている放出デ
バイス１は、第一末端16および第二末端18を備えた長い
管状構成員10からなる。管状構成員10の内部には、腔
（lumen）が存在し、この腔は活性薬剤組成物12および
制御手段14を含有している。活性薬剤組成物12は、単独
のまたは追加の担体を伴う、医薬粒子、コーティングを
有する医薬粒子または「幼児用ピル」（tiny time pi
lls）であることができ、これを管状構成員10内に配置
する。管状構成員10は、制御手段14が第一末端16から抜
けてしまうことを防止する制限手段24などの保持手段を
有する。開口部20の横断面は、制御手段14の横断面より
も小さい。図１に示されている態様において、この保持
手段は、管状構成員10の末端16をクリンピング（crimpi
ng）処理することによって形成する。第一末端16を通る
制御手段の排出を防止しながら、液体の通過を可能にす
るのに都合のよいいずれかの手段としては、これらに制
限されないものとして、図2Aおよび2Bにそれぞれ示され
ているような、管状構成員10の一方の末端または両方の
末端近くに形成されている一連の小さい凹部（dimple
s）28または連続くぼみ（indentation）30などが、本発
明で意図される。図2Cに示されているもう一つの態様に
おいて、保有手段32は、管状構成員10の一方または両方
の末端に位置しており、管状構成員10からの制御手段14
の排出を防止する。この保持手段32は、図3A〜3Cに示さ
れているようなものであり、しかし制御手段14を通過さ
せることなく、液体の通過を可能とするよいなものであ
れば、どのようなものであってもよい。

制御手段10の第二末端18はまた、制御手段14の排出を
防止するための保持手段26を有する。図１に示されてい
る態様において、この保持手段26は、管状構成員10の末
端18をクリンピング処理することによって形成される。
好ましくは、図4Aおよび4Bに示されているように、保持
手段26は、活性薬剤組成物が使用者の口腔内に容易に吸
入されるような形状を有する。図4Cに示されているもう
一つの態様に従う場合、管状構成員10は、その第二末端
で減少した径を有する先端部分36まで、徐々に先細りに
なっている。横側出口開口通路部38を、先細り領域に沿
って有し、この通路部38は制御手段14が管状手段10から
排出されるのを防止しながら、活性薬剤組成物の患者へ
の投与を可能にする。末端キャップ34は、管状構成員10
の第二末端18の上を覆って配置されており、使用に先立
つ活性薬剤組成物12の漏出を防止する。

図５は、液体30中に配置された後の動作中の放出デバ
イス１を示している。キャップ34を取り除いた後に、こ
の放出デバイス１の第一末端16を液体中に入れ、そして
当該デバイスの第二末端18を患者の口腔中に入れる。キ
ャップ34を取り除く前に、デバイス１を液体30保有容器
中に入れると好ましい。患者がデバイスの第二末端18を
吸うと、液体30および活性薬剤組成物12の混合物が開口
部22を経て放出され、患者の口腔中に放出される。

図６〜11には、本発明による改良された流動制御手段
14の種々の態様が示されている。制御手段14は、予め定
められた量の医薬が管状要素10を上昇して第二末端18の
放出地点まで上昇することができるように設計されてい
る。制御手段14は、液体が制御手段を通るかまたは制御
手段の周囲を通るが、活性薬剤組成物12は制御手段14の
側面と管状構成員10の内壁との間から滑って、あるいは
制御手段14の孔を通して第一末端16に向って漏出しない
ような形状とされる。もう一つの態様に従う場合、制御
手段14は、管状構成員10の内径のような部分的寸法の変
化を考慮して適応できるものであると好ましい。これ
は、制御手段の材料を選択することによって、および
（または）シールとして作用するフィン、リッジまたは
環等の突出部分を有する制御手段を用いることによって
達成される。これらの突出部分はまた、制御手段14と管
状構成員10との間で摩擦または抗力を生じさせ、液体が
制御手段14を通過するか、または周囲を通過した後に、
この液体と活性薬剤組成物12とを混合させる時間を生じ
させる。

図面を引用すると、図6Aには、制御手段14の一態様が
示されている。この制御手段14は、砂時計状形態を有す
る固形発泡体プラグである。図6Bはまた、スプール形態
を形成するために、先端区域および底部区域５よりも小
さい径を有する中央区域３を有する固形発泡体プラグで
ある。これらの態様のそれぞれにおいて、上部区域およ
び下部区域は、中央区域よりも大きい径を有しており、
これにより制御手段14と管状構成員10との間で摩擦また
は抗力が生じ、液体が活性薬剤組成物と混合される時間
がもたらされ、また活性薬剤のいかなる逆流をも防止す
るシールとしての役目を果たす。

図7A〜7Dは、本発明による制御手段14のもう一つの態
様の横断面図である。これらの態様では、渦巻状リッジ
７が、円柱状プラグ部分９の外側表面に沿って走ってい
る。この渦巻状リッジ７は、連続渦巻状であることがで
き、あるいは複数の並列リッジであることもでき、また
円柱状プラグ部分９とは別に形成してもよく、一緒に形
成してもよい。渦巻状リッジは、種々の厚みおよび形状
を有することができる。好適形状は、円柱状プラグ部分
９の縦方向軸と急角度を有する形状である。例えば、渦
巻状リッジは、図7Bに示されているような波形リッジで
あることができ、これにより液体が活性薬剤組成物12と
混合される前に制御手段を通過する際に、望ましい流動
特性を液体に付与できる。

図7Cに示されているもう一つの態様では、円柱状プラ
グ部分９が、多くの、好ましくは１〜４個の水平リブ
［ひだ（ribs）］11を有する。この態様に従う場合、円
柱状部分９は、中身があってもよいし、または図7Dに示
されているように中空であることができる。さらにま
た、図7A〜7Dのフラグ部分９は、図7E（上から見た図
面）に示されているような溝13（channel）を通る流路
を備えていてもよく、これにより液体が溝13を通って引
き上げられ、制御手段14を通過し、活性薬剤組成物12と
混合される。この溝13の大きさは、液体を制御手段14を
通って引き上げることができるが、活性薬剤組成物は制
御手段14を通過するほどには大きくないように選択す
る。

図8Aおよび8Bには、もう一つの態様が示されており、
この制御手段14は、多くの垂直なフィン、好ましくは２
〜10個の長方形フィンを有する。図8Bに示されているよ
うに、これらのフィンは、波形であることができ、これ
により液体が活性薬剤組成物と混合される前にフィン15
の周囲を通る際により激しい流れを形成するようにされ
る。さらにもう一つの態様では、制御手段14は、図8Cお
よび8Dに示されているような非孔質の、好ましくは熱可
塑性材料から形成されているフィンを有する制御手段成
型品である。図8Cに示されているように、制御手段14
は、円形先端部分17を有し、そこからフィン19が下方に
向って伸びている。先端部分17は、フィン19から離れた
方向に曲げることができる可撓性部分であり、これによ
り液体は先端部分17および管状構成員10の周囲を通過す
ることができる。この先端部分17は、分離した部分とし
て付与することもできる。フィン19はまた、先端部分17
がフィン19に向う方向に曲がるのを防止する支持体とし
ても作用する。これにより活性薬剤組成物の制御手段14
の周囲を通って、第一末端16から漏出することが防止さ
れる。

図8Cに示されているように、フィン19と先端部分17と
の間に、部分的にまたは全体的に、隙間ｄを備えていて
もよい。さらにまた、制御手段14と管状構成員10の内側
表面との間に望ましい量の接触が得られるように、くぼ
み21（recesses）を用意することもできる。図8Dには、
もう一つの態様が示されており、この場合のフィン19
は、底部が丸形になり、単一地点で出会っている。領域
23は、制御手段14と管状構成員10との接触地点を表わ
す。図8Eは、図8Aの制御手段を上から見た図面である。

図９〜10には、本発明による制御手段の別の態様が示
されている。この制御手段は、管状構成員10の内壁に対
するシールを有する制御手段14を提供するＯ−環25また
はフリンジ付き環27を有する。図9Aは、そこにＯ−環25
を受け入れるための環状溝33を包含する制御手段本体31
を示している。図9Bおよび9Cに示されているように、Ｏ
−環25は、中身がつまったものであることができ、ある
いは中空管状環であることもできる。別様には、図10A
〜10Cに示されているように、制御手段14は、フリンジ
付き環27を制御手段14上に位置して保有する役目を果た
すリッジ29を包含するように形成することもできる。Ｏ
−環25およびフリンジ付き環27は、活性薬剤組成物の制
御手段14と管状構成員10の内壁との間の通過を防止す
る。したがって、制御手段14が管状構成員10内を移動す
るにつれて粘着することを防止する。さらにまた、環25
および27は、制御手段14の外径が管状構成員10内で遭遇
する相違する径に応じて僅かに変化することができるよ
うにする。

図11A〜11Cに示されている態様では、制御手段14は、
中空キャップを有する。この中空キャップ制御手段14
は、それ自体が制御手段として機能するようにデザイン
することができ、あるいは中空または中身がつまった円
柱状プラグ部分37の上に配置して、図11Bに示されてい
るプラグキャップを形成することもできる。別の中空キ
ャップが図11Cに示されており、このキャップ35は、管
状構成員10との望ましい接触を得るために、その開放末
端に段を付けたフランジ39を有する。

図12に例示されているように、制御手段14はまた、結
合した繊維40のプラグとして形成することもできる。こ
れらの繊維は、慣用の手段、例えば繊維またはその一部
を絡み合わせるか、または編むことによって、あるいは
熱を加えて、繊維の外側表面を少なくとも部分的に相互
に結合させることによるなどにより、結合させることが
できる。製造が容易であることから、制御手段14は代表
的に、円柱体として形成する。結合した繊維のプラグ40
は、圧縮可能であり、また管状構成員10の内径よりも僅
かに大きい径をもって製造することができる。管状構成
員内に設置されると、制御手段14は、管状構成員10の第
一末端からの分離した単位の漏出を防止するためのシー
ルになり、しかも活性薬剤を第二末端に、次いで患者
に、運搬するために腔内への液体の流入を可能にする。
この繊維プラグはまた、管状構成員の第二末端に吸引器
を付けると、液体を管状構成員の第二末端に運搬するこ
とができる。図示されていないが、この繊維プラグの外
部表面は、制御手段の外側表面と管状構成員の内側表面
とをシールするための種々の形状を有するように、前記
のとおりに修飾することができる。

制御手段14は、一方方向弁として作用し、多孔質また
は無孔質材料から形成することができる。管状構成員10
を経て吸引が施されると、制御手段14は変形し、これに
より液体が制御手段14の周囲に流れおよび（または）通
過して流れることができるようにする。吸引が除かれる
と、制御手段14は弛緩し、管状構成員10を自動的に密封
する。制御手段14はまた、縦長の管状構成員にまで移動
させることができ、これにより活性薬剤組成物12の放出
が補助される。管状構成員10内の制御手段14の位置は、
ほぼどのくらいの量の活性薬剤組成物12が実際に放出さ
れたかを示す指示体としての役目も果たす。この制御手
段は、液体媒質の自由流動を許容するが、放出以前のデ
バイスからの活性薬剤組成物の漏出を防止する。

制御手段14は、当技術で公知の熱可塑性材料および低
密度または高密度発泡材料、例えばこれらに制限されな
いものとして、エチレンビニルアセテートコポリマーお
よび例えばポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオ
レフィン類から製造することができ、またこの材料は、
低密度の独立気泡発泡体であることもできる。

また、前記したように、制御手段14は、結合した繊維
の変形可能なおよび（または）多孔質のプラグとして、
好ましくは制御手段の外部表面が修飾されているか、ま
たは修飾されていない円柱形状に、形成することができ
る。制御手段14は、ポリマー繊維、例えばポリエステル
芯を有するか、または有していない、0.25〜0.35インチ
の繊維径および0.25〜0.4インチの繊維長さ、好ましく
は0.280〜0.310インチの繊維径および0.300〜0.320イン
チの繊維長さを有するポリオレフィン繊維などのポリマ
ー繊維の結合した繊維円柱体として形成することができ
る。このプラグは一般に、管状構成員10の内径よりも僅
かに大きい径をもって製造する。これにより管状構成員
内で僅かに圧縮されているが、吸引を施した際に、液体
が制御手段を通過し、および（または）周囲を通って流
動しないほどには堅く圧縮されないようにされる。有用
なポリオレフィンの例には、低密度ポリエチレン（LDP
E）、高密度ポリエチレン（HDPE）、超高分子量ポリエ
チレン（UWMW）およびポリプロピレンが包含される。現
在、好適な繊維材料は、American Filtrona Corporat
ionから入手できるポリプロピレン繊維およびPorex Te
chnologies,Fairburn,Georgiaから得られるポリオレフ
ィンの鞘を有するポリエステル芯からなる繊維を包含す
る。繊維プラグ型制御手段の製造に使用することができ
る別種の材料には、ポリエステル、セルロースアセテー
ト、ナイロン、フエルトおよび木綿が包含される。一般
に、固有に疎水性であるか、あるいは界面活性剤の添加
等により疎水性に変性されているかに関係なく、疎水性
材料が好適である。実質的に円柱状の繊維プラグは、本
明細書に記載されている望ましい密封特性を有する制御
手段を提供し、前記したように、活性薬剤組成物を放出
させるための液体の流動を可能にする。このような繊維
プラグは、本明細書に記載されている制御手段の表面を
修飾するか、または修飾することなく調製することがで
きる。

活性薬剤それ自体は、液体、固体または半固体状態で
あることができる。活性薬剤を含有する活性薬剤組成物
は、当該組成物を１個または２個以上の分離した単位に
形成することができるように、追加の物質、例えば結合
剤、コーティング材料、または安定剤等を含有すること
ができる。これらの単位はまた、糖顆粒および風味付与
剤と混合して、摂取し易くすることができる。これらの
分離した単位は、多くの方法でデザインすることがで
き、これにより特定の医薬放出プロフィールを得ること
ができる。一態様は、粒子形態である組成物からなる。
これらの粒子は、約50〜2000μｍの径、通常約100〜500
μｍの径を有する。粒子が望ましくない味を有する場
合、これらの粒子は、当技術で公知の方法により遮蔽し
た味を有することができる。例えば、粒子を泡起性物質
（酸および炭酸源）と混合し、自由流動性混合物を生成
することができる。これらの粒子は、活性薬剤の即座の
放出が得られるようにデザインすることもでき、あるい
はこれらの粒子は、活性薬剤の延長された放出または遅
延された律動的放出を得るためにコーティングすること
ができ、あるいはこれらの粒子は、活性薬剤の即座の、
律動的および（または）延長された放出が得られるよう
にデザインすることができる。これらの粒子は、腸溶コ
ーティングにより被覆することができ、これにより活性
薬剤の標的を定めた放出を得ることができる。さらにま
た、１種よりも多くの活性薬剤を含有する活性薬剤組成
物であることもできる。

もう一つの態様において、活性薬剤は、例えば軟質カ
プセルまたはマイクロカプセル内に、あるいは固形経口
剤型内に含有されている液体形態の分離した単位である
ことができる。これらの剤型は、マトリックスまたはそ
の他のタイプの錠剤、ペレットおよび高さ対径の比が１
を越える縦長の錠剤、カプセル、米国特許No.3,845,770
に記載されているような自然浸透圧利用ポンプ、米国特
許No.3,995,631、同4,034,756および同4,111,202に記載
されているようなミニ浸透圧利用ポンプおよび米国特許
No.4,320,759、同4,327,725、同4,449,983および同4,76
5,989に記載されているようなプッシュ−プル型（push
−pull）およびプッシュ−メルト型（push−melt）浸透
圧利用ポンプを包含する（上記刊行物の全部を引用して
ここに組み入れる）。

本発明によるデバイス中の活性薬剤組成物中には、１
種以上の活性薬剤を配合することができ、また「薬剤」
の用語の使用は、２種または３種以上のこのような薬剤
の使用を排除するものではないものと理解されるべきで
ある。

薬剤は、種々の形態、例えば可溶性または不溶性の帯
電または非帯電分子、分子複合体の構成成分または無刺
激性の医薬上で許容される塩であることができる。

放出デバイスに使用される活性薬剤の量は、所望の結
果を得るために、治療有効量の薬剤が放出されるのに要
する量である。実際には、この量は、特に薬剤、症状の
重篤度、および所望の治療効果に応じて広く変えること
ができる。しかしながら、このデバイスは一般に、活性
薬剤を約100mg〜5000mgの非常に多量に、通常約250mg〜
約2500mgの範囲で、放出するのに有用であるべきであ
る。しかしながら、このデバイスはまた、老齢の患者に
も有用であることから、25〜250mgの範囲の用量にも考
慮されている。

縦長の管状構成員、末端キャップおよびタブ（tab）
を備えたデバイスを形成するための代表的材料は、これ
らに制限されないものとして、紙、プラスティック（例
えば、ポリエチレン／スチレンコポリマー、ポリプロピ
レン、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレンなど）
を包含する。デバイスは通常、約３〜8mmの内径および
約0.1〜0.4mmの壁厚さを有する。デバイスは、約10〜30
cmの長さを有する。

活性薬剤組成物室を経る吸収によって、活性薬剤組成
物の懸濁に使用される液体は、好ましくはいずれかの良
好な味を有する液体であり、これらに制限されないもの
として、水、ジュース、ミルク、ソーダ水、コーヒー、
お茶などを包含する。液体と活性薬剤組成物との適合性
を確保するための注意が必要である。

前記説明は、理解を容易にするために示されているも
のである。不必要に制限するものと理解されるべきでは
なく、その修正は、当業者にとって自明であるものと見
做される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ファーラリ、ビンセント、ジェイ アメリカ合衆国、カリフォルニア、フォ スター シティ、トリマラン コート 161 (72)発明者 エッター、ジェフリー、ダブリュ アメリカ合衆国、カリフォルニア、カス トロ バレイ、ゲイリイ ドライブ 21103、ナンバー305 (72)発明者 マーチン、ミリアム、エイ アメリカ合衆国、カリフォルニア、ロス アルトス、ウィスタリア レーン 1545 (72)発明者 ロス、ナザン アメリカ合衆国、カリフォルニア、サン フランシスコ、カーネイ ストリート 1436 (72)発明者 オームズ、クリトファー、エム、ジー アメリカ合衆国、カリフォルニア、サン マテオ、ジョージ アベニュー 4251、ナンバー４ (72)発明者 パウティアタイン、アンドリュー、アイ アメリカ合衆国、カリフォルニア、メン ロ パーク、ハーバード アベニュー 773 (72)発明者 ホーバス、ジェームズ、ダブリュ アメリカ合衆国、カリフォルニア、サウ ノゼ、ハステッド アベニュー 1627 (56)参考文献 特開 平２−274252（ＪＰ，Ａ) 国際公開97／3634（ＷＯ，Ａ１) 米国特許5094861（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61J 7/00

Claims (24)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】液体と混合されている活性薬剤組成物の分
   離された単位を放出させるための経口活性薬剤放出シス
   テムの改良された制御手段であって、この放出システム
   は中空管状構成員を含み、この管状構成員は第一末端お
   よび第二末端を有し、これら両末端の間に活性薬剤組成
   物を分離された単位形態で含有し、この制御手段は、上
   記中空管状構成員内に配置されており、当該管状構成員
   の第一末端からの分離された単位の放出を防止しながら
   当該管状構成員への液体の流入を可能にするものであ
   り、当該放出系に流入する液体により第二末端に向って
   運搬されるものであり、またこの制御手段は、そこから
   伸びている少なくとも１つの突出部分を備えた外側表面
   を有し、この突出部分は、制御手段と管状構成員との間
   に不連続の接触領域を付与している、上記改良された制
   御手段。
2. 【請求項２】上記制御手段は、その外側表面に少なくと
   も１つの突出部分を有する円柱状本体部分を含み、上記
   突出部分は、当該デバイスの第一末端からの活性薬剤の
   漏出を防止している、請求項１に記載の制御手段。
3. 【請求項３】上記突出部分は、円柱状本体部分の円周に
   沿ってそこから外部方向に向って伸びている少なくとも
   １つのリッジを含んでいる、請求項２に記載の制御手
   段。
4. 【請求項４】上記リッジは、円柱状本体部分の外側表面
   から外部方向に向って伸びている連続渦巻状リッジを含
   んでいる、請求項３に記載の制御手段。
5. 【請求項５】上記リッジは、円柱状構成員の縦方向軸に
   対して垂直である、請求項３に記載の制御手段。
6. 【請求項６】上記円柱状本体部分の外側表面に形成され
   ている縦方向の溝をさらに有し、これにより制御手段を
   横切る液体の通過が可能にされている、請求項５に記載
   の制御手段。
7. 【請求項７】上記円柱状本体部分が、その外側表面の円
   周に沿って溝を有し、そしてそのリッジが、上記溝内に
   配置されているＯ−環を含んでいる、請求項３に記載の
   制御手段。
8. 【請求項８】上記円柱状本体部分が、保持リッジを含む
   溝を有し、そしてこのリッジは、溝内に位置しており、
   保持リッジにより固定されているフランジ付き環であ
   る、請求項３に記載の制御手段。
9. 【請求項９】上記リッジは、円柱状構成員の縦方向軸に
   対して急角度をなしている、請求項３に記載の制御手
   段。
10. 【請求項１０】上記突出部分が、上記円柱状本体部分の
    一端を覆う中空キャップを含んでいる、請求項２に記載
    の制御手段。
11. 【請求項１１】制御手段が、中央部分を含み、そして上
    記突出部分がその縦方向に沿って上記中央部分から伸び
    ている少なくとも一つの垂直フィンを含む、請求項１に
    記載の制御手段。
12. 【請求項１２】上記中央部分が、円柱状本体部分を含
    む、請求項11に記載の制御手段。
13. 【請求項１３】上記少なくとも一つのフィンが、長方形
    である、請求項11に記載の制御手段。
14. 【請求項１４】上記少なくとも一つのフィンが、その外
    部表面に沿って少なくとも１個のくぼみを有する、請求
    項11に記載の制御手段。
15. 【請求項１５】上記少なくとも一つのフィンが、波形外
    部表面を含む、請求項11に記載の制御手段。
16. 【請求項１６】上記制御手段の一端に可撓性円形構成員
    をさらに含み、この円形構成員の径は、管状構成員の内
    径と実質的に同一であるか、または内径よりも大きい、
    請求項11に記載の制御手段。
17. 【請求項１７】上記制御手段が、熱可塑性材料から形成
    されている、請求項１に記載の制御手段。
18. 【請求項１８】上記熱可塑性材料が、エチレンビニルア
    セテートコポリマー、ポリエチレンおよびポリプロピレ
    ンから選択される、請求項17に記載の制御手段。
19. 【請求項１９】上記制御手段が、高密度発泡体または低
    密度発泡体から形成されている、請求項１に記載の制御
    手段。
20. 【請求項２０】上記制御手段が、独立気泡発泡体から形
    成されている、請求項19に記載の制御手段。
21. 【請求項２１】上記制御手段が、低密度独立気泡ポリエ
    チレンから形成されている、請求項20に記載の制御手
    段。
22. 【請求項２２】液体と混合されている活性薬剤組成物の
    分離された単位を放出させるための経口活性薬剤放出シ
    ステムの改良された制御手段であって、この放出システ
    ムは中空管状構成員を含み、この管状構成員は第一末端
    および第二末端を有し、これら両末端の間に活性薬剤組
    成物を分離された単位形態で含有し、この制御手段は、
    上記中空管状構成員内に配置されており、当該管状構成
    員の第一末端からの分離された単位の放出を防止しなが
    ら当該管状構成員への液体の流入を可能にするものであ
    り、当該放出系に流入する液体により第二末端に向って
    運搬されるものであり、そしてこの制御手段は、結合さ
    れた繊維のプラグを含んでいる、上記改良された制御手
    段。
23. 【請求項２３】上記繊維が、ポリエステル製芯を有して
    いてもよい、ポリオレフィン繊維を含んでいる、請求項
    22に記載の制御手段。
24. 【請求項２４】上記繊維が、ポリエステル製芯およびポ
    リエチレン製鞘を有する繊維を含んでいる、請求項23に
    記載の制御手段。