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JP3288951B2 - ７位に置換ベンジルオキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリンの製造用中間体 - Google Patents
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JP3288951B2 - ７位に置換ベンジルオキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリンの製造用中間体 - Google Patents

７位に置換ベンジルオキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリンの製造用中間体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、７位の側鎖に置換ベ
ンジルオキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリ
ン、それらの製造法、それらの薬剤としての用途、それ
らを含有する組成物及び得られる新規な中間体に関す
る。
【０００２】
【課題を解決するための手段】しかして、本発明の主題
は、（Ｒ）又は（Ｓ）の形態又は（Ｒ，Ｓ）混合物の形
態、分子内塩の形態或いは無機又は有機酸との塩の形態
にある次の一般式（Ｉ）
【化５】 ［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、同一であっても異
なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又は次の
基：ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル（１個以上のハロゲン原子により置換されていても
よい）、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキ
シ、メルカプト、１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ルチオ、ニトロ、シアノ、アミノ、１〜４個の炭素原子
を含有するアルキルアミノ、２〜８個の炭素原子を含有
するジアルキルアミノ、カルバモイル、２〜５個の炭素
原子を含有する（アルキルアミノ）カルボニル、３〜９
個の炭素原子を含有する（ジアルキルアミノ）カルボニ
ル、カルボキシ、２〜５個の炭素原子を含有するアルコ
キシカルボニル、１〜８個の炭素原子を含有するアシル
オキシ及びＳＯ2Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）基（ここで、Ｒｘ
及びＲｙは同一であっても異なっていてもよく、水素原
子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す）のうちから選択される基の一つを表わし、Ｒ4はヒ
ドロキシル基又は１〜８個の炭素原子を含有するアシル
オキシ基を表わし、ただし、Ｒ3又はＲ5のいずれかはＲ
4と同じヒドロキシル基又はアシルオキシ基を必ず表わ
すものとし、またＲ3がヒドロキシル基又は１〜８個の
炭素原子を含有するアシルオキシ基を表わすときは、Ｒ
1、Ｒ2及びＲ5は全て水素原子を表わさないものとし、
Ａ及びＡ' は、同一であっても異なっていてもよく、水
素原子、当価のアルカリ若しくはアルカリ土金属、マグ
ネシウム、アンモニウム又はアミノ有機塩基を表わし、
或いは基ＣＯ2Ａ又はＣＯ2Ａ' の１個のみ又はそれぞれ
はＣＯ2 -を表わし、波線はＣＨ2Ｒ6基がＥ又はＺ位置に
あり得ることを示し、Ｒ6は第四アンモニウムの形の下
記の基
【化６】 ｛ここで、ＸはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ又はＳを表わし、ｍは
１、２又は３であり、Ｑ、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及び
Ｚは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ互
いにＣＨ又はＮを表わし、ただし、これらの環状基のそ
れぞれは１〜５個の複素原子を含有し、これらの複素原
子の少なくとも１個は窒素原子であり、かつ、これらの
環状基は１個以上のＲ又はＲ' 基により置換されていて
もよいものとし、Ｒ及びＲ' は、同一であっても異なっ
ていてもよく、水素原子、１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
オキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、下記の基：ＣＯ2
−Ｑ1、ＣＯ−ＮＱ1（Ｑ2）、ＮＱ1（Ｑ2）、ＳＯ2−Ｎ
Ｑ1（Ｑ2）、ＣＳ−ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−Ｑ1、ＣＨ＝Ｎ
−ＯＨ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｑ1、ＣＨ2−ＣＮ及びＣＨ2−
Ｓ−Ｑ1基（ここで、Ｑ1及びＱ2は、同一であっても異
なっていてもよく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を
含有するアルキル基を表わす）のうちの一つを表わし、
Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は、同一であっても異なっていてもよ
く、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基（Ｒ
及びＲ' について前記した置換基の一つにより置換され
ていてもよい）を表わし、Ｐ1及びＰ2の間の点線はＰ1
及びＰ2がそれらが結合している窒素原子と共に５又は
６員の複素環を形成し得ることを示す｝ の一つを表わす］ の化合物、ｓｙｎ異性体の製造用中間体にある。即ち、
本発明は、次の一般式（Ｘ）、（XI）及び(XII)
【化７】
【化８】
【化９】 ［ここで、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5pはそれぞれ
前記のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の意味又は保護され
た形を表わし、Ｒ6は前記の意味を有し、Ｒ7は容易に解
裂できるエステルの残基を表わし、Ｒ8は水素原子又は
アミン官能基の保護基を表わし、Ｒ9は容易に解裂でき
るエステルの残基を表わす］ の化合物である。
【０００３】１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基
とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチル基を意
味する。１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ
基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又は
ｔ−ブトキシ基を意味する。１〜４個の炭素原子を含有
するアルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチ
ルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ又はｔ−ブチルチオ基を意
味する。１〜４個の炭素原子を含有するアルキルアミノ
基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルア
ミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ又はｔ−ブチルアミノ基を
意味する。２〜８個の炭素原子を含有するジアルキルア
ミノ基とは、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジイソブチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピ
ルメチルアミノ、ブチルメチルアミノ、プロピルエチル
アミノ基を意味する。２〜５個の炭素原子を含有する
（アルキルアミノ）カルボニル基とは、特に（メチルア
ミノ）カルボニル、（エチルアミノ）カルボニル、（プ
ロピルアミノ）カルボニル、（イソプロピルアミノ）カ
ルボニル、（ブチルアミノ）カルボニル基を意味する。
２〜５個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基
とは、特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基
を意味する。３〜９個の炭素原子を含有する（ジアルキ
ルアミノ）カルボニル基とは、特に（ジメチルアミノ）
カルボニル、（ジエチルアミノ）カルボニル、（ジプロ
ピルアミノ）カルボニル基を意味する。１〜８個の炭素
原子を含有するアシルオキシ基とは、特にアセトキシ、
プロピオニルオキシ、、ベンジルオキシ基を意味する。
ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を意
味する。
【０００４】Ｐ1 とＰ2 がそれらが結合している窒素原
子と共に複素環を形成するときは、それはピロリジン、
モルホリン又はピペリジンであってよい。Ｒ4 がアシル
オキシ基を表わすときは、それは特にアセトキシ、プロ
ピオニルオキシ又はベンジルオキシ基であってよい。
Ａ' の意味のうちでは、当価のナトリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム
が挙げられる。有機塩基のうちでは、メチルアミン、プ
ロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、
トリス［（ヒドロキシメチル）アミノ］メタン、エタノ
ールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルア
ミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンが
挙げられる。
【０００５】また、式（Ｉ）の化合物は、純粋な分子内
塩の形で、塩形成された形で又は溶液の酸と結合した形
で現われる場合がある。式（Ｉ）の化合物を塩形成でき
る酸のうちでは、他にもあるが、特に酢酸、トリフルオ
ル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、燐酸、塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸が挙げられる。本発明の好
ましい実施態様では、Ａ' は水素原子を表わし、ＣＯ2
ＡはＣＯ2- を表わす。表現「第四アンモニウムの形」
とは、基Ｒ6 がそれを含有する窒素原子又は窒素原子の
一つによて結合されていることを示す。
【０００６】本発明の特別の主題は、Ｒ6 が下記の基の
一つ
【化２０】 又は下記の基の一つ
【化２１】 を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物にある。
【０００７】本発明のさらに特別の主題は、 ・Ｒ6 がキノリニウム、イソキノリニウム、４−（メチ
ルチオ）ピリジニウム、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
ウム、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウム又は６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリジニウム基を表わす前記の一般
式（Ｉ）の化合物、 ・Ｒ3 及びＲ4 がそれぞれヒドロキシ基を表わす一般式
（Ｉ）の化合物、 ・Ｒ2 及びＲ5 がそれぞれ塩素原子を表わす一般式
（Ｉ）の化合物、 ・Ｒ2 及びＲ5 がそれぞれ弗素原子を表わす一般式
（Ｉ）の化合物、 ・Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれ弗素原子を表わす一般式
（Ｉ）の化合物、 ・Ｒ2 がメトキシ基を表わし、Ｒ1 又はＲ5 の一つが塩
素原子を表わす一般式（Ｉ）の化合物 にある。
【０００８】さらに特定の主題は、化合物名が下記の通
りの一般式（Ｉ）の化合物にある。 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，３−ジフルオル−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウ
ムの分子内塩 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウ
ムの分子内塩 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２−クロル−４，５−ジヒドロキシ
−３−メトキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリジ
ニウムの分子内塩 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）（Ｓ* ）］］
−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシ−５−フル
オルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２
−プロペニル］キノリニウムの分子内塩 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２−クロル−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２
−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−プ
ロペニル］キノリニウムの分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）
又は（Ｒ＋Ｓ）混合物 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（３−シアノ−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２
−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−プ
ロペニル］キノリニウムの分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）
又は（Ｒ＋Ｓ）混合物 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（３−フルオル−４，５−ジヒドロキ
シフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−
プロペニル］キノリニウムの分子内塩、（Ｒ）又は
（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム
の分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩、（Ｒ）又
は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）（Ｓ* ）］］
−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）［［カルボキシ−（３−シアノ−４，５−ジヒドロ
キシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２
−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分
子内塩 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］イソキノリニウムの分子内塩、
（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］−４−（メチルチオ）ピリジニウム
の分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物。
【０００９】また、本発明の主題は、の式（Ｉ）の化合
物を製造するにあたり、次式（II）
【化２２】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は上で記載
の通りである）の芳香族アルデヒドを必要ならばその反
応性官能基において保護し、次式（II）p
【化２３】 （ここで、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5pはそれぞれ
上で記載のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の意味又は
保護された反応性官能基を表わす）芳香族アルデヒドに
転化し、この式（II）p のアルデヒドを次式(III)
【化２４】 のα−ヒドロキシ酸に同族体化し、この酸を次式（IV）
【化２５】 （ここで、Ｒ7 は容易に解裂できるエステルの残基を表
わす）のα−ヒドロキシエステルにエステル化し、この
α−ヒドロキシエステルをＮ−ヒドロキシフタルイミド
で処理して次式（Ｖ）
【化２６】 の誘導体を生成させ、式（Ｖ）の誘導体を還元して次式
（VI）
【化２７】 のＯ−置換ヒドロキシルアミンとなし、式（VI）の化合
物を次式(VII)
【化２８】 （ここで、Ｒ8 は水素原子又はアミン官能基の保護基を
表わす）の（２−アミノチアゾリル）グリオキシル酸の
誘導体と縮合させて次式(VIII)
【化２９】 のα−ヒドロキシミノ酢酸の誘導体を生成させ、式(VII
I)の化合物又はこの酸の官能性誘導体を次式（IX）
【化３０】 （ここで、Ｒ9 は容易に解裂できるエステルの残基を表
わす）の７−アミノ−３−（３−クロル−１−プロペニ
ル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸塩酸塩のエス
テルによりアミド化して次式（Ｘ）
【化３１】 の７−（Ｎ−置換アミド）−３−（３−クロル−１−プ
ロペニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸の誘導
体を生成させ、式（Ｘ）の化合物を次式（XI）
【化３２】 の３−（３−ヨードプロペニル）類似体に転化し、式
（XI）の化合物を式Ｒ6 の塩基により処理して次式(XI
I)
【化３３】 の化合物を得、所望ならば、式（XII)の化合物から
（Ｅ）又は（Ｚ）異性体を単離し或いは（Ｚ）異性体を
（Ｅ）異性体に転化し、そして式（XII)の化合物に下記
の反応： （ａ）エステル基又はアミノ基若しくはヒドロキシル基
の保護基の全部又は一部を加水分解又はチオ尿素の作用
により脱離させること、（ｂ）カルボキシル基のエステ
ル化又は塩基による塩形成、（ｃ）酸によるアミノ基の
塩形成、（ｄ）（Ｒ，Ｓ）混合物の形態の化合物をＲ又
はＳの形態に分離することを任意の順序で行なうことを
特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
【００１０】さらに本発明の主題は、式（VI）のＯ−置
換ヒドロキシルアミンを次式（XIII）
【化３４】 の化合物と縮合させて上で記載のような式（XII)の化合
物を得ることを特徴とする前記の製造法の別法にある。
【００１１】Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5pにより表
わし得る保護されたヒドロキシ官能基は、アシルオキシ
基、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニ
ルオキシ、クロルアセトキシ、ブロムアセトキシ、ジク
ロルアセトキシ、トリクロルアセトキシ、トリフルオル
アセトキシ、メトキシアセトキシ、フェノキシアセトキ
シ、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルホルモキシ、ｐ−ニ
トロベンゾイルオキシ基のうちから選択される。下記の
基も挙げられる。エトキシカルボニルオキシ、メトキシ
カルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ、ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオ
キシ、１−シクロプロピルエトキシカルボニルオキシ、
フタロイルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、オキサリル
オキシ、スクシニルオキシ、ピバロイルオキシ、フェニ
ルアセトキシ、フェニルプロピオニルオキシ、メシルオ
キシ、クロルベンゾイルオキシ、ｐ−ニトロベンゾイル
オキシ、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイルオキシ、カプリリル
オキシ、アクリロイルオキシ、メチルカルバモイルオキ
シ、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイ
ルオキシ基。下記の基も挙げられる。フェノキシ、４−
クロルフェノキシ、トリルオキシ、ｔ−ブチルフェノキ
シ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピ
ラニルオキシ、メトキシテトラヒドロピラニルオキシ、
トリチルオキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシベンジ
ルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリクロルエトキ
シ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、又はメトキシ
エトキシメチルのようなアルコキシアルコキシメチル
基。
【００１２】２個の隣接ヒドロキシ基は、メチレンジオ
キシ、イソプロピレンジオキシ、１，１−シクロヘキシ
ルビス（オキシ）、ジフェニルメチレンジオキシ、カー
ボネート又はヒドロキシボラニルビス（オキシ）基を形
成させることにより保護することができる。Ｒ1p、Ｒ2
p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5pにより表わし得る保護されたヒ
ドロキシ官能基は、好ましくは、下記の基のうちから選
択される。メトキシエトキシメトキシ、プロピオニルオ
キシメトキシ、アセトキシメトキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、
ブチリルオキシメトキシ、バレリルオキシメトキシ、ピ
バロイルオキシメトキシ、２−アセトキシエトキシ、２
−プロピオニルオキシエトキシ、２−ブチリルオキシエ
トキシ、２−ヨードエトキシ、２，２，２−トリクロル
エトキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキ
シ、プロピニルオキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシ
ベンジルオキシ、４−ニトロベンジルオキシ、フェニル
エトキシ、トリチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ又
は３，４−ジメトキシフェノキシ基。２−メトキシエト
キシメトキシ（ＭＥＭ−Ｏ）基が特に好ましい。
【００１３】Ｒ7 及びＲ9 により表わされる容易に解裂
できるエステル基の残基は、下記の基のうちから選択さ
れる。ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロピ
ルオキシメチル、α−メトキシエチル、α−エトキシエ
チル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロ
ピルチオメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシ
メチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメ
チル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチ
ル、イソバレリルオキシメチル、ｔ−ブチルカルボニル
オキシメチル、ヘキサデカノイルオキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、イソバ
レリルオキシエチル、１−アセトキシエチル、２−アセ
トキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、２−プ
ロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、
２−ブチリルオキシエチル、１−（ｔ−ブチルカルボニ
ルオキシ）エチル、１−アセトキシプロピル、１−ヘキ
サデカノイルオキシエチル、１−プロピオニルオキシプ
ロピル、１−メトキシカルボニルオキシエチル、メトキ
シカルボニルオキシメチル、１−アセトキシブチル、１
−アセトキシヘキシル、１−アセトキシヘプチル、フタ
リジル、５，６−ジメトキシフタリジル、ｔ−ブチルカ
ルボニルメチル、ビニル、アリル、２−クロルアリル、
エチニル、プロピニル、メトキシカルボニルメチル、ベ
ンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、
フェネチル、トリチル、ジフェニルメチル、フェニル、
４−クロルフェニル、トリル、ｔ−ブチルフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、メトキシエトキシメチ
ル、ジメチルアミノエチル、シアノメチル、ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル、２，２−エチレンジオキシエチ
ル、シアノエチル、２，２−ジメトキシエチル、２−ク
ロルエトキシメチル、（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル、２，３−エポキシプロピル、３−ジメチルアミノ−
２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−
メチルアミノエトキシメチル、（２−アミノエトキシ）
メチル、３−メトキシ−２，４−チアジアゾール−５−
イル、テトラヒドロピラン−２−イル、１−メトキシ−
１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル、イソプロピル、カルバモイルメチル、クロルメチ
ル、２−クロルエチル、２，２，２−トリクロルエチ
ル、２−ヨードエチル、アセチル、メチル、２−メチル
チオエチル、チオシアナトメチル、２−クロル−１−ア
セトキシエチル、２−ブロム−１−アセトキシエチル、
２−フルオル−１−アセトキシエチル、２−メトキシ−
１−アセトキシエチル、２−メチル−１−アセトキシプ
ロピル、１−メチル−１−アセトキシエチル、１−（メ
トキシアセトキシ）エチル、１−アセチルカルボニルオ
キシエチル、１−ヒドロキシアセトキシエチル、１−
（２−チエニル）カルボニルオキシエチル、１−（２−
フリル）カルボニルオキシエチル、１−（５−ニトロ−
２−フリル）カルボニルオキシエチル、１−（２−ピロ
リル）カルボニルオキシエチル、１−（プロピオニルオ
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（メトキシエトキシカルボニル
オキシ）エチル、１−（アリルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、イソプロポキシカルボニルメチル、１−
［（２，３−エポキシプロピル）オキシカルボニルオキ
シ］エチル、１−［（２−フリル）メトキシカルボニル
オキシ］エチル、１−［（２−フルオルエトキシ）カル
ボニルオキシ］エチル、１−（メトキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−１
−メチルエチル、（メトキシカルボニルオキシ）クロル
メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−クロ
ルエチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−メ
トキシエチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）アリ
ル又は５−メチル−１，３−ジオキソール−４−イル残
基。Ｒ7 についてはジフェニルメチル基が好ましく、Ｒ
9 については４−メトキシベンジル又はジフェニルメチ
ル基が好ましい。
【００１４】Ｒ8 により表わされ得るアミノ基の保護基
は、例えば、カルバモイルメチル、カルバモイル、フェ
ニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル基並びに相当
するチオカルバモイル基；１〜６個の炭素原子を含有す
る置換又は非置換アルキル基、例えば好ましくは、トリ
クロルエチル、ｔ−ブチル又はｔ−アミル；アラルキル
基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、フェネチ
ル、トリチル、３，４−ジメトキシベンジル又はベンズ
ヒドリル；置換又は非置換脂肪族、芳香族又は複素環式
アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ク
ロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチ
ル、ブロムアセチル、トリフルオルアセチル、ベンゾイ
ル、トルオイル、ナフトイル、クロルベンゾイル、ｐ−
ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フェノ
キシアセチル、カプリリル、デカノイル、アクリロイ
ル、フタロイル、メシル、フェニルアセチル、フェニル
プロピオニル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル；
低級アルコキシカルボニル又はシクロアルコキシカルボ
ニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル、トリクロルエトキシ
カルボニル；アラルコキシカルボニル基、例えばベンジ
ルオキシカルボニル基であってよい。トリチル基が好ま
しい。上記のリストは限定的なものではなく、その他の
アミン保護基、特にペプチドの化学において知られた基
も使用できることは明らかである。
【００１５】式(VIII)の酸の官能性誘導体は、例えば、
ハロゲン化物、対称型若しくは混合型無水物、アミド、
アジド又は活性化エステルであってよい。混合型無水物
の例としては、例えば、クロル蟻酸イソブチルにより形
成されるもの、塩化ピバロイルにより形成されるもの及
び例えば塩化ｐ−トルエンスルホニルから形成されるカ
ルボン酸−スルホン酸混合型無水物であってよい。活性
化エステルの例としては、２，４−ジニトロフェノール
により形成されるもの及びヒドロキシベンゾチアゾール
により形成されるものであってよい。ハロゲン化物の例
としては、塩化物又は臭化物が挙げられる。無水物は、
Ｎ，Ｎ' −二置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎジシク
ロヘキシルカルボジイミドの作用によりその場で形成さ
せることができる。
【００１６】アシル化反応は、好ましくは、塩化メチレ
ンのような有機溶媒中で行われる。しかし、テトラヒド
ロフラン、クロロホルム又はジメチルホルムアミドのよ
うなその他の溶媒も使用することができる。酸ハロゲン
化物を使用するとき、そして一般的には塩酸分子を反応
中に放出させるときは、反応は、好ましくは、苛性ソー
ダ、苛性カリ、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、酸性
炭酸ナトリウム若しくはカリウム、酢酸ナトリウム、ト
リエチルアミン、ピリジン、モルホリン又はＮ−メチル
モルホリンのような塩基の存在下に行われる。反応温度
は、一般に、周囲温度以下である。
【００１７】また、式(VIII)の化合物は、ジイソプロピ
ルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のようなカ
ルボジイミドの存在下に式（IX）の化合物と直接反応さ
せることができる。このような製造の例を実験の部に示
す。式（IV）の化合物に対する基Ｒ6 の導入剤の作用
は、下記の条件下で行われる。Ｈａｌが例えば塩素原子
を表わすときは、沃化ナトリウムの存在下での沃素原子
による塩素原子の置換はその場で又は別々に行われ、次
いで所望の反応剤がジクロルメタン、アセトニトリル又
はテトラヒドロフランのような有機溶媒の存在下又は不
存在下に添加される。また、式Ｒ6 の所望の反応剤は、
テトラフルオロ硼酸銀の存在下に式（Ｘ）の化合物に直
接反応させることができる。
【００１８】式(XII) の化合物の異性化は、出発時に使
用する式（Ｘ）又は（XI）の化合物の異性化と異なって
いてよい。Ｚ異性体を単離するときは、この異性体は通
常の方法により、特に沃素の作用によりＥ異性体に転化
することができる。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ
3p、Ｒ4p及びＲ5pの意味に従って、基Ｒ8がアミノ基の
保護基を表わすときはこの基を除去するために、Ｒ1p、
Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5pがヒドロキシル基の保護基を
表わすときはこれらの基をそれぞれＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 及びＲ5 に転化するために及び（又は）基Ｒ7 及び
Ｒ9が容易に解裂できるエステル基のうちで除去しよう
と望む基の一つであるときはこれらの基を除去するため
に、式(XII) の化合物に対する加水分解剤、水添分解剤
又はチオ尿素の一つ以上の作用が意図される。しかし、
もちろん、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5p基がヒドロ
キシル基の保護基を表わすときは、保存しなければなら
ない置換基Ｒ7 及びＲ9 に悪影響を及ぼすことなく、Ｒ
8 を除去し、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5p基をそれ
ぞれＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 基に転化すること
も可能である。このような場合に使用すべき反応剤の種
類は当業者には周知である。このような反応の例を実験
の部に示す。各種の保護基の脱離方法は例えば仏国特許
第２４９９９９５号に見出される。
【００１９】使用される好ましい保護基の種類が下記の
ようなもの、即ちＲ8 についてのトリチル、置換基Ｒ1
、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の１個以上により表わさ
れ得るヒドロキシ官能基を保護する２−メトキシエトキ
シメチル、Ｒ7 についてのジフェニルメチル及びＲ9 に
ついての４−メトキシベンジル又はジフェニルメチルで
あるとすれば、トリフルオル酢酸が溶媒なしで又はアニ
ソールのような溶媒若しくはアニソール／塩化メチレン
のような溶媒混合物中で使用するのが好ましい。この際
にトリフルオル酢酸の塩が得られる。これは、トリエチ
ルアミン炭酸塩のような塩基を作用させて遊離の塩基に
戻すことができる。
【００２０】生成物の塩形成反応は、通常の方法によっ
て行うことができる。それは、例えば、酸型又は溶媒和
物型の化合物、例えばこの酸のエタノール溶媒和物若し
くは水和物に水酸化ナトリウム若しくはカリウム、炭酸
ナトリウム若しくはカリウム又は酸性炭酸ナトリウム若
しくはカリウムのような無機塩基を作用させることによ
って達成することができる。燐酸トリナトリウムのよう
な無機酸塩も使用することができる。また、有機酸塩、
例えば、１〜１８個、好ましくは２〜１０個の炭素原子
を含有する飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖状の脂肪族
カルボン酸のナトリウム塩も使用することができる。こ
れらの酸の脂肪族鎖は、酸素若しくは硫黄原子のような
１個以上の複素原子により中断されていても、或いはフ
ェニル、チエニル若しくはフリルのようなアリール基、
１個以上のヒドロキシル基、塩素、臭素若しくは臭素原
子のような１個以上のハロゲン原子（好ましくは塩素原
子）、１個以上の低級カルボキシル基若しくはアルコキ
シカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル若しくはプロピルオキシカルボニル）又
は１個以上のアリールオキシ基（好ましくはフェノキ
シ）により置換されていてもよい。
【００２１】さらに、有機酸として、十分に可溶性の芳
香族酸、例えば、好ましくは低級アルキル基により置換
された安息香酸も使用することができる。このような有
機酸の例としては、下記の酸が挙げられる。ぎ酸、酢
酸、アクリル酸、酪酸、アジピン鎖、イソ酪酸、ｎ−カ
プロン鎖、イソカプロン酸、クロルプロピオン鎖、クロ
トン酸、フェニル酢酸、（２−チエニル）酢酸、（３−
チエニル）酢酸、（４−エチルフェニル）酢酸、グルタ
ル酸、アジピン酸のモノエチルエステル、ヘキサン酸、
ヘプタン酸、デカン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パ
ルミチン酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、３−メトキ
シプロピオン酸、３−メチルチオ酪酸、４−クロル酪
酸、４−フェニル酪酸、３−フェノキシ酪酸、４−エチ
ル安息香酸、１−プロピル安息香酸。しかし、ナトリウ
ム塩としては酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナ
トリウム又はジエチル酢酸ナトリウムを使用するのが好
ましい。
【００２２】また、塩形成は、有機塩基、例えば、トリ
エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、プ
ロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ト
リス［（ヒドロキシメチル）アミノ］メタン、メチルア
ミン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシク
ロヘキシルアミン、モルホリン及びベンジルアミンの作
用により達成することができる。また、これは、アルギ
ニン、リジン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンの作
用により達成することができる。この塩形成は、好まし
くは、水、エチルエーテル、メタノール、エタノール又
はアセトンのような溶媒又は溶媒混合物中で行なわれ
る。塩は、使用する反応条件に応じて無定形で又は結晶
形で得られる。結晶化した塩は、好ましくは、遊離酸を
前記した脂肪族カルボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸
ナトリウムと反応させることにより製造される。無機又
は有機酸による化合物の塩形成は、通常の条件で行なわ
れる。
【００２３】化合物の場合により行なうエステル化は、
通常の条件下で行なわれる。操作は、一般に、式（Ｉ）
の酸又はこの酸の一つを次式 Ｚ−Ｒｅ （ここで、Ｚはヒドロキシル基又は塩素、臭素若しくは
沃素原子のようなハロゲン原子を表わし、Ｒｅは導入す
べきエステル基（そのリスト例は前記の通りであるが、
これらに限られない）を示す）の誘導体と反応させるこ
とにより行なわれる。ある場合には、アミン及び（又
は）オキシイミノ上に存在する反応基がブロックされて
いる化合物についてエステル化を行ない、次いでアミン
及び（又は）オキシイミノ上に存在する反応基の保護基
を除去することが有益であろう。
【００２４】式（Ｉ）の化合物はいくつかの不斉炭素を
含有する。２個の不斉炭素が含まれるセフェム核におい
ては、２個の炭素はＲ配置にある。さらに、オキシイミ
ノ官能基上に存在する基は、やはり不斉炭素を含有し、
これはＲ若しくはＳの形態又は（Ｒ＋Ｓ）混合物の形態
であり得る。２個のジアステレオマーの分離は、当業者
に知られた手段、例えばクロマトグラフィーにより行な
うことができる。
【００２５】一般式（Ｉ）の化合物は、グラム陽性菌、
例えば、葡萄球菌、連鎖球菌、特にペニシリン耐性葡萄
球菌にたいして非常に良好な抗菌活性を持っている。ま
た、グラム陰性菌、特に大腸菌、クレブシエラ菌、サル
モネラ菌、プロテウス菌及びプソイドモナス菌に対する
それらの有効性も顕著である。これらの性質は、前記化
合物並びにそれらの製薬上許容できる酸の塩を細菌に感
受性の疾病、特に葡萄球菌属による疾病、例えば葡萄球
菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性葡萄球菌症、膿皮症、敗
血性又は化膿性潰瘍、炭疽、蜂窩織炎、丹毒、急性一時
又はインフルエンザ後の葡萄球菌症、気管支肺炎、肺化
膿などの治療用薬剤として使用するのを好適ならしめる
ものである。また、これらの化合物は、大腸菌症及び関
連感染症、プロテウス菌、クレブシエラ菌及びサルモネ
ラ菌感染症、そしてグラム陰性菌によるその他の感染症
の治療に薬剤とした使用することができる。
【００２６】したがって、本発明の主題は、薬剤とし
て、特に抗生物質としての、前記の式（Ｉ）の化合物並
びにそれらの製薬上許容できる酸の塩にある。特に、本
発明の主題は、Ｒ6 がキノリニウム、イソキノリニウ
ム、４−（メチルチオ）ピリジニウム、ピリジニウム、
チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム、イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジニウム又は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
ジニウム基を表わす上で記載の一般式（Ｉ）の化合物に
ある。
【００２７】本発明の特別の主題は、薬剤としての、特
に抗生物質としての下記の命名の化合物にある。 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，３−ジフルオル−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウ
ムの分子内塩 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウ
ムの分子内塩 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２−クロル−４，５−ジヒドロキシ
−３−メトキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリジ
ニウムの分子内塩 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）（Ｓ* ）］］
−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシ−５−フル
オルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２
−プロペニル］キノリニウムの分子内塩 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２−クロル−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２
−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−プ
ロペニル］キノリニウムの分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）
又は（Ｒ＋Ｓ）混合物 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（３−シアノ−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２
−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−プ
ロペニル］キノリニウムの分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）
又は（Ｒ＋Ｓ）混合物 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（３−フルオル−４，５−ジヒドロキ
シフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−
プロペニル］キノリニウムの分子内塩、（Ｒ）又は
（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム
の分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩、（Ｒ）又
は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）（Ｓ* ）］］
−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）［［カルボキシ−（３−シアノ−４，５−ジヒドロ
キシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２
−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分
子内塩 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］イソキノリニウムの分子内塩、
（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物 ・［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］−４−（メチルチオ）ピリジニウム
の分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物。
【００２８】本発明は、活性成分として前記の薬剤の少
なくとも１種を含有する製薬組成物まで及ぶ。これらの
組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的経路で、特
に、皮膚や粘膜上への局所適用としては局部経路で投与
することができる。式（Ｉ）の化合物、特に、Ａが解裂
性のエステルを表わすものは、経口的に投与することが
できる。本発明に従う組成物は、固体又は液体であって
よく、人の医薬において一般に使用されている全ての製
薬形態で、例えば錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座
薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲルの形で製剤化で
きる。それらは通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に通常使用されている補助剤、
例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物又は植物性の脂肪物質、グリコール、
各種の湿潤、分散又は乳化剤、保存剤などに配合するこ
とができる。これらの組成物は、特に、適当なビヒク
ル、特に非発熱性の無菌水に即時に溶解できるようにし
た粉末の形で提供できる。投与量は、治療する疾病、治
療患者、投与経路及び使用する化合物に応じて変わる。
それは、成人について、例１の化合物では、経口投与で
１日当たり０．２５０ｇ〜４ｇであってよく、又は筋肉
内投与で１日３回として０．５００ｇ〜１ｇの間であろ
う。また、式（Ｉ）の化合物は、外科用器具の消毒剤と
して使用することができる。
【００２９】Ｒ1p及びＲ2pのそれぞれが弗素原子を表わ
しかつＲ3p及びＲ4pのそれぞれがメトキシエトキシメチ
ル（ＭＥＭ）官能基により保護されたヒドロキシ基を表
わす式（VI）の化合物（以下、式（VIa ）の化合物とい
う）は、特に下記のように製造することができる。
【００３０】次式（Ａ）
【化３５】 （ここで、Ａｌｋはアルキル基、好ましくはメチル基で
ある）の化合物をブチルリチウム及びほう酸トリメチル
と反応させ、次いで過酸化水素と反応させて次式（Ｂ）
【化３６】 の化合物を得、次いでこの化合物を無水ぎ酸の存在下に
ジメチルアミンと反応させて次式（Ｃ）
【化３７】 の化合物を得、この化合物を酢酸の存在下に沃化メチル
及びヘキサメチレンテトラアミンと反応させて次式（II
D ）
【化３８】 の化合物を得、式（IID ）の化合物のアルキル基を三臭
硼素の存在下に除去して次式（Ｅ）
【化３９】 の化合物を得、式（Ｅ）の化合物のヒドロキシル官能基
を例えばＭＥＭ基により保護して次式（Ｆ）
【化４０】 （ここで、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を表わす）の
化合物を得、この化合物を次式
【化４１】 （ここで、Ａｌｋ1 及びＡｌｋ2 は同一であっても異な
っていてもよく、１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす）の有機ホスホン酸誘導体により処理して
次式（Ｇ）
【化４２】 の化合物を得、この化合物を還元剤、例えば水素化ジイ
ソブチルアルミニウムで処理して次式（Ｈ）
【化４３】 の化合物を得、この化合物をエポキシ化剤、例えばｍ−
クロル過安息香酸で処理して次式（Ｊ）
【化４４】 の化合物を得、この化合物を塩化リチウムの存在下に塩
化第一銅により処理して次式（Ｋ）
【化４５】 の化合物を得、式（Ｋ）の化合物を酸化剤、例えば過沃
素酸ナトリウムと反応させ、エステル化剤により処理し
て次式（Ｌ）
【化４６】 （ここで、Ｒ7 は前記の意味を有する）の化合物を得、
この化合物をＮ−ヒドロキシフタルイミドで処理して次
式（VIａ）
【化４７】 の化合物を得る。
【００３１】式（II）及び（Ａ）の化合物は一般的には
知られている。多くは市販されている。その他のものは
式（II）の化合物の製造について後記の製造例において
説明する方法に従って市販の化合物から製造することが
できる。また、文献に記載の方法、特に、いわゆるロー
ゼムンド還元、安息香酸の還元又は芳香族環のホルミル
化、例えばビルスマイアー−ハアク反応、ガッターマン
−コッホ反応、ライマー−チーマン反応又は弗化ホルミ
ルとの反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８２，２３
８０（１９６０）も使用することができる。式（VII)及
び式（IX）の化合物も文献、特にベルギー特許出願第８
６４８２８号及びヨーロッパ特許出願第０３３３１５４
号において知られている。
【００３２】
【実施例】下記の例は本発明を例示するもので、これを
何ら制限するものではない。
【００３３】製造例１：２−クロル−３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒ
ド工程Ａ ：２−クロル−３，４−ジヒドロキシベンズアル
デヒド ２７．６２ｇの３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド
（市販）を４５０ｃｃの酢酸に溶解し、溶液中に塩素を
４．４８ｄｍ3 のガスが消費されるまで常温で吹き込
む。１６時間撹拌し、次いで溶液を濃縮し、０℃に冷却
し、沈殿をろ過し、洗浄し、乾燥する。このようにし
て、７．５ｇの所期化合物を集めた。これを酢酸エチル
から再結晶する。融点（Ｍｐ）＝１９６℃。
【００３４】工程Ｂ：２−クロル−３，４−ビス［（２
−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド 上記工程で製造した１１．４２ｇの化合物を１２０ｃｃ
の塩化メチレン中に含有する懸濁液に４６ｃｃのジイソ
プロピルエチルアミンを添加し、混合物を−１０℃に冷
却し、次いで３０．１４ｃｃのクロル（２−メトキシエ
トキシ）メタンを添加し、１時間撹拌し、混合物を１０
０ｃｃの水で希釈し、分離し、次いで有機相を洗浄し、
乾燥し、濃縮する。このようにして、２２．６ｇの所期
化合物を得た。Ｒｆ＝０．６（溶離剤：酢酸エチル）。プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３６（ｓ）及び３．３８（ｓ）：−ＯＣＨ3 ３．５８（ｍ）（４Ｈ）、３．８４（ｍ）（２Ｈ）及び
４．０６（ｍ）（２Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．２９（ｓ）（２Ｈ）及び５．３８（ｓ）（２Ｈ）：
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ７．２１（ｄ）及び７．７１（ｄ）：芳香族プロトン
（Ａｒ−Ｈ） １０．３６（ｓ）：−ＣＨ＝Ｏ
【００３５】製造例２：３−ホルミル−５，６−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンゾニトリル工程Ａ ：３−ホルミル−６−ヒドロキシ−５−メトキシ
ベンゾニトリル ２３．１ｇの３−ブロム−４−ヒドロキシ−５−メトキ
シズアルデヒド、９．３ｇのシアン化第一銅及び１４０
ｃｃのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）よりなる混合物
を２時間撹拌還流する。混合物を冷却した後、これを氷
上に注ぎ、酢酸エチル−メタノール混合物（９０−１
０）により抽出し、有機相を洗浄し、乾燥し、溶媒を除
去する。１８ｇの粗生成物を集め、これはそのまま次の
工程に使用する。Ｍｐ＝１８０℃。
【００３６】工程Ｂ：３−ホルミル−５，６−ジヒドロ
キシベンゾニトリル 上記工程で製造した１８ｇの化合物と４００ｃｃのジク
ロルメタンを窒素雰囲気下に混合し、混合物を０℃に冷
却し、１５０ｃｃの三臭化硼素の１モルジクロルメタン
溶液を添加し、混合物全体を周囲温度で一夜放置し、濃
縮し、再び０℃に冷却し、２５０ｃｃの１Ｎ塩酸溶液を
添加する。結晶化生成物を分離し、水洗し、乾燥し、次
いでイソプロパノール−水混合物（１−２）から再結晶
する。このようにして、１２ｇの所期化合物を集めた。ＩＲ分析 （ヌジョール） −ＮＨ／ＯＨ領域に強く複雑な吸収 ２２４５ｃｍ-1：Ｃ≡Ｎ １７００ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６０２、１５９７、１５２０ｃｍ-1：芳香族核プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ７．４５（ｄ）（Ｊ＝２）：Ａｒ−Ｈ ７．７３（ｄ）（Ｊ＝２）：Ａｒ−Ｈ ９．４７：ＣＨ＝Ｏ １１．１５：易動性吸収
【００３７】工程Ｃ：３−ホルミル−５，６−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンゾニトリル 上記工程で製造した１２．６ｇの化合物を５００ｃｃの
ジクロルメタン中に含む懸濁液に５３．６ｃｃのジイソ
プロピルエチルアミンを添加し、混合物を−１０℃に冷
却し、次いで３５．３ｃｃのクロル（２−メトキシエト
キシ）メタンを添加し、１時間撹拌し、媒体を１００ｃ
ｃの水で希釈し、分離し、次いで有機相を洗浄し、乾燥
し、濃縮する。このようにして、２１．４ｇの所期化合
物を回収した。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨの不存在 ２２３５ｃｍ-1：Ｃ≡Ｎ １７０２及び２７３０ｃｍ-1：ＣＨ＝Ｏ １５９２、１５８２及び１４８５ｃｍ-1：芳香族核プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３７（ｓ）：−ＯＣＨ3 ３．５８（ｍ）（４Ｈ）、３．８５（ｍ）（２Ｈ）及び
４．０６（ｍ）（２Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．３９（ｓ）（２Ｈ）及び５．４９（ｓ）（２Ｈ）：
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ７．７６（ｄ）及び７．９２（ｄ）（１Ｈ）：Ａｒ−Ｈ ９．９０（ｓ）：−ＣＨ＝Ｏ
【００３８】製造例３：３−フルオル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒ
ド工程Ａ ：３−フルオル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ
ベンズアルデヒド ３０．４ｇの４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアル
デヒド（バニリン）、１００ｃｃのアセトニトリル及び
０℃のフレオンよりなる混合物中に１０％の弗素を含有
する窒素の混合物を２時間半吹き込み、次いで窒素雰囲
気下に置く。チオ硫酸塩により処理し、２Ｎ塩酸溶液に
より酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を洗浄し、
乾燥し、濃縮し、シリカでクロマトグラフィーし、ジク
ロルメタンで溶離する。２．１ｇの所望化合物を集め
た。Ｒｆ＝０．３。微量分析 （ＭＦ＝Ｃ7 Ｈ7 ＦＯ3 ） 計算：Ｃ％５６．４７、Ｈ％４．１４、Ｆ％１１．１６ 実測：Ｃ％５６．４、 Ｈ％４．１、 Ｆ％１１．０
【００３９】工程Ｂ：３−フルオル−４，５−ジヒドロ
キシベンズアルデヒド 上記工程で製造した３．７２ｇの化合物と６０ｃｃのジ
クロルメタンを窒素雰囲気下に混合し、混合物を０℃に
冷却し、３２ｃｃの三臭化硼素の１モルジクロルメタン
溶液を添加し、混合物全体を周囲温度で１時間放置し、
次いで濃縮し、再び０℃に冷却し、酸性化する。結晶化
生成物を分離し、水洗し、乾燥する。このようにして、
２．８３ｇの所期化合物を集めた。これはそのまま次の
工程に使用する。Ｒｆ＝０．２［溶離剤：アセトン−ジ
クロルメタン（１−９）］
【００４０】工程Ｃ：３−フルオル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒ
ド 上記工程で製造した２．８ｇの化合物を５．６ｃｃのジ
クロルメタン中に含む懸濁液に１７ｃｃのジイソプロピ
ルエチルアミンを添加し、混合物を−１０℃に冷却し、
次いで６．５ｃｃのクロル（２−メトキシエトキシ）メ
タンを添加し、１時間撹拌し、媒体を１００ｃｃの水で
希釈し、分離し、次いで有機相を洗浄し、乾燥し、濃縮
する。このようにして、５．５ｇの所期化合物を回収し
た。Ｒｆ＝０．５５［溶離剤：ジクロルメタン−アセト
ン（９−１）］。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨの不存在 １６９６及び２７３０ｃｍ-1：共役ＣＨ＝ＯプロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２００ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３６（ｓ）及び３．３７（ｓ）：−ＯＣＨ3 ３．６０（ｍ）（４Ｈ）、３．８５（ｍ）（２Ｈ）及び
３．９６（ｍ）（２Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．３３（ｓ）及び５．３６（ｓ）：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ７．３２（ｄｄ）及び７．１（ｍ）：Ａｒ−Ｈ ９．９０（ｍ）：−ＣＨ＝Ｏ
【００４１】製造例４：３−クロル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒ
ド工程Ａ ：３−クロル−４，５−ジヒドロキシベンズアル
デヒド ３７．２ｇの市販の５−クロルバニリンと８００ｃｃの
ジクロルメタンを窒素雰囲気下に混合し、０℃に冷却
し、３００ｃｃの三臭化硼素の１モルジクロルメタン溶
液を添加し、生じた混合物を周囲温度で一夜放置し、濃
縮し、０℃に再度冷却し、酸性化する。結晶化生成物を
分離し、水洗し、乾燥し、イソプロパノール−水混合物
（１−２容量）から再結晶する。このようにして、２
６．６ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＞２６０℃。ＩＲ分析 （ヌジョール） ３４２５ｃｍ-1：−ＯＨ＋一般的吸収 １６７２−１６６０ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １５９５、１５８８、１５３４、１５００ｃｍ-1：芳香
族環プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ７．２４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）及び７．４４（ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ）：Ａｒ−Ｈ ９．９０（ｍ）：ＣＨ＝Ｏ １０．４０：易動性吸収
【００４２】工程Ｂ：３−クロル−４，５−ビス［（２
−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド 前記工程で製造した１５ｇの化合物を１５０ｃｃのジク
ロルメタン中に含有する懸濁液に６０．５ｃｃのジイソ
プロピルエチルアミンを添加し、混合物を−１０℃に冷
却し、次いで３９．７ｃｃのクロル（２−メトキシエト
キシ）メタンを４５分間で添加する。混合物を半時間撹
拌し、１００ｃｃの水で希釈し、分離し、次いで有機相
を洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカでクロマトグラフィ
ーし、ジクロルメタン−メタノール混合物（９９−１）
により溶離する。このようにして、１５．９ｇの所期化
合物を回収した。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） １６９８及び２７３５ｃｍ-1：共役ＣＨ＝Ｏ １５９１、１５７９、１４９８ｃｍ-1：芳香族環プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３８（ｓ）：−ＯＣＨ3 ３．５７（ｍ）（４Ｈ）、３．８７（ｍ）（２Ｈ）及び
４．０３（ｍ）（２Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．３６（ｓ）及び５．３８（ｓ）：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ７．５９（ｄ）及び７．６２（ｄ）：Ａｒ−Ｈ ９．８５：−ＣＨ＝Ｏ
【００４３】製造例５：３−ニトロ−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒ
ド工程Ａ ：３−ニトロ−４，５−ジヒドロキシベンズアル
デヒド ３５ｇの５−クロルバニリン（市販）と１２００ｃｃの
ジクロルメタンを窒素雰囲気下に混合し、０℃に冷却
し、５３３ｃｃの三臭化硼素の１モルジクロルメタン溶
液を添加し、生じた混合物を周囲温度で２日間放置し、
次いで濃縮し、残留物を３００ｃｃの２Ｎ塩酸中で冷却
し（氷浴＋メタノール）、この温度で２〜３時間撹拌
し、次いで周囲温度で１６時間放置する。酢酸エチルに
より抽出し、有機相を洗浄し、乾燥し、濃縮する。この
ようにして、１８ｇの所期化合物を集めた。Ｍｐ＝２６
０℃。ＩＲ分析 （ヌジョール） ＮＨ／ＯＨ一般的吸収 １６８２ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６２０、１５９０、１５８０、１５４８及び１５２５
ｃｍ-1：芳香族環＋ＮＯ2
【００４４】工程Ｂ：３−ニトロ−４，５−ビス［（２
−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド 前記工程で製造した１８ｇの化合物を５０ｃｃのジクロ
ルメタン中に含有する懸濁液に１３．６ｃｃのジイソプ
ロピルエチルアミンを添加し、混合物を冷却し、次いで
３９．６ｃｃのクロル（２−メトキシエトキシ）メタン
を４５分間で添加する。混合物を０℃で２時間撹拌し、
１００ｃｃの水で希釈し、分離し、次いで有機相を洗浄
し、乾燥し、濃縮し、シリカでクロマトグラフィーし、
ジクロルメタン−アセトン混合物（９−１）により溶離
する。このようにして、２２．１ｇの所期化合物を集め
た。Ｒｆ＝０．３。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） １７０４ｃｍ-1：ＣＨ＝Ｏ １６０８、１５７８１、１５４６及び１４９６ｃｍ-1：
芳香族環＋ＮＯ2プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３６及び３．３８：−ＯＣＨ3 ３．５５（ｍ）及び３．８７（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 −Ｏ ５．４１：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ７．９２：Ａｒ−Ｈ ９．９３：−ＣＨ＝Ｏ
【００４５】製造例６：３−ヨード−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒ
ド工程Ａ ：３−ヨード−４，５−ジヒドロキシベンズアル
デヒド ３７．２ｇの５−ヨードバニリン（市販）と３６０ｃｃ
のジクロルメタンを窒素雰囲気下に混合し、混合物を０
℃に冷却し、１３５ｃｃの三臭化硼素の１モルジクロル
メタン溶液を添加し、混合物全体を周囲温度で１６時間
放置し、次いで濃縮し、再び０℃に冷却し、酸性化す
る。結晶化生成物を分離し、水洗し、乾燥し、イソプロ
パノール−水混合物（１−２容量）から再結晶する。こ
のようにして、２３．４ｇの所期化合物を集めた。ＩＲ分析 （ヌジョール） ＮＨ／ＯＨ一般的吸収 １６６２（ｍ）及び１６４０（Ｆ）ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １５８８、１５７８及び１５１６ｃｍ-1：芳香族環プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ７．２５（ｓｌ）及び７．４４（ｓｌ）：Ａｒ−Ｈ ９．６８（ｍ）：−ＣＨ＝Ｏ １０．４６及び１０．４３：易動性吸収
【００４６】工程Ｂ：３−ヨード−４，５−ビス［（２
−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド 前記工程で製造した２５．４ｇの化合物を６４０ｃｃの
ジクロルメタン中に含有する懸濁液に６７ｃｃのジイソ
プロピルエチルアミンを添加し、混合物を１０℃に冷却
し、次いで４４ｃｃのクロル（２−メトキシエトキシ）
メタンを４５分間で添加し、全体を半時間撹拌し、１０
０ｃｃの水で希釈し、分離し、次いで有機相を洗浄し、
乾燥し、濃縮し、シリカでクロマトグラフィーし、酢酸
エチル−ヘキサン混合物（１／１）により溶離する。こ
のようにして、２２．５ｇの所期化合物を回収した。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨの不存在 １６９８及び２７３０ｃｍ-1：ＣＨ＝Ｏ １５８８及び１５６２ｃｍ-1：芳香族環プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３８（ｓｌ）（６Ｈ）：−ＯＣＨ3 ３．５８（ｍ）（４Ｈ）、３．８４（ｍ）（２Ｈ）及び
４．０５（ｍ）（２Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．３３（ｓｌ）及び５．３９（ｓｌ）：Ｏ−ＣＨ2 −
Ｏ ７．６８（ｓｌ）及び７．９６（ｓｌ）：Ａｒ−Ｈ ９．８２：−ＣＨ＝Ｏ
【００４７】製造例７：３，４，５−トリス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド ８ｇの３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド
（市販）を１６０ｃｃのジクロルメタン中に含有する懸
濁液に５２ｃｃのジイソプロピルエチルアミンを添加
し、混合物を０〜５℃に冷却し、次いで３５ｃｃのクロ
ル（２−メトキシエトキシ）メタンを１時間半で添加
し、全体を半時間撹拌し、１００ｃｃの水で希釈し、分
離し、次いで有機相を洗浄し、乾燥し、濃縮する。この
ようにして、２１．７５ｇの所期化合物を回収した。こ
れはそのまま使用する。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨの不存在 １６９６ｃｍ-1：ＣＨ＝Ｏ １５９０及び１４９８ｃｍ-1：芳香族環プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３６及び３．３８（９Ｈ）：−ＯＣＨ3 ３．５７ｓ（ｍ）（６Ｈ）、３．８５（ｍ）（４Ｈ）及
び３．９９（ｍ）（２Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．３１（ｓ）（２Ｈ）及び５．３４（ｓ）（４Ｈ）：
Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ７．４３（ｓ）：Ａｒ−Ｈ ９．８２：−ＣＨ＝Ｏ
【００４８】製造例８：２，５−ジクロル−３，４−ビ
ス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデ
ヒド工程Ａ ：２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシベン
ズアルデヒド ２７．６ｇの３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド
（市販）を３００ｃｃの酢酸に溶解し、溶液中に塩素を
常温で３１．２４ｇのガスが消費されるまで吹き込む。
４２時間撹拌し、次いで溶液を濃縮し、０℃に冷却し、
沈殿をろ過し、洗浄し、乾燥する。このようにして、１
３．７ｇの所期化合物を集めた。Ｍｐ＝１７６〜１７８
℃。Ｒｆ＝０．１（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサ
ン（５−５））。プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ７．２４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）及び７．４４（ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ）：Ａｒ−Ｈ ９．９０（ｍ）：−ＣＨ＝Ｏ １０．４０：易動性吸収
【００４９】工程Ｂ：２，５−ジクロル−３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒ
ド 上記工程で製造した６．８３ｇの化合物を２６５ｃｃの
アセトニトリル中に含有する溶液に６０．５ｃｃのジイ
ソプロピルエチルアミン、次いで１１．２７ｃｃのクロ
ル（２−メトキシエトキシ）メタンを添加し、全混合物
を３５℃で２時間撹拌し、蒸発乾固し、残留物をジクロ
ルメタンで溶解し、洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、
シリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−シクロヘ
キサン混合物（６−４）で溶離する。このようにして、
１０．９ｇの所期化合物を回収した。Ｍｐ＝５０℃。Ｒ
ｆ＝０．３。ＩＲ分析 （ＰＥ５８０） １６９０ｃｍ-1：ＣＨ＝Ｏ １５７２及び１５５１ｃｍ-1：芳香族環プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３７及び３．３８：−ＯＣＨ3 ３．５８及び４．０１（ｍ）（２Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −Ｏ ５．２９及び５．３６（ｓ）：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ７．７８（ｓ）：Ａｒ−Ｈ １０．３６：−ＣＨ＝Ｏ
【００５０】製造例９：３−メトキシ−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒ
ド ８ｇの３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンズアル
デヒドを８０ｃｃのジクロルメタン中に含有する懸濁液
に３４ｃｃのジイソプロピルエチルアミンを添加し、混
合物を−５℃〜−１０℃に冷却し、次いで２３ｃｃのク
ロル（２−メトキシエトキシ）メタンを半時間で添加
し、全体を１６時間撹拌し、有機相を洗浄し、乾燥し、
濃縮し、シリカでクロマトグラフィーし、ヘキサン−酢
酸エチル混合物（５０／５０）により溶離する。このよ
うにして、所期化合物を回収した。Ｒｆ＝０．４（溶離
剤：ヘキサン−酢酸エチル（３０−７０））。ＩＲ分析 （ＰＥ５８０上のＣＨＣｌ3 ） ＯＨの不存在 １６９６ｃｍ-1：ＣＨ＝Ｏ １５８８及び１４９８ｃｍ-1：芳香族環プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３６（ｓ）（３Ｈ）及び３．３８（ｓ）（３Ｈ）：
Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＣＨ3 ３．５７（ｍ）（４Ｈ）、３．８７（ｍ）（２Ｈ）及び
４．００（ｍ）（２Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ３．９０（ｓ）（３Ｈ）：Ａｒ−ＯＣＨ3 ５．３１（ｓ）（２Ｈ）及び５．３５（ｓ）（２Ｈ）：
Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ７．１９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）及び７．３８（ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ）（１Ｈ）：メタ位のＡｒ−Ｈ ９．８０（ｍ）（１Ｈ）：−ＣＨ＝Ｏ
【００５１】製造例１０：沃化１−［３−［７β−
［［オキソ［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チ
アゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４
−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ「４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３
−ｂ］ピリジニウム
【００５２】工程Ａ：７β−［［オキソ−［２−［（ト
リフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］ア
セチル］アミノ］−３−［（Ｚ＋Ｅ）−３−クロル−１
−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ「４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４
−メトキシベンジル ５ｇの７β−アミノ−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−
プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ「４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−
メトキシベンジル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願第０３３
３１５４号に記載）及び０．７２ｇのオキソ［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イ
ル］酢酸（ベルギー特許第８６４８２８号に記載）を２
００ｃｃのジクロルメタン中で窒素雰囲気下に撹拌し、
混合物を０℃に冷却し、次いで２．３１５ｇの１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド（ＥＤＣ）を添加し、次いで４０分間撹拌し、洗浄
し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマ
トグラフィーし、ジクロルメタン−イソプロピルエーテ
ル混合物（９−１）で溶離する。５．５１ｇの所期化合
物を集めた。Ｒｆ＝０．３。
【００５３】工程Ｂ：７β−［［オキソ−［２−［（ト
リフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］ア
セチル］アミノ］−３−［（Ｚ＋Ｅ）−３−ヨード−１
−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ「４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４
−メトキシベンジル 上記工程で製造した５．５ｇの化合物を１１０ｃｃのア
セトンに溶解し、３．０９４ｇの沃化ナトリウムを添加
し、混合物を２０℃で１時間半撹拌し、溶媒を蒸発さ
せ、残留物を３５０ｃｃのジクロルメタンで溶解し、洗
浄し、乾燥し、ろ過し、乾固させる。得られたフォーム
をろ過し、残留物をクロマトグラフィーし、ジクロルメ
タン−イソプロピルエーテル混合物（９０−１０）で溶
離し、３．９３ｇの所期沃素誘導体を集めた。Ｒｆ＝
０．３。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） １７８６、１７２１、１７０１及び１６６３ｃｍ-1：Ｃ
＝Ｏ及びβ−ラクタム １６１３、１５８６、１５３５及び１５１６ｃｍ-1：芳
香族＋共役系プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．５７：−Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ（Ｃ＝ＣＨ−）＝Ｃ− ３．８２（ｓ）：Ａｒ−ＯＣＨ3 ３．９８（ｄ，Ｊ＝８）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｉ ５．０３（ｄ，Ｊ＝５）ｐｐｍ：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ
＝Ｏ）−ＣＨ（Ｎ−）−Ｓ− ５．２５（ＡＢ，Ｊ＝１２）：ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2 −Ａｒ ５．７５：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（Ｎ−）
−Ｓ− ６．１４（ｄｔ，Ｊ＝１６及び８）ｐｐｍ：−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 −Ｉ、Ｅ異性 ６．８〜７．４（ｍ）：−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ＝Ｎ−）−
Ｎ＝Ｃ（ＮＨ−トリチル）−及びトリチルのＡｒ−Ｈ ８．１９（ｄ）：ＣＯ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−
ＣＨ（Ｎ−）−Ｓ−
【００５４】工程Ｃ：沃化１−［３−［７β−［［オキ
ソ［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール
−４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキ
シベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ「４．２．０］−２−オクテン−
３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピ
リジニウム 上記工程で得た３．９３ｇの沃素誘導体を６ｇのチエノ
［２，３−ｂ］ピリジンと混合し、２０℃で１時間半撹
拌する。混合物を４００ｃｃのエーテルから沈殿させ、
ろ過し、真空乾燥する。このよにして、４．１２ｇの所
望化合物を得た。Ｒｆ＝０．１（溶離剤：ジクロルメタ
ン−メタノール（９２−８））。微量分析 、ＭＦ＝Ｃ49Ｈ40ＩＮ5 Ｏ6 Ｓ3 計算：Ｃ％５７．８１、Ｈ％３．９６、Ｉ％１２．４
６、Ｎ％６．８７、Ｓ％９．４４ 実測：Ｃ％５７．３、 Ｈ％３．９、 Ｉ％１１．７、
Ｎ％６．７、 Ｓ％９．６プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ５．０２（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ
（Ｎ−）−Ｓ− ５．２７（ｓ）：−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2 −Ａｒ ５．６（ｄｄ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７４（ｄｔ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ
（Ｎ−）−Ｓ− ６．５６（ｄ）：−ＣＨ＝ＣＨ2 −Ｎ+ 、Ｅ異性 ７．３：トリチルのＡｒ−Ｈ ８．３：−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ＝Ｎ−）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2
）− ７．８９（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
２位のＨ ７．７１（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
３位のＨ ８．８（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの４
位のＨ ８．１０（ｍ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
５位のＨ
【００５５】製造例１１：［４−フルオル−（２，３−
ビスヒドロキシ）フェニル］ヒドロキシ酢酸 ５１．２ｇの３−フルオルカテコールと３６．８ｇのグ
リオキシル酸を２０℃で１６０ｃｃの水に溶解する。こ
の溶液を０℃に冷却してから、これに３４．８ｇの苛性
ソーダを４００ｃｃの水に溶解してなる溶液を添加す
る。得られた混合物を４６℃で４時間加熱し、次いで０
℃に冷却し、濃塩酸を添加してｐＨを４．６となし、エ
チルエーテルで抽出し（原料の３−フルオルカテコール
を集めた後）、水性相を濃塩酸で１．８のｐＨとなるま
で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させた
後、４７．７ｇの所望化合物を得た（２，３−ビスヒド
ロキシ−４−フルオル、３，４−ビスヒドロキシ−５−
フルオル及び２−フルオル−３，４−ビスヒドロキシ異
性体の混合物）。これはそのまま例１６の工程Ａに使用
する。
【００５６】製造例１２：３−ブロム−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒ
ド ５−ブロムバニリンから出発して製造例４におけるよう
に実施した。所期化合物を得た。これは例１５で使用す
る。
【００５７】例１：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２−クロル−３，４
−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩
【００５８】工程Ａ：［２−クロル−３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］ヒド
ロキシ酢酸 ２．４２ｇの塩化リチウムと７．０２ｇの苛性カリを０
℃で３０ｃｃの水に溶解する。この混合物に、１０ｇの
２−クロル−３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）
メトキシ］ベンズアルデヒド（製造例１で合成）、２．
８ｃｃのブロモホルム及び３８ｃｃのジオキサンを含有
する溶液を添加し、全体を０℃で２４時間放置し、次い
でさらに２．８ｃｃのブロモホルムを添加し、混合物を
１６時間放置する。１００ｃｃの水で希釈した後、溶液
をエーテルで洗浄し、デカンテーションし、０℃に冷却
し、ｐＨ＝２．５〜３まで酸性化し、エーテルで抽出す
る。有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を留去して１１．４
ｇの所望化合物を油状物の形で得た。Ｒｆ＝０．１（溶
離剤：塩化メチレン−メタノール−酢酸（８９−１０−
１））。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ領域（酸＋会合ＯＨ）の一般的吸収 １７２６ｃｍ-1複合：酸官能基のＣ＝Ｏ １５９８及び１４８９ｃｍ-1：芳香族核プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３７（ｓｌ）（６Ｈ）：−ＯＣＨ3 ３．７５（ｍ）（４Ｈ）、３．８１（ｍ）（２Ｈ）及び
４．０１（ｍ）（２Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．２５（ｓ）（４Ｈ）及び５．５２（ｓｌ）（１
Ｈ）：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ及びＡｒ−ＣＨ−ＣＯ ７．１１（ｓｌ）（２Ｈ）：Ａｒ−Ｈ
【００５９】工程Ｂ：［２−クロル−３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］ヒド
ロキシ酢酸ジフェニルメチル １１．４ｇの工程Ａで製造した化合物を１２０ｃｃのジ
クロルメタンに周囲温度で窒素雰囲気下に溶解し、次い
で１２０ｃｃのジフェニルジアゾメタンをジクロルメタ
ンに溶解してなる０．３モル溶液を１５℃で添加する。
全混合物を周囲温度で１６時間撹拌し続ける。次いで３
０ｃｃの水を添加し、次いでデカンテーションし、３０
ｃｃの酢酸で酸性化し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗
浄し、溶媒を蒸発させる。シリカでクロマトグラフィー
し、酢酸エチル−ヘキサン混合物（６０−４０）で溶離
した後、８．１ｇの所望化合物を集めた。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３５２８ｃｍ-1：非フェノール性−ＯＨ １７３４ｃｍ-1：エステル官能基のＣ＝Ｏ １５９７、１４９６及び１４８７ｃｍ-1：芳香族核プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３６（ｓ）：−ＯＣＨ3 ３．５５（ｍ）（４Ｈ）、３．８２（ｍ）（２Ｈ）及び
４．０３（ｓ）（２Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．２７（ｓ）及び５．２９（ｓ）：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ５．６７（交換後ｄ）：Ａｒ−ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ ６．８８（ｓ）：ＣＯ−Ｏ−ＣＨ−Ａｒ2 ７．０（マスクされた）及び７．０８（ｄ）：カップリ
ングしたＡｒ−Ｈ（四置換した環のｏ−位７．００（２
Ｈ）） ７．１８（３Ｈ）及び７．３０（ｓ）（５Ｈ）：Ａｒ−
Ｈ
【００６０】工程Ｃ：［２−クロル−３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］フタ
ルイミドキシ酢酸ジフェニルメチル 工程Ｂで製造した８．１ｇのエステルを９０ｃｃのテト
ラヒドロフランに溶解してなる溶液に２．４７ｇのＮ−
ヒドロキシフタルイミドと７．５５ｇのトリフェニルホ
スフィンを添加し、混合物を１０℃に冷却し、次いで
３．８８ｃｃのアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）
を注入し、全体を１６時間撹拌する。溶媒を濃縮し、シ
リカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−ヘキサン混
合物（６０−４０）で溶離した後、６．２７ｇの所望化
合物を油状物の形で集めた。Ｒｆ＝０．２５。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） １７３９、１７５５（ｓｈ）及び１７９５ｃｍ-1：Ｃ＝
Ｏ １５９７及び１４８９ｃｍ-1：芳香族核プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３３及び３．３７：−ＯＣＨ3 ３．５４（ｍ）（４Ｈ）、３．８２（ｍ）（２Ｈ）及び
３．９２（ｍ）（２Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．２２（ＡＢ，ｓｙｓ）及び５．３０（ＡＢ，ｓｙ
ｓ）：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ６．５０：Ａｒ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ− ６．９３（ｓ）ｐｐｍ：ＣＯ−ＯＣＨ−Ａｒ2 ７．０９（ｄ）及び７．４１（ｄ）：カップリングした
Ａｒ−Ｈ（四置換した環のｏ−位） ７．４４（ｄ）（４Ｈ）：フタルイミドのＡｒ−Ｈ ７．０５〜７．３３ｐｐｍ：Ａｒ−Ｈ芳香族
【００６１】工程Ｄ：アミノキシ−［２−クロル−３，
４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニ
ル］酢酸ジフェニルメチル 上記工程で製造した６．２７ｇの化合物を６５ｃｃのエ
タノールに溶解し、溶液を５℃に冷却し、次いで０．４
７ｃｃのヒドラジン水和物を添加し、混合物を５℃に半
時間保持し、次いで２時間で周囲温度に戻す。ろ過し、
溶媒を蒸発させ、シリカでクロマトグラフィーし、酢酸
エチルで溶離した後、３．６４ｇの所望化合物を油状物
の形で集めた。Ｒｆ＝０．３。微量分析 （ＭＦ＝Ｃ29Ｈ34ＣｌＮＯ9 ） 計算：Ｃ％６０．４６、Ｈ％５．９５、Ｎ％２．４３ 実測：Ｃ％６０．１、 Ｈ％６．１、 Ｎ％２．６ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３２３５ｃｍ-1：−ＮＨ2 １７３８ｃｍ-1：エステル官能基のＣ＝Ｏ １５９８、１５７２及び１４９０ｃｍ-1：芳香族核＋Ｎ
Ｈ2
【００６２】工程Ｅ：［［［１−［２−クロル−３，４
−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニ
ル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチ
ル］オキシ］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸 上記工程で製造した０．６９ｇの化合物と０．４９６ｇ
のオキソ−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チ
アゾール−４−イル］酢酸（ベルギー特許出願第８６４
８２８号に記載）を７ｃｃのメタノールの存在下に窒素
雰囲気下に周囲温度で３時間撹拌し、次いで溶媒を除去
し、残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチ
レン−メタノール混合物（９５−５）で溶離して０．７
２６ｇの所期化合物を集めた。Ｒｆ＝０．３（溶離剤：
ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ（９０−１０））。微量分析 （ＭＦ＝Ｃ53Ｈ50ＣｌＮ3 Ｏ11Ｓ） 計算：Ｃ％６５．４５、Ｈ％５．１８、Ｎ％４．３２、
Ｓ％３．２９、Ｃｌ％３．６４ 実測：Ｃ％６３．７、 Ｈ％５．１、 Ｎ％４．２、
Ｓ％３．２、 Ｃｌ％３．１
【００６３】工程Ｆ：７β−［［［［［１−［２−クロ
ル−３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル ０．３２２ｇの７β−アミノ−３−［（Ｚ）−３−クロ
ル−１−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ「４．２．０］−２−オクテン−２−カルボ
ン酸４−メトキシベンジル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願
第０３３３１５４号に記載）及び０．７２ｇの上記工程
で製造した化合物を１０ｃｃのジクロルメタン中で撹拌
し、混合物を５℃に冷却し、次いで０．１８０３ｇの１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（ＥＤＣ）を添加し、半時間撹拌し、次いで混
合物を１０ｃｃの塩化メチレンに溶解した１０ｃｃの燐
酸水素カリウムで処理し、次いでデカンテーションし、
洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。０．６７０ｇの所
期化合物を集めた。Ｒｆ＝０．４３（溶離剤：塩化メチ
レン−酢酸エチル（８０−２０））。
【００６４】工程Ｇ：７β−［［［［［１−［２−クロ
ル−３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル 上記工程で得た０．６７ｇの化合物を１０ｃｃのアセト
ンに溶解してなる溶液と０．２２３ｇの沃化ナトリウム
を沃素結晶の存在下に周囲温度で１時間撹拌する。溶媒
を除去した後、残留物を塩化メチレンで溶解し、有機相
を洗浄し、乾燥し、溶媒を除去し、イソプロピルエーテ
ルから再結晶して０．５７９ｇの沃素化化合物を集め
た。Ｒｆ＝０．２７（溶離剤：塩化メチレン−メタノー
ル（９０−１０））。
【００６５】工程Ｈ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２−クロル−３，４−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−
２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］
［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−
４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシ
ベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］キノリニウム 上記工程で得た０．５７２ｇの化合物を６ｃｃの塩化メ
チレンに溶解し、０．２３４ｇのキノリンを添加し、全
体を１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテ
ルで溶解し、次いで結晶化し、分離し、シリカでクロマ
トグラフィーし、塩化メチレン−メタノール混合物（９
−１）で溶離する。このようにして、０．２３５ｇの所
期化合物を集めた。Ｒｆ＝０．２７（溶離剤：塩化メチ
レン−メタノール（９０−１０））。プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３１〜３．３４：−ＯＣＨ3 ３．７３（ｓ）：Ａｒ−Ｏ−ＣＨ2 ３．４２〜４．０１：ＣＨ2 −Ｓ及びＯ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 −Ｏ ４．９２（ｍ）：−ＣＨ（Ｎ−）−Ｓ− ５．８４（ｍ）：−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ− ５．２０〜５．３０：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ及びＣＯＯ−Ｃ
Ｈ2 −Ａｒ ５．９３〜６．１５：＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．４０〜６．５５：＝ＣＨ−ＣＨ2 −、Ｅ異性及びＯ
−ＣＨ−Ａｒ ６．７６（分解）：チアゾール環の５位のＨ ６．８６〜７．４２：−ＣＨ−Ａｒ、ＣＯＯ−ＣＨＡｒ
2 、＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｅ異性 ８．０５〜８．２５（３Ｈ）、８．３７（ｍ），８．９
２（ｄ、分解）（１Ｈ）及び１０．４（ｄ）：キノリン
環の水素 ７．８３及び８．２７：−ＣＯ−ＮＨ−
【００６６】工程Ｉ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−３，４−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩、異性
体（Ｒ）及び異性体（Ｓ） 上記工程で製造した０．２３５ｇの化合物及び１０％の
アニソールを含有する５ｃｃのトリフルオル酢酸を含む
混合物を周囲温度で１時間３０分撹拌する。エーテルを
添加した後、混合物を超音波処理にかけ、次いでろ過
し、洗浄し、周囲温度で１６時間真空乾燥し、０．１１
８ｇの所望の分子内塩を単離した。微量分析 （ＭＦ＝Ｃ32Ｈ25ＣｌＮ6 Ｏ9 Ｓ2 ＋１．５Ｃ
2 ＨＦ3 Ｏ2 ＋０．５ＨＩ）、ＭＷ＝１０１４ 計算：Ｃ％４３．８１、Ｈ％２．８８、Ｎ％８．２８、
Ｃｌ％３．４９、Ｓ％６．３２、Ｆ％８．４２、Ｉ％
６．２５ 実測：Ｃ％４４．１、 Ｈ％２．７、 Ｎ％８．５、
Ｃｌ％４．１、 Ｓ％６．７、 Ｆ％８．５、 Ｉ％
６．０プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ＤＭＳＯの水によりマスクされた−Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ（Ｃ
＝ＣＨ−）＝Ｃ− ５．１５（分解ｄ）ｐｐｍ：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝
Ｏ）−ＣＨ−（Ｎ−）−Ｓ− ５．７２〜５．８９（４Ｈ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝
Ｏ）−ＣＨ（Ｎ−）−Ｓ−、Ａｒ−ＣＨ（ＣＯ−Ｏ−）
−Ｏ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．３８（ｍ）ｐｐｍ：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ 、
Ｅ異性 ６．７〜６．８２：−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ＝Ｎ−）−Ｎ＝
Ｃ（ＮＨ2 ）−及びカテコールのＡｒ−Ｈ ６．９８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１５．５）：−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ2 −Ｎ+ 、Ｅ異性 ７．３０：ＮＨ2 ８．０６（ｔ）（１Ｈ）、８．２５（ｍ）（２Ｈ）、
８．５４（ｍ）（２Ｈ）及び９．３４（ｄ）（１Ｈ）：
キノリンのＡｒ−Ｈ ９．２９（ｓｌ）及び９．９４（ｓｌ）：易動性Ｈ ９．４７（ｄ）及び９．５８（ｄ）：Ａｒ−Ｈ及び−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（Ｎ−）−Ｓ−
【００６７】例２：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（３−シアノ−４，５−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩、
（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物
【００６８】工程Ａ：［３−シアノ−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］ヒド
ロキシ酢酸 製造例２の工程Ｃで得た６．２ｇの化合物、４．４ｇの
苛性カリ、３．１５ｇの臭化リチウム、１．７ｃｃのブ
ロモホルムから出発し、そして−５℃で４８時間撹拌し
た後に１５ｃｃのブロモホルムを使用して、例１の工程
Ａにおけるように操作して、７．２ｇの粗製の酸を得
た。これをシリカでクロマトグラフィーし、ジクロルメ
タン−メタノール−酢酸混合物（９０−７−３）で溶離
すると３．４２ｇの所望化合物が得られた。Ｒｆ＝０．
３（溶離剤：塩化メチレン−メタノール−酢酸（９０−
７−３））。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ領域（酸＋会合ＯＨ）の一般的吸収 １７２１ｃｍ-1（ｍａｘ）＋１７５０ｃｍ-1（ｓｈ）：
酸官能基のＣ＝Ｏ、２２３５ｃｍ-1 １６０２−１５８６及び１４８９ｃｍ-1：芳香族核
【００６９】工程Ｂ：［３−シアノ−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］ヒド
ロキシ酢酸ジフェニルメチル 工程Ａで製造した８．５ｇの酸を１００ｃｃのジクロル
メタンに周囲温度で窒素雰囲気下に溶解し、次いで７５
ｃｃの０．３モルジフェニルメタンのエーテル溶液を１
５℃で添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。
次いで３０ｃｃの水を添加し、次いでデカンテーション
し、３０ｃｃの酢酸で酸性化し、重炭酸ナトリウム飽和
溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。シリカでク
ロマトグラフィーし、酢酸エチル−ヘキサン混合物（５
０−５０）で溶離した後、４．２ｇの所望化合物を集め
た。Ｒｆ＝０．３。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３５２５ｃｍ-1：非フェノール性−ＯＨ ２２３５ｃｍ-1：Ｃ＝Ｎ １７３２及び１７５０ｃｍ-1：エステル官能基のＣ＝Ｏ １６００、１５８５、１４９５及び１４９０ｃｍ-1：芳
香族核プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３２〜３．４７：−ＯＣＨ3 ３．５８及び３．７２：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．１５〜５．４０：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ及びＡｒ−ＣＨ
（＝Ｏ）−ＯＨ ６．８９（ｓ）：ＣＯ−Ｏ−ＣＨ−Ａｒ2 ７．２４〜７．５０（ｓ）（５Ｈ）：Ａｒ−Ｈ
【００７０】工程Ｃ：［３−シアノ−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］フタ
ルイミドキシ酢酸ジフェニルメチル 工程Ｂで製造した０．４３０ｇのエステルを１０ｃｃの
テトラヒドロフランに溶解してなる溶液に０．１３４ｇ
のＮ−ヒドロキシフタルイミドと０．４０９ｇのトリフ
ェニルホスフィンを添加し、生じた混合物を−１０℃に
冷却し、次いでこれに０．２１ｃｃのアゾジカルボン酸
ジエチル（ＤＥＡＤ）を注入し、全体を１６時間撹拌す
る。溶媒を濃縮し、シリカでクロマトグラフィーし、ジ
クロルメタン−アセトン混合物（９５−５）で溶離した
後、０．２ｇの所望化合物を油状物の形で集めた。Ｒｆ
＝０．２５（溶離剤：ジクロルメタン−アセトン混合物
（９７−３））。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） １７９２（ｍ）、１７７５（ｓｈ）、１７６０（ｓｈ）
及び１７３８（ｍａｘ）ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ ２２３０ｃｍ-1：Ｃ＝Ｎ １６０４、１５８６及び１４９０ｃｍ-1：芳香族核
【００７１】工程Ｄ：アミノキシ−［３−シアノ−４，
５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニ
ル］酢酸ジフェニルメチル 上記工程で製造した２．７ｇの化合物を８０ｃｃのエタ
ノールに窒素雰囲気下に溶解し、溶液を−２℃に冷却
し、次いで０．２０ｃｃのヒドラジン水和物を添加し、
混合物を−２℃に半時間保持し、次いで１時間で周囲温
度に戻す。ろ過し、溶媒を蒸発させ、シリカでクロマト
グラフィーし、酢酸エチル−ヘキサン混合物（７−３）
で溶離した後、１．８ｇの所望化合物を油状物の形で集
めた。Ｒｆ＝０．２５。微量分析 （ＭＦ＝Ｃ30Ｈ34Ｎ2 Ｏ9 ） 計算：Ｃ％６３．５３、Ｈ％６．０４、Ｎ％４．９４ 実測：Ｃ％６３．３、 Ｈ％６．４、 Ｎ％４．６ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３３３５ｃｍ-1：Ｏ−ＮＨ2 ２２３０ｃｍ-1：Ｃ＝Ｎ １７４８ｃｍ-1：エステル官能基のＣ＝Ｏ １６００、１５８８及び１４８８ｃｍ-1：芳香族核＋Ｎ
Ｈ2
【００７２】工程Ｅ：［［［１−［３−シアノ−４，５
−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニ
ル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチ
ル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）
アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸 上記工程で製造した０．６５０ｇの化合物と０．４２８
ｇのオキソ−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］
チアゾール−４−イル］酢酸（ベルギー特許出願第８６
４８２８号に記載）を６ｃｃのメタノールの存在下に窒
素雰囲気下に周囲温度で２時間撹拌し、次いで溶媒を除
去し、残留物をエーテルで溶解し、ろ過し、ろ液をシリ
カでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−メタノール
混合物（９５−５）で溶離して０．８４１ｇの所期化合
物を集めた。Ｍｐ＝１５８℃。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３４０２ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ 一般的吸収ＯＨ／ＮＨ ２２３５ｃｍ-1：Ｃ＝Ｎ １７５５（ｓｈ）、１７４０（ｍａｘ）及び１７１７
（ｓｈ）ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １５８７、１５３１、１５０９及び１４９０ｃｍ-1：芳
香族、複素環、共役系 プロトンのＮＭＲ分析 （ｐｐｍ） ３．３６及び３．４３：−ＯＣＨ3 ３．５５〜３．９０（ｍ）（６Ｈ）及び４．０５（ｍ）
（２Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2 −Ｏ ５．０３（ｄ）、５．１２（ｄ）及び５．３３（ｄ）：
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ６．８５：Ａｒ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ− ６．６３（ｓ）：ＣＯ−Ｏ−ＣＨ−Ａｒ2 ６．８７（ｓ）：−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ＝Ｎ）−Ｎ ７．１０〜７．３６（ｍ）（２７Ｈ）、７．６７（ｄ）
（１Ｈ）：Ａｒ−Ｈ
【００７３】工程Ｆ：７β−［［［［［１−［３−シア
ノ−４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル ０．１６０ｇの７β−アミノ−３−［（Ｚ）−３−クロ
ル−１−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ「４．２．０］−２−オクテン−２−カルボ
ン酸４−メトキシベンジル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願
第０３３３１５４号に記載）及び０．３６ｇの上記工程
で製造した化合物を５ｃｃのジクロルメタン中で撹拌
し、混合物を５℃に冷却し、次いで０．０８９３ｇの１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（ＥＤＣ）を添加し、混合物全体を１５分間撹
拌し、次いで混合物を１０ｃｃのジクロルメタンに溶解
した１０ｃｃの燐酸水素カリウムで処理し、次いでデカ
ンテーションし、洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。
シリカでクロマトグラフィーし、ジクロルメタン−酢酸
エチル混合物（８−２）で溶離する。０．３４９ｇの所
期化合物を集めた。Ｒｆ＝０．４（溶離剤：ジクロルメ
タン−酢酸エチル８−２）。
【００７４】工程Ｇ：７β−［［［［［１−［３−シア
ノ−４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル 上記工程で得た０．５７３ｇの化合物を７ｃｃのアセト
ンに溶解してなる溶液と０．１９２ｇの沃化ナトリウム
を沃素結晶の存在下に周囲温度で１時間撹拌する。溶媒
を除去した後、残留物をジクロルメタンで溶解し、有機
相を洗浄し、乾燥し、溶媒を除去し、残留物をイソプロ
ピルエーテルから再結晶して０．４６３ｇの沃素化化合
物を集めた。Ｒｆ＝０．３０（溶離剤：ジクロルメタン
−メタノール（９−１））。
【００７５】工程Ｈ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［３−シアノ−４，５−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−
２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］
［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−
４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシ
ベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］［２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］キノリニウム 上記工程で得た０．４６３ｇの化合物を４ｃｃのジクロ
ルメタンに溶解し、０．１９１ｇのキノリンを添加し、
全体を１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をエー
テルで溶解し、次いで結晶化し、分離し、シリカでクロ
マトグラフィーし、ジクロルメタン−メタノール混合物
（９７−３）で溶離する。このようにして、０．２４１
ｇの所期化合物を集めた。Ｒｆ＝０．２７。プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．２５（ｓ）、３．２７（ｓ）及び３．３４：−ＯＣ
Ｈ3 ３．２６〜４．０４：ＣＨ2 −Ｓ及びＯ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 −Ｏ ３．９８（ｓ）：Ａｒ−Ｏ−ＣＨ3 ４．９０〜５．０８及び５．１５〜５．４０：−ＣＨ
（Ｎ−）−Ｓ−、＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ+ 、−Ｏ−ＣＨ2 −
Ｏ及びＣＯＯ−ＣＨ2 −Ａｒ ５．７５〜６．０５：Ｎ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ−（Ｎ
−）−Ｓ及び−Ｏ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ ６．３８（ｍ）及び６．５６（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2
−、Ｅ異性 ６．７３（ｍ）：−Ｓ−ＣＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｎ）−Ｎ ６．８０〜７．５０：トリチル、ＣＯＯ−ＣＨＡｒ2 ７．９〜８．５６（５Ｈ）、８．５６（ｄ），８．８７
分解（１Ｈ）、１０．２７（ｄ）及び１０．８３
（ｄ）：キノリン環の水素及び−ＮＨ−
【００７６】工程Ｉ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（３−シアノ−４，５−
ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの
分子内塩、異性体（Ｒ）及び異性体（Ｓ） 上記工程で製造した０．２４１ｇの化合物及び１０％の
アニソールを含有する５ｃｃのトリフルオル酢酸を含む
混合物を周囲温度で１時間３０分撹拌する。エーテルを
添加した後、結晶化し、ろ過し、洗浄し、周囲温度で１
６時間真空乾燥し、０．１２８ｇの所望の分子内塩を単
離した。微量分析 （ＭＦ＝Ｃ33Ｈ25Ｎ7 Ｏ9 Ｓ2 ＋１．４Ｃ2 Ｈ
Ｆ3 Ｏ2 ＋０．５ＨＩ） 計算：Ｃ％４５．８、Ｈ％２．８７、Ｎ％１０．４３、
Ｓ％６．８３、Ｆ％８．５、Ｉ％５．４ 実測：Ｃ％４４．１、Ｈ％２．７、 Ｎ％８．５、
Ｓ％７．０ Ｆ％８．４、Ｉ％４．１プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．５３（ｄ）及び３．７４（ｄ）：−Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ
（Ｃ＝ＣＨ−）＝Ｃ− ５．１４（分解ｄ）ｐｐｍ：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝
Ｏ）−ＣＨ−（Ｎ−）−Ｓ− ５．４０（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（ＣＯ−Ｏ−）−Ｏ− ５．７６（ｍ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ
（Ｎ−）−Ｓ− 〜５．８９（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．３４（ｍ）ｐｐｍ：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ 、
Ｅ異性 ６．７６（ｓ）及び６．７９（ｓ）：−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ
（Ｃ＝Ｎ−）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2 ）− ６．９８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１６）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
2 −Ｎ+ 、Ｅ異性 ７．１１〜７．１５（ｍ）（２Ｈ）：Ａｒ−Ｈ ７．３０（ｍ）及び１０．３８（ｍ）：易動性Ｈ ８．０６（ｔ）（１Ｈ）、８．２６（ｍ）（２Ｈ）、
８．５３（ｍ）（２Ｈ）、９．３３（ｄ）及び９．５８
（ｄ）：Ａｒ−Ｈ ９．６０（ｄ）及び９．６５（ｄ）：−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（Ｎ−）−Ｓ−
【００７７】例３：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（３−フルオル−４，５
−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩、
（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物
【００７８】工程Ａ：［３−フルオル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］ヒド
ロキシ酢酸 ０．６６２ｇの臭化リチウムと３．６ｇの苛性カリを０
℃で１３ｃｃの水に溶解する。この混合物に、５．５ｇ
の３−フルオル−４，５−ビス［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］ベンズアルデヒド（製造例３で合成）、
２．８５ｃｃのブロモホルム及び１３ｃｃのジオキサン
を含有する溶液を添加し、全体を０℃で２４時間放置
し、次いでさらに２．８５ｃｃのブロモホルムを添加
し、混合物を一夜放置する。水で希釈し、エーテルで洗
浄し、デカンテーションし、０℃に冷却し、ｐＨ＝２．
５〜３まで酸性化し、エーテルで抽出する。有機相を水
洗し、乾燥し、溶媒を留去して５．３ｇの所望化合物を
油状物の形で得た。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３６００ｃｍ-1：−ＯＨ領域（酸＋会合ＯＨ） １７１５ｃｍ-1複合：酸官能基のＣ＝Ｏ １６１６、１５９５及び１５１０ｃｍ-1：芳香族核
【００７９】工程Ｂ：［３−フルオル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］ヒド
ロキシ酢酸ジフェニルメチル 工程Ａで製造した５．３ｇの酸を６６ｃｃのジクロルメ
タンに周囲温度で溶解し、次いで４６ｃｃのジフェニル
ジアゾメタンのエーテル溶液（６．５ｇ／ｃ）を１５℃
で添加し、混合物全体を周囲温度で１６時間撹拌する。
次いで水を添加し、次いでデカンテーションし、酢酸で
酸性化し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥
し、溶媒を蒸発させ得る。シリカでクロマトグラフィー
し、酢酸エチル−ヘキサン混合物（５０−５０）で溶離
した後、４．０ｇの所望化合物を集めた。Ｒｆ＝０．１
７。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３５２０ｃｍ-1：非フェノール性−ＯＨ １７３５ｃｍ-1：エステル官能基のＣ＝Ｏ １６１５、１５９５及び１５０９ｃｍ-1：芳香族核プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３３（ｍ）及び３．３７（ｓ）：−ＯＣＨ3 ３．４６（ｍ）、３．５７（ｍ）、３．７８（ｍ）及び
３．９８（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．１９〜５．３０：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ及びＡｒ−ＣＨ
（＝Ｏ−Ｏ）−Ｏ ６．８７（ｓ）：ＣＯ−Ｏ−ＣＨ−Ａｒ2 ６．８７（ｍ）（１Ｈ）、６．９７（ｍ）（２Ｈ）、
７．０７（ｍ）（１Ｈ）、７．２１（ｍ）（３Ｈ）及び
７．３２（ｍ）（５Ｈ）：Ａｒ−Ｈ
【００８０】工程Ｃ：［３−フルオル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］フタ
ルイミドキシ酢酸ジフェニルメチル 工程Ｂで製造した２．６ｇのエステルを２８ｃｃのテト
ラヒドロフランに溶解してなる溶液に０．７７ｇのＮ−
ヒドロキシフタルイミドと２．４２ｇのトリフェニルホ
スフィンを添加し、生じた混合物を−１０℃に冷却した
後、これに１．４ｃｃのアゾジカルボン酸ジエチル（Ｄ
ＥＡＤ）を滴下し、全体を０℃で１時間半撹拌する。溶
媒を濃縮し、シリカでクロマトグラフィーし、ジクロル
メタン−アセトン混合物（９５−５）で溶離した後、
２．５６ｇの所望化合物を油状物の形で集めた。Ｒｆ＝
０．６（溶離剤：ジクロルメタン−アセトン混合物（８
５−１５））。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） １７９４（ｍ）、１７５２及び１７３８（ｍａｘ）ｃｍ
-1：Ｃ＝ＯプロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３４（ｓ）及び３．３６（ｓ）：−ＯＣＨ3 ３．４８（ｍ）（２Ｈ）、３．５６（ｍ）（２Ｈ）、
３．７７（ｍ）（２Ｈ）及び３．９６（ｍ）（２Ｈ）：
Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．２２（ｍ）（４Ｈ）：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ５．９２（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（＝Ｏ−Ｏ）−Ｏ− ６．９２（ｓ）：ＣＯ−Ｏ−ＣＨ−Ａｒ2 ７．００〜７．３５：Ａｒ−Ｈ ７．７５（ｍ）（４Ｈ）：フタルイミドのＡｒ−Ｈ
【００８１】工程Ｄ：アミノキシ−［３−フルオル−
４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フ
ェニル］酢酸ジフェニルメチル 上記工程で製造した２．４ｇの化合物を２５ｃｃのエタ
ノールに窒素雰囲気下に溶解し、混合物を−５℃に冷却
し、次いで０．３８ｃｃのヒドラジン水和物を添加し、
全体を−５℃に２時間保持する。ろ過した後、溶媒を蒸
発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸
エチル−ヘキサン混合物（７−３）で溶離した後、１．
６７ｇの所望化合物を油状物の形で集めた。Ｒｆ＝０．
３。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３３４０ｃｍ-1：Ｏ−ＮＨ2 １７４７ｃｍ-1：エステル官能基のＣ＝Ｏ １６１６、１５９６、１５８１及び１４９７ｃｍ-1：芳
香族核＋ＮＨ2プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３４及び３．３６：−ＯＣＨ3 ３．４８、３．５６、３．７７及び３．９７：Ｏ−ＣＨ
2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．１７（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（＝Ｏ−Ｏ）−Ｏ− ５．２０及び５．２１：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ５．７９（ｓ）：Ｏ−ＮＨ2 ６．８２（ｄｄ）：Ｆのｏ−位のＡｒ−Ｈ ６．９１（ｓ）：ＣＯ−Ｏ−ＣＨ−Ａｒ2 ７．０２：Ｆのｐ−位のＡｒ−Ｈ ７．０５〜７．４０：Ａｒ−Ｈ
【００８２】工程Ｅ：［［［１−［３−フルオル−４，
５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニ
ル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチ
ル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）
アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸 上記工程で製造した０．６４０ｇの化合物と０．４７４
ｇのオキソ−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］
チアゾール−４−イル］酢酸（ベルギー特許出願第８６
４８２８号に記載）を２０ｃｃのメタノールの存在下に
窒素雰囲気下に周囲温度で４時間半撹拌し、次いで溶媒
を除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィーし、ジ
クロルメタン−メタノール混合物（９５−５）で溶離し
て０．６１２ｇの所期化合物を集めた。Ｒｆ＝０．３５
（溶離剤：ジクロルメタン−メタノール（９−１））。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３４００ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ １７５５（ｓｈ）及び１７３６（ｍａｘ）ｃｍ-1：Ｃ＝
Ｏ １６９５、１５２７、１５０９及び１４９６ｃｍ-1：芳
香族、複素環 １６３５ｃｍ-1：Ｃ＝ＯプロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ） ３．０９（ｓ）及び３．２２（ｓ）：−ＯＣＨ3 ３．３０（ｍ）、３．５５（ｍ）３．６０（ｍ）及び
３．９２（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．１５（ｓ）、５．１０（ｄ）及び５．２０（ｄ）：
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ５．８１：Ａｒ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ− ６．５６：ＣＯ−Ｏ−ＣＨ−Ａｒ2 ６．７４（ｓ）：−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ＝Ｎ）−Ｎ ７．１０〜７．３３（ｍ）：Ａｒ−Ｈ
【００８３】工程Ｆ：７β−［［［［［１−［３−フル
オル−４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル ０．２８９ｇの７β−アミノ−３−［（Ｚ）−３−クロ
ル−１−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ「４．２．０］−２−オクテン−２−カルボ
ン酸４−メトキシベンジル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願
第０３３３１５４号に記載）及び０．６４１ｇの上記工
程で製造した化合物を６ｃｃのジクロルメタン中で撹拌
し、混合物を５℃に冷却し、次いで０．１６０ｇのＥＤ
Ｃを添加し、混合物全体を半時間撹拌し、次いで全体を
ジクロルメタンに溶解した燐酸水素カリウムで処理し、
次いでデカンテーションし、洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸
発させる。シリカでクロマトグラフィーし、ジクロルメ
タン−酢酸エチル混合物（８−２）で溶離する。０．６
７８ｇの所期化合物を集めた。Ｒｆ＝０．４（溶離剤：
ジクロルメタン−酢酸エチル（８−２））。
【００８４】工程Ｇ：７β−［［［［［１−［３−フル
オル−４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル 上記工程で得た０．６７８ｇの化合物を７ｃｃのアセト
ンに溶解してなる溶液と０．２２８ｇの沃化ナトリウム
を沃素結晶の存在下に周囲温度で１時間撹拌する。溶媒
を除去した後、残留物をジクロルメタンで溶解し、有機
相を洗浄し、乾燥し、溶媒を除去し、得られた残留物を
分離して０．５０１ｇの沃素化化合物を集めた。Ｒｆ＝
０．２（溶離剤：ジクロルメタン−メタノール（９７−
３））。
【００８５】工程Ｈ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［３−フルオル−４，５−ビス［（２−
メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ
−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾー
ル−４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メト
キシベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］［２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウム 上記工程で得た０．５００ｇの化合物を２ｃｃのジクロ
ルメタンに溶解し、０．２２６ｃｃのキノリンを添加
し、周囲温度で１時間撹拌し、２ｃｃのジクロルメタン
を添加し、次いでエーテルにより沈殿を行い、シリカで
クロマトグラフィーし、ジクロルメタン−メタノール混
合物（９７−３）で溶離する。このようにして、０．２
２０ｇの所期化合物を集めた。Ｒｆ＝０．２０。
【００８６】工程Ｉ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（３−フルオル−４，５
−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩、
異性体（Ｒ）及び異性体（Ｓ） 上記工程で製造した０．２２０ｇの化合物及び１０％の
アニソールを含有する５ｃｃのトリフルオル酢酸を含む
混合物を周囲温度で１時間３０分撹拌する。１５ｃｃの
エーテルを添加した後、生じた沈殿を洗浄し、乾燥し、
０．０９９４ｇの所望の分子内塩を単離した。微量分析 （ＭＦ＝Ｃ32Ｈ25ＦＮ6 Ｏ9 Ｓ2 ＋１．２Ｃ2
ＨＦ3 Ｏ2 ＋０．５ＨＩ） 計算：Ｃ％４４．８、Ｈ％２．８９、Ｎ％９．１２、Ｓ
％６．９５、Ｆ％９．４８、Ｉ％６．８８ 実測：Ｃ％４４．７、Ｈ％２．８、 Ｎ％８．８、 Ｓ
％６．６ Ｆ％９．１、 Ｉ％６．６プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．５及び３．８（溶媒の水によりマスクされた） ５．１４（ｄ分解）ｐｐｍ：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝
Ｏ）−ＣＨ−（Ｎ−）−Ｓ− ５．３４（ｓ分解）：Ａｒ−ＣＨ（ＣＯ−Ｏ−）−Ｏ− ５．７７（ｄｄ分解，ｄ分解）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ
＝Ｏ）−ＣＨ（Ｎ−）−Ｓ− ５．８０〜６．０：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．３７（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ 、Ｅ異性 ６．７〜６．８：−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ＝Ｎ−）−Ｎ＝Ｃ
（ＮＨ2 ）−及びＦのｏ−及びｐ−位のＡｒ−Ｈ ６．９８ｐｐｍ（ｄ分解）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ
+ 、Ｅ異性 ８．０７（ｔ）及び８．２９（ｔ）：キノリニウムの６
及び７位のＨ ８．２４（ｄｄ）：キノリニウムの３位のＨ ８．５３：キノリニウムの５及び８位のＨ ９．３４（ｄ）：キノリニウムの４位のＨ ９．５８（ｄ）：キノリニウムの２位のＨ ７．３１−９．１９及び９．５〜９．７：易動性のＨ
【００８７】例４：［（±）（ｃｉｓ）（Ｚ）］−７−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−
［［カルボキシ−（３−クロル−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２
−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２
（Ｅ）−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウ
ムの分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物
【００８８】工程Ａ：［３−クロル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］ヒド
ロキシ酢酸 ３．３４ｇの塩化リチウムと９．６４ｇの苛性カリを０
℃で３６ｃｃの水に溶解する。この混合物に、１３．７
７ｇの３−クロル−４，５−ビス［（２−メトキシエト
キシ）メトキシ］ベンズアルデヒド（製造例３で合
成）、３．７４ｃｃのブロモホルム及び３４ｃｃのジオ
キサンを含有する溶液を添加し、全体を０℃で２４時間
放置し、次いでさらに３．７４ｃｃのブロモホルムを添
加し、生じた混合物を１６時間撹拌する。１００ｃｃの
水で希釈した後、溶液をエーテルで洗浄し、デカンテー
ションし、０℃に冷却し、ｐＨ＝２．５〜３まで酸性化
し、エーテルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、溶
媒を留去して１３．９５ｇの所望化合物を黄色油状物の
形で得た。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） １７００（ｍａｘ）及び１７３０（ｓｈ）ｃｍ-1：Ｃ＝
Ｏ １５９９、１５７８及び１４８９ｃｍ-1：芳香族核プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３８（ｍ）（６Ｈ）：−ＯＣＨ3 ５．０９〜５．３５（ｍ）：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ及びＡｒ
−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ ７．０５〜７．７８ｐｐｍ（ｍ）（２Ｈ）：Ａｒ−Ｈ
【００８９】工程Ｂ：［３−クロル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］ヒド
ロキシ酢酸ジフェニルメチル １３．９５ｇの工程Ａで製造した化合物を１５０ｃｃの
エーテルに周囲温度で窒素雰囲気下に溶解し、次いで１
２０ｃｃのジフェニルジアゾメタンをジクロルメタンに
溶解してなる０．３モル溶を１５℃で添加し、混合物を
周囲温度で１６時間撹拌し続ける。次いで３０ｃｃの水
を添加し、次いでデカンテーションし、３０ｃｃの酢酸
で酸性化し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次い
で乾燥し、溶媒を蒸発させる。シリカでクロマトグラフ
ィーし、ジクロルメタン−メタノール混合物（９９−
１）で溶離した後、１０ｇの所望化合物を集めた。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３５３５ｃｍ-1：非フェノール性−ＯＨ １７３８ｃｍ-1：エステル官能基のＣ＝Ｏ １６００、１５８０及び１４８９ｃｍ-1：芳香族核プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．５９（ｍ）、３．４７（ｍ）（４Ｈ）、３．７５
（ｍ）（２Ｈ）及び４．０４（ｍ）（２Ｈ）：Ｏ−ＣＨ
2 −ＣＨ2 −Ｏ ３．３８、３．３３及び３．２５（ｍ）（６Ｈ）：−Ｏ
−ＣＨ3 ５．０２〜５．３０（ｍ）：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ及びＡｒ
−ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ ６．８〜７．３５（ｍ）：Ａｒ−Ｈ
【００９０】工程Ｃ：［２−クロル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］フタ
ルイミドキシ酢酸ジフェニルメチル 工程Ｂで製造した１ｇのエステルを３５ｃｃのテトラヒ
ドロフランに溶解してなる溶液に１ｇのＮ−ヒドロキシ
フタルイミドと１．５４ｇのトリフェニルホスフィンを
添加し、混合物を１０℃に冷却し、次いで１．５８ｇの
アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を滴下し、混合
物を１６時間撹拌する。溶媒を濃縮し、シリカでクロマ
トグラフィーし、ジクロルメタン−メタノール混合物
（９９−１）で溶離した後、３．０９ｇの所望化合物を
無色油状物の形で集めた。Ｒｆ＝０．３。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） １７３８、１７５５（ｓｈ）及び１７９５ｃｍ-1：Ｃ＝
Ｏ １６００、１５７８及び１４８８ｃｍ-1：芳香族核プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３４（ｓ）及び３．３６（ｓ）：−ＯＣＨ3 ３．４９（ｍ）（２Ｈ）、３．５７（ｍ）（２Ｈ）、
３．７７（ｍ）（２Ｈ）及び４．０２（ｍ）（２Ｈ）ｐ
ｐｍ：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．２２（ｓ）及び５．２７（ｓ）ｐｐｍ：−Ｏ−ＣＨ
2 −Ｏ ５．９１（ｓ）及び５．９２（ｓ）ｐｐｍ：Ａｒ−ＣＨ
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ ６．９２（ｓ）ｐｐｍ：ＣＯ−Ｏ−ＣＨ−Ａｒ2 ７．７５ｐｐｍ（ｍ）（４Ｈ）：フタルイミドのＡｒ−
Ｈ ７．１１（ｍ）及び７．２１〜７．３３ｐｐｍ：その他
の芳香族Ｈ
【００９１】工程Ｄ：アミノキシ−［３−クロル−４，
５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニ
ル］酢酸ジフェニルメチル 上記工程で製造した３ｇの化合物を４０ｃｃのエタノー
ルに窒素雰囲気下に溶解し、混合物を５℃に冷却し、次
いで０．２２４ｃｃのヒドラジン水和物を添加し、全体
を５℃に半時間保持し、次いで２時間で周囲温度に戻
す。ろ過し、溶媒を蒸発させた後、所望化合物を油状物
の形で集めた。Ｒｆ＝０．３（溶離剤：アセトン−シク
ロヘキサン（３−７））。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３３３０ｃｍ-1：−ＮＨ2 １７４５ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６００、１５７８及び１４８８ｃｍ-1：芳香族核＋Ｎ
Ｈ2プロトンのＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐ
ｐｍ） ３．３４（ｓ）及び３．３８（ｓ）：−ＯＣＨ3 ３．４８（ｍ）、３．５８（ｍ）、３．７６（ｍ）及び
４．０２（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．１７：Ａｒ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ ５．１９（ｓ）及び５．２５（ｓ）：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ５．８０：易動性ＮＨ2 ６．９１（ｓ）：ＣＯ−Ｏ−ＣＨ−Ａｒ2 ７．１０（ｍ）（４Ｈ）及び７．２１〜７．３３（８
Ｈ）：Ａｒ−Ｈ
【００９２】工程Ｅ：沃化７−［３−［７β−
［［［［［１−［３−クロル−４，５−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−
２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］
−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール
−４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキ
シベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］［２−オクテン−
３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピ
リジニウム 上記工程で製造した０．４４１ｇの化合物、２４ｃｃの
メタノール及び１４５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を
窒素雰囲気下に５分間混合し、０．６５ｇの沃化１−
［３−［７β−［［オキソ−［２−［（トリフェニルメ
チル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミ
ノ］−２−［（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ「４．
２．０］［２−オクテン−３−イル］−２−プロペニ
ル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム（製造例１０で
合成）の溶液を添加し、次いで全体を１６時間撹拌す
る。溶媒を蒸発させた後、残留物をエーテルで溶解し、
沈殿をろ過し、洗浄し、乾燥し、このようにして０．７
３０ｇの所望化合物を集めた。Ｍｐ＝１３５℃（ガム
質）。Ｒｆ＝０．３（溶離剤：ジクロルメタン−メタノ
ール（９−１））。
【００９３】工程Ｆ：［（±）（ｃｉｓ）（Ｚ）］−７
−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−
［［カルボキシ−（３−クロル−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２
−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２
（Ｅ）−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウ
ムの分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物 上記工程で製造した０．６９ｇの化合物、１７ｃｃのジ
クロルメタン及び３ｃｃのアニソールを含有する０℃の
混合物に、３１ｃｃのトリフルオル酢酸を８．５ｃｃの
ジクロルメタンに溶解してなる溶液を０℃で注入し、こ
の温度で１時間撹拌し、溶媒を除去し、次いで結晶化さ
せ、ろ過し、洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィーし、
アセトニトリル−水（１−１）混合物で溶離し、このよ
うにして０．２２ｇの所望化合物を単離した。プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．１９：Ｃ＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｓ− ５．０１（ｄ）及び５．０７（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ
（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ−（Ｎ−）−Ｓ− ５．１２（ｓ）及び５．１７（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（ＣＯ
−Ｏ−）−Ｏ− ５．５２（ｌ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．６０：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（Ｎ−）
−Ｓ−（６位のｃｉｓ／Ｈ） ５．８７（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ 、Ｅ異性 ６．７８〜６．８６：−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ＝Ｎ−）−Ｎ
＝Ｃ（ＮＨ2 ）−及びＣｌのｏ−及びｐ−位のＡｒ−Ｈ ７．２１及び７．４１：−ＮＨ2 ７．８７（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
３位のＨ ８．１０（ｄ）（ｌ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
ウムの５位のＨ ８．２６（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
２位のＨ ９．０３（ｌ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
４位のＨ ９．２３（ｌ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
６位のＨ ９．７４（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ
（Ｎ−）−Ｓ
【００９４】例４の方法と類似の方法で操作を行ない、
製造例１〜１２で合成した化合物を使用して、下記の化
合物を得た。例５ ：［［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
−［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニト
ロフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−
プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子
内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．４９〜３．９（ｍ）：Ｃ＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｓ− ３．１４（ｄ）及び５．１８（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ
（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ−（Ｎ−）−Ｓ− ５．４７（ｓ）、５．５０（ｓ）、５．６０（ｓ）及び
５．６３（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（ＣＯ−Ｏ−）−Ｏ− ５．６７（ｄ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７７：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（Ｎ−）
−Ｓ− ６．２９（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．８０（ｓ）、６．８３（ｓ）、７．６４（ｓ）及び
７．６６（ｓ）：−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ＝Ｎ−）−Ｎ＝Ｃ
（ＮＨ2 ）− ７．４２（ｄ）及び７．４７（ｄ）：ニトロのｏ−位の
Ａｒ−Ｈ ７．１〜７．２（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ 及
びニトロのｐ−位のＡｒ−Ｈ ７．８９（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
３位のＨ ８．１５（ｄｄ）（ｌ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジ
ニウムの５位のＨ ８．２９（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
２位のＨ ９．０９（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
４位のＨ ９．２３（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
６位のＨ ９．５４（ｄ分解）、９．６５（ｄ）及び９．６９
（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（Ｎ−）−
Ｓ １０．４２（ｍ）：易動性のＨ
【００９５】例６：［（±）（ｃｉｓ）（Ｚ）］−７−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−
［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヨード
フェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２
−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２
（Ｅ）−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウ
ムの分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物微量分析 （ＭＦ＝Ｃ30Ｈ23ＩＮ6 Ｏ9 Ｓ3 ＋１Ｃ2 ＨＦ
3 Ｏ2 ＋１ＡＰＴＳ） 計算：Ｃ％４１．７８、Ｈ％２．８５、Ｎ％７．５、Ｓ
％１１．４３、Ｉ％１１．３ 実測：Ｃ％４６．６、 Ｈ％２．８、 Ｎ％７．８、Ｓ
％１２．０、 Ｉ％１０．９プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．７０：Ｃ＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｓ− ５．１１（ｓ）及び５．１７（ｓ）（１Ｈ）：ＣＯ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ−（Ｎ−）−Ｓ− ５．２９（ｓ）及び５．３２（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（ＣＯ
−Ｏ−）−Ｏ− ５．６７（ｄ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７５（ｍ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ
（Ｎ−）−Ｓ− ６．２９：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ 、Ｅ異性 ６．７７（分解）（１Ｈ）：−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ＝Ｎ
−）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2 ）− ６．９０（２Ｈ）：Ｉのｏ−及びｐ−位のＡｒ−Ｈ ７．８９（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
３位のＨ ８．１５（ｄｄ）（ｌ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジ
ニウムの５位のＨ ８．２９（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
２位のＨ ９．０８（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
４位のＨ ９．１３（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
６位のＨ ９．３７（ｓｌ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ
（Ｎ−）−Ｓ
【００９６】例７：［（±）（ｃｉｓ）（Ｚ）］−７−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−
［［カルボキシ−（３，４，５−トリヒドロキシフェニ
ル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カル
ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２（Ｅ）
−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分
子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ５．１５（ｄ）及び５．１７（ｄ）（１Ｈ）：ＣＯ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ−（Ｎ−）−Ｓ−［２／５
（Ｒ／Ｓ）３／５］ ５．２２及び５．３４（２Ｈ）：Ａｒ−ＣＨ（ＣＯ−Ｏ
−）−Ｏ− ５．６７（ｄ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７６（ｍ）、６．２０〜６．４０（ｍ）：ＣＯ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（Ｎ−）−Ｓ−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ2 −Ｎ+ 及びトリフェノールのＡｒ−Ｈ ６．７５、６．７７、６．８７及び６．９０（１Ｈ）：
−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ＝Ｎ−）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2 ）− ７．７４（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
５位のＨ ７．８９（ｄ）及び８．２８（ｄ）：チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニウムの４及び３位のＨ ８．１０〜８．２７、９．０９及び９．２３：チエノ
［２，３−ｂ］ピリジニウムの２及び６位のＨ ９．６〜９．８５：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ
（Ｎ−）−Ｓ
【００９７】例８：［（±）（ｃｉｓ）（Ｚ）］−７−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−
［［カルボキシ−（２−クロル−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２
−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２
（Ｅ）−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウ
ムの分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物微量分析 （ＭＦ＝Ｃ30Ｈ23ＣｌＮ6 Ｏ9 Ｓ3 ＋２ＡＰＴ
Ｓ） 実測：Ｃ％４６．８、Ｈ％２．５５、Ｎ％８．５３、Ｓ
％９．７６、Ｃｌ％３．５９プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．５〜３．９（ｍ）：Ｃ＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｓ− ５．１７（ｍ）（１Ｈ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）
−ＣＨ−（Ｎ−）−Ｓ− ５．６７（ｄｌ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７０〜５．９０（２Ｈ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝
Ｏ）−ＣＨ（Ｎ−）−Ｓ−＋その他のＨ ６．３３（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ 、Ｅ異性 ６．７９（ｍ）及び６．９６（ｍ）（４Ｈ）：４Ｈ ７．８９（ｄ）及び８．２９（ｄ）：チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニウムの２及び３位のＨ ８．１４（ｍ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
５位のＨ ９．０８（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
４位のＨ ９．２６（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
６位のＨ
【００９８】例９：［［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］
ピリジニウムの分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋
Ｓ）混合物プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ５．２０：Ｃｌのｏ−位のＡｒ−Ｈ ５．７９：Ａｒ−ＣＨ（ＣＯ−Ｏ−）−Ｏ− ５．７８（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．３１：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ７．８８：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの３位の
Ｈ ８．１５（ｍ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
５位のＨ ８．９８（ｍ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
２位のＨ ９．０８（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
４位のＨ ９．１３（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
６位のＨ
【００９９】例１０：［［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）−［［カルボキシ−（３−シアノ−４，
５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニウムの分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）
混合物プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．１９：Ｃ＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｓ− ５．１５（ｄ）及び５．２０（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ
（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ−（Ｎ−）−Ｓ− ５．４０（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（ＣＯ−Ｏ−）−Ｏ− ５．６７（ｄ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．８１（ｍ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ
（Ｎ−）−Ｓ− ６．６７（ｓ）：−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ＝Ｎ−）−Ｎ＝Ｃ
（ＮＨ2 ）− ７．１０〜７．２０（ｍ）（３Ｈ）：Ａｒ−Ｈ及びＣＨ
＝ ７．３４（ｍ）、１０．２７〜１０．４２（ｍ）：易動
性のＨ ７．８９（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
３位のＨ ８．１５（ｄｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム
の５位のＨ ８．２８（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
２位のＨ ９．０９（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
４位のＨ ９．２３（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
６位のＨ ９．５２（ｄ）及び９．６２（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ
（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（Ｎ−）−Ｓ
【０１００】例１１：［［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）−［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロ
キシ−５−メトキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセ
チル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−
３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピ
リジニウムの分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋
Ｓ）混合物 （Ｒ）及び（Ｓ）異性体をＨＰＬＣ［マイクロボンダパ
ック、カラムＣ１８、溶媒：水／アセトニトリル（８５
／１５））により分離する。 （Ｓ）異性体プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．７１（ｓ）：Ａｒ−ＯＣＨ3 ５．１６（ｄ，Ｊ＝５）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）
−ＣＨ−（Ｎ−）−Ｓ− ５．３２（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（ＣＯ−Ｏ−）−Ｏ− ５．６８（ｄ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７９（ｄｄ，Ｊ＝５及び７．５）：ＣＯ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（Ｎ−）−Ｓ− ６．２８（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．５５（ｓ）（２Ｈ）：−ＯＭｅのｏ−及びｐ−位の
Ａｒ−Ｈ ６．７８（ｓ）：−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ＝Ｎ−）−Ｎ＝Ｃ
（ＮＨ2 ）− ７．１１（ｄ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ７．２９（ｍ）、８．３８（ｍ）及び８．９９（ｍ）：
易動性のＨ ７．８８（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
３位のＨ ８．１５（ｄｄ）（ｌ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジ
ニウムの５位のＨ ８．２９（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
２位のＨ ９．０８（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
４位のＨ ９．２２（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
６位のＨ ９．５５（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ
（Ｎ−）−Ｓ （Ｒ）異性体プロトンのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．５０（ｓ）（部分的にマスクされた）：Ｃ＝Ｃ−Ｃ
Ｈ2 −Ｓ− ３．７２（ｓ）：Ａｒ−ＯＣＨ3 ５．１９（ｄ，Ｊ＝５）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）
−ＣＨ−（Ｎ−）−Ｓ− ５．３２（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（ＣＯ−Ｏ−）−Ｏ− ５．６８（ｄ，Ｊ＝６）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７６（ｄｄ，Ｊ＝５及び７．５）：ＣＯ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（Ｎ−）−Ｓ− ６．２９（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．５５（ｓ）及び６．５７（ｓ）（２Ｈ）：−ＯＭｅ
のｏ−及びｐ−位のＡｒ−Ｈ ６．７４（ｓ）：−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ＝Ｎ−）−Ｎ＝Ｃ
（ＮＨ2 ）− ７．１５（ｄ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ７．３０（ｍ）（２Ｈ）、８．３９（ｓ）（１Ｈ）及び
８．９６（ｓ）（１Ｈ）：易動性のＨ ７．８９（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
３位のＨ ８．１５（ｄｄ）（ｌ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジ
ニウムの５位のＨ ８．２９（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
２位のＨ ９．０８（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
４位のＨ ９．２３（ｄ）：チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの
６位のＨ ９．６２（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ
（Ｎ−）−Ｓ
【０１０１】例１２：［［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，５−ジクロル
−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子
内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物
【０１０２】例１３：［［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）］］−２−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，５−ジクロル
−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］イソキノリニウムの
分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物 Ｒｆ＝０．６（溶離剤：アセトン−水（８−２））。
【０１０３】例１４：［［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，５−ジクロル
−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］−４−（メチルチ
オ）ピリジニウムの分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は
（Ｒ＋Ｓ）混合物 Ｒｆ＝０．６（溶離剤：アセトン−水（８−２））。
【０１０４】例１５：［（±）（ｃｉｓ）（Ｚ）］−７
−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−
［［カルボキシ−（３−ブロム−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２
−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２
（Ｅ）−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウ
ムの分子内塩、（Ｒ）又は（Ｓ）又は（Ｒ＋Ｓ）混合物
【０１０５】例１６：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シ−４−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩
【０１０６】工程Ａ：［４−フルオル−（２，３−ビス
−ヒドロキシ）フェニル］ヒドロキシ酢酸ジフェニルメ
チル 製造例１１で得た４７．７ｇの化合物を５００ｃｃのエ
チルエーテルに溶解して−１０℃に冷却した溶液に４８
０ｃｃの０．３Ｍジフェニルジアゾメタン溶液を２時間
で添加する。温度を−５℃にし、１０ｃｃの酢酸を添加
する。この溶液はそのまま次ぎの工程に使用する。
【０１０７】工程Ｂ：［４−フルオル−［２，３−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］ヒド
ロキシ酢酸ジフェニルメチル 上記工程で得た溶液に２３８ｃｃのジイソプロピルエチ
ルアミンを添加する。エーテルを５００ｃｃの塩化メチ
レンで置換し、次いで全体を６〜１０℃に冷却し、５３
ｃｃの塩化メトキシエトキシメチルを７５分間で添加
し、再度７５分間撹拌する。５００ｃｃの水を添加し、
次いでデカンテーションし、有機相を１Ｎ塩酸、次いで
１Ｎ苛性ソーダ、水で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾固
させる。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸
エチル−ヘキサン（１−１）混合物で溶離する。２６．
１ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：塩化メチレン−アセトン（９３−７））
して１４．５８ｇの所望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．３４−３．３６：Ｃ−Ｏ−Ｍｅ ３．５２−３．８０−３．９１：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
Ｏ ４．０６（ｄ，Ｊ＝６．５）：易動性のＨ ５．１７〜５．２７：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ５．４９（ｄ，Ｊ＝７．５）：Ｃ6 Ｈ5 −ＣＨ−Ｏ ６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９及び１０）：Ｈ6 ６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９及び６）：Ｈ5 ７．２０〜７．４０及び６．９４（ｓｌ）：芳香族
【０１０８】工程Ｃ：［４−フルオル−［２，３−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］フタ
ルイミドキシ酢酸ジフェニルメチル 上記工程Ｂで得た１４．４２ｇの化合物から出発して、
例４の工程Ｃにおけるように操作し、シリカでクロマト
グラフィー（溶離剤；塩化メチレン−メタノール（９９
−１））した後、１１．８９ｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） １７９２−１７５６−１７３４ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６００−１４９２ｃｍ-1：芳香族ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ２５０ＭＨｚ、ｐｐｍ） ２個のＯＭＥＭ基について ３．３０（ｓ）、３．３４（ｓ）：ＯＣＨ3 ３．４７（ｍ）−３．８４（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2
−Ｏ ５．１０−５．２７：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ 次いで６．３０（ｍ）：Ａｒ−ＣＨ（ＯＮ＝）−ＣＯ2- ６．９５（ｓ）：ＣＯ2 −ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5 ）2 ６．８４（ｔ）：Ｈ5 ７．１５（２Ｈ）−７．１９−７．３２（９Ｈ）−７．
７４（４Ｈ）：芳香族性Ｈ
【０１０９】工程Ｄ：アミノキシ−［４−フルオル−
［２，３−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］
フェニル］酢酸ジフェニルメチル 工程Ｃで得た１１．２７ｇの化合物を１１２．７ｃｃの
テトラヒドロフランに溶解してなる溶液に０．８８ｃｃ
のヒドラジン水和物を−１０℃で１時間で添加する。−
１０℃で１時間３０分撹拌し、不溶部分をろ別し、ろ液
を濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル（８０−２０））
し、このようにして４．７２ｇの所望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．３５（ｓ）−３．３６（ｓ）：ＯＣＨ3 ３．５４（ｍ）（４Ｈ）−３．９３（ｍ）（４Ｈ）：Ｏ
−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．２０（ｓ）−５．２７（ｓ）：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．５及び９）：Ｈ5 ６．８９（ｍ）：Ｈ6 ５．７３（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（ＯＮＨ2 ）−ＣＯ2 ６．９４（ｓ）：ＣＯ2 −ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5 ）2 ７．１０（ｍ）（２Ｈ）−７．２１（ｍ）（５Ｈ）：１
０個の芳香族性Ｈ、（Ｃ6 Ｈ5 ）2
【０１１０】工程Ｅ：［［［１−［４−フルオル−２，
３−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニ
ル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチ
ル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）
アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸 上記工程Ｄで製造した４．６５ｇの化合物と３．４５ｇ
のオキソ−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チ
アゾール−４−イル］酢酸（ベルギー特許出願第８６４
８２８号に記載）から出発して例１の工程Ｅにおけるよ
うに操作をし、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：
塩化メチレン−メタノール混合物（９４−６））した後
６．５ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ３４１０ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ− １７８１ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６１８、１６０７、１５２８及び１４９６ｃｍ-1：Ｃ
Ｏ2 、芳香族及び複素芳香族ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．１８（ｓ）−３．２１（ｓ）：ＯＣＨ3 ３．４３（ｍ）（４Ｈ）−３．８１（ｍ）（４Ｈ）：Ｏ
−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ５．１７（ｓ）（２Ｈ）−５．２１（ｓ）（２Ｈ）：Ｏ
−ＣＨ2 −Ｏ ５．８７（ｓ）（３／４Ｈ）：Ａｒ−ＣＨ（Ｏ−ＮＨ2
）−ＣＯ2 − ６．６８（ｓ）（３／４Ｈ）：Ｈ5 チアゾール ６．８４（ｓ）（３／４Ｈ）：ＣＯ2 −ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5
）2 約６．９５−７．１０：Ｈ5 、Ｈ6 約７．１８−７．５０：その他の芳香族 ８．６５（ｓｌ）：＝Ｃ−ＮＨ
【０１１１】工程Ｆ：７β−［［［［［１−［４−フル
オル−２，３−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］−［２−［（トリフェニ
ルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］
アミノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシ
ベンジル 上記工程Ｅで得た６．４４ｇの化合物より出発して、例
１の工程Ｆにおけるように、ただし−１０℃の温度で操
作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化
メチレン−酢酸エチル（９０−１０））した後、５．３
５ｇの所望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．０５（ｄ）（１Ｈ）−３．２０（ｄ）（１Ｈ）：Ｃ
Ｈ2 Ｓ ［３．２４（ｓ）−３．２６（ｓ）］（３Ｈ）−３．３
５（ｓ）（３Ｈ）：ＯＣＨ3 ３．４３（ｍ）（２Ｈ）−３．５５（ｍ）（２Ｈ）−
３．７０−４．１５：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ及び＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ2 Ｃｌ ３．８１（ｓ）：ＣＨ3 −ＯＡｒ ４．９６（ｄ）−４．９７（ｄ）：Ｈ6 セファロ ５．１２−５．３１（６−７Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ、Ｃ
Ｏ2 −ＣＨ2 −Ａｒ、ＡｒＣＨ（ＯＮＨ2 ）−ＣＯ2- ５．８１（ｍ）：Ｈ7 セファロ ５．７５（ｍ）：−ＣＨ＝−ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃｌ（Ｚ） ６．２６（ｄ，Ｊ＝１１）−６．２９（ｄ，Ｊ＝１
１）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃｌ（Ｚ） 約６．７７：Ｈ5 チアゾール 約６．８５−７．４５：芳香族性Ｈ＋ＣＯ2 −ＣＨ（Ｃ
6 Ｈ5 ）2 ７．８５−８．２０：ＮＨ2
【０１１２】工程Ｇ：７β−［［［［［１−［４−フル
オル−２，３−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］−［２−［（トリフェニ
ルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］
アミノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシ
ベンジル 上記工程で得た１．２ｇの化合物より出発して例１の工
程Ｇにおけるように操作を行う。このようにして、１．
０５ｇの所望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル ３．２３（ｓ）−３．２６（ｓ）−３．３５（ｓ）：Ｏ
ＣＨ3 約３．５０〜３．９５：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ（その
うちの３．８１：ＣＨ3 ＯＡｒ 約４．０：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｉ ４．９２（ｍ）：Ｈ6 セファロ ５．１６−５．３０：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ、ＣＯ2 −ＣＨ2
−Ａｒ ５．５０（ｍ）：Ｈ7 セファロ ６．１２（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｉ（Ｅ） ６．４２（ｓ）−６．４４（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（ＯＮＨ
2 ）ＣＯ2- ６．６６（ｔ，Ｊ＝９，約＝０．５Ｈ）：Ｆのｏ−位の
芳香族性Ｈ ６．７６（ｓ分解）：Ｈ5 チアゾール ６．７７−７．４５：芳香族性Ｈ ７．９５（ｄ）−８．２５（ｄ）：ＮＨ
【０１１３】工程Ｈ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［４−フルオル−２，３−ビス［（２−
メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ
−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミ
ノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾ
ール−４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メ
トキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］［２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウム 上記工程Ｇで得た１．０２ｇの化合物より出発し、０．
４６ｇのキノリンを使用して、例１の工程Ｈのおけるよ
うに操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：塩化メチレン−メタノール（９７−３））した後、
３４７ｍｇの所望化合物を集めた（所期の構造の２個の
Ｒ及びＳ異性体の５０／５０混合物）。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．２０（ｓ）−３．２６（ｓ）−３．３４（ｓ）３．
３５（ｓ）：ＯＣＨ3 ３．７９（ｓ）−３．８０（ｓ）：ＣＨ3 ＯＡｒ ３．４２（ｍ）−３．５４（ｍ）−３．７９（ｍ）−
３．９０（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ４．８９（ｄ）：Ｈ6 セファロ ５．１２−５．２８：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ、ＣＯ2 −ＣＨ2
−Ａｒ ５．７７（ｄｄ分割）：Ｈ7 セファロ ６．００（ｄｄ）−６．１３（ｄｄ）：＝ＣＨ−ＣＨ2
−Ｎ+ ＝ ６．３８（ｓ）−６．４４（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（Ｏ−）
ＣＯ2 − ６．５１（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．７２（分解）：Ｈ5 チアゾール ６．７０〜７．１５：Ｈ5 −Ｈ6 フルオルフェニル、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ2 、ＣＯ2 ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5 ）2 約７．３０：芳香族性Ｈ、（Ｃ6 Ｈ5 ）3 −Ｃ
【０１１４】工程Ｉ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シ−４−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩 上記工程Ｈで得た３３９ｍｇの化合物より出発し、１０
％のアニソールを含有する５ｃｃのトリフルオル酢酸溶
液を使用して、例１の工程Ｉにおけるように操作を行
う。１８０ｍｇの所望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ５．１５（ｄ分割）：Ｈ6 セファロ ５．７５（ｄｄ）−約５．８１−５．９５：Ｈ7 セファ
ロ、＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ＝、Ａｒ−ＣＨ（Ｏ−）ＣＯ
2 ６．３８（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．９９（ｄ分割，Ｊ＝１６）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2
（Ｅ） ６．５９（ｄ分割，Ｊ＝１０）：Ｈ5 フルオルフェニル ６．７５−６．８１：Ｈ6 及びＨ5 チアゾール ７．３５（広い）：ＮＨ2 及び（又は）Ｃ6 Ｈ5 ８．０８（ｔ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．６
２（ｄ，１Ｈ）−８．５６（ｄｄ，１Ｈ）−９．３０
（ｄ，１Ｈ）、９．５８（ｓｌ，１Ｈ）：キノリン 約１０．５０：ＯＨ ９．４６（ｄ）：ＣＯＮＨ
【０１１５】例１７：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シ−４−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニウムの分子内塩
【０１１６】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［４−フルオル−２，３−ビス［（２−
メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ
−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミ
ノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾ
ール−４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メ
トキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］［２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニウム 例１６の工程Ｇで得た９４４ｍｇの化合物より出発し、
０．４５ｇのてチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを使用し
て、例１６の工程Ｈにおけるように操作を行って、シリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタ
ノール（９５−５））した後、３３９ｍｇの所望化合物
を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．２０（ｓ）−３．２７（ｓ）−３．３５（ｓ）：Ｏ
ＣＨ3 ３．４０−３．６０及び３．７７−４．００：Ｏ−ＣＨ
2 −ＣＨ2 −Ｏ、ＣＨ2 Ｓ ３．７９（ｓ）−３．８０（ｓ）：ＣＨ3 ＯＡｒ ４．９２（ｄ．Ｊ＝５）−４．９９（ｄ，Ｊ＝５）：Ｈ
6 セファロ 約５．１８−５．３０：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ、ＣＯ2 −ＣＨ
2 −Ａｒ 約５．７７（ｍ）：Ｈ7 セファロ ５．６８（ｍ）−５．９６（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ
+ ＝ ６．３９（ｓ）−６．４５（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（−Ｏ
−）ＣＯ2 - ６．７３（ｓ）−６．７４（ｓ）：Ｈ5 チアゾール 約６．７７（ｔ分割）：Ｈ5 フルオルフェニル ６．９０〜７．４００：ベンゼンのＨ、ＣＯ2 ＣＨ（Ｃ
6 Ｈ5 ）2 、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．９２（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ７．５４（ｄ）：Ｈ3 、７．８３−７．８７：Ｈ2 、
８．０６（ｍ）：Ｈ5 、 ８．８０（ｄ）：Ｈ4 、１０．０５（ｍ）：Ｈ6 ８．２３（ｄ）−８．３４（ｄ）：チエノ［２，３−
ｂ］ピリジンのＣＯＮＨ
【０１１７】工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シ−４−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニウムの分子内塩 上で得られた３３２ｍｇの化合物より出発して例１６の
工程Ｉにおけるように実施して、１６４ｍｇの所望化合
物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ５．１８（ｄ，分解）：Ｈ6 セファロ ５．６７（ｄ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ＝ ５．７７−５．９０：Ｈ7 セファロ、Ａｒ−ＣＨ（−Ｏ
−）ＣＯ2 − ６．３１（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ７．１４（ｄ，Ｊ＝１５）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） 約６．８０（ｍ）：Ｈ5 チアゾール、Ｈ5 フルオルフェ
ニル ７．３６（広い）：ＮＨ2 ６．５９（ｔ，Ｊ＝９）：Ｈ6 ７．８９（ｄ，Ｊ＝６）−８．１５（ｄｄ）−８．２８
（ｄ，Ｊ＝６）−９．０８（ｄ）−９．２３（ｄ）：チ
エノ［２，３−ｂ］ピリジンのＨ3'−Ｈ5'−Ｈ2 −Ｈ4'
−Ｈ6'
【０１１８】例１８：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シ−４−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］−４−（メチルチオ）ピリ
ジニウムの分子内塩
【０１１９】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［４−フルオル−２，３−ビス［（２−
メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ
−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミ
ノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾ
ール−４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メ
トキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］［２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］−４−（メチルチ
オ）ピリジニウム 例１６の工程Ｇで得た１．０５２ｇの化合物より出発
し、４６２ｍｇの４−チオメチルピリジンを使用して、
例１６の工程Ｈにおけるように実施し、シリカでクロマ
トグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール（９
５−５））した後、５３６ｍｇの所望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ２．６１（ｓ）：ＣＨ3 Ｓ ３．２１（ｓ）−３．２６（ｓ）−３．３４（ｓ）−
３．３５（ｓ）：ＯＣＨ3 ３．７９（ｓ）−３．８８（ｓ）：ＣＨ3 ＯＡｒ ３．４３（ｍ）−３．５４（ｍ）−３．８０−４．０
０：ＣＨ2 Ｓ、Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ４．９２（ｄ）：Ｈ6 セファロ ５．７０（ｄｄ）−５．７７（ｄｄ）：Ｈ7 セファロ ５．３３（ｍ）−５．４５（ｍ）：ＣＨ2 Ｎ＝ ５．１７−５．３０：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ、ＣＯ2 −ＣＨ2
−Ａｒ ６．３３（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．３５（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（−Ｏ−）ＣＯ2 − ６．７４（ｓ）−６．７５（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．７２〜７．１８：Ｈ5 、Ｈ6 フルオルフェニル、Ｃ
Ｏ2 ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5 ）2 、４Ｈ芳香族、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 （Ｅ） ７．２０〜７．３８：芳香族のＨ、Ｃ（Ｃ6 Ｈ5 ）3 、
（Ｃ6 Ｈ5 ）2 −ＣＨ2 −ＣＯ2 ７６１（ｄ）（２Ｈ）−８．８（ｍ）（２Ｈ）：ピリジ
ニウムのＨ3'、Ｈ5'及びＨ2'、Ｈ6' ７．８３（ｄ）−８．１５（ｄ）：−ＣＯＮＨ
【０１２０】工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シ−４−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］−４−（メチルチオ）ピリ
ジニウムの分子内塩 上記工程Ａで得た５００ｍｇの化合物より出発して、例
１６の工程Ｉにおけるように実施して、２５１ｍｇの所
望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．５０−３．７０：ＣＨ2 Ｓ ２．７２（ｓ）：ＣＨ3 Ｓ ５．１８（ｍ）：Ｈ6 セファロ 約５．７７（ｍ）：Ｈ7 セファロ ５．２４（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ＝ ５．８３（ｓ）−５．８７（ｓ）：ＯＣＨ2 Ｏ、ＡｒＣ
Ｏ2 ＣＨ2 ６．２８（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．９８（ｄ，Ｊ＝１６）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．６１（ｔ分割）：Ｈ6 フルオルフェニル ６．７７−６．８２：Ｈ5 及びＨ6 チアゾール ７．３２：ＮＨ2 ７．９６（ｄ）−８．７１（ｄ）：ピリジニウムのＨ3'
−Ｈ5'及びＨ2 −Ｈ6'
【０１２１】例１９：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−２−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シ−４−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］イソキノリニウムの分子内
塩
【０１２２】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［４−フルオル−２，３−ビス［（２−
メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ
−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミ
ノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾ
ール−４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メ
トキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］［２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］イソキノリニウム 例１６の工程Ｇで得た９１７ｍｇの化合物より出発し、
４１６ｍｇのイソキノリンを使用して、例１６の工程Ｈ
におけるように実施し、シリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：塩化メチレン−メタノール（９４−６））し
た後、４７３ｍｇの所望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．２０（ｓ）−３．２６（ｓ）−３．３４（ｓ）−
３．３５（ｓ）：ＯＣＨ3 ３．７６（ｓ）−３．７８（ｓ）：ＣＨ3 ＯＡｒ ３．４０−４．００：ＣＨ2 Ｓ、Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
Ｏ ４．９２（ｄ）：Ｈ6 セファロ ５．８０（ｍ）：Ｈ7 セファロ 約５．１８−５．３０：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ、ＡｒＣＯ2 Ｃ
Ｈ2 約６．４８（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．３８（ｓ）−６．４４（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（−Ｏ
−）ＣＯ2 − ６．７３（ｓ）−６．７５（ｓ）：Ｈ5 チアゾール 約６．７６〜７．４０：芳香族性Ｈ（フェニル基）、Ｃ
Ｏ2 ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5 ）2 ７．９６（ｍ）（１Ｈ）−８．１０（ｍ）（２Ｈ）−
８．２６（ｍ）（２Ｈ）−８．４９（ｍ）（１Ｈ）−
８．６９（ｍ）（１Ｈ）−１０．９０（ｓ分割）（１
Ｈ）：イソキノリン
【０１２３】工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−２−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シ−４−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］イソキノリニウムの分子内
塩 上記工程Ａで得た４６０ｍｇの化合物より出発して、例
１６の工程Ｉにおけるように実施して、１７６ｍｇの所
望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．７２（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１８（ｄ分割）：Ｈ6 セファロ ５．７７（ｄｄ，交換後のｄ）：Ｈ7 セファロ ５．５２（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ＝ ５．８３（ｓ）−５．８７（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ2 （−Ｏ
−）ＣＯ2 − ６．３９（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ７．１０（ｄ，Ｊ＝１０）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．５９（ｍ）、６．８０（ｍ）：Ｈ6 、Ｈ5 フルオル
フェニル ６．７７（ｓ）−６．８０（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ８．０９（ｔ）−８．２８（ｔ）及び８．３７（ｄ）−
８．５３（ｄ）−８．６１（ｄ）−８．７４（ｍ）−１
０．０６（ｓ）：イソキノリンのＨ6'−Ｈ7'−Ｈ3'−Ｈ
4'−Ｈ5'−Ｈ8 −Ｈ1'
【０１２４】例２０：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シ−４−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジニウムの分子内塩
【０１２５】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［４−フルオル−２，３−ビス［（２−
メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ
−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミ
ノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾ
ール−４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メ
トキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］［２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジニウム 例１６の工程Ｇで得た９５５ｍｇの化合物より出発し、
４０１ｍｇのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用し
て、例１６の工程Ｈにおけるように実施し、シリカでク
ロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール
（９５−５））した後、４８６ｍｇの所望化合物を得
た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．２０（ｓ）−３．２６（ｓ）−３．３４（ｓ）−
３．３５（ｓ）：ＯＣＨ3 ３．４０−３．９５：ＣＨ2 Ｓ、Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
Ｏ ４．８９（ｄ）：Ｈ6 セファロ ５．７４（ｍ）：Ｈ7 セファロ ５．２０−５．４２（９Ｈ、過度）：ＡｒＣＯ2 、ＯＣ
Ｈ2 Ｏ、ＣＨ−ＣＨ2−Ｎ+ ＝ ６．２８（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．３８（ｓ）−６．４４（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（−Ｏ
−）ＣＯ2 − ６．８８（ｓ）−６．９０（ｓ）：ＣＯ2 ＣＨ（Ｃ6 Ｈ
5 ）2 約６．７５〜７．３５：芳香族性Ｈ（フェニル基）＋含
窒素二環式Ｈ ７．８５（ｍ）（１Ｈ）−８．０３（ｄ）（１Ｈ）−
８．３６（ｄ）（１Ｈ）−９．０９（ｍ）（１Ｈ）：他
の含窒素二環式Ｈ ７．９４（ｄ）−８．２５（ｄ）：ＣＯＮＨ
【０１２６】工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シ−４−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジニウムの分子内塩 上記工程Ａで得た４７６ｍｇの化合物より出発して、例
１６の工程Ｉにおけるように実施して、２１５ｍｇの所
望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．７０（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１５（ｄ分割）：Ｈ6 セファロ ５．７４（ｄｄ，交換後のｄ）−５．８２（ｄｄ，交換
後のｄ）：Ｈ7 セファロ ５．２８（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ＝ ５．８３（ｓ）−５．８６（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（−Ｏ
−）ＣＯ2 − ６．２５（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．８９（ｄ，分解Ｊ＝１５．５）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
2 （Ｅ） ６．６０（ｍ）、６．７８（ｍ）：Ｈ6 、Ｈ5 フルオル
フェニル ６．７６（ｓ）−６．８０（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ７．５７（ｍ）−８．０５（ｍ）−８．１９（ｍ）及び
８．２８（ｄ，分解、Ｊ＝２．５）−８．４４（ｄ，分
解、Ｊ＝２．５）−８．９６（ｄ、Ｊ＝６．５）：イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムのＨ5'−Ｈ6'−Ｈ7'−
Ｈ4'−Ｈ2'−Ｈ3 ９．４４（ｄ）−９．５６（ｄ）：ＣＯＮＨ−Ｃ ７．３２（ｍ）−９．４０（ｍ）：易動性のＨ
【０１２７】例２１：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−
プロペニル］−４−（メチルチオ）ピリジニウムの分子
内塩
【０１２８】工程Ａ：［（２，３−ジヒドロキシ）フェ
ニル］ヒドロキシ酢酸エチル １．１ｇのピロカテコールを２０ｃｃの塩化メチレンに
溶解して−２０℃に冷却した溶液に１０ｃｃの塩化チタ
ンの１モル塩化メチレン溶液を添加する。−２０℃で３
０分間撹拌し、次いで１．０２ｇのグリオキシル酸エチ
ルを１０ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を５分
間で添加する。−２０℃で２時間撹拌し、媒体を周囲温
度に戻し、次いでこれを５０ｃｃの塩化アンモニウム飽
和溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を洗浄
し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。残留物をシリカ
でクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エ
チル（７−３））し、このようにして８６０ｍｇの所望
化合物を得た。Ｍｐ＝８６℃。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３５９５ｃｍ-1、３０４０ｃｍ-1：ＯＨ複合＋会合 １７３０ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６０２−１４０２ｃｍ-1：芳香族ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐｐｍ） ５．３３（ｓ）：Ｃ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＥｔ １．２６（ｔ）−４．２７（ｍ）：ＣＯＯＥｔ ３．７５−５．８６−７．４５：易動性のＨ ６．７〜６．９５：芳香族性のＨ
【０１２９】工程Ｂ：［２，３−ビス［（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ］フェニル］ヒドロキシ酢酸エチル ８．１ｇの工程Ａで得た化合物を７５０ｃｃのアセトニ
トリルに溶解してなる溶液に１５．６９ｇの塩化メトキ
シエトキシメチルと１６０３５ｇのＮ−エチルジイソプ
ロピルアミンを添加し、０℃で１６時間撹拌し、次いで
全体を１００ｃｃの水に注ぎ、アセトニトリルを蒸発さ
せ、次いで塩化メチレンで溶解し、１Ｎ塩酸で洗浄し、
水洗し、次いで１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。
乾燥し、減圧下に蒸発させた後、１２．３ｇの生成物を
集めた。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：
シクロヘキサン−酢酸エチル（５−５））し、このよう
にして６．７ｇの所望化合物を得た。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３３１５−３４４０ｃｍ-1：ＯＨ複合 １７３５ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６０１−１５９０ｃｍ-1：芳香族ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐｐｍ） １．２１及び４．２２：ＣＯＯＥｔ ３．３７：ＯＣＨ3 ３．５７−３．８３−３．９３：ＣＨ−ＣＨ2 −Ｏ ５．２５−５．２８：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ４．０７：ＯＨ ５．３９：Ｃ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯ2 Ｅｔ
【０１３０】工程Ｃ：［２，３−ビス［（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ］フェニル］ヒドロキシ酢酸ジフェ
ニルメチル ａ）けん化 上記工程で得た８．５４ｇの化合物を４００ｃｃのエタ
ノールい溶解してなる溶液に２２ｃｃの２Ｎ苛性ソーダ
を添加する。周囲温度で３時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸
によりｐＨ２まで酸性化し、減圧下に半容まで濃縮し、
２００ｃｃの水で希釈し、塩化メチレン及び酢酸エチル
で抽出する。抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固させた
後、８．２ｇの［２，３−ビス［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］フェニル］ヒドロキシ酢酸を得た。 ｂ）エステル化 ８．２ｇの上記の酸を３００ｃｃの塩化メチレンに溶解
して０℃に冷却してなる溶液に１０９ｃｃのジフェニル
ジアゾメタンの０．３Ｍエチルエーテル溶液を添加す
る。周囲温度で１６時間撹拌し、０℃で酢酸を添加し、
次いで減圧下に蒸発乾固させ、１３ｇの生成物を集め
た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シク
ロヘキサン−酢酸エチル（６−４））し、１０．２ｇの
所望化合物を得た。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３５３０−３５２０ｃｍ-1：ＯＨ複合 １７４２ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６００、１５８５−１４９５ｃｍ-1：芳香族ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．３４−３．３７：ＣＨ3 ３．５４−３．８３：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ４．０８：ＯＨ ５．１８−５．２８：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ５．５３：Ｃ−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ−（Ｃ6 Ｈ5 ）2
【０１３１】工程Ｄ：［２，３−ビス［（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ］フェニル］フタルイミドキシ酢酸
ジフェニルメチル 上記工程で製造した２２７ｍｇの化合物を２５ｃｃのテ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液に２２６ｍｇのト
リフェニルホスフィンと７７ｍｇのＮ−ヒドロキシフタ
ルイミドを添加する。混合物を−５℃に冷却し、次いで
１３６μｌ（１５０ｍｇ）のアゾジカルボン酸ジエチル
を２時間で添加する。２時間撹拌するとともに温度を周
囲温度に戻す。全体を２５ｃｃの氷冷水中に注ぎ、塩化
メチレンで抽出し、次いで酢酸エチルで抽出し、抽出物
を乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、７６０ｍｇの残留物を
集め、これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチ
レン−アセトン混合物（９７−３）で溶離した後、２３
０ｍｇの所望化合物を得た。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） １７９４−１７３８ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６０２−１５８８−１４８８ｃｍ-1：芳香族核ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．３１−３．３６：ＣＨ3 ３．４６−３．５２−３．７９−３．８９：ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −Ｏ ５．２４：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ６．４３：Ｃ−ＣＨ（ＯＮ＝）ＣＯ2 Ｃ−（Ｃ6 Ｈ5 ）
2 ６．９５：ＣＨ−（Ｃ6 Ｈ5 ）2 ７．７２：Ａｒ−Ｈフタルイミド ７．０−７．３５：Ａｒ−Ｈ芳香族
【０１３２】工程Ｅ：アミノキシ−［２，３−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］酢酸
ジフェニルメチル 上記工程で製造した６．２ｇの化合物を４００ｃｃのエ
タノールと２０ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液
に１．４２ｃｃ（１．４７ｇ）のヒドラジン水和物を添
加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌する。減圧下に蒸
発させた後、乾燥抽出物を塩化メチレンで溶解し、不溶
物をろ過し、ろ液を減圧下に乾固させ、５．０ｇの所望
化合物を得た。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３３３５ｃｍ-1：ＯＮＨ2 １７４５ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６０２、１５８９、１５７７及び１４９５ｃｍ-1：芳
香族ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．３５−３．３７：ＯＣＨ3 ３．５４−３．８３−３．９５：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
Ｏ ５．２６−５．２９：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ５．７５：−Ｃ−ＣＨ（ＯＮＨ2 ）ＣＯ2 Ｃ−（Ｃ6 Ｈ
5 ）2 ５．８６：Ｏ−ＮＨ2 ６．９５：ＣＯＯ−ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5 ）2
【０１３３】工程Ｆ：［［［１−［２，３−ビス［（２
−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキ
ソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾー
ル−４−イル］酢酸 上記工程で製造した５．０ｇの化合物を４．０１６ｇの
オキソ−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チア
ゾール−４−イル］酢酸（ベルギー特許出願第８６４８
２８号に記載）を６０ｃｃのメタノールに溶解してなる
溶液を６時間撹拌する。蒸発乾固させた後、残留物をシ
リカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−メタノール
混合物（７−３）で溶離して５．５５ｇの所望化合物を
得た。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３４０５ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ １７３５ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６１９−１６０２−１５２９−１４９４ｃｍ-1：Ｃ＝
Ｎ、芳香族、ＣＯ2-ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．１３−３．３１：ＣＨ3 ３．３４−３．４９−３．７６：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
Ｏ ５．１４−５．１８：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ６．１１：Ｃ−ＣＨ（ＯＮ＝）ＣＯ2 Ｃ− ６．４６：−ＣＯ2 −ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5 ）2 ６．８１：ＣＨチアゾール ６．７５〜７．３：芳香族性Ｈ
【０１３４】工程Ｇ：７β−［［［［［１−［２，３−
ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］
−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オ
キシ］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−３−
［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−２−カルボン酸４−メトキシベンジル 上記工程Ｆで得た６．１８ｇの化合物を１５０ｃｃの塩
化メチレンに溶解してなる溶液に３．５５ｇの７β−ア
ミノ−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニル］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ「４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願第０３３３１５４号に
記載）及び１．６ｇのＮ−エチルジメチルアミノプロピ
ルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）を添加し、０℃に冷却
し、０℃で１０分間、次いで２時間撹拌し、その間に温
度を２０℃に上昇させ、全体を１モル燐酸水素カリウム
溶液中に注ぐ。塩化メチレン、次いで酢酸エチルで抽出
し、次いで乾燥し、蒸発乾固させる。シリカでクロマト
グラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル（９−１）し
た後、５．１ｇの所望化合物を得た。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３４０４ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ １７９０−１７３１−１６８４ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６１３−１５８７−１５２６−１５１７−１４９６ｃ
ｍ-1：芳香族、複素原子、アミドIIＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．２４〜３．３７：ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ3 及びＣ−Ｓ−
ＣＨ2 − ３．４４〜４．０：ＣＨ2 Ｃｌ及びＣ6 Ｈ5 ＯＣＨ3 ３．４４〜４．０：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ５．１５〜５．２８：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ５．６７〜５．８８、６．２９：Ｃ−ＣＨ−ＣＨ2 Ｃｌ ６．７７：ＣＨチアゾール ６．７〜７．４：芳香族性 ８．０１〜８．３７：ＮＨ
【０１３５】工程Ｈ：７β−［［［［［１−［２，３−
ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］
−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オ
キシ］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−３−
［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−２−カルボン酸４−メトキシベンジル 上記工程Ｇで得た１．２５ｇの化合物を５ｃｃのアセト
ンに溶解してなる溶液に０．５７ｇの沃化ナトリウムと
１個の沃素結晶を添加し、周囲温度で１時間３０分撹拌
する。減圧下に蒸発乾固した後、乾燥残留物を塩化メチ
レンで溶解し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄
し、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固す
る。１．２８ｇの所期化合物を集めた。これはそのまま
次の工程に使用する。
【０１３６】工程Ｉ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２，３−ビス［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェ
ニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］−［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イ
ル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシベンジ
ルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］［２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］−４−メチルチオピリジニウム 上記工程Ｈで得た１．２８ｇの化合物、１．１５ｇのチ
オメチルピリジン及び３ｃｃの塩化メチレンを混合す
る。減圧下に蒸発乾固した後、残留物をシリカでクロマ
トグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール混合
物（９７−３）次いで（９６−４）、（９５−５））
し、このようにして、４１５ｍｇ所望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ、ｐｐｍ） ２．６：Ｓ−ＣＨ3 ３．２１−３．２５−３．３５−３．３６−３．３７：
−ＯＣＨ3 ３．４〜３．９：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ３．７７−３．７９：Ｃ6 Ｈ5 −ＯＣＨ3
【０１３７】工程Ｊ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−
プロペニル］−４−（メチルチオ）ピリジニウムの分子
内塩 工程Ｉで得た４００ｍｇの化合物、４．５ｃｃのトリフ
ルオル酢酸及び０．５ｃｃのアニソールを周囲温度で２
時間撹拌する。次いで０．５ｃｃの水を添加し、周囲温
度で２時間撹拌し続け、ろ過し、３ｃｃのトリフルオル
酢酸で２回洗い、１５ｃｃのエチルエーテルを添加す
る。１５分間撹拌し、次いで分離し、減圧乾燥する。２
２２ｍｇの所望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ２．７１：ＳＣＨ3 ３．７２：Ｃ−Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ ５．１９−５．７６−５．８３：−Ｓ−ＣＨ−（−Ｎ
＝）−ＣＨ−ＮＨ− ５．２２：−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．９１−５．９５：Ｈイミノカルボキシベンジル ６．２８：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．９８：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．５９−６．７９：芳香族Ｈ ６．７９−６．８３：Ｈチアゾール ９．４９：ＮＨ
【０１３８】例２２：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−
プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子
内塩
【０１３９】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２，３−ビス［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェ
ニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］−［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イ
ル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシベンジ
ルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
ウム 例２１の工程Ｈで得た１．２４ｇの化合物から出発し、
１．２８ｇのチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを使用し
て、例２１の工程Ｉにおけるように操作を行い、シリカ
でクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノ
ール（９７−３）、次いで（９６−４）及び（９５−
５））した後、４５０ｍｇの所望化合物を得た。ＩＲ分析 （ＣＨＣｌ3 ） ３４０４ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ １７９０−１７３１−１６８４ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６１３−１５８７−１５２６−１５１７−１４９６ｃ
ｍ-1：芳香族、複素原子、アミドII １５９９ｃｍ-1：チエノピリジンＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．２１−３．２６−３．３４−３．３７：ＣＨ2 −Ｏ
−ＣＨ2 ３．４３−３．５５−３．８２：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 ３．８０：Ｃ6 Ｈ5 Ｏ−ＣＨ3 ５．２〜５．３：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −、ＣＯ2 Ｃ
Ｈ2 Ｃ6 Ｈ5 −Ｏ− ５．９０：−ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．４５〜６．６：Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．５１〜６．５６：ＣＯ2 −ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5 ）2 ６．７３：Ｈチアゾール ６．８５〜８．７８：芳香族性Ｈ
【０１４０】工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−
プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子
内塩 上記工程で得た４３０ｍｇの化合物より出発して例２１
の工程Ｊにおけるように操作を行い、２０６ｍｇの所望
化合物を得た。ＩＲ分析 （ヌジョール） １７７５ｃｍ-1（β−ラクタム）、１６７０ｃｍ-1（複
合）：Ｃ＝Ｏ １５９９−１５８０−１５２０ｃｍ-1：共役系、芳香
族、ＮＨ2 、アミドＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．６９：−Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ− ５．１８−５．７８−５．８６：−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−
Ｓ− ５．６７：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．９１−５．９５：−Ｃ−ＣＨ（Ｏ−Ｎ＝）ＣＯ2 Ｈ ６．３１及び７．１５：プロピレンのＨ ６．５９及び６．７９：芳香族性Ｈ ６．７８及び６．８２：Ｈチアゾール ７．８９〜９．２２：チエノピリジン ９．４９及び９．６１：アミド
【０１４１】例２３：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−
プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムの分
子内塩
【０１４２】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２，３−ビス［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェ
ニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］−［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イ
ル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシベンジ
ルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ニウム 例２１の工程Ｈで得た１．２４ｇの化合物から出発し、
１．２８ｇのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用し
て、例２１の工程Ｉにおけるように操作を行う。このよ
うにして、２７０ｍｇの所望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．２５−３．２０−３．３５−３．３７：ＣＨ2 −Ｏ
−ＣＨ2 ３．３０−３．９０：−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＣＨ3 ３．３０〜３．９０：−Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ ３．７８−３．７９：−Ｃ6 Ｈ5 Ｏ−ＣＨ3 ４．８８及び５．７２：ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ ５．１０〜５．５０：Ｃ−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −、
＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．２８：Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 − ６．５１−６．５６：−Ｃ−ＣＨ（ＯＮ＝）ＣＯ2 ＣＨ ６．７〜７．４：芳香族性Ｈ、Ｈチアゾール、Ｈプロピ
レン ７．９３−８．２０：ＮＨ
【０１４３】工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−
プロペニル］チエノ［１，２−ａ］ピリジニウムの分子
内塩 上記工程で得た２８０ｍｇの化合物より出発して例２１
の工程Ｊにおけるように操作を行い、１４０ｍｇの所望
化合物を得た。ＩＲ分析 １７７５−１６７０ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １５９８−１５３０−１５１０ｃｍ-1：共役系、芳香
族、ＮＨ2 、アミドIIＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．４５〜４．２０：−Ｓ−ＣＨ2 − ５．１６−５．７６−５．８２：−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−
Ｓ− ５．２９：−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．９１−５．９４：−Ｃ−ＣＨ（Ｏ−Ｎ＝）ＣＯ2 Ｈ ６．２６：１Ｈプロピレン ６．５８−６．７０〜６．９５：Ｈチアゾール、芳香族
性、１Ｈプロピレン ９．４７−９．５８：ＮＨ ７．５８−８．０６−８．２０−８．９６−８．２９−
８．４４：二環式
【０１４４】例２４：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−
プロペニル］キノリニウムの分子内塩
【０１４５】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２，３−ビス［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェ
ニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］−［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イ
ル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシベンジ
ルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］キノリニウム 例２１の工程Ｈで得た１．３３ｇの化合物から出発し、
１．２ｇのキノリンを使用して、例２１の工程Ｉにおけ
るように操作を行い、シリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：塩化メチレン−メタノール（９７−３）、次いで
（９５−５））した後、４７５ｍｇの所望化合物を得
た。ＮＭＲ分析 ３．４２〜３．９５：ＯＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＣＨ3 ３．７８−３．７９：−Ｃ6 Ｈ4 −ＯＣＨ3 ５．１３〜５．２８：−ＯＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −、＝Ｃ
−ＣＨ−（Ｏ−Ｎ＝） ５．９６−６．１１：−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．４９〜６．５５：−ＣＯ2 −ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5 ）2 ６．８５〜８．９３：芳香族
【０１４６】工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキ
シフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−
プロペニル］キノリニウムの分子内塩 上記工程で得た４６５ｍｇの化合物より出発して例２１
の工程Ｊにおけるように操作を行い、２２５ｍｇの所望
化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．３〜３．８：−Ｓ−ＣＨ2 − ５．１５及び５．７８：−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ− ５．９１：−Ｃ−ＣＨ（Ｏ−Ｎ＝）ＣＯ2 Ｈ及びＣＨ2
−Ｎ+ − ６．３９：＝Ｃ−ＣＨ−ＣＨ− ６．９９：＝Ｃ−ＣＨ−ＣＨ− ６．７〜６．９：芳香族性Ｈ ８．０７〜９．５８：二環式Ｈ
【０１４７】例２５：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベ
ンゼンアミニウムの分子内塩
【０１４８】工程Ａ：［［［１−［２，５−ジクロル−
３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フ
ェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エ
チル］オキシ］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸 ３．５ｇのアミノキシ−［２，５−ジクロル−３，４−
ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］
酢酸ジフェニルメチル（例９の工程で得た）及び２．３
７ｇのオキソ−［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］チアゾール−４−イル］酢酸（ベルギー特許出願第
８６４８２８号に記載）より出発して、例１の工程Ｅに
おけるように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：酢酸エチル−エタノール混合物（９−１））
で溶離した後、５．１４ｇの所望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．３０：ＯＣＨ3 ３．５１−３．９２：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＣＨ3 ５．１６（ｓ）−５．１８（ｓ）：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ６．２５：ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ−φ2 、Ｈ6 ７．２０〜７．３０：芳香族性Ｈ
【０１４９】工程Ｂ：７β−［［［［［１−［２，５−
ジクロル−３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メ
トキシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメ
トキシ）エチル］オキシ］イミノ］−［２−［（トリフ
ェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチ
ル］アミノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペ
ニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メ
トキシベンジル 上記工程で得た４．８ｇの化合物を及び２．２６ｇの７
β−アミノ−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ「４．
２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシ
ベンジル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願第０３３３１５４
号に記載）より出発して、例１の工程Ｆにおけるように
操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩
化メチレン−酢酸エチル（９−１））し、４．６ｇの所
望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．０５（ｍ）−３．４５（ｍ）：−ＣＨ2 −Ｃｌ ３．３６−３．３７（ｓ）：−Ｏ−ＣＨ3 ３．５７（ｍ）−３．９７（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2
−Ｏ− ３．８１（ｓ，ｄ）：−φ−ＯＣＨ3 ４．９９−５．０２（ｄ）：ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ ５．８６−５．９０：ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ ５．１５〜５．２６：−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ５．７５（ｍ）：Ｈ2 プロピレン ６．２６（Ｊ＝１１．５）（ｄ）−６．３５（Ｊ＝１
１．５）（ｄ）：Ｈ1 プロピレン ６．４７〜６．５０（ｓ）：−ＣＯ2 −ＣＨ−Ｏ2 ６．８５〜７．４０：芳香族性Ｈ
【０１５０】工程Ｃ：７β−［［［［［１−［２，５−
ジクロル−３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メ
トキシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメ
トキシ）エチル］オキシ］イミノ］−［２−［（トリフ
ェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチ
ル］アミノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペ
ニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メ
トキシベンジル 上記工程で得た１５０ｍｇの化合物より出発して例１の
工程Ｇにおけるように操作を行い、１６０ｍｇの所望化
合物を得た。
【０１５１】工程Ｄ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２，５−ジクロル−３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２
−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキ
シ］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−２−
［（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
２−オクテン−３−イル］−２−プロペニル］−Ｎ，Ｎ
−ジメチルベンゼンアミニウム 上記工程で得た１５５ｍｇの化合物より出発し、６４ｍ
ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用して例１の工程Ｉ
におけるように操作を行い、シリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール（９６−４））
した後、５５ｍｇの所望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ２．９５（ｓ）：Ｎ+ （ＣＨ3 ）2 ３．３０〜３．４５：−Ｓ−ＣＨ2 − ３．３５−３．３６−３．３７（ｓ）：−ＯＣＨ3 ３．８２（ｓ，ｄ）：φ−ＯＣＨ3 ３．９０〜４．０５：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ、＝Ｃ−
ＣＨ2 −Ｎ（ＣＨ3 ）2 Ｏ ４．９４（ｄ）−４．９８（ｄ）：ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−
Ｓ ５．８７（ｍ）：ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ ５．１８〜５．３０（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ及びＯ−Ｃ
Ｈ2 −φ ６．１４（ｍ）：Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．７０〜７．４０（ｍ）：Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2
−、Ｈチアゾール、芳香族性Ｈ ８．１７−８．２５（ｄ）：ＮＨ
【０１５２】工程Ｅ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベ
ンゼンアミニウムの分子内塩 上記の工程で得た５０ｍｇの化合物より出発して、例１
の工程Ｉにおけるように操作を行い、２２ｍｇの所望化
合物を得た。
【０１５３】例２６：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジニウムの分子内塩
【０１５４】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２，５−ジクロル−３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２
−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキ
シ］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−２−
［（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
２−オクテン−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジニウム 例２５の工程Ｃにおけるようにして得た１．２４ｇの化
合物より出発し、０．４９７ｇのイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジンを使用して例１の工程Ｈにおけるように操
作を行い、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化
メチレン−メタノール（９５−５））した後、６２６ｍ
ｇの所望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．３４−３．３６：−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ3 − ３．５０−３．８７：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＭｅ ３．８０（ｓ）：φ−ＯＣＨ3 ４．９４（ｄ，ｄ）：−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ− ５．２０−５．２４：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ及びＣＯ2 −ＣＨ
2 −φ− ５．８６：ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ ６．１５−６．３５：Ｈプロピレン ６．４７−６．５１＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ− ６．７７：Ｈチアゾール ６．９０〜７．４０：芳香族性Ｈ ７．８８−８．０４：イミダゾールのＨ ７．８８：−ＮＨ−Ｃφ3
【０１５５】工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジニウムの分子内塩 上記の工程で得た化合物より出発して、例１の工程Ｉに
おけるように操作を行い、３２７ｍｇの所望化合物を得
た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．５０〜３．７５：−Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ＝ ５．１６：−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ− ５．７９（ｍ）：−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ− ６．２４（ｍ）：＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ− ６．９１（ｄｄ）：＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ− ６．８３（ｄｄ）：Ｈチアゾール ７．５８−８．０６（ｔ）及び８．２１−８．９６
（ｄ）：Ｈピリジン ８．２９−８．４５：Ｈイミダゾール ９．６２：ＮＨ ９．９３：ＮＨ2 、ＣＯ2 Ｈ
【０１５６】例２７：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］−６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリジニウムの分子内塩
【０１５７】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２，５−ジクロル−３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２
−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキ
シ］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−２−
［（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
２−オクテン−３−イル］−２−プロペニル］−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリジニウム 例２５の工程Ｃにおけるようにして得た１．１３ｇの化
合物より出発し、４５７ｍｇのシクロペンタノ［２，
３］ピリジンを使用して、例１の工程Ｈにおけるように
操作を行い、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩
化メチレン−メタノール（９−１））した後、４６０ｍ
ｇの所望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ２．４１−３．２３−３．４５：−Ｓ−ＣＨ2 及びシク
ロペンタンのＣＨ2 ３．３４〜３．３７：−Ｏ−ＣＨ3 ３．５７〜３．９８：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ３．８１：φ−ＯＣＨ3 ４．９７：−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ− ５．１２〜５．２５：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ− ６．２２及び６．４５：≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ2 −
（Ｅ） ６．８５〜７．３５：≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 − ６．４６−６．５０（ｓ）：＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ−ＣＯ2 − ６．７２：Ｈチアゾール ６．８５〜７．３５：芳香族性Ｈ ７．９７−８．２３（ｓ）：ＮＨ ７．７９−９．２０：Ｈピリジン
【０１５８】工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］−６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリジニウムの分子内塩 上記工程で得た４４７ｍｇの化合物より出発して例１の
工程Ｉにおけるように操作を行なう。１９４ｍｇの所望
化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ２．２３（ｍ）：中央のＣＨ2 ３．１９（ｔ）：＝Ｃ−ＣＨ2 ５．１７（ｄ）：Ｈ6 ５．３３（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７８（ｍ）（２Ｈ）：Ｈ7 及びＯ−ＣＨ−φ ６．２３（ｍ）：ＣＨ2 −ＣＨ＝（Ｅ） ６．８２（ｓ）（ｄ）：Ｈ5 チアゾール ６．８９（ｄｄ）：＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ（Ｅ） ７．０１（ｓ，ｄ）：芳香族性Ｈ ７．９１（ｔ）：Ｈ5' ８．４２（ｄ）：Ｈ4' ８．７６（ｄ）：Ｈ6 ７．３５（ｌ）：ＮＨ2 ９．５６〜１０．０：易動性Ｈ
【０１５９】例２８：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］−１−メチルピロリジ
ニウムの分子内塩
【０１６０】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２，５−ジクロル−３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２
−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキ
シ］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−２−
［（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
２−オクテン−３−イル］−２−プロペニル］−１−メ
チルピロリジニウム 例２５の工程Ｃにおけるようにして得た６０５ｍｇの化
合物より出発し、１７４ｍｇのＮ−メチルピロリジンを
使用して、例１の工程Ｈにおけるように操作を行う。シ
リカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メ
タノール（９−１））した後、４６０ｍｇの所望化合物
を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．４５〜３．７２及び３．９７：中央のＣＨ2 及びＮ
+ ＣＨ3 ３．２０−３．３３−３．３４：ＯＣＨ3 ２．６：ピロリジン ４．０１−４．２８−４．５２：Ｎ+ −ＣＨ2 ５．２５：ＣＯ2 −ＣＨ2 −φ及びＯ−ＣＨ2 −Ｏ ６．０９及び６．１７：＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 − ６．８５〜７．４２：＝ＣＨ＝ＣＨ2 −及びＣＯ2 ＣＨ
−φ2
【０１６１】工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］−１−メチルピロリジ
ニウムの分子内塩 上記工程で得た２００ｍｇの化合物より出発して例１の
工程Ｉのけるように操作を行なう。９３ｍｇの所望化合
物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ２．０９（ｓｌ）：３' ４' 位のＣＨ2 約３．４５（ｓｌ）：２' ５' 位のＣＨ2 ２．９９（ｓ）：Ｎ+ −ＣＨ3 ３．６１（ｄｄ）及び３．８０（ｄ）−３．８６
（ｄ）：ＣＨ2 −Ｓ ４．１０（ｄ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．２１（ｄ）：Ｈ6 ５．８４（ｍ）：Ｈ7 ５．７８（ｓ）−５．８１（ｓ）：＝Ｃ−ＣＨ−Ｏ ６．１６（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ７．０３（ｄ，Ｊ＝１５）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．０１（ｓ）−７．０６（ｓ）−６．８３（ｓ）−
６．８４（ｓ）：チアゾールのＨ5 及び芳香族性の１Ｈ ９．６０（ｄ）−９．６６（ｄ）：ＣＯＮＨ−ＣＨ ９．９５（ｍ）−７．４０（ｍ）：易動性Ｈ
【０１６２】例２９：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジニウムの分子内塩
【０１６３】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２，５−ジクロル−３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２
−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキ
シ］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−２−
［（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
２−オクテン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジニウム 例２５の工程Ｃにおけるようにして得た１ｇの化合物よ
り出発し、４５８ｍｇのチエノ［２，３−ｂ］ピリジン
を使用して、例１の工程Ｈにおけるように操作を行う。
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−
メタノール（９−１））した後、５２０ｍｇの所望化合
物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．５８（ｓ）−３．９８（ｓ）：中央のＣＨ2 及びＳ
−ＣＨ2 ３．７９（ｓ）：φ−ＯＣＨ3 ５．２０〜５．３０：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ及びＣＯ2 −ＣＨ
2 −φ ４．９５−５．２６（ｍ）：ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ ６．３３−６．４８（ｍ）：Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｅ） ６．８０〜７．４０：＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ− ５．５９（ｍ）〜５．８０（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ
＝ ６．８０〜７．４０：芳香族性Ｈ ６．７７（ｓｄ）：Ｈチアゾール １１．５０（ｓｌ，ｄ）：ＮＨ、−Ｎ＝ＣＨ−
【０１６４】工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，５−ジクロル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジニウムの分子内塩 上記工程で得た化合物より出発して例１の工程Ｉにおけ
るように操作を行なう。１１４ｍｇの所望化合物を得
た。ＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ５．１９（ｄ）：Ｈ6 ５．４６（ｄ）：Ｎ+ ＣＨ2 −ＣＨ＝ ５．７９（ｍ）：−Ｏ−ＣＨ−φ：Ｈ7 ６．３５（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．８１（ｓｄ）：Ｈ5 チアゾール ７．００（ｓ）：フェニルのＨ ７．０７（ｄ，Ｊ＝１６）：＝Ｃ＝ＣＨ＝ＣＨ（Ｅ） ７．３４（ｌ）：ＮＨ ７．９４（ｄ，Ｊ＝５．５）：Ｈ3' ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．５）：Ｈ2' ８．５３（ｄ，Ｊ＝６．５）−８．７３（ｄ，Ｊ＝６．
５）：Ｈ4'及びＨ5'） ９．９１（ｓｌ）：Ｈ6' ９．５９（ｄｄ）：＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨ： ９．８８：易動性Ｈ
【０１６５】例３０：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（４−シアノ−２，３−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
ウムの分子内塩
【０１６６】工程Ａ：［４−シアノ−２，３−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］ブロ
ム酢酸 ４．２６ｍｇの臭化リチウム、５９８ｍｇの苛性カリ及
び５ｃｃの水の混合物に−５℃で４４０ｍｌのブロモホ
ルムを添加し、次いで８２５ｍｇの４−シアノ−２，３
−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズア
ルデヒド（製造例は後記する）を５ｃｃのジオキサンに
溶解してなる溶液を滴下し、全体を０℃〜−５℃で７２
時間撹拌する。反応混合物を１５ｃｃの酢酸エチルと１
１ｃｃの塩酸との混合物であって０℃〜−５℃に冷却し
たものに注入し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を洗浄
し、乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾固し、得られた油状
物はそのまま次の工程に使用する。
【０１６７】工程Ｂ：［４−シアノ−２，３−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］ブロ
ム酢酸ジフェニルメチル 工程Ａで得た生成物を１０ｃｃの塩化メチレンに溶解
し、４７０ｍｇのジフェニルジアゾメタンを添加する。
蒸発させ、次いでシリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル（２−１））し、この
ようにして４５０ｍｇの所望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル ３．３１（ｓ）−３．３７（ｓ）：ＯＣＨ3 ３．４３（ｍ）−３．６１（ｍ）−３．７７（ｍ）−
４．０５（ｍ）：中央のＣＨ2 ５．１８（ｄ）−５．２５（ｄ）−５．２９（ＡＢ）：
ＯＣＨ2 Ｏ ６．０２（ｓ）：＝ＣＨ−Ｘ
【０１６８】工程Ｃ：［４−シアノ−２，３−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］フタ
ルイミドキシ酢酸ジフェニルメチル 上で得た８２０ｍｇの化合物を１３ｃｃのジメチルホル
ムアミドに溶解してなる溶液に３２６ｍｇのＮ−ヒドロ
キシフタルイミドと１９６ｍｇの酢酸カリウムを添加す
る。混合物全体を周囲温度で３時間撹拌し、蒸発乾固さ
せ、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキ
サン−酢酸エチル（１−１））し、これにより６４０ｍ
ｇの所望化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用
する。
【０１６９】工程Ｄ：［４−シアノ−２，３−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］アミ
ノキシ酢酸ジフェニルメチル 上で得た６４０ｍｇの化合物より出発し、５０μｌのヒ
ドラジン水和物を使用して例１の工程Ｄにおけるように
操作を行い、３２０ｍｇの所期化合物を得た。 工程Ｅ ：［［［１−［４−シアノ−２，３−ビス［（２
−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキ
ソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾー
ル−４−イル］酢酸 上で得た３２０ｍｇの化合物より出発し、２３４ｍｇの
トリフェニルアミノチアゾール−４−イル酢酸を使用し
て、例１の工程Ｅにおけるように操作を行い、５５０ｍ
ｇの所望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ） ３．３２（ｓ）−３．３７（ｓ）：ＯＣＨ3 ３．４８（ｔ）−３．６０（ｔ）−３．７５（ｍ）−
４．０３（ｍ）：中央のＣＨ2 ５．１３（ＡＢ）−５．２４（ＡＢ）：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ６．２７（ｓ）：Ｏ−ＣＨ（ＣＯ2 ）（φ）− ６．７４（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．９２（ｓ）：−ＣＯ2 −ＣＨ−φ2 ７．０９〜７．３２：芳香族Ｈ ２．６０：易動性Ｈ、ＮＨ
【０１７０】工程Ｆ：７β−［［［［［１−［４−シア
ノ−２，３−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル 上で得た５５０ｍｇの化合物より出発して例１の工程Ｆ
におけるように操作を行う。シリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル（８−２））
し、５８０ｍｇの所望化合物を得た。
【０１７１】工程Ｇ：７β−［［［［［１−［４−シア
ノ−２，３−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル 上で得た５８０ｍｇの化合物より出発して例１の工程Ｇ
におけるように操作を行い、６１５ｍｇの所望化合物を
得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 ） ３．２５（ｓ）−３．２７（ｓ）−３．３７（ｓ）−
３．２〜３．６（ｍ）：ＯＣＨ3 及びＣＨ2 Ｓ ３．４４（ｍ）−３．６０（ｍ）−３．８０（ｍ）：中
央のＣＨ2 ４．０１（ｍ）：ＣＨ2 −Ｉ ４．９３（ｄ）：Ｈ6 ５．１７〜５．３８（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ５．７８（ｄｄ）−５．８６（ｄｄ）：Ｈ7 ６．１２（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．４３−６．４６（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−φ ６．７５（ｓ）−６．７６（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．８３〜７．４５（ｍ）：芳香族Ｈ、ＨＣ＝、ＣＯ2
−ＣＨ−φ2 ７．８２−８．１５（ｄ）：易動性Ｈ、ＣＯＮＨ
【０１７２】工程Ｈ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［４−シアノ−２，３−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−
２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］
［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−
４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシ
ベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニウム 上で得た６１５ｍｇの化合物より出発し、２９０μｌの
チエノ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、例１の工程
Ｈにおけるように操作を行う。シリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール（９−１））
し、３００ｍｇの所望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ） ３．２０（ｓ）−３．２６（ｓ）−３．３５（ｓ）−
３．３７（ｓ）：ＣＨ3Ｏ ３．４３（ｍ）−３．５０（ｍ）−３．７８（ｍ）−
４．０２（ｍ）：中央のＣＨ2 ３．８０−３．８１（ｓ）：φ−Ｏ−ＣＨ3 ４．９３（ｄｄ）：Ｈ6 ５．７６−５．８４（ｍ）：Ｈ7 ５．７１−５．９６（ｍ）：Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．４０−６．４５（ｓ）：Ｏ−（−）ＣＨ−ＣＯ2 −
ＣＨ−φ2 ６．９１（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．７３−６．７４（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．９４（ｍ）：芳香族Ｈ、−Ｏ−ＣＨ−φ2 、ＣＨ＝
ＣＨ−（Ｅ） ７．０５〜７．４５：芳香族Ｈ
【０１７３】工程Ｉ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（４−シアノ−２，３−
ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３
−ｂ］ピリジニウムの分子内塩 上で得た２９２ｍｇの化合物より出発して例１の工程Ｉ
におけるように操作を行い、１７６ｍｇの所望化合物を
得た。ＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、ｐｐｍ） ５．１８（ｄｄ）：Ｈ6 ５．８２（ｍ）：Ｈ7 ５．６８（ｄ）：＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．９３（ｓｄ）：Ｏ−ＣＨ−φ ６．２９（ｍ）：ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−（Ｅ） ６．７９（ｓｄ）：Ｈ5 チアゾール ６．９９（ｄｄ）−７．０３（ｄ）：芳香族Ｈ ７．８９（ｄ）：Ｈ3' ８．２８Ｈ2'，８．１５Ｈ5'，９．２２Ｈ4'：チエノピ
リジン ９．５４−９．６９：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ １０．３３：易動性Ｈ
【０１７４】製造例３０：４−シアノ−２，３−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒ
ド工程Ａ ：１，４−ジシアノ−２，３−ジヒドロキシフェ
ニル ４００ｃｃのテトラヒドロフラン、５０ｇのジシアノエ
チルスルフィド及び５２ｇの蓚酸ジエチルの混合物に４
６ｇのナトリウムエチラートを添加する。混合物を１時
間撹拌し、減圧下に濃縮し、残留物を６００ｃｃの水と
２５０ｃｃの酢酸エチルで溶解し、酢酸エチルで洗浄
し、水性相を濃塩酸で酸性化する。酢酸エチルで抽出
し、抽出物を減圧下に蒸発乾固させ、得られた乾燥抽出
物を４００ｃｃのニトロメタンで溶解し、次いで分離
し、水洗する。１２．４６ｇの所望化合物を得た。Ｒｆ
＝０．３１（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ（８５−１
５））。
【０１７５】工程Ｂ：１，４−ジシアノ−２，３−ジメ
トキシフェニル １ｇの上記工程で得た化合物、６０ｃｃのアセトン、
３．１５ｇの酢酸カリウム及び１．５ｃｃの硫酸ジメチ
ルの混合物を１６時間還流撹拌し、次いで冷却し、ろ過
し、減圧下に蒸発乾固させる。得られた残留物をシリカ
でクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−ヘキサ
ン（９−１））し、これにより８２０ｍｇの所望化合物
を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 共役ＣＮ：２２４０ｃｍ-1 芳香族：１５９５−１５５５ｃｍ-1
【０１７６】工程Ｃ：４−ジシアノ−２，３−ジメトキ
シベンズアルデヒド 上記のようにして得た１５．７０ｇの化合物の溶液に９
００ｃｃのトルエンを添加し、次いで６１ｃｃの１．５
Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液を−
７４℃で３０分間で添加し、２０ｃｃのアセトンをゆっ
くりと添加し、１０分間撹拌し、反応混合物を７００ｃ
ｃの１Ｎ塩酸と２００ｃｃの酢酸エチル中に注ぎ、周囲
温度で３０分間撹拌し、次いでデカンテーションし、酢
酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾固させ、１
５．５ｇの所望化合物を得た。４．９ｇの上記化合物を
得られた乾燥抽出物に添加し、２０．４ｇの粗生成物を
シリカで３回クロマトグラフィーし、トルエン−エタノ
ール混合物（９５−５）で溶離する。このようにして
７．５ｇの所望化合物を集めた。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ） ４．０６−４．１０：Ｏ−ＣＨ3 ７．３８（ｄ）−７．６０（ｄ）：芳香族２Ｈ、ｏ−カ
ップリング １０．４２（ｓ）：ＣＨＯ
【０１７７】工程Ｄ：４−シアノ−２，３−ビス［（２
−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド 上記工程で得た５．９ｇの化合物を１５０ｃｃの塩化メ
チレンに溶解してなる溶液に−７０℃で１２４ｃｃの１
モル三臭化硼素溶液を添加する。媒体を周囲温度で７２
時間撹拌し、−３０℃に冷却し、３０ｃｃのメタノール
をゆっくりと添加し、３０分間撹拌し、次いで減圧下に
蒸発乾固させ、残留物を２００ｃｃの酢酸エチルで溶解
し、水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させ、６．４ｇ
の残留物を得た。これに１９０ｃｃの塩化メチレンを添
加する。０℃に冷却した後、２１ｃｃのジイソプロピル
エチルアミンと１４１ｃｃの塩化メトキシエトキシメチ
ルを添加する。全体を周囲温度で３時間撹拌し、反応溶
液を１Ｎ塩酸で、１Ｎ苛性ソーダ、次いで水で洗浄し、
乾燥し、蒸発乾固させる。残留物をシリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル（９−
１））し、４．９３ｇの所望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ） ３．３５−３．３８（ｓ）：Ｏ−ＣＨ3 ３．５３−３．６２−３．８８−４．０８（ｍ）：中央
のＣＨ2 ５．３３−６．３９（ｓ）：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８及び０．５Ｈｚ）：Ｈ6 ７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）：Ｈ5 １０．３９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）：ＣＨＯ
【０１７８】例３１：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（４−シアノ−２，３−
ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの
分子内塩
【０１７９】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［４−シアノ−２，３−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−
２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］
［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−
４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシ
ベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］キノリニウム 例３０の工程Ｇで得た６１５ｍｇの化合物より出発し、
２００μｌのキノリンを使用して、例１の工程Ｈにおけ
るように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：塩化メチレン−メタノール（９１−９））し、１
４５ｍｇの所望化合物を得た。
【０１８０】工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（４−シアノ−２，３−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩 上記工程におけるように得た２３０ｍｇの化合物より出
発して例１の工程Ｉにおけるように操作を行い、１３７
ｍｇの所望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、ｐｐｍ） ３．３０〜３．８０（ｍ）：ＣＨ2 −Ｓ ５．１５（ｄ）：Ｈ6 ５．６０（ｄｄ）：Ｈ7 ５．９１−５．９３（ｓ）：Ｏ−（−）ＣＨ−φ ５．９０（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ６．３７（ｍ）：ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．９３（ｄ，Ｊ＝１６）：ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７８−６．９４（ｄ）：Ｈ5'，Ｈ6' ７．０１（ｓ）：Ｈチアゾール ８．０７−８．２８（ｔ）：Ｈ6"，Ｈ7" ８．２３（ｄｄ）（Ｊ＝６及び８Ｈｚ）：Ｈ3" ８．５１（ｄ）−８．５５（ｄｄ）：Ｈ5"及びＨ4"又は
Ｈ8" ９．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）：Ｈ4"又はＨ8" ９．５９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）：Ｈ2" ９．５２（ｄ）−９．６８（ｄ）：ＨＣ−ＮＨ−ＣＯ
【０１８１】例３２：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（５−シアノ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
ウムの分子内塩（ＲＳ異性体）
【０１８２】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［５−シアノ−３，４−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−
２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］
［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−
４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシ
ベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニウム（ＲＳ異性体） 例２の工程Ｇで得た１．５ｇの化合物より出発し、１．
３５ｇのチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、例
２の工程Ｈにおけるように操作を行う。１．２２ｇの所
望化合物（ＲＳ異性体）を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．２７（ｓ）−３．２９（ｓ）−３．３５（ｓ）−
３．３６（ｓ）：Ｃ＝ＯＭｅ ３．８０（ｓ）−３．８１（ｓ）：＝Ｃ−ＯＭｅ ３．３０〜４．１０：中央のＣＨ2 及びＣＨ2 Ｓ 約５．００〜５．１１：Ｈ6 約５．２０〜５．４０：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ６．７６（ｓ）及び６．７７）ｓ）：Ｈ5 チアゾール 約６．９０〜７．５０：ＣＯＯＣＨ2 φ及びＣ6 Ｈ5 ９．５８（ｄ）分解：Ｈ6" ７．５２〜８．９０：その他のキノリンＨ ８．２２及び８．３４（ｄ）：＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨ
【０１８３】工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（５−シアノ−３，４−
ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３
−ｂ］ピリジニウムの分子内塩（Ｒ／Ｓ混合物） 上記工程Ａで得た１．２ｇの化合物より出発して例１の
工程Ｉにおけるように操作を行い、７３０ｍｇの所望化
合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ５．１７（ｄ）分解：Ｈ6 ５．４１（ｓ）：Ｏ−（−）ＣＨ−φ ５．６８（ｄ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７９（ｍ）：Ｈ7 ６．８７（ｍ）：＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．７７（ｓ）及び６．７９（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ７．１２及び７．１７：芳香族及び＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ− ７．８９（ｄ）：Ｈ3 ' ８．２９（ｄ）：Ｈ2' ８．１５（ｄｄ）：Ｈ5' ９．０９（ｄ）：Ｈ4' ９．２３（ｄ）分解：Ｈ6' ９．６８（ｄ）分解：ＮＨ １０．３８：易動性Ｈ ７．３９（ｍ）：ＮＨ2
【０１８４】例３３：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（５−シアノ−３，４−
ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３
−ｂ］ピリジニウムの分子内塩（Ｓ異性体） ２４０ｍｇの例３２の工程Ｂで得た化合物をボンダパッ
クカラムでクロマトグラフィーする（溶離剤：水−アセ
トニトリル（８２／１８），ｐＨ＝２．７）。４５ｍｇ
の所望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ５．１５（ｄ，Ｊ＝５）：Ｈ6 ５．４０（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−φ ５．６７（ｄ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．８０（ｄｄ），Ｊ＝５及び８）：Ｈ7 ６．２５（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７９（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ７．１３（ｍ）：芳香族及び＝ＣＨ−ＣＨ（Ｅ） ７．８９（ｄ，Ｊ＝６）−８．２８（ｄ，Ｊ＝６）：Ｈ
3'及びＨ2' ８．１５（ｍ）：Ｈ5' ９．０９（ｄ，Ｊ＝８）：Ｈ4' ９．２２（ｄ，Ｊ＝６）：Ｈ6' ９．６２（ｄ，Ｊ＝８）：＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨ １０．３４−１０．４３：ＯＨ ７．３３：ＮＨ2
【０１８５】例３４：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（３−クロル−４，５−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ニウムの分子内塩
【０１８６】工程Ａ：［［［１−［３−クロル−４，５
−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニ
ル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチ
ル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）
アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸 例４の工程Ｄで得た２．５６ｇの化合物より出発し、
１．８４ｇのオキソ−［２−［（トリフェニルメチル）
アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸（ベルギー特許出
願第８６４８２８号）を使用して、例１の工程Ｅにおけ
るように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：塩化メチレン（９７−３））した後、３．３４ｇ
の所望化合物を得た。Ｒｆ＝０．５４（ＣＨ2 Ｃｌ2 −
ＭｅＯＨ（９−１））。
【０１８７】工程Ｂ：７β−［［［［［１−［３−クロ
ル−４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル １．４２ｇの７β−アミノ−３−［（Ｚ）−３−クロル
−１−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン
酸４−メトキシベンジル塩酸塩（ＥＰ０３３３１５４）
及び３．３４ｇの上記工程Ａで得た化合物より出発し
て、例１の工程Ｆにおけるように操作を行なう。２．８
８ｇの所望化合物を得た。Ｒｆ＝０．４４（ＣＨ2 Ｃｌ
2 −ＡｃＯＥｔ（８−２））。
【０１８８】工程Ｃ：７β−［［［［［１−［３−クロ
ル−４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル 工程Ｂで得た１．８８ｇの化合物より出発して例１の工
程Ｇにおけるように操作を行い、１．７５ｇの所望化合
物を得た。Ｒｆ＝０．５２（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ
（８−２））。
【０１８９】工程Ｄ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［３−クロル−４，５−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−
２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］
［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−
４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシ
ベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジニウム 工程Ｃで得た８７６ｍｇの化合物より出発し、０．３０
８ｃｃのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用して、
例１の工程Ｈにおけるように操作を行う。シリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール
（９７−３））し、４５０ｍｇの所望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．２５−３．２９（ｓ）−３．３５−３．３６
（ｓ）：ＯＣＨ3 ３．４３−３．５５−３．７２−４．０１（ｍ）：中央
のＣＨ2 及びＣＨ2 Ｓ ３．７８（ｓｄ）：φ−Ｏ−ＣＨ3 ４．９４（ｄｄ）及び５．８３（ｍ）：Ｈ6 及びＨ7
（ｃｉｓ） ５．１７〜５．３５及び５．４３（ｄｔ）：ＯＣＨ2
Ｏ、ＣＯ2 ＣＨ2 −φ、ＮＣＨ2 −ＣＨ＝ ５．９４（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−φ ６．２５（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．７６（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．８９：−ＣＨ−φ2 ６．８５〜７．４０：φ−Ｃ、芳香族、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
＝（Ｅ） ７．８５（ｄｄ）：Ｈ5'及びＨ6' ８．０５（（ｄｄ）：Ｈ4' ８．３８（ｄｄ）：Ｈ3' ８．６４（ｄｄ）：Ｈ1' ９．１１（ｄｄ）：Ｈ7' ７．９７〜８．１９（ｄ）：ＮＨ
【０１９０】工程Ｅ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（３−クロル−４，５−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ニウムの分子内塩 上記工程Ｄで得た４８９ｍｇの化合物より出発して例１
の工程Ｉにおけるように操作を行い、１８７ｍｇの所望
化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ３．６２：ＣＨ2 Ｓ ５．２９（ｍ）：Ｎ+ −ＣＨ2 −ＣＨ＝ ５．３４（ｓｄ）：Ｏ−（−）ＣＨ−φ ６．２２（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．７７（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．８５（ｓ）−６．９０：−ＣＨ−φ2 、芳香族及び
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ７．３３：ＮＨ2 及びφ−Ｃ ５．１３及び５．７５：Ｈ6-Ｈ7 ７．５８（ｔ）−８．０６（ｔ）：Ｈ5'−Ｈ6' ８．２８（ｍ）−８．４４（ｓｌ）：Ｈ3'−Ｈ2' ８．９６（ｄ）：Ｈ4' ９．５９（ｄ）：Ｈ7' ９．２９（ｓｌ）−１３．０３−１３．６６：易動性Ｈ
【０１９１】例３５：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（３−クロル−４，５−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］−４−メチルチオピリジニウム
の分子内塩
【０１９２】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［３−クロル−４，５−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−
２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］
［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−
４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシ
ベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］−４−メチルチオピリジニ
ウム 例３４の工程Ｃで得た８７５ｍｇの化合物より出発し、
３８５ｍｇの４−Ｓ−メチルチオピリジンを使用して、
例１の工程Ｈにおけるように操作を行う。シリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール
（９７−３）、次いで（９０−１０））した後、３９８
ｍｇの所望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ２．６１−２．６３：Ｓ−ＣＨ3 ３．２５−３．２８−３．３６−３．３７：ＯＣＨ3 ３．７８（ｓ）−３．７９（ｓ）：φＯＭｅ ３．４４−３．５８−３．７２−４．０１（ｍ）：中央
のＣＨ2 及びＣＨ2 Ｓ ４．９７（ｄｄ）：Ｈ6 ５．０５〜５．３５：ＯＣＨ2 Ｏ、ＣＯ2 ＣＨ2 −φ、
ＣＨ2 Ｎ+ （１Ｈ） ５．５６（ｍ）−５．５８：ＣＨ2 Ｎ+ （１Ｈ） ６．２４−６．３９（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．７８（ｓｌ）：Ｈ5 チアゾール ６．８９（ｓｌ）：ＣＯ2 ＣＨ2 −φ ７〜７．４０：φ−Ｃ、芳香族、＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−
（Ｅ） ７．６６（ｄｄ）及び８．９０（ｍ）：チオピリジニウ
ム
【０１９３】工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（３−クロル−４，５−
ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］−４−メチルチ
オピリジニウムの分子内塩 上記工程Ａで得た３８９ｍｇの化合物より出発して例１
の工程Ｉにおけるように操作を行い、１７４．７ｍｇの
所望化合物を得た。ＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） ２．７２：ＳＣＨ3 ３．４９（ｓ）−３．５４（ｄ）−３．７１（ｄ）：Ｃ
Ｈ2 Ｓ ５．１３−５．１７（ｄ）：Ｈ6 （ｃｉｓ） ５．７６（ｍ）：Ｈ7 （ｃｉｓ） ５．２３（ｍ）：Ｎ+ −ＣＨ2 ６．２４（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．７７及び６．７８（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．８５〜７．０２：芳香族及び＝ＣＨ−ＣＨ＝ ７．９５−８．７０：ピリジニウム ９．３０（ｓｌ）−９．６２（ｄｄ）−９．９６（ｍ
ｌ）：易動性Ｈ ７．３４：ＮＨ2
【０１９４】例３６：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（３−クロル−４，５−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩
【０１９５】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［３−クロル−４，５−ビス−［（２−
メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ
−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾー
ル−４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メト
キシベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウム 例３４の工程Ｃで得られた生成物９００ｍｇから出発し
てキノリン０．３６６ｃｍ3 を用いて例１の工程Ｈにお
けるように操作を実施した。シリカを用いたクロマトグ
ラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９
７：３の混合物）にかけた後に、所望の化合物３８４ｍ
ｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ３．２４（ｓ）−３．２９（ｓ）−３．３６（ｓ，
ｄ）：−ＯＣＨ3 ３．７８（ｓ）：φ−ＯＭｅ ３．４０（ｍ）−３．５８（ｍ）−３．７１（ｍ）−
４．００（ｍ）：中央の複数のＣＨ2 ５．０７及び５．２６：ＣＯＯＣＨ2 φ及びＯ−ＣＨ2
−Ｏ ４．９４（ｓ）：Ｈ6 ５．０４（ｍ）：Ｈ7 ６．００〜６．２０：＝ＣＨ−ＣＨ2 Ｎ+ ５．９９（ｓ、分割）：φ−ＣＨ−Ｏ ６．３８（ｍ）−６．５５（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 （Δ
Ｅ） ６．７５（ｓ、分割）：チアゾールＨ5 ６．８５〜１．４０：芳香族及び＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 ７．９１（ｍ）−８．０８〜８．２６（ｍ）−８．４２
（ｍ）−８．９５（ｍ）−１０．４９（ｄ）：キノリン
及び易動性Ｈ
【０１９６】工程Ｂ：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（３−クロル−４，５−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩 上記工程Ａで得られた生成物３８４ｍｇから出発して例
１の工程Ｉにおけるように操作を実施した。所望の化合
物１９２ｍｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．３５〜３．７０：ＣＨ2 Ｓ ５．１１（ｄ、Ｊ＝５）−５．１５（ｄ、Ｊ＝５）：Ｈ
6 ５．３２（φ）−５．３４（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．７４（ｍ）：Ｈ7 ５．８９（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ ６．３６（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７５〜７．００（ｍ）：他のＣＨ＝、芳香族及びチ
アゾールのＨ5 ７．３３：易動性Ｈ ８．０７−８．２６−８．５２−９．３３：キノリン ９．５７−９．２９−９．６０−９．９１（ｍ）−１
３．００（ｅｑ）−１３．７０（ｍ）：易動性Ｈ
【０１９７】例３７：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシ
−２−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩
【０１９８】工程Ａ：α−ヒドロキシ−［２−フルオル
−３，４−ビス−［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］酢酸 下記製造例に記載の２−フルオル−３，４−ビス−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒ
ド１５．５ｇから出発して例１の工程Ａにおけるように
操作を実施した。所望の化合物２０．７ｇが得られ、こ
れをそのまま次の工程で用いた。
【０１９９】工程Ｂ：［２−フルオル−３，４−ビス−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］ヒド
ロキシ酢酸ジフェニルメチル 上記工程Ａで得られた生成物２０．６ｇから出発してジ
フェニルジアゾメタン９．０８ｇを用いて例１の工程Ｂ
におけるように操作を実施した。シリカを用いたクロマ
トグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルと
の比７：３の混合物）にかけた後に、所望の化合物３．
２ｇが得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ３６００ｃｍ-1及び３５３０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ １７３３ｃｍ-1 芳香族 １６２０−１６０３−１５８８−１４９８ｃｍ-1
【０２００】工程Ｃ：［２−フルオル−３，４−ビス−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］フタ
ルイミドキシ酢酸ジフェニルメチル 上記工程で得られた生成物３．２ｇから出発して例１の
工程Ｃにおけるように操作を実施した。シリカを用いた
クロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとアセトン
との比９５：５の混合物）にかけた後に、所望の化合物
２．９ｇが得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ １７９７−１７５４−１７３７ｃｍ-1 芳香族 １６１９−１５９７−１４９８ｃｍ-1
【０２０１】工程Ｄ：アミノキシ−［２−フルオル−
３，４−ビス−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］
フェニル］酢酸ジフェニルメチル 例１の工程Ｄにおけるように操作を実施して、所望の化
合物１．０５ｇが得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） Ｏ−ＮＨ2 ３３４０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ １７４４ｃｍ-1 出発原料のＮＨ2 及び芳香族 １６２０−１５８０−１４９８ｃｍ-1
【０２０２】工程Ｅ：［［［１−［２−フルオル−３，
４−ビス−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェ
ニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチ
ル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）
アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸 上記工程で得られた生成物１．０５ｇから出発してオキ
ソ−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾー
ル−４−イル］酢酸（ベルギー特許第８６４８２８号に
記載）０．７７７ｇを用いて例１の工程Ｅにおけるよう
に操作を実施して、所望の化合物１．７４ｇが得られ
た。これをそのまま次の工程で使用した。
【０２０３】工程Ｆ：７β−［［［［［１−［２−フル
オル−３，４−ビス−［（２−メトキシエトキシ）メト
キシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメト
キシ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニ
ルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］
アミノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシ
ベンジル 上記工程で得られた生成物１．７４ｇから出発して７β
−アミノ−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシ
ベンジル０．７８４ｇを用いて例１の工程Ｆにおけるよ
うに操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフィ
ー（溶離剤は塩化メチレンと酢酸エチルとの比８：２の
混合物）にかけた後に、所期の化合物１．７７ｇが得ら
れた。これをそのまま次の工程で使用した。
【０２０４】工程Ｇ：７β−［［［［［１−［２−フル
オル−３，４−ビス−［（２−メトキシエトキシ）メト
キシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメト
キシ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニ
ルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］
アミノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシ
ベンジル 上記工程で得られた生成物８４０ｍｇから出発して例１
の工程Ｇにおけるように操作を実施して、所望の化合物
８１４ｍｇが得られた。Ｒｆ＝０．４５（塩化メチレン
と酢酸エチルとの比８：２の混合物使用）
【０２０５】工程Ｈ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２−フルオル−３，４−ビス−［（２
−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキ
ソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾー
ル−４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メト
キシベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウム 上記工程で得られた生成物８１４ｍｇから出発してキノ
リン０．３３７ｃｍ3を用いて例１の工程Ｈにおけるよ
うに操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフィ
ー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９８：２
の混合物）にかけた後に、所期の化合物３６８ｍｇが得
られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ３．３１〜３．３５：Ｏ−ＣＨ3 ３．４５（ｄ、Ｊ＝１６）：ＣＨ2 Ｓ ３．５１−３．８１−３．９４：中央の複数のＣＨ2 ３．７９（ｓ）−３．８０（ｓ）：Ｏ−φ−Ｏ−ＣＨ3 ４．９１（ｍ）：Ｈ6 ５．１５〜５．３０：ＣＯ−ＣＨ2 −φ、Ｏ−ＣＨ2 −
Ｏ ５．８３：Ｈ7 ６．０５（ｍｌ）：＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．３１及び６．３５（ｍ）：Ｏ−ＣＨ−φ ６．４９（ｍｌ）：ＣＨ2 −ＣＨ−ＣＨ ６．７２−６．７５：チアゾールＨ5 ６．８７〜７．４０：芳香族、ＣＯＯ−ＣＨ−φ2 、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ｃ ７．９０〜８．２０：キノリン ８．４０（ｄ，ｄ）：Ｈ4' ８．９０（ｄ，ｄ）：Ｈ2'
【０２０６】工程Ｉ：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシ
−２−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩 上記工程で得られた生成物３５７ｍｇから出発して例１
の工程Ｉにおけるように操作を実施して、所望の化合物
１７６．９ｍｇが採集された。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ５．１４：Ｈ6 ５．４１（ｓ、分割）：Ｏ−ＣＨ−φ ５．７０〜５．９０：ＣＨ2 Ｎ+ 及びＨ7 ６．５４（ｄ、Ｊ＝８．５）及び６．７０〜６．８０：
芳香族及びチアゾールＨ5 ６．３７（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （ΔＥ） ６．９７（ｄ，ｄ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．３４（ｌ）：ＮＨ2 ８．０７〜９．５８：キノリン ９．１６−９．４９−９．６９：易動性Ｈ
【０２０７】例３７の製造例：２−フルオル−３，４−
ビス−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズア
ルデヒド 工程Ａ：２−フルオル−３，４−ジヒドロキシベンズア
ルデヒド ヘキサメチレントリアミン７４．３ｇ及びトリフルオル
酢酸１２５ｃｍ3 の混合物を８０℃において２時間撹拌
し、次いでトリフルオル酢酸１３０ｃｍ3 中に３−フル
オルカテコール３４ｇを含有させた溶液を添加し、８０
℃において２時間及び周囲温度において１６時間撹拌を
続けた。減圧下でトリフルオル酢酸を留去させ、残渣を
水中に取り出し、ｐＨが７になるまで炭酸カリウムを添
加して中和した。ろ過し、エーテルで抽出した後に、抽
出物を乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、生成物３９
ｇが得られた。これをそのまま次の工程で使用した。
【０２０８】工程Ｂ：２−フルオル−３，４−ビス−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒ
ド 上記工程で得られた生成物３９ｇをアセトニトリル３９
０ｃｍ3 中に含有させた溶液にＮ−エチルジイソプロピ
ルアミン２６１ｃｍ3 を添加し、得られた混合物を−５
℃に冷却し、塩化（２−メトキシエトキシ）メチル１１
３ｃｍ3 をゆっくり添加し、−５℃において１６時間撹
拌した。アセトニトリルを蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ン２５０ｃｍ3 中に取り出し、次いで１Ｎ塩酸で洗浄
し、水で洗浄し、１Ｎ苛性ソーダで洗浄し、次いで水で
洗浄し、次いで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発乾固さ
せた。生成物４９．５ｇが得られ、これをシリカを用い
たクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとアセト
ンとの比９６：４の混合物）にかけて、所望の化合物１
０．４ｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、２００ＭＨｚ） ３．３７−３．３８（ｓ）：ＯＣＨ3 ５．２４（ｓ）−５．３７（ｓ）：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ３．５６（ｍ）−３．８３（ｍ）−４．００（ｍ）：中
央の複数のＣＨ2 １０．２６（ｓ）：ＣＨＯ ７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１．５−９）：Ｈ4 ７．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．５−９）：Ｈ3
【０２０９】例３８：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシ
−２−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジニウムの分子内塩
【０２１０】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２−フルオル−３，４−ビス−［（２
−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキ
ソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾー
ル−４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メト
キシベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジニウム 例３７の工程Ｇで得られた生成物７０４．５ｍｇから出
発してイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．２５ｃｍ3
を用いて例１の工程Ｈにおけるように操作を実施した。
シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチ
レンとメタノールとの比９５：５の混合物）にかけた後
に、所期の化合物２７５ｍｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） ３．３２−３．３３：−ＯＣＨ3 ３．４６−３．４７（ｄ）：ＣＨ2 Ｓ ３．７８（ｍ）：φ−Ｏ−ＣＨ3 ３．５３−３．８１−３．９５：中央の複数のＣＨ2 ４．８２：Ｈ6 ５．７８：Ｈ7 ５．００〜５．３２：Ｏ−ＣＨ2 Ｏ−、ＣＯＯＣＨ2
φ、＝ＣＨ−ＣＨ2 Ｎ+ ５．４０：ＣＨ2 Ｎ+ の他のＨ ６．３２−６．３７（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−φ ６．２８（ｍ）：ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ（ΔＥ） ６．７４（ｓ）−６．７６（ｓ）：チアゾールＨ5 ６．８〜７．４０：ｏＣ、ＣＯＣＨ2 −φ2 、芳香族、
＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ（ΔＥ） ７．８４（ｍ）〜９．１３（５Ｈ）：イミダゾピリジニ
ウム
【０２１１】工程Ｂ：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシ
−２−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジニウムの分子内塩 上記工程で得られた生成物２７５ｍｇから出発して例１
の工程Ｉにおけるように操作を実施して、所望の化合物
１１６．２ｍｇ得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．６０：ＣＨ2 Ｓ ５．１１−５．１４（ｄ）：Ｈ6 ５．７５（ｄｄ）−５．７９（ｄｄ）：Ｈ7 ５．３０（ｍ）：ＣＨ2 Ｎ+ ５．６４−５．６５（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−φ ６．２５（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ− ６．９１−６．９３（ｄ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．５７−６．７４（ｍ）：Ｈ5"及びＨ6" ６．７７（ｓ）−６．７９（ｓ）：チアゾールＨ5 ７．５７−８．０５（ｄｄ）：Ｈ5'及びＨ6' ８．２２（ｄ）−８．９８（ｄ，ｄ）：Ｈ4'、Ｈ7' ８．３０−８．４６（ｍ）：Ｈ2'、Ｈ3' ９．４８（ｄ）−９．５５（ｄ）：ＣＨ−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ ７．３２−９．１３−９．６４（ｍ）：易動性Ｈ
【０２１２】例３９：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジニウムの分子内塩
【０２１３】工程Ａ：（２，５−ジフルオル−３，４−
ジヒドロキシフェニル）ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチ
ル （２，５−ジフルオル−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）ヒドロキシ酢酸３．３０ｇ及びジフェニルジアゾメ
タン２．７７ｇから出発して例１の工程Ｂにおけるよう
に操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフィー
（溶離剤はシクロヘキサンとアセトンとの比６：４の混
合物）にかけた後に、所望の化合物３．７５ｇが得られ
た。ＩＲスペクトル ＯＨ／ＮＨ領域の複合吸収 Ｃ＝Ｏ １７５２ｃｍ-1 芳香族 １６３０−１５３５−１４８５ｃｍ-1
【０２１４】工程Ｂ：［２，５−ジフルオル−３，４−
ビス−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニ
ル］ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチル 工程Ａにおけるようにして得られた生成物４．２１ｇを
塩化メチレン４５ｃｍ3 中に含有させた溶液にジイソプ
ロピルエチルアミン２．９６ｇ及び塩化メチレン１０ｃ
ｍ3 を添加した。この混合物を−５℃に冷却し、塩化メ
トキシエトキシメチル２．７１ｇ及び塩化メチレン５ｃ
ｍ3 をゆっくり添加した。この全体を−５℃において３
０分間撹拌し、０．１Ｎ塩酸３０ｃｍ3 中に注入し、次
いでデカンテーションし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（ｐＨ８）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮
乾固させた。生成物６．９ｇが得られ、これをシリカを
用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンと酢
酸エチルとの比８５：１５の混合物）にかけて、所望の
化合物３．５７７ｇが得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ 約３６００ｃｍ-1（ｆ）−３５３０ｃｍ-1複合吸収 Ｃ＝Ｏ １７３４ｃｍ-1 芳香族 １６２４−１６００−１５８９−１４９２ｃｍ-119Ｆ−ＮＭＲスペクトル ： １４０．６ Ｆ2 、ＪF1-F4 ＝１４、ＪF1-H5 ＝６．５ １３５．２ Ｆ5 、ＪF4-H5 ＝１１
【０２１５】工程Ｃ：［２，５−ジフルオル−３，４−
ビス−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニ
ル］フタルイミドキシ酢酸ジフェニルメチル 上記のようにして得られた生成物４．４１９ｇから出発
し、ヒドロキシフタルイミド１．４１ｇ及びトリフェニ
ルホスフィン４．１２ｇを用いて例１の工程Ｃにおける
ように操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフ
ィー（溶離剤は塩化メチレンとアセトンとの比９７：３
の混合物及び次いでシクロヘキサンと酢酸エチルとの比
１：１の混合物）にかけた後に、所望の化合物２．５６
ｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ３．３３（ｓ）−３．３６（ｓ）：−ＯＣＨ3 ３．５０（ｍ）−３．９１（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2
−Ｏ ５．２０（Ａ，Ｂ系）−５．２６（Ａ，Ｂ系）：ＯＣＨ
2 Ｏ ６．２６（ｓ）：−Ｏ−ＣＨ−ＣＯＯ ６．９４（ｓ）：ＣＯＯ−ＣＨＰｈ2 ７．１５−７．３（ｍ）−７．７６（ｍ）：芳香族Ｈ
【０２１６】工程Ｄ：アミノキシ−［２，５−ジフルオ
ル−３，４−ビス−［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］酢酸ジフェニルメチル 上記工程で得られた生成物２．５３７ｇから出発してヒ
ドラジン水和物０．２１ｃｍ3 を用いて例１の工程Ｄに
おけるように操作を実施した。シリカを用いたクロマト
グラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの
比１：１の混合物）にかけた後に、所望の化合物１．６
７ｇが得られた。19Ｆ−ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ） １３５．５（ｄｄ） Ｆ5 １３９．８（ｄｄ） Ｆ2 ＪF5-F2 ＝１４ ＪF5-H6 ＝１０．５ ＪF2-H6 ＝６
【０２１７】工程Ｅ：［［［１−［２，５−ジフルオル
−３，４−ビス−［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸 上記工程で得られた生成物９０９ｍｇから出発してオキ
ソ−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾー
ル−４−イル］酢酸（ベルギー特許第８６４８２８号に
記載）６５２ｍｇを用いて例１の工程Ｅにおけるように
操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフィー
（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９６：４の
混合物）にかけた後に、所望の化合物１．１３８ｇが得
られた。ＩＲスペクトル ＝Ｃ−ＮＨ及びＯＨ／ＮＨ一般吸収：約３４０５ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７４０−１７２７ｃｍ-1 Ｃ＝Ｎ 芳香族及び複素環：１６１５−１５９７−１５２６−１
４９５ｃｍ-1
【０２１８】工程Ｆ：７β−［［［［［１−［２，５−
ジフルオル−３，４−ビス−［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェ
ニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（ト
リフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］ア
セチル］アミノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プ
ロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メ
トキシベンジル 上記工程で得られた生成物１．１２ｇから出発して例１
の工程Ｆにおけるように操作を実施した。シリカを用い
たクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンと酢酸エ
チルとの比９：１の混合物）にかけた後に、所期の化合
物９７９ｍｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） ３．０８−３．２０−３．４０：ＣＨ2 Ｓ ３．３４−３．３５（ｓ）：Ｃ−Ｏ−ＣＨ3 ３．５４−３．９２（ｍ）：中央の複数のＣＨ2 ３．８０−３．８１（ｓ）：Ａｒ−Ｏ−ＣＨ3 ３．７０−４．００：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃｌ ４．９５−５．０３：セファロＨ6 ５．１６−５．２５：ＯＣＨ2 Ｏ、ＣＯＯＣＨ2 Ａｒ ５．７５（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 （ΔＺ） ５．８５−６．００：セファロＨ7 、＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．２６（ｄ，Ｊ＝１１）−６．３５（ｍ）：Ｃ−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃｌ、ＡｒＣＨＯ ６．７０−６．７８（ｍ）：チアゾールのＨ5 約７．００〜７．３５：芳香族Ｈ ７．８０−８．３０：ＮＨ−ＣＨ
【０２１９】工程Ｇ：７β−［［［［［１−［２，５−
ジフルオル−３，４−ビス−［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェ
ニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（ト
リフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］ア
セチル］アミノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プ
ロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メ
トキシベンジル 上記工程で得られた生成物９６９ｍｇから出発して例１
の工程Ｇにおけるように操作を実施した。所期の化合物
７２５ｍｇが得られた。
【０２２０】工程Ｈ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２，５−ジフルオル−３，４−ビス−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２
−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキ
シ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］
チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−２−
［（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
２−オクテン−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ
［１．２−ａ］ピリジニウム 上記工程で得られた生成物７１７ｍｇから出発してイミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン３１３ｍｇを用いて例１の
工程Ｈにおけるように操作を実施した。シリカを用いた
クロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノー
ルとの比９５：５の混合物）にかけた後に、所望の化合
物３５０ｍｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） ３．３２−３．３３−３．３４（ｓ）：Ｃ−Ｏ−ＣＨ3 ３．５３−３．９２（ｍ）：中央の複数のＣＨ2 ３．３０−３．８０：ＣＨ2 Ｓ ３．７９−３．８０（ｓ）：Ａｒ−Ｏ−ＣＨ3 ４．９４（ｄｄ）：セファロＨ6 ５．８０−５．８８（ｄ）（交換後）：セファロＨ7 （ｔｄ）−６．３１（ｔｄ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 Ｎ+ ６．３１（ｓ）−６．３７（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ（−Ｏ
−）−ＣＯＯ ７．８４−８．１８（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ ７．８６−８．０２（ｍ）：複素環 ８．３２〜９．１８：イミダゾピリジン ６．７５−７．４５（ｍ）：芳香族、チアゾールのＨ5
、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2、ＣＯＯ−ＣＨ−φ2 ５．１８−５．３０−５．４３：ＣＨ2 −Ｎ+ 、ＯＣＨ
2 Ｏ、Ａｒ−ＣＨ2 −ＯＣ
【０２２１】工程Ｉ：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１．２−
ａ］ピリジニウムの分子内塩 上記工程で得られた生成物３４４ｍｇから出発して例１
の工程Ｉにおけるように操作を実施した。所期の化合物
１７０ｍｇが採集された。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ５．１６（ｄｄ）：セファロＨ6 ５．７７（ｍ）：セファロＨ7 ５．２９（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．６４（ｓ，ｄ）：ＡｒＣＨ−Ｏ− ６．７０（ｄｄ）：２Ｆと結合した芳香族Ｈ ６．８０（ｓ，ｄ）：チアゾールＨ5 ６．８７（ｄ，ｄ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （ΔＥ） ７．３３（ｓｌ）：ＮＨ2 ８．２８−８．４４（ｍ）：Ｈ2'及びＨ3' ７．１８〜８．９６（４Ｈ）：イミダゾピリジン ９．０３−９．６３（ｄ）：Ｃ−ＮＨ−ＣＨ ９．８４：他の易動性Ｈ
【０２２２】例３９の製造例：２，５−ジフルオル−
３，４−ジヒドロキシフェニルヒドロキシ酢酸 工程Ａ：２，５−ジフルオルフェノール テトラヒドロフラン５００ｃｍ3 中に１，４−ジフルオ
ルベンゼン６２．１９ｇを含有させた溶液に−６５℃に
おいてヘキサン中１．６Ｍの濃度のｎ−ブチルリチウム
溶液３２５ｃｍ3 を添加した。得られた混合物を２時間
３０分間撹拌し、次いでエーテル２５０ｃｍ3 中に硼酸
トリメチル５３．８ｇを含有させた溶液を−６５℃にお
いて３０分かけて添加した。この全体を１時間３０分間
撹拌し、温度を−１５℃まで上昇させた。１５分間撹拌
し、１０％塩酸３５０ｃｍ3 を添加した。デカンテーシ
ョンした後に、残留物を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下
で蒸発乾固させた。生成物６３．５ｇが得られ、これを
トルエン４００ｃｍ3 中に取り出した。１０８℃に加熱
した後に、３０％過酸化水素水１８０ｃｍ3 を滴下し、
９０℃に２時間加熱し、この媒体を放置冷却し、ろ過し
た。ろ液をデカンテーションし、有機相を水で洗浄し、
次いで１０％硫酸第一鉄アンモニウム溶液で洗浄し、次
いで水で洗浄し、有機相を２Ｎ苛性ソーダ３００ｃｍ3
で２回抽出した。濃塩酸で酸性にし、次いで塩化メチレ
ンで抽出し、抽出液を乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ
た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ） ５．２１（ｓｌ）：ＯＨ ６．５５（ｄｄｄｄ）：Ｈ4 、ＪH4-H2 ＝９、ＪH4-F2
＝３．５、ＪH4-H6 ＝３、ＪH4-F5 ＝８ ６．７４（ｄｄｄ）：Ｈ6 、ＪH6-H4 ＝３、ＪH6-F2 ＝
７ ７．０１（ｄｄｄ）：Ｈ3 、ＪH3-H4 ＝９、ＪH3-F2 ＝
１０、ＪH3-F5 ＝５
【０２２３】工程Ｂ：２，５−ジフルオルアニソール 上記工程で得られた生成物３５．０ｇ、アセトン３５０
ｃｍ3 、炭酸カリウム４４．６ｇ及び硫酸ジメチル（炭
酸水素カリウムを用いて中和したもの）４０．７ｇの混
合物を周囲温度に戻し、水を添加し、エーテルで抽出
し、抽出液を洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させ
て、所望の化合物３９．８ｇが得られた。 19Ｆ−ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、１８８ＭＨｚ） １１９．１（ｄｄｄｄ） Ｆ5 １４４．１（ｄｄｄｄ） Ｆ2 ＪF2-F5 ＝１５ ＪF5-F3 ＝５ ＪF2-H3 ＝１０．５ ＪF5-H4 ＝８ ＪF2-H4 ＝３．５ ＪF5-H6 ＝１０ ＪF2-H6 ＝７
【０２２４】工程Ｃ：３，６−ジフルオルグアヤコール 上記工程Ｂにおいて得られた生成物５５．１５ｇから出
発してヘキサン中１．６Ｍの濃度のｎ−ブチルリチウム
２２０ｃｍ3 、硼酸トリメチル３６．４ｇ及び３０％過
酸化水素水２００ｃｍ3 を用いて上記工程Ａにおけるよ
うに操作を実施した。所望の化合物４４．７ｇが得られ
た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、２００ＭＨｚ） ４．０６（ｄ，Ｊ＝２）：ＯＣＨ3 ５．２６（ｓｌ）：ＯＨ ６．５７（ｄｄｄ）：Ｈ4 ６．７５（ｄｔ）：Ｈ6 ＪH5-H4 ＝９．５ ＪH5-F3 ＝５ ＪH5-F6 ＝９．５ ＪH4-F3 ＝１０．５ ＪH4-F6 ＝５
【０２２５】工程Ｄ：３，６−ジフルオルカテコール 上記工程Ｃにおいて得られた生成物２１．１５ｇから出
発して１Ｍ三臭化硼素溶液２６０ｃｍ3 を用いて製造例
２の工程Ｂにおけるように操作を実施した。所望の化合
物１７．６２ｇが得られた。
【０２２６】工程Ｅ：２，５−ジフルオル−３，４−ジ
ヒドロキシフェニルヒドロキシ酢酸 上記工程で得られた生成物１１．７ｇ及びグリオキシル
酸一水和物７．３７ｇを水４０ｃｍ3 中に含有させた溶
液に水８０ｃｍ3 中に苛性ソーダ７．６９ｇを含有させ
た溶液を＋１０℃において添加した。この混合物を１０
℃において３０分間撹拌し、次いで周囲温度において３
時間３０分間撹拌した。グリオキシル酸一水和物０．７
４ｇを添加し、周囲温度において１時間撹拌した。ｐＨ
が１になるまで濃塩酸を添加した。酢酸エチルで抽出
し、抽出液を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させ
た。所望の化合物１７．０ｇが得られた。ＩＲスペクトル （ヌジュール法） ＯＨ／ＮＨ領域の複合吸収 Ｃ＝Ｏ １７００ｃｍ-1 芳香族 １６４０−１６１２−１５２６−１４８８ｃｍ-1
【０２２７】例４０：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−４，５−
ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジニウムの分子内塩
【０２２８】工程Ａ：２−クロル−４，５−ビス−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−メトキシ
ベンズアルデヒド及び２−クロル−３，４−ビス−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−５−メトキシ
ベンズアルデヒド ３，４−ビス−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］
−５−メトキシベンズアルデヒド２．１７ｇを水１０ｃ
ｍ3 中に次亜塩酸カルシウム（６５％）１．７６ｇを含
有させた溶液４ｃｍ3 及び塩化メチレン２１．７ｃｍ3
と共に撹拌し、０〜＋５℃において２０分間撹拌を続
け、塩化メチレンで抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥
させ、減圧下で蒸発乾固させた。異性体混合物（比７：
３）２．３４ｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ）： ３．３７：−ＯＣＨ3 ３．７−４．１：中央の複数のＣＨ2 ５．２９〜５．３３：ＯＣＨ3 ３．９１：ＯＣＨ3 ７．５４及び７．３０：Ｈ6 １０．３８及び１０．４０：ＣＨＯ
【０２２９】工程Ｂ：［２−クロル−４，５−ビス−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−メトキ
シ］スチリルカルボン酸エステル及び対応する５−メト
キシ異性体臭化リチウム２．１６２ｇ、テトラヒドロフ
ラン６０ｃｍ3 及びホスホノ酢酸トリフェニル４．０３
ｃｍ3 の＋５〜＋１０℃において撹拌した混合物にトリ
エチルアミン２．９７ｃｍ3 及び次いで前の工程で得ら
れた異性体混合物６．７２ｇをテトラヒドロフラン６０
ｃｍ3 中に含有させた溶液を添加した。得られた混合物
を周囲温度において１６時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固
させた。残渣を塩化メチレン中に取り出し、１Ｎ塩酸で
洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾
固させて、所期の化合物（比７：３の２種の異性体の混
合物）８．８ｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ）： １．３５（ｔ，ｄ）、４．２８（ｑ，ｄ）：ＣＯＯＥｔ ３．３７−３．３８：−ＯＣＨ3 ３．５７（ｍ）−３．８４〜４．０４（ｍ）：中央の複
数のＣＨ2 ３．８８（ｓ）−３．８６（ｓ）：ＯＣＨ3 ５．２４〜５．２８：ＯＣＨ2 ６．３４（ｄ）−６．３８（ｄ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ ８．０３−８．０５（ｄ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ ６．９３−７．３０：芳香族Ｈ
【０２３０】工程Ｃ：［２−クロル−４，５−ビス−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−メトキ
シ］スチリルカルビノール及び対応する５−メトキシ異
性体 前の工程で得られた異性体混合物２．８３ｇを塩化メチ
レン２０ｃｍ3 中に含有させて−７０℃に冷却した溶液
にヘキサン中に１Ｍ濃度の水素化ジイソブチルアルミニ
ウム溶液１１．７ｃｍ3 を添加した。得られた混合物を
−７０℃において２０分間撹拌し、水２ｃｍ3 を添加し
た。２０℃において３０分間撹拌し、次いで乾燥させ、
ろ過し、減圧下で乾固させて、所望の化合物（比７：３
の異性体混合物）１．９５ｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ）： ３．３７−３．３８：−ＯＣＨ3 ３．５４−３．８４−３．９７（ｍ）：中央の複数のＣ
Ｈ2 ３．８７（ｓ）：ＯＣＨ3 （３位置） ４．３４（ｄ）：−ＣＨ2 −ＯＨ ６．２９（ｔ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．９３（ｄ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．１９（ｓ）：芳香族Ｈ
【０２３１】工程Ｄ：［２−クロル−４，５−ビス−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−メトキ
シ］−１，２−エポキシスチリルカルビノール（異性体
Ａ）及び［２−クロル−３，４−ビス−［（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ］−５−メトキシ］−１，２−エ
ポキシスチリルカルビノール（異性体Ｂ） 工程Ｃにおいて得られた異性体混合物４．７８ｇを塩化
メチレン５０ｃｍ3 中に含有させた溶液に＋５℃におい
て、塩化メチレン５０ｃｍ3 中にｍ−クロル過安息香酸
２．７９ｇを含有させた溶液を添加した。得られた混合
物を２０℃において１６時間撹拌し、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液２０ｃｍ3 及び塩化メチレン５０ｃｍ3 を添
加し、次いでデカンテーションし、水で洗浄し、乾燥さ
せ、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカを用いたク
ロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとアセトンと
の比８５：１５の混合物）にかけて、異性体Ａ２．１２
ｇ及び異性体Ｂ７１６ｍｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ）： ３．０７（ｔ，ｄ）：
【化４８】 ３．３７−３．３８（ｓ）：ＯＣＨ3 ３．５７−３．８３−３．９７（ｍ）：中央の複数のＣ
Ｈ2 ３．８８（ｓ）：ＯＣＨ3 （３位置） ３．８３−４．０６（ｄｄｄ）：−ＣＨ2 −ＯＨ ４．１９（ｄ，Ｊ＝２）：
【化４９】 ５．２−５．２６（ｓ）：ＯＣＨ2 １．９４（ｄ，ｄ，Ｊ＝５．５−７．５）：ＯＨ
【０２３２】工程Ｅ：［２−クロル−４，５−ビス−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−メトキシ
フェニル］クロル酢酸ジフェニルメチル ａ）エポキシドの開環 塩化銅１．３０６ｇ、テトラヒドロフラン２０ｃｍ3 及
び塩化リチウム１ｇから＋５℃において調製した溶液を
５分間撹拌し、次いでこの溶液にテトラヒドロフラン１
０ｃｍ3 中に上記工程Ｄにおいて得られた異性体Ａのエ
ポキシド２．０５５ｇを含有させた溶液を２０℃におい
て添加し、２０℃において５時間撹拌し、水１０ｃｍ3
を添加し、次いでデカンテーションし、洗浄し、乾燥さ
せ、減圧下で蒸発乾固させた。中間体のジオール２．０
９ｇが得られた。 ｂ）酸化 上記ジオール２．０３５ｇ、四塩化炭素６ｃｍ3 及びア
セトニトリル６ｃｍ3を含有させた溶液に＋５℃〜＋１
０℃において、水９ｃｍ3 、過沃素酸ナトリウム３．７
９ｇ及び水和塩化ルテニウム（Ｒｕ３５〜４０％）５０
ｍｇを添加し、得られた混合物を２０℃において１時間
撹拌し、塩化メチレン２０ｃｍ3 及び水１０ｃｍ3 を添
加し、次いでデカンテーションし、洗浄し、乾燥させ、
減圧下で蒸発乾固させた。中間体の酸１．８ｇが得られ
た。 ｃ）エステル化 上記生成物１．８ｇを塩化メチレン２０ｃｍ3 中に含有
させた溶液にジフェニルジアゾメタン７９０ｍｇを添加
した。この混合物を２０℃において１時間撹拌し、減圧
下で濃縮乾固させた。シリカを用いたクロマトグラフィ
ー（溶離剤は塩化メチレン比９：１）にかけた後に、所
望の化合物１．５２５ｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ）： ３．３４−３．３７：ＯＣＨ3 ３．４７−３．５７−３．７４−３．９７（ｍ）：中央
の複数のＣＨ2 ３．８７（ｓ）：３−メトキシ ５．１２−５．２４：ＯＣＨ2 ５．９４：Ｃ−ＣＨＣｌ−ＣＯＯ− ６．８９（ｓ）：ＣＯＯ−ＣＨ
【０２３３】工程Ｆ：アミノキシ［２−クロル−４，５
−ビス−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−
メトキシフェニル］酢酸ジフェニルメチル ａ）フタルイミドキシ化 前の工程で得られた生成物１．４８ｇ、ジメチルホルム
アミド７．５ｃｍ3 、酢酸カリウム３６３ｍｇ及びＮ−
ヒドロキシフタルイミド６０４ｍｇを一緒に５時間撹拌
した。 ｂ）ヒドラジノリシス ヒドラジン水和物１８０マイクロリットルを２０℃にお
いて添加し、２０℃において２０分間撹拌し、フタリル
ヒドラジドを分離し、アセトニトリルで洗浄し、有機画
分を蒸発乾固させた。シリカを用いたクロマトグラフィ
ー（溶離剤は塩化メチレンと酢酸エチルとの比３：１の
混合物）にかけて、所望の化合物１．１１ｇが得られ
た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ）： ３．３３−３．３７（ｓ）：ＯＣＨ3 ３．４４−３．５７−３．７１−３．９７（ｍ）：中央
の複数のＣＨ2 ３．８８（ｓ）：３−メトキシ ５．０９及び５．２３：ＯＣＨ2 ５．７３（ｓ）：−Ｏ−ＣＨ−ＣＯＯ− ５．８４：ＮＨ2 ６．９１（ｓ）−６．９４：ＣＯＯ−ＣＨ−φ2 ７．０７〜７．３５：芳香族
【０２３４】工程Ｇ：［［［１−［２−クロル−４，５
−ビス−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−
メトキシフェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメ
トキシ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェ
ニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸 上記工程Ｆで得られた生成物１．１ｇから出発してオキ
ソ−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾー
ル−４−イル］酢酸（ベルギー特許第８６４８２８号に
記載）８３５ｍｇを用いて例１の工程Ｅにおけるように
操作を実施した。生成物を単離せず、そのまま次の工程
に用いた。
【０２３５】工程Ｈ：７β−［［［［［１−［２−クロ
ル−４，５−ビス−［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］−３−メトキシフェニル］−２−オキソ−２−（ジ
フェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イ
ル］アセチル］アミノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル−
１−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸
４−メトキシベンジル 上記工程Ｇで得られた粗生成物から出発して７β−アミ
ノ−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニル］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベンジル
塩酸塩（ヨーロッパ特許第０３３３１５４号）７８１ｍ
ｇを用いて例１の工程Ｆにおけるように操作を実施し
た。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化
メチレンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）にかけた
後に、所望の化合物１．３６ｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ）： ３．２５−３．２９−３．３６−３．３７−３．８１：
ＯＣＨ3 ３．２〜４．０：−ＳＣＨ2 −、Ｃ−ＣＨ2 −Ｃｌ、中
央の複数のＣＨ2 ４．９４〜５．２５：ＣＯＯＣＨφ2 、ＮＨ−ＣＨ−Ｃ
Ｈ−Ｓ、ＣＨ2 Ｏ ５．７５（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （ΔＺ） ５．９（ｍ）：ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ ６．２８（ｄ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （ΔＺ） ６．８〜７．１５：芳香族及びチアゾールのＨ5
【０２３６】工程Ｉ：７β−［［［［［１−［２−クロ
ル−４，５−ビス−［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］−３−メトキシフェニル］−２−オキソ−２−（ジ
フェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イ
ル］アセチル］アミノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−
１−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸
４−メトキシベンジル 上記工程で得られた生成物１．３３ｇから出発して例１
の工程Ｇにおけるように操作を実施した。シリカを用い
たクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンと酢酸エ
チルとの比９：１の混合物）にかけた後に、所望の化合
物９９０ｍｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ）： ３．２４（ｓ）−３．２６（ｓ）−３．３５（ｓ）−
３．３６（ｓ）：２個のＯＣＨ3 ３．２〜４．０（ｍ）：−ＳＣＨ2 −Ｃ及び中央の複数
のＣＨ2 ３．８（ｓ，ｄ）、３．８５−３．８８（ｓ）：２個の
＝Ｃ−ＯＣＨ3 ４．９〜５．０７（ｍ）、５．１８〜５．２５（ｍ）：
ＯＣＨ3 ４．９７−５．０２（ｄ）：ＣＨ−ＣＨ−Ｓ− ５．８７（ｄｄｄ）：ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ ６．５１−６．５３（ｓ）：＝ＮＨ−Ｏ−ＣＨ＝ ６．７９−６．８０（ｓ）：チアゾールのＨ5 ６．８４〜７．３７（ｍ）：芳香族、他のＣＨ＝Ｃ及び
ＣＯＯ−ＣＨ−φ2 ７．７８−８．３（ｄ）：−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ
【０２３７】工程Ｊ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２−クロル−４，５−ビス−［（２−
メトキシエトキシ）メトキシ］−３−メトキシフェニ
ル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチ
ル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）
アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−
２−［（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−３−イル］−２−プロペニル］イ
ミダゾ［１．２−ａ］ピリジニウム 上記工程で得られた生成物７３５ｍｇから出発してイミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン２６０マイクロリットルを
用いて例１の工程Ｈにおけるように操作を実施して、所
期の化合物７５０ｍｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ）： ３．１４〜３．３８：Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ＝、Ｃ−Ｏ−ＣＨ
3 ３．７８−３．７９−３．８５−３．８７：＝Ｃ−ＯＣ
Ｈ3 ３．３〜４．０：中央の複数のＣＨ2 ４．９〜５．０２：ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ− ５．８（ｍ）：＝ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ ６．２７（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （ΔＥ） ６．５３−６．５４：＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ ６．７６〜７．３：ＣＯＯ−ＣＨ−φ2 、−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ2 及び芳香族 ７．６〜９．１０：イミダゾピリジン
【０２３８】工程Ｋ：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−４，５−
ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１．
２−ａ］ピリジニウムの分子内塩 上記工程で得られた生成物７５０ｍｇから出発して例１
の工程Ｉにおけるように操作を実施して、所望の化合物
４６３ｍｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）： ５．１２（ｄ、ｄ）：＝ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ− ５．２８〜５．３ ：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７４（ｍ） ：＝ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ ５．７５ ：＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ− ６．２３（ｍ） ：＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ− ６．７８（ｓ） ：チアゾールＨ5 ６．８４（ｄ，Ｊ＝１５）：＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−（Δ
Ｅ） ７．３６ ：ＮＨ2 ７．５８〜８．９３：イミダゾピリジン ９．５５ ：易動性Ｈ
【０２３９】例４１：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−３，４−
ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジニウムの分子内塩 例４０の工程Ｄにおいて得られた異性体Ｂから出発して
例４０の工程Ｅ〜Ｋにおけるように操作して、所望の化
合物が得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）： ３．５〜３．７（ｍ）：Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ＝ ３．７３−３．７４（ｓ）：ＯＣＨ3 ５．１８：ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ ５．２９：−ＣＨ2 Ｎ+ ５．７９（ｄｄｄ）：ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ− ５．８３−５．８５（ｓ）：＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝ ６．２５（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ− ６．６（ｓ）−６．７８（ｓ）−６．８２（ｓ）：芳香
族、チアゾールＨ5 ６．８８（ｄ，ｄ，Ｊ＝１６）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2
（ΔＥ） ７．５８〜８．９６（６Ｈ）：イミダゾピリジン
【０２４０】例４２：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−４，５−
ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの
分子内塩
【０２４１】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−［２−クロル−４，５−ビス−［（２−
メトキシエトキシ）メトキシ］−３−メトキシフェニ
ル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチ
ル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）
アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−
２−［（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−３−イル］−２−プロペニル］キ
ノリニウム 例４０の工程Ｉで得られた生成物７００ｍｇから出発し
てキノリン２８２マイクロリットルを用いて例４０の工
程Ｊにおけるように操作を実施した。所望の化合物７０
６ｍｇが得られた。
【０２４２】工程Ｂ：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−４，５−
ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの
分子内塩 上記工程Ａで得られた生成物６９０ｍｇから出発して例
４０の工程Ｋにおけるように操作を実施した。所望の化
合物４３４ｍｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）： ３．４〜３．８（ｍ）：Ｓ−ＣＨ2 − ３．６５−３．７３（ｓ）：＝Ｃ−ＯＣＨ3 ５．１−５．１４（ｄ）：−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ− ５．７３：−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ− ５．７５（ｓ）：＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝ ５．８９（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７５−６．７６−６．７８−６．７９（ｓ）：チア
ゾールＨ5 、芳香族Ｈ ６．３５（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ΔＥ） ６．９７（ｄｌ、Ｊ＝１６）：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Δ
Ｅ） ８．０７〜９．５８（７Ｈ）：キノリン ９．５３：−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ− ７．３５−９．２４−１３．０：易動性Ｈ
【０２４３】例４３：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−３，４−
ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの
分子内塩
【０２４４】工程Ａ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［１−（２−クロル−３，４−ジヒドロキシ−
５−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（ジフェニ
ルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリ
フェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセ
チル］アミノ］−２−［（４−メトキシベンジルオキ
シ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２
−プロペニル］キノリニウム 例４１の工程Ｅで得られた生成物４５０ｍｇから出発し
て例４０の工程Ｊにおけるように操作を実施して、所望
の化合物４４０ｍｇが得られた。
【０２４５】工程Ｂ：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−３，４−
ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの
分子内塩 上記工程Ａで得られた生成物４４０ｍｇから出発して例
４０の工程Ｋにおけるように操作を実施して、所望の化
合物２５６ｍｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）： ３．４８〜３．８４（ｍ）：Ｓ−ＣＨ2 ３．７１−３．７３（ｓ）：＝Ｃ−ＯＣＨ3 ５．１７（ｄ，ｄ）：−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ ５．８（ｍ）：−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ− ５．８２−５．８４（ｓ）：Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝ ５．８８（ｍ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 − ６．３８（ｄ，ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．９７（ｄ，ｄ、Ｊ＝１６）：−ＣＨ＝ＣＨ−（Δ
Ｅ） ６．５９（ｓ）−６．７７（ｓ）−６．８１（ｓ）：チ
アゾールＨ5 、芳香族 ８．０６〜９．５８：キノリン（７Ｈ） ９．５３−９．６４（ｄ）：−ＣＯ−ＮＨ− ７．５４（ｍ）−９．２５（ｍ）−１３．７０（ｍ）：
易動性Ｈ
【０２４６】例４４：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ（Ｓ* ））］］−１−［３−［７−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−（３，４−ジヒ
ドロキシ−５−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子
内塩 例３において得られた生成物１０ｍｇを MICROBONDAPAC
K-C18 カラムを用いたクロマトグラフィー｛溶離剤は水
（トリフルオル酢酸含有、ｐＨ２．７）とアセトニトリ
ル（トリフルオル酢酸０．０２５％を含有）との比８
６：１４の混合物｝にかけて、所期の（Ｓ）異性体１．
５ｍｇ及び（Ｒ）異性体１．５ｍｇが得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）： ３．４０〜３．６０（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１３（ｄ、Ｊ＝５）：Ｈ6 ５．７７（ｄｄ、Ｊ＝５及び８）：Ｈ7 （交換後ｄ） ５．３２（ｓ）：φ−ＣＨ−Ｏ ５．８７（ｍ）：ＣＨ2 Ｎ+ ６．３１（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．００（ｄ、Ｊ＝１６）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７７（ｓ）：チアゾールＨ5 ６．７２（ｍ）：Ｈ4'、Ｈ6' ７．２５（ｓ）：易動性２Ｈ ８．０６（ｄｄ、Ｊ＝７及び８）及び８．２８（ｄｄ
ｌ、Ｊ＝７及び９）：Ｈ6"、Ｈ7" ８．２２（ｄｄ、Ｊ＝６及び８）：Ｈ3" ８．５０（ｄ、Ｊ＝８）及び８．５５（ｄ、Ｊ＝９）：
Ｈ4"及びＨ5" ９．３３（ｄ、Ｊ＝８）：Ｈ8" ９．５７（ｄ、Ｊ＝６）：Ｈ2"
【０２４７】例４５：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ（Ｒ* ））］］−１−［３−［７−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−（３，４−ジヒ
ドロキシ−５−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子
内塩 例４４におけるクロマトグラフィーの際に単離されたＲ
異性体。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）： ３．３９〜３．７５（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１６（ｄ、Ｊ＝５）：Ｈ6 ５．３２（ｓ）：φ−ＣＨ−Ｏ ５．７４（ｄｄ、Ｊ＝５及び８）：Ｈ7 ５．８８（ｍ）：ＣＨ2 Ｎ+ ６．３６（ｄｔ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．９９（ｄ、Ｊ＝１６）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７３（ｍ）（３Ｈ）：チアゾールＨ5 並びにＨ2'及
びＨ6' ７．２６（ｓ）：易動性２Ｈ ８．０７（ｔ、Ｊ＝８）及び８．２８（ｔ、Ｊ＝８）：
Ｈ6"及びＨ7" ８．２２（ｄｄ、Ｊ＝６及び８）：Ｈ3" ８．５０（ｄ、Ｊ＝８）及び８．５５（ｄ、Ｊ＝９）：
Ｈ5"及びＨ4" ９．３３（ｄ、Ｊ＝８）：Ｈ8" ９．５９（ｄ、Ｊ＝６）：Ｈ2" ９．５９（ｄ，ｍ）：ＣＯＮＨ−ＣＨ ９．１４（ｓ）：易動性１Ｈ
【０２４８】例４６：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）（Ｓ* ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジク
ロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］−４−（メチル
チオ）ピリジニウムの分子内塩 これは例１４の化合物の分割された異性体に相当する。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）： ２．７１（ｓ）：φ−ＳＭｅ 約３．５７：＝Ｃ−ＣＨ2 Ｓ ５．１５〜５．２５：Ｈ6 及びＮ+-ＣＨ2 −ＣＨ＝ 約５．８０（ｓｌ）：Ｏ−ＣＨ−φ ６．２５（ｍ）：ＣＨ−ＣＨ2 約６．９８（ｄ）：＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ ６．８１（ｓ）：チアゾールＨ5 ７．００：Ｈ6 ７．３２（ｌ）２Ｈ：ＮＨ2 ７．９６−８．７０（ｄ）：ピリジンのＨ ９．５８（ｄ）：−ＣＯＮＨ−ＣＨ ９．８４（ｓ）−９．９５（ｓ）：ＯＨ １３．２８−１３．７８：他の易動性Ｈ
【０２４９】例４７：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）（Ｓ* ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジク
ロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，
２ａ］ピリジニウムの分子内塩ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）： ５．１５（ｄ、Ｊ＝５）：Ｈ6 ５．２９５（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７９（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−φ ５．７９（ｄｄ、交換後ｄ）：Ｈ7 ６．２４（ｄｔ、Ｊ＝１５．５及び６．５）：＝ＣＨ−
ＣＨ2 、ほぼ３／４Ｈ ６．８１（ｓ）−６．９９（ｓ）：チアゾールＨ5 、芳
香族１Ｈ ６．８６（ｄ、Ｊ＝１５．５）：＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ ７．５８（ｔ）−８．０６（ｔ）：Ｈ5'、Ｈ6' ８．２０（ｄ）：Ｈ7' ８．９６（ｄ）：Ｈ4' ８．２８（ｄ）−８．４４（ｄ）：Ｈ2'、Ｈ3' ９．５６（ｄ）：ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ ７．３５（ｍ）：ほぼ２Ｈ ９．８７（ｓｌ）：１Ｈ ９．９６（ｓｌ）：１Ｈ、易動性Ｈ
【０２５０】例４８：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）（Ｒ* ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジク
ロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，
２ａ］ピリジニウムの分子内塩ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）： ５．１５（ｄ、Ｊ＝５）：Ｈ6 ５．２７（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７８（ｄ、Ｊ＝５）：Ｈ7 ５．８１（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−φ、ほぼ１．７Ｈ ６．２４（ｄｔ、Ｊ＝１６及び６）：＝ＣＨ−ＣＨ2 、
ほぼ０．８５Ｈ ６．８４（ｓ）−６．９９（ｓ）：ほぼ１．７Ｈ、Ｈ5
及び芳香族１Ｈ ６．８５（ｄ、Ｊ＝１６）：＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ ７．５７（ｄｄ、Ｊ＝６及び７）：Ｈ5' ８．０５（ｄｄ、Ｊ＝７及び８．５）：Ｈ6' ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．５）：Ｈ7' ８．９４（ｄ、Ｊ＝６）：Ｈ4' ８．２６（ｄ、Ｊ＝２）−８．４２（ｄ、Ｊ＝２）：Ｈ
2'、Ｈ3'
【０２５１】適宜中間体から出発して前記の例に記載し
た態様と同様の態様で操作して、下記の化合物を得た。例４９ ：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β（Ｚ）］］−
１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキ
シフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２−
プロペニル］キノリニウムの分子内塩ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５２（ｄ）−３．７０：ＣＨ2 Ｓ ３．７２−３．７４：Ｃ−ＯＭｅ ５．１５（ｄ，分割）：Ｈ6 ５．５７（ｄｄ）−５．８０（ｍ）：Ｈ7 ５．８３−５．８７：−Ｏ−ＣＨ−ＣＯ− ５．７０〜６．０：ＣＨ2 −Ｎ+ ６．４２（ｄ，分割）−６．７５（ｄ，分割）：芳香族
Ｈ ６．４０（ｍ）−６．９９（ｄ、分割、Ｊ＝約１６）：
エチレン（ΔＥ） ６．７８−６．８２：チアゾールＨ5 ８．０７（ｔ）−８．２６：Ｈ3'、Ｈ6'、Ｈ7' ８．５３（ｄ）−８．５６（ｄ）−９．３４（ｄ）：Ｈ
4'、Ｈ5' ９．５３（ｄ）：Ｈ8' ９．４５（ｄ）−９．５６（ｄ）：−ＮＨ−ＣＯ− ７．４５及び８．８４：易動性Ｈ
【０２５２】例５０：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキシ
−４−メトキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニウムの分子内塩ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ） ３．５４（ｄ）−約３．６８（ｄ）：＝Ｃ−ＣＨ2 Ｓ ５．１８（ｍ）：Ｈ6 ５．７６（ｍ）−５．９６（ｍ）：Ｈ7 ５．７２（ｓ）−５．７４（ｓ）：φ−ＯＭｅ ５．６７（ｍ）：ＣＨ2 −ＣＨ＝ ５．８３（ｓ）−５．８７（ｓ）：Ｃ−ＣＨ−Ｏ− 約６．８０（ｓ、分割）：チアゾールＨ ６．４２（ｍ）−６．７３（ｍ）：Ｈ5 、Ｈ6 ６．３０（ｍ）−７．１５（ｄ、分割）：＝Ｃ−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ（ΔＥ） ７．８８（ｄ）：Ｈ3' ８．２９（ｄ）：Ｈ2' ８．１５（ｍ）：Ｈ5' ９．０８（ｄ）：Ｈ4' ９．２２（ｄ）：Ｈ6' ９．４４（ｄ）−９．５３（ｄ）：＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨ ７．４４（ｍ）−８．６０〜８．９０：易動性Ｈ
【０２５３】例５１：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジヒドロキシ
−４−メトキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジニウムの分子内塩ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ７．３５（ｍ）−８．６９（ｍ）−８．８２（ｍ）：易
動性Ｈ ３．５２（ｍ）−約３．７０（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ３．７４（ｓ）−３．７５（ｓ）：ＣＨ3 Ｏ−φ ５．１５（ｄ、分割）：Ｈ6 ５．７４（ｄｄ、交換後ｄ）−５．８１（ｄｄ、交換後
ｄ）：Ｈ7 ５．２９（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．８３（ｓ）−５．８６（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−φ ６．２５（ｍ）−６．９０（ｄ、分割）：ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ2 ６．４３（ｄ）：Ｈ6' ６．７２〜６．８０（ｍ）：Ｈ5'及びチアゾールＨ5 ７．５８（ｔ）：Ｈ5" ８．０６（ｔ）：Ｈ6" ８．２１（ｄ）−８．９６（ｄ）：Ｈ4"、Ｈ7" ８．２９（ｓｌ）：Ｈ3" ８．４４（ｓｌ）：Ｈ2" ９．４４（ｄ）−９．５４（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ
【０２５４】例５２：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３，４−トリヒド
ロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウ
ムの分子内塩ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５４（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１５（ｄ）：Ｈ6 ５．８２（ｍ）：Ｈ7 及びＯ−ＣＨ−φ ５．２８（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．２６（ｍ）：ＣＨ＝ ６．５〜７．４（ｍ）：芳香族６Ｈ ７．５８（ｔ）：Ｈ5' ８．０６（ｔ）：Ｈ6' ８．２０（ｄ）、８．９６（ｄ）：Ｈ4'、Ｈ7' ８．２９（ｓｌ）−８．４４（ｓｌ）：Ｈ2'、Ｈ3' ９．４１（ｄ）−９．５３（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ ８．６８（ｍ）−９．２７（ｍ）−７．３６（ｍ）：易
動性Ｈ
【０２５５】例５３：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジフルオル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジニウムの分子内塩工程Ａ ：沃化１−［３−［７β−［［［［［１−［２，
３−ジフルオル−４，５−ビス［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェ
ニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］−［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イ
ル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシベンジ
ルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ニウム ２，３−ジフルオル−６−メトキシフェノールから出発
して製造した６００ｍｇの７β−［［［［［１−［２，
３−ジフルオル−４，５−ビス［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェ
ニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］−［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イ
ル］アセチル］アミノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−
１−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸
４−メトキシベンジルより出発し、０．２１５ｃｃのイ
ミダゾ（１，２−ａ）ピリジンを使用して、例１の工程
Ｈにおけるように実施し、シリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：塩化メチレン−メタノール（９５−５））し
た後、５３４ｍｇの所望化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．１７（ｓ），３．２５（ｓ），３．３５（ｓ），
３．３６（ｓ）：ＯＣＨ3 ３．７８，３．７９：φ−ＯＭｅ ３．３０〜４．００：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ及び＝Ｃ
−ＣＨ2 Ｓ ４．９３（ｍ）：Ｈ6 ５．７６〜５．８９：Ｈ7 ４．９８〜５．３５：ＯＣＨ2 Ｏ及びＣＯＯＣＨ2 −φ ６．２８（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 （Ｅ） ６．３４（ｓ），６．３６（ｓ）：Ｃ−Ｃ−φ ６．７６（ｓ），６．７７（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．８５〜７．３５：フェニル基，ＣＯＯＣＨ−φ2 ７．８７（ｍ）（１Ｈ），８．０４（ｔ）（１Ｈ），
８．３９（ｄ）（分割１Ｈ），８．６１（ｄ）（分割１
Ｈ），９．０９（ｔ）（１Ｈ）：イミダゾピリジン ７．７３，８．１９：ＣＯＮＨ工程Ｂ ：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β（Ｚ）］］−
１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（２，３−ジフルオル−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］
−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウ
ムの分子内塩 上記工程Ａで得た１９１ｍｇの化合物と１０％のアニソ
ールを含む２ｃｃのトリフルオル酢酸より出発して、例
１の工程Ｉにおけるように実施して、６６ｍｇの所期化
合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） 約３．７０（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．０９（ｄ）−５．１４（ｄ）：Ｈ6 ５．２９（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．５８（ｓ）−５．５９（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−φ ５．７２（ｍ）：Ｈ7 ６．２２（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．６８（ｍ）：Ｈ6' ６．７７（ｓ）−６．７８（ｓ）：チアゾールＨ5 ６．８５（ｄ、Ｊ＝１６）：＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ− ７．５８（ｔ）−８．０６（ｔ）：Ｈ5"、Ｈ6" ８．１９（ｄ）−８．９６（ｄ）：Ｈ4"、Ｈ7" ８．２８（ｍ）−８．４４（ｓｌ）：Ｈ2"、Ｈ3" ７．３２（ｍ）、９．５〜９．９（ｍ）：易動性Ｈ
【０２５６】例５３の出発時で使用した７β−
［［［［［１−［２，３−ジフルオル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２
−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキ
シ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］
チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−３−
［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−２−カルボン酸４−メトキシベンジルの製造工程Ａ ：２，３−ジフルオル−６−メトキシフェノール １２５ｇの３，４−ジフルオルアニソールと５０ｃｃの
１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液から出発し
て、例３９の製造例におけるように操作を行い、−７２
℃で、次いで９２．４ｃｃの硼酸トリメチル、５００ｃ
ｃの塩酸を使用して実施し、１２０ｇの中間体化合物を
得た。これに４４０ｃｃの３０％過酸化水素を反応させ
た。８２．４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝４６．６
℃。工程Ｂ ：２，３−ジフルオル−４−ヒドロキシ−５−メ
トキシベンズアルデヒド 工程Ａで得た４７ｇの化合物を１００ｃｃのエタノール
に溶解してなる溶液を、６２ｇのジメチルアミン（４０
％水溶液）、３７５ｃｃのホルマリン及び２９０ｃｃの
エタノールに溶解してなる溶液に約１５分間で滴下す
る。反応混合物を３時間加熱還流し、溶媒を除去し、残
留物を４００ｃｃのエーテルで溶解し、生成物を分離
し、５１．３ｇの中間体メチル化ジメチルアミノ誘導体
を得た。これを５００ｃｃの塩化メチレン−メタノール
混合物（５０−５０）に溶解し、次いで２５０ｃｃの沃
化メチルを添加する。周囲温度で１６時間撹拌し、次い
でろ過し、８８ｇの中間体第四アンモニウムを集める。
Ｍｐ＝１４０℃。この中間体生成物を２５０ｃｃの酢
酸、２５０ｃｃの水及び１５０ｇのヘキサメチレンテト
ラミンを含有する混合物中で３時間加熱還流する。６３
ｃｃの濃塩酸を添加し、次いで２０分間還流撹拌し、反
応媒体を冷却し、酢酸エチルで抽出し、３３．２ｇの所
期アルデヒドを得た。
【０２５７】工程Ｃ：２，３−ジフルオル−４，５−ビ
ス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデ
ヒド 工程Ｂで得た３６．６ｇの化合物、２１４ｃｃのジイソ
プロピルエチルアミン及び９２ｃｃのクロル（２−メト
キシエトキシ）メタンから出発して、製造例３の工程Ｃ
におけるように操作を行う。６５．４ｇの所期化合物を
得た。Ｒｆ＝０．４（塩化メチレン−アセトン９−
１）。工程Ｄ ：２，３−ジフルオル−４，５−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］スチリルカルボキシレート 上記工程Ｃで得た６５．４ｇのアルデヒドを使用して例
４０の工程Ｂにおけるように操作を行う。１０３ｇの粗
生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：塩化メチレン−酢酸エチル９−１）し、４４．３
ｇの所期化合物を得た。工程Ｅ ：２，３−ジフルオル−４，５−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］スチロール ４４．３ｇの工程Ｄで得たエステル及び２３０ｃｃの１
モル水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液か
ら出発して、例４０の工程Ｃにおけるように操作を行
う。３２ｇの所期化合物を集めた。工程Ｆ ：２，３−ジフルオル−４，５−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］（１，２−エポキシ）スチ
ロール 工程Ｅで得た３２ｇの化合物から出発して例４０の工程
Ｄにおけるように操作を行う。３３．５ｇの所期化合物
を得た。Ｒｆ＝０．１４（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ８
−２）。
【０２５８】工程Ｇ：［２，３−ジフルオル−４，５−
ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］
クロル酢酸ジフェニルメチル 工程Ｆで得た３３．５ｇのエポキシドから出発して操作
を行う。１５．６ｇの中間体ジオールを得た。同様にし
て製造した１６．６ｇのクロルジオールを３２．７８ｇ
の過沃素酸ナトリウム及び４２４ｍｇの塩化ルテニウム
水和物と反応させた。１５．６ｇの中間体酸を得た。こ
れを７．５ｇのジフェニルジアゾメタンと反応させて２
１ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．４（ＣＨ2 Ｃｌ2
−ＡｃＯＥｔ８−２）。工程Ｈ ：アミノキシ［２，３−ジフルオル−４，５−ビ
ス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］酢
酸ジフェニルメチル 上記工程Ｆで得た２０ｇの塩素化誘導体から出発して例
４０の工程Ｆにおけるように操作を行う。１３ｇの所期
化合物を得た。Ｒｆ＝０．２（ＡｃＯＥｔ−ＣＨ2 Ｃｌ
2 １−３）。
【０２５９】工程Ｉ：［［１−［２，３−ジフルオル−
４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フ
ェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エ
チル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸 上記工程Ｈで得た１２ｇの化合物から出発し、９．４５
ｇのオキソ［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チ
アゾール−４−イル］酢酸（ベルギー特許第８６４８２
８号に記載）を使用して、例１の工程Ｅにおけるように
操作を行う。生成物は単離せず、そのまま次の工程で処
理する。工程Ｊ ：７β−［［［［１−［２，３−ジフルオル−
４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フ
ェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エ
チル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミ
ノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニル］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル 工程Ｉで得た粗生成物から出発し、１２．８９ｇの７β
−アミノ−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ「４．
２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシ
ベンジル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願第０３３３１５４
号に記載）を使用して、例１の工程Ｆにおけるように操
作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化
メチレン−酢酸エチル９−１）した後、１４ｇの所期化
合物を得た。Ｒｆ＝０．２３（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥ
ｔ９−１）。工程Ｋ ：７β−［［［［［１−［２，３−ジフルオル−
４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フ
ェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エ
チル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミ
ノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル ６ｇの上記工程で得た化合物から出発して、例１の工程
Ｇにおけるように操作を行う。シリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル９−１）した
後、５ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．２７（ＣＨ2
Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ９−１）。
【０２６０】例５４：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジフルオル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内
塩 ７５０ｍｇの前記のように製造した沃素化誘導体とキノ
リンより出発して例５３の工程Ａ及びＢにおけるように
操作を行い、得られた４２０ｍｇの中間体第四級塩を１
０％のアニソールを含有する４ｃｃのトリフルオル酢酸
と反応させ、２２０ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．４５（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．０９（ｄ）−５．１４（ｄ）：Ｈ6 ５．７２（ｍ）：Ｈ7 ５．５８（ｓ）−５．５９（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．８８（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ６．３４（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．９４（ｄ、Ｊ＝１６）−６．９７（ｄ、Ｊ＝１
６）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．６７（ｍ）：Ｈ6" ６．７６（ｓ）−６．７７（ｓ）：チアゾールＨ5 ８．０７（ｍ）−８．２６（ｍ）−８．５３（ｍ）−
９．３４（ｄ）−９．５７（ｄ）：キノリン ７．３２（ｍ）−９．５〜９．９（ｍ）：易動性Ｈ
【０２６１】例５５：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ））］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル
−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］ピリジニウムの分子
内塩工程Ａ ：沃化１−［３−［７β−［［［［［１−［２，
５−ジフルオル−３，４−ビス［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェ
ニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］−［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イ
ル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシベンジ
ルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］ピリジニウム 例３９の工程Ｇにおけるようにして得た７１３ｍｇの７
β−［［［［［１−［２，５−ジフルオル−３，４−ビ
ス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−
２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキ
シ］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−３−
［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−２−カルボン酸４−メトキシベンジルを２０５
ｍｇのピリジン及び１０ｃｃの塩化メチレンと混合す
る。溶媒を蒸発させ、１時間撹拌する。エーテルで溶解
し、１時間撹拌し、結晶化した生成物を分離し、エーテ
ルで洗浄し、１６時間減圧乾燥する。シリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール（９５
−５））した後、１０６ｍｇの所望化合物を得た。Ｒｆ
＝０．２。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．３３−３．３４（ｓ）：Ｃ−Ｏ−ＣＨ3 ３．５４〜３．９２（ｍ）：中央のＣＨ2 ３．３０−３．８０：ＣＨ2 Ｓ ３．７９（ｓ）：Ａｒ−Ｏ−ＣＨ3 ４．９７（ｄｄ）：Ｈ6 セファロ ５．８０〜５．９１（ｄ）交換後：Ｈ7 セファロ ６．２８（ｍ）−６．４７（ｄｔ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 Ｎ
+ ６．３２（ｓ）−６．３８（ｓ）：Ａｒ−ＣＨＯ−ＣＯ
2 ７．９４−８．２４（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ ８．０２〜９．２３（ｓ）：ピリジン ６．７５−７．４０（ｍ）：芳香族、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
2 、ＣＯ2 −ＣＨ−φ2 ５．５５−５．７５：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．２４（ｍ）：ＯＣＨ2 Ｏ，ＡｒＣＨ2 −ＯＣ工程Ｂ ：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β（Ｚ））］］
−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル−３，４−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］ピリジニウムの分子内塩 工程Ａで得た９８ｍｇの化合物を１０％のアニソールを
含有する３ｃｃのトリフルオル酢酸中で周囲温度で２時
間撹拌する。溶液を７５ｃｃのエーテル中に注ぎ、１時
間撹拌する。結晶化生成物を分離し、エーテルで洗浄
し、１６時間減圧乾燥する。４６ｍｇの所期化合物を得
た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ） ３．５８（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１８（ｄ，ｄ）：Ｈ6 ５．７９（ｍ）：Ｈ7 ５．４１（ｓｌ）：ＣＨ2 Ｎ+ ５．６４（ｓ）−５．６５（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−Ｃ＝ ６．３０（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１６）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７０（ｄｄ）：Ｈ6' ６．７８（ｓ）−６．８０（ｓ）：チアゾールＨ5 ８．１８（ｍ）：Ｈ3"、Ｈ5" ８．６３（ｍ）：Ｈ4" ９．０５（ｄ）：Ｈ2"、Ｈ6" ９．３５（ｄ）−９．６２（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ ７．３３（ｍ）−９．８０（ｍ）：易動性Ｈ
【０２６２】例５６：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ））］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル
−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリンジニウムの分子内塩 ２．００８ｇの相当する沃素化誘導体と８４３ｍｇの
２，３−シクロペンテノピリジンとから出発して例５５
の工程Ａにおけるように操作を行い、１．７ｇの相当す
る中間体第四級塩を得た。次いで、この６５６ｍｇを例
５５の工程Ｂにおけるように１０％のアニソールを含有
する７ｃｃのトリフルオル酢酸と反応させて、所期化合
物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ２．２４（ｍ）：６’位置のＣＨ2 ３．１４（ｍ）−３．３７（ｍ）：５’及び７’位置の
ＣＨ2 ３．５６（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１５（ｄ）−５．１８（ｄ）：Ｈ6 ５．７９（ｍ）：Ｈ7 ５．３３（ｄ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．６３（ｓ）−５．６５（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−φ ６．２３（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．８５（ｄ）−６．８８（ｄ、Ｊ＝１６）：ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ2 ６．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５及び６）：Ｈ6" ６．７８（ｓ）−６．８１（ｓ）：チアゾールＨ5 ７．９１（ｍ）：Ｈ3' ８．４３（ｄ、Ｊ＝８）：Ｈ4' ８．７６（ｄ、Ｊ＝６）：Ｈ2' ９．５４（ｄ）−９．６３（ｄ）：ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ ７．３５（ｍ）−９．８５（ｍ）：易動性Ｈ
【０２６３】例５７：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ））］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル
−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子
内塩工程Ａ ：沃化１−［３−［７β−［［［［［１−［２，
５−ジフルオル−３，４−ビス［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェ
ニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］−［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イ
ル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシベンジ
ルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］キノリニウム ９４５ｍｇの相当する沃素化誘導体及び４３０ｍｇのキ
ノリンから出発して例５５の工程Ａにおけるように操作
を行う。８２１ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．２
（塩化メチレン−メタノール９５−５）。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ３．３２−３．３４−３．３５（ｓ）：Ｃ−Ｏ−ＣＨ3 ３．５４−３．９１（ｍ）：中央のＣＨ2 及びＣＨ2 Ｓ ３．７９（ｓ）：Ａｒ−Ｏ−ＣＨ3 ４．９３（ｄｄ）：Ｈ6 セファロ ５．８０〜５．８７（ｍ）：Ｈ7 セファロ ６．３５（ｍ）−６．５６（ｍ）：ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ2 ６．３１（ｓ）−６．３７（ｓ）：Ａｒ−ＣＨＯ−ＣＯ
2 ７．９３−８．９６：キノリン ６．８５−７．４０（ｍ）：芳香族、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
2 、ＣＯ2 −ＣＨ−φ2 ５．１５−５．３０：ＯＣＨ2 Ｏ，ＡｒＣＨ2 −ＯＣ ５．９５−６．０５：ＣＨ2 −Ｎ+ ６．８５−７．４０：Ｈ5 チアゾール工程Ｂ ：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β（Ｚ））］］
−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル−３，４−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩 上記の工程Ａで得た８０２ｍｇの化合物及び１０％のア
ニソールを含有する１０ｃｃのトリフルオル酢酸より出
発して、例５５の工程Ｂにおけるように操作を行う。４
３７ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．４〜３．７（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１５（ｄｄ）：Ｈ6 ５．７９（ｍ）：Ｈ7 ５．６２（ｓ）−５．６４（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−φ ５．８９（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ６．３７（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１５．５）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７６（ｓ）−６．８０（ｓ）：チアゾールＨ5 ６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１及び６）：Ｈ6" ８．０７（ｍ）−８．２７（ｍ）−８．５３（ｍ）−
９．３４（ｄ）：キノリン ９．５８（ｄ）：Ｈ2 ９．５３（ｄ）−９．６２（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ ７．３０（ｍ）−９．８３（ｍ）：易動性Ｈ
【０２６４】例５８：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ））］］−３−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル
−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］チアゾリウムの分子
内塩 ８５６ｍｇの相当する沃素化誘導体と２８５ｍｇのチア
ゾールとから出発して例５５の工程Ａにおけるように操
作を行い、５１６ｍｇの相当する中間体第四級塩を得
た。Ｒｆ＝０．２（塩化メチレン−メタノール９５−
５）。次いで、この５０４ｍｇを例５５の工程Ｂにおけ
るように１０％のアニソールを含有する８ｃｃのトリフ
ルオル酢酸と反応させて、２３８ｍｇの所期化合物を得
た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５０〜３．７５（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１６〜５．１９（ｄ）：Ｈ6 ５．８１（ｍ）：Ｈ7 ５．３３（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．６３（ｓ）−５．６５（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−φ ６．２６（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１６）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７１（ｄｄ、Ｊ＝６及び１１）：Ｈ6" ６．７８（ｓ）−６．８１（ｓ）：チアゾールＨ5 ８．３７（ｍ）−８．５１（ｍ）：Ｈ4'、Ｈ5' １０．２０（ｓｌ）：Ｈ2' ７．３０（ｍ）、９．５〜９．０（ｍ）−１３．２５
（ｍ）−１３．７５（ｍ）：易動性Ｈ
【０２６５】例５９：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ））］］−２−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル
−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］イソキノリニウムの
分子内塩 ８５６ｍｇの相当する沃素化誘導体と３６９ｍｇのイソ
キノリンとから出発して例５５の工程Ａにおけるように
操作を行い、８２７ｍｇの相当する中間体第四級塩を得
た。Ｒｆ＝０．２（塩化メチレン−メタノール９５−
５）。次いで、この８０７ｍｇを例５５の工程Ｂにおけ
るように１０％のアニソールを含有する１０ｃｃのトリ
フルオル酢酸と反応させて、４０２ｍｇの所期化合物を
得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５３〜３．７５（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１８（ｄｄ）：Ｈ6 ５．８０（ｍ）：Ｈ7 ５．５３（ｄ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．６３（ｓ）−５．６５（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−φ ６．３７（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１５．５）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１及び６）：Ｈ6" ６．７８（ｓ）−６．８０（ｓ）：チアゾールＨ5 ８．０９（ｔ）−８．２８（ｔ）：Ｈ6'、Ｈ7' ８．３７（ｄ）−８．５３（ｄ）：Ｈ5'、Ｈ8' ８．６１（ｄ）−８．７４（ｄ）：Ｈ3'、Ｈ4' １０．０６（ｓ）：Ｈ1' ７．３５（ｍ）−９．８４（ｍ）：易動性Ｈ ９．５６（ｄ）−９．６５（ｄ）：ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ
【０２６６】例６０：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ））］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル
−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］−４−（メチルチ
オ）ピリジニウムの分子内塩 ８５５ｍｇの相当する沃素化誘導体と３７１ｍｇの４−
メチルチオピリジンとから出発して例５５の工程Ａにお
けるように操作を行い、８０７ｍｇの相当する中間体第
四級塩を得た。Ｒｆ＝０．２（塩化メチレン−メタノー
ル９５−５）。次いで、この７９０ｍｇを例５５の工程
Ｂにおけるように１０％のアニソールを含有する１０ｃ
ｃのトリフルオル酢酸と反応させて、４０８ｍｇの所期
化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ２．７１（ｓ）：φＳＭｅ ３．５４（ｄ）、３．６６（ｄ）：ＣＨ−Ｓ ５．１７（ｍ）：Ｈ6 ５．２２（ｓ，ｌ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．６３（ｓ、分割）：ＯＣＨ−φ ５．７９（ｍ）：Ｈ7 ６．２６（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 （ΔＥ） ６．９８（ｄ、Ｊ＝１６、分割）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７１（ｄｄ、Ｊ＝６及び１１）：ジフルオルフェニ
ルＨ ６．７８（ｓ、分割）：チアゾールＨ5 ７．３０（ｓ，ｌ）：ＮＨ2 ７．９５（ｄ）、８．７０（ｄ）：メチルチオピリジニ
ウム ９．６２−９．６７（ｄ）、９．８５：易動性Ｈ １９．４９
【０２６７】例６１：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ））］］−４−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル
−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］−２−アミノチアゾ
ロ［５，４−ｂ］ピリジニウムの分子内塩 ５７９ｍｇの相当する沃素化誘導体と４１７ｍｇの２−
トリフェニルメチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリ
ジン、４ｃｃの塩化メチレン及び０．２ｃｃのエタノー
ルを使用して例５５の工程Ａにおけるように操作を行
い、反応混合物を２５℃で３０時間撹拌する。３２８ｍ
ｇの相当する中間体第四級塩を得た。Ｒｆ＝０．２５
（塩化メチレン−メタノール９０−１０）。次いで、こ
の３１４ｍｇを例５５の工程Ｂにおけるように１０％の
アニソールを含有する５ｃｃのトリフルオル酢酸と反応
させて、１２６ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） 〜３．６０：ＣＨ2 Ｓ ５．１９（ｄ、分割）：Ｈ6 ５．８１（ｄ）：Ｈ7 ５．４７（ｄ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．６３（ｓ）、５．６５（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−φ ６．２１（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．０８（ｄ、分割、Ｊ＝１６）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７８（ｓ）：チアゾールＨ5 ６．７０（ｄｄ、Ｊ＝６及び１１）：Ｈ6" ７．８３（ｍ）：Ｈ5' ８．２９：ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ ８．７３（ｓ）、９．８４（ｍ）、７．３３（ｍ）：易
動性Ｈ
【０２６８】例６２：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ））］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル
−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニウムの分子内塩 ８９４ｍｇの相当する沃素化誘導体と４４０ｍｇのチエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジンとから出発して例５５の工程
Ａにおけるように操作を行い、７５４ｍｇの相当する中
間体第四級塩を得た。Ｒｆ＝０．２（塩化メチレン−メ
タノール９５−５）。次いで、この７３６ｍｇを例５５
の工程Ｂにおけるように１０％のアニソールを含有する
１０ｃｃのトリフルオル酢酸と反応させて、３２２ｍｇ
の所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ３．４〜３．８：ＣＨ2 Ｓ ５．１８（ｄ、分割）：Ｈ6 ５．８１（ｄｄ、分割）：Ｈ7 ５．６６（ｍ）３Ｈ：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ 及びＯ−Ｃ
Ｈ−φ ６．３０（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．１４（ｄ、分割、Ｊ＝１６）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７０（ｄｄ、Ｊ＝６及び１１）：Ｈ6" ６．７７（ｓ）、６．８１（ｓ）：チアゾールＨ5 ７．８９（ｄ、Ｊ＝６）：Ｈ3' ８．２８（ｄ、Ｊ＝６）：Ｈ2' ８．１６（ｍ）：Ｈ5' ９．０９（ｄ、Ｊ＝８）：Ｈ4' ９．２３（ｄ、Ｊ＝６）：Ｈ6' ９．３５（ｄ）、９．６５（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ ７．３２（ｍ）、９．８３（ｍ）：易動性Ｈ
【０２６９】例６３：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ））］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキ
シ−２，５−ジフルオルフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾリウムの分子内塩 ５５３．５ｍｇの相当する沃素化誘導体と３５５ｍｇの
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールとから出発して例５
５の工程Ａにおけるように操作を行い、４９４ｍｇの相
当する中間体第四級塩を得た。Ｒｆ＝０．２（塩化メチ
レン−メタノール９５−５）。次いで、この４７７ｍｇ
を例５５の工程Ｂにおけるように１０％のアニソールを
含有する５ｃｃのトリフルオル酢酸と反応させて、２３
８ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５５−３．８０：ＣＨ2 Ｓ ５．１１−５．２０：Ｈ6 及びＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ５．８１（ｍ）：Ｈ7 ６．８０（ｓ、分割）：チアゾールのＨ5 ６．７４（ｄｄ）：フルオルフェニルのＨ6' ７．０８（ｄ、分割）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．３１（ｓｌ）：ＮＨ2 ７．７３−８．０３−８．２３−８．２８：イミダゾ
（２，１−ｂ）チアゾール ９．５６（ｄ）−９．６５（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ ９．８０−９．８５：易動性Ｈ
【０２７０】例６４：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ））］］−３−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキ
シ−２，５−ジフルオルフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］−１−メチル−１Ｈ
−ベンゾイミダゾリウムの分子内塩 ５１３ｍｇの相当する沃素化誘導体と３３７ｍｇの１−
メチルベンゾイミダゾールとから出発して例５５の工程
Ａにおけるように操作を行い、４７２ｍｇの相当する中
間体第四級塩を得た。Ｒｆ＝０．２（塩化メチレン−メ
タノール９５−５）。次いで、この４５５ｍｇを例５５
の工程Ｂにおけるように１０％のアニソールを含有する
５ｃｃのトリフルオル酢酸と反応させて、２３８ｍｇの
所期化合を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５−３．７：ＣＨ3 Ｓ ４．０９（ｓ）：Ｎ−ＣＨ3 ５．１８（ｓ、分割）：Ｈ6 ５．８９（ｍ）：Ｈ7 ５．６４（ｓ、分割）：ＯＣＨΦ ６．７９（ｓ、分割）：チアゾールのＨ5 ６．２６（ｍ９：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７０：フルオルフェニルのＨ ７．０９（ｄ、分割）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．３０（ｓｌ）：ＮＨ2 ６．７１（ｍ）−８．０２（ｍ）：芳香族Ｈ ９．５５（ｄ）−９．６５（ｄ）：ＮＨ−ＣＯ ９．７１：ベンゾイミダゾールのＨ ９．８５：易動性Ｈ
【０２７１】例６５：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β
（Ｚ））］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキ
シ−２，５−ジフルオルフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテ
ン−３−イル］−２−プロペニル］−４−メチルチエノ
［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩 ３９８ｍｇの相当する沃素化誘導体と４０５ｍｇの４−
メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジンとから出発して例
５５の工程Ａにおけるように操作を行い、２５７ｍｇの
相当する中間体第四級塩を得た。Ｒｆ＝０．４（塩化メ
チレン−メタノール９０−１０）。次いで、この２４１
ｍｇを例５５の工程Ｂにおけるように１０％のアニソー
ルを含有する４ｃｃのトリフルオル酢酸と反応させて、
１３２ｍｇの所期化合を得た。ＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ２．９１（ｓ）：４−メチルピリジン ５．１７（ｍ）：Ｈ6 セファロスポリン ５．６２（ｍ）：ＣＨ2 Ｎ+ 及びＡｒ−ＣＨ−ＣＯ2 ５．８０（ｍ）：Ｈ7 セファロスポリン ６．２８（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７０（ｍ）：フルオルフェニルのＨ ６．７７（ｓ）−６．８０（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ７．１２：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．３２（ｍ）：ＮＨ2 ７．９７：芳香族Ｈ ８．２６（ｄ）−９．０８（ｄ）チエノ［２，３−ｂ］
ピリジン ９．５４（ｓ）−９．６４（ｓ）：ＮＨ−ＣＯ ９．８２：易動性Ｈ
【０２７２】例６６：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］１−メチルピロリジニ
ウムの分子内塩工程Ａ ：沃化１−［３−［７β−［［［［［１−［２，
５−ジフルオル−３，４−ビス［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェ
ニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（ト
リフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］ア
セチル］アミノ］−２−［（４−メトキシベンジルオキ
シ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル］−２
−プロペニル］１−メチルピロリジニウム ２５６ｍｇの相当する沃素化誘導体を５ｃｃのエーテル
と１ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液から出発し
て例５５の工程Ａにおけるように操作を行う。超音波を
使用して同族体化を行い、０．１０ｃｃの１−メチルピ
ロリジンを添加する。２０８ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．２（塩化メチレン−メタノール９５−５）。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） ２．２５（ｌ）：ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｎ（Ｍｅ）− ３．６７（ｌ）：ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｎ+ −Ｍｅ ３．２１（ｓ，分割）：ＣＨ3 −Ｎ+ ＜ ３．３３−３．３５：ＣＨ3 −Ｃ−Ｏ ３．５５−４．００：ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ及びＣＨ2 Ｓ ３．８０（ｓ）：Ａｒ−Ｏ−ＣＨ3 ４．２４（ｍ）−４．５０（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 Ｎ+ ５．００（ｄ，分割）：Ｈ6 セファロスポリン ５．２５（ｍ）：ＯＣＨ2 Ｏ，ＣＯ2 ＣＨ2 Ａｒ ５．７８（ｄｄ）〜５．９２（ｄｄ）：Ｈ7 セファロス
ポリン ６．０５（ｍ）−６．１９（ｍ）：＝ＣＨ−ＣＨ2 ΔＥ ６．７７（ｓ，分割）：Ｈ5 チアゾール ６．９１（ｍ）：ＣＯ2 −ＣＨ−φ2 、フルオルフェニ
ルのＨ ７．００−７．４０：芳香族Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．９６（ｄ）−８．２０（ｄ）：ＣＯＮＨＣＨ ６．３６（ｓ，分割）：Ａｒ−ＣＨＯ−ＣＯ2工程Ｂ ：［６Ｒ−［３−（Ｅ）６α，７β（Ｚ））］］
−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）［［カルボキシ−（２，５−ジフルオル−３，４−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］−１−メチルピロリジニウムの
分子内塩 上記の工程Ａで得た２９５ｍｇの化合物及び１０％のア
ニソールを含有する５ｃｃのトリフルオル酢酸より出発
して、例５５の工程Ｂにおけるように操作を行う。１３
０ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ２．０９（ｓｌ）：ピロリジン ２．９６（ｓ）−２．９９（ｓ）：メチルピロリジン ４．０１（ｍ）−４．１０（ｍ）：ピロリジン及びＣＨ
2 −Ｎ+ ５．２１（ｍ）：Ｈ6 セファロスポリン ５．４５−５．９５：Ｈ7 セファロスポリン ５．６４（ｓ）：Ａｒ−ＣＨ−ＣＯ2 ６．１６（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７３（ｄｄ）：フルオルフェニルのＨ ６．８０−６．８７：Ｈ5 チアゾール ７．０４（ｌ，Ｊ＝１５）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．３０（ｌ）：ＮＨ2 ９．６７−９．８９（ｍ）：易動性Ｈ
【０２７３】例６７：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジフルオル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］−６，７−ジヒドロピ
リンジニウムの分子内塩 ７００ｍｇの相当する沃素化誘導体とアミンとから出発
して、例５３の工程Ａ及びＢにおけるように操作を行
う。６０４ｍｇの中間体第四級塩を得た。その６００ｍ
ｇを１０％のアニソールを含有する６ｃｃのトリフルオ
ル酢酸と反応させた。３２３ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ２．２４（ｍ）−３．１４−３．３４（ｍ）：インダン ３．５３（ｄｌ）−３．７４（ｄｌ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１０（ｍ）−５．１６（ｍ）：Ｈ6 ５．５８（ｓ）−５．６０（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．７２（ｍ）：Ｈ7 ６．６８（ｍ）：フルオルフェニル ６．７７（ｓ）−６．７８（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．８６（ｄｌ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．９１（ｄｄ）−８．４３（ｄ）−８．７５（ｄ）：
ピリンダン
【０２７４】例６８：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−２−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジフルオル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］イソキノリニウムの分
子内塩 ７００ｍｇの前記のように製造した沃素化誘導体とアミ
ンとから出発して、例５３の工程Ａ及びＢにおけるよう
に操作を行う。５８４ｍｇの中間体第四級塩を得た。そ
の５８０ｍｇを１０％のアニソールを含有する６ｃｃの
トリフルオル酢酸と反応させた。３１２ｍｇの所期化合
物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．４５（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．０９（ｍ）−５．１５（ｍ，分割）：Ｈ6 ５．５８（ｓ）−５．６０（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．５６（ｄ，分割）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７５（ｍ）：Ｈ7 ６．６９（ｍ）：フルオルフェニル ６．７８（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．５４（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．０９（ｄ，分割）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ８．０９〜１０．０６：イソキノリン
【０２７５】例６９：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジフルオル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］−１−メチルピロリジ
ニウムの分子内塩 ９２３ｍｇの前記のように製造した沃素化誘導体とアミ
ンとから出発して、例５３の工程Ａ及びＢにおけるよう
に操作を行う。６６１ｍｇの中間体第四級塩を得た。そ
の６５２ｍｇを１０％のアニソールを含有する６ｃｃの
トリフルオル酢酸と反応させた。３１７ｍｇの所期化合
物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ２．１０（ｓｌ）−３．４５（ｓｌ）：ピロリジン ２．９９（ｓｌ）：Ｎ+ −ＣＨ3 ３．４５（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１２（ｄ）−５．１６（ｄ）：Ｈ6 ５．５８（ｓ）−５．６０（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ４．１０（ｓｌ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７５（ｍ）：Ｈ7 ６．６９（ｍ）：フルオルフェニルのＨ ６．６８（ｓ，分割）：Ｈ5 チアゾール ６．１２（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．０３（ｄ，分割）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2
【０２７６】例７０：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジフルオル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］
ピリジニウムの分子内塩 ７００ｍｇの前記のように製造した沃素化誘導体とアミ
ンとから出発して、例５３の工程Ａ及びＢにおけるよう
に操作を行う。５６５ｍｇの中間体第四級塩を得た。そ
の５３７ｍｇを１０％のアニソールを含有する６ｃｃの
トリフルオル酢酸と反応させた。２９０ｍｇの所期化合
物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５４（ｄ）−３．７６（ｄ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１１（ｄ）−５．１６（ｄ）：Ｈ6 ５．５８（ｓ）−５．５９（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．６７（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７４（ｍ）：Ｈ7 ６．６８（ｍ）：フルオルフェニル ６．７７（ｓ，分割）：Ｈ5 チアゾール ６．２２（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．１３（ｄ，分割，Ｊ＝１５）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．８９−８．２８−９．２８−９．７１：チエノ
［２，３−ｂ］ピリジン
【０２７７】例７１：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジフルオル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］−４−メチルチオピリ
ジニウムの分子内塩 ８００ｍｇの前記のように製造した沃素化誘導体とアミ
ンとから出発して、例５３の工程Ａ及びＢにおけるよう
に操作を行う。５６５ｍｇの中間体第四級塩を得た。こ
れを１０％のアニソールを含有する６ｃｃのトリフルオ
ル酢酸と反応させた。３０５ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．７２（ｓ）：ＣＨ3 −Ｓ− ３．４７（ｄ）−３．６９（ｄ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１１（ｄ）−５．１６（ｄ）：Ｈ6 ５．５８（ｓ）−５．６０（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．２２（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７４（ｍ）：Ｈ7 ６．６９（ｍ）：フルオルフェニルのＨ ６．７８（ｓ，分割）：Ｈ5 チアゾール ６．２２（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．９６（ｄ，分割）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．９５（ｄ）−８．６９（ｓ，分割）：ピリジン
【０２７８】例７２：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジフルオル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］ピリジニウムの分子内
塩 ７００ｍｇの前記のように製造した沃素化誘導体とアミ
ンとから出発して、例５３の工程Ａ及びＢにおけるよう
に操作を行う。５６３ｍｇの中間体第四級塩を得た。そ
の５４６ｍｇを１０％のアニソールを含有する６ｃｃの
トリフルオル酢酸と反応させた。２８０ｍｇの所期化合
物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．４５（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１１（ｄ）−５．１６（ｄ）：Ｈ6 ５．５８（ｓ）−５．６０（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．４１（ｓｌ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７４（ｍ）：Ｈ7 ６．６９（ｍ）：フルオルフェニルのＨ ６．７８（ｓ，分割）：Ｈ5 チアゾール ６．２７（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．００（ｄ，分割，Ｊ＝１５．５）：ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 ８．０４（ｔ）−８．１８（ｔ）−９．７５（ｓｌ）：
ピリジン ９．５７（ｍ）−９．２７（ｓ）−９．７７（ｓ）−
９．８８（ｓ）：易動性Ｈ
【０２７９】例７３：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−３−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジフルオル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］−１−メチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾリウムの分子内塩 ７００ｍｇの前記のように製造した沃素化誘導体とアミ
ンとから出発して、例５３の工程Ａ及びＢにおけるよう
に操作を行う。４４７ｍｇの中間体第四級塩を得た。そ
の４４０ｍｇを１０％のアニソールを含有する６ｃｃの
トリフルオル酢酸と反応させた。２４７ｍｇの所期化合
物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ４．０９：Ｎ−ＣＨ3 （１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール ３．５４（ｄ）−３．７６（ｄ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１１（ｄ）−５．１４（ｄ，分割）：Ｈ6 ５．５８（ｓ）−５．５９（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．３０（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７４（ｍ）：Ｈ7 ６．６８（ｍ）：フルオルフェニル ６．７７（ｓ）−６．７８（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．２２（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．０８（ｄ，分割）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．７（ｍ）−８．０２（ｍ）−９．７０（ｓｌ）：ベ
ンゾイミダゾール ９．６（ｍ）〜９．９０：易動性Ｈ
【０２８０】例７４：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジフルオル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾリウムの分子内塩 ５００ｍｇの前記のように製造した沃素化誘導体とアミ
ンとから出発して、例５３の工程Ａ及びＢにおけるよう
に操作を行う。１３０ｍｇの中間体第四級塩を得た。同
じように製造した４４０ｍｇの中間体第四級塩を１０％
のアニソールを含有する５ｃｃのトリフルオル酢酸と反
応させた。１７４ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５４（ｄ）−３．７６（ｄ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１１（ｄ）−５．１４（ｄ，分割）：Ｈ6 ５．５８（ｓ）−５．５９（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．３０（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７４（ｍ）：Ｈ7 ６．６８（ｍ）：フルオルフェニル ６．７７（ｓ）−６．７８（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．２２（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．０８（ｄ，分割）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．２３（ｄ）−８．０３（ｓ）−８．２３（ｓ）−
８．２８（ｍ）：イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール ９．６８（ｍ）〜９．９０：易動性Ｈ
【０２８１】例７５：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−３−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジフルオル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］チアゾリウムの分子内
塩 ４５０ｍｇの前記のように製造した沃素化誘導体とアミ
ンとから出発して、例５３の工程Ａ及びＢにおけるよう
に操作を行う。１３０ｍｇの中間体第四級塩を得た。こ
れを１０％のアニソールを含有する５ｃｃのトリフルオ
ル酢酸と反応させた。６３ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５４（ｄ）−３．７６（ｄ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１３（ｄ，分割）：Ｈ6 ５．５８（ｓ）−５．５９（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．３３（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７４（ｍ）：Ｈ7 ６．６８（ｍ）：フルオルフェニル ６．７９（ｓ、分割）：Ｈ5 チアゾール ６．２２（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．０８（ｄ，分割）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ８．３６（ｍ）−８．０３（ｍ）−８．５１（ｍ）−１
０．２（ｓ）：チアゾール ９．６７（ｍ）〜９．８７：易動性Ｈ
【０２８２】例７６：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）（Ｓ* ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジフ
ルオル−４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−
オクテン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウム
の分子内塩 ４．１４ｇの下記のように製造した沃素化誘導体とキノ
リンとから出発して、例５３の工程Ａ及びＢにおけるよ
うに操作を行う。２．７９ｇの中間体第四級塩を得た。
これを１０％のアニソールを含有する７０ｃｃのトリフ
ルオル酢酸と反応させた。所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．４５（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．０８（ｓ）：Ｈ6 ５．５７（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．８８（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７３（ｄｄ）：Ｈ7 ６．６７（ｍ）：フルオルフェニル ６．３２（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．９５（ｄ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ８．０７（ｔ）１Ｈ−９．３４（ｄ）１Ｈ−９．５７
（ｄ）及び８．２０〜８．３３（２Ｈ９−８．５３
（ｍ）２Ｈ：キノリン
【０２８３】７β−［［［［［１−［２，３−ジフルオ
ル−４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）（Ｓ* ）−３−ヨード−１−プロ
ペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メ
トキシベンジルの製造工程Ａ ：［［１−［２，３−ジフルオル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２
−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキ
シ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］
チアゾール−４−イル］酢酸 例５３の工程Ｈにおけるようにして得たアミノキシ誘導
体を高性能液体クロマトグラフィーに付し、次いで周囲
温度で窒素雰囲気下に６０ｃｃのメタノールの存在下に
５．３９ｇの分離されたエナンチオマーと３．８７ｇの
オキソ［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾ
ール−４−イル］酢酸を２時間撹拌し、次いで溶媒を除
去し、８．３ｇの所期化合物を集めた。工程Ｂ ：７β−［［［［［１−［２，３−ジフルオル−
４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フ
ェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エ
チル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミ
ノ］−３−［（Ｚ）（Ｓ* ）−３−クロル−１−プロペ
ニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メ
トキシベンジル ３．６７ｇの７β−アミノ−３−［（Ｚ）−３−クロル
−１−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ「４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン
酸４−メトキシベンジル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願第
０３３３１５４号に記載のように製造）及び２．０４ｇ
の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド（ＥＤＣ）を、上記工程で得た８．２９ｇ
の化合物を６０ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液
に添加し、混合物を５℃に冷却し、次いで０℃で１５分
間撹拌し、次いで温度を２０℃まで上昇させながら１時
間放置し、反応混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液中に
注ぎ、次いでデカンテーションし、有機相を乾燥し、溶
媒を減圧下に蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤：ジクロルメタン−酢酸エチル混合物
９−１）する。８．１６ｇの所期化合物を集めた。工程Ｃ ：７β−［［［［［１−［２，３−ジフルオル−
４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フ
ェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エ
チル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミ
ノ］−３−［（Ｚ）（Ｓ+ ）−３−ヨード−１−プロペ
ニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メ
トキシベンジル 上記工程で得た６．６３ｇの化合物を６６ｃｃのアセト
ンに溶解してなる溶液に２．２ｇの沃化ナトリウムと１
個の沃素結晶を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌
する。減圧下に蒸発乾固した後、乾燥抽出物物を塩化メ
チレンで溶解し、有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム溶
液で、次いで水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固す
る。６．６４ｇの沃素化化合物を集めた。
【０２８４】例７７：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）（Ｓ* ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジフ
ルオル−４，５−ジリヒドロキシフェニル）メトキシ］
イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２
−オクテン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ
［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩 ４．１４ｇの前記のように製造した沃素化誘導体とアミ
ンとから出発して、例５３の工程Ａ及びＢにおけるよう
に操作を行う。２．１５ｇの中間体第四級塩を得た。こ
れを１０％のアニソールを含有する５０ｃｃのトリフル
オル酢酸と反応させた。所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５４（ｄ）−３．７６（ｄ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１１（ｄ）：Ｈ6 ５．５８（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．６７（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７６（ｍ）：Ｈ7 ６．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．５及び２）：フルオルフェニ
ル ６．７８（ｓ，分割）：Ｈ5 チアゾール ６．２２（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．１１（ｄ，Ｊ＝１６）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．８９（ｄ）−８．２８（ｄ）−８．１５（ｔ）−
９．２８（ｄ）−９．７１（ｄ）：チエノ［２，３−
ｂ］ピリジン
【０２８５】例７８：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）（Ｓ* ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−（２，５−ジフ
ルオル−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−
オクテン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウム
の分子内塩 例５７の工程Ａで製造した沃素化誘導体を高性能液体ク
ロマトグラフィーに付し、これにより２個のエナンチオ
マーを分離した。１．５３ｇの適切なエナンチオマー及
び１０％のアニソールを含有する１６．５ｃｃのトリフ
ルオル酢酸から出発して例５５の工程Ｂにおけるように
操作を行う。６４５ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ５．１４（ｍ）：Ｈ6 ５．６３（ｓ）−５．６４（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．８９（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．８１（ｍ）：Ｈ7 ６．３１（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．３６（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．６９（ｄｄ）：ジルオルフェニル ８．０７（ｔ）−８．２６（ｍ）−８．５３（ｍ）−
９．３４（ｄ）−９．５８（ｄ）：キノリン
【０２８６】例７９：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジクロル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内
塩 下記のように製造した８５０ｍｇの沃素化誘導体と０．
３４ｃｃのキノリンとから出発して、例５５の工程Ａ及
びＢにおけるように操作を行う。８５０ｍｇの中間体第
四級塩を得た。その８１０ｍｇを１０％のアニソールを
含有する８ｃｃのトリフルオル酢酸と反応させた。３９
０ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．４−３．７：ＣＨ2 Ｓ ５．７２（ｄ）：Ｈ6 ５．０７（ｄ）−５．１４（ｄ）：Ｈ7 ５．７５−５．７６（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．８８（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ６．３３（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７８（ｓ）−６．７９（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．９３（ｓ）−６．９５（ｓ）：クロルフェニル ６．９７（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ８．０７及び８．５１（ｄ）−８．５１（ｄ）及び８．
５５（ｄ）−９．３４（ｄ）−９．５８（ｄ）：キノリ
ン
【０２８７】例７９の出発時で使用した７β−
［［［［［１−［２，３−ジクロル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２
−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキ
シ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］
チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−３−
［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−２−カルボン酸４−メトキシベンジルの製造工程Ａ ：２，３−ジクロル−４，５−ビス［（２−メト
キシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド ２，３−ジクロル−４−ヒドロキシ−５−メトキシベン
ズアルデヒドを使用して製造例３の工程Ｂにおけるよう
に操作を行う。１．４ｇのジメチル化生成物を得た。こ
れを１．７ｃｃのクロル（２−メトキシ）メタンと反応
させた。２．６ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．２５
（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ９−１）。 工程Ｂ ：２，３−ジクロル−４，５−ビス［（２−メト
キシエトキシ）メトキシ］スチリルカルボキシレート 上記工程Ａで得た２７．５ｇのアルデヒド、６．７８ｇ
の臭化リチウム、１３．８ｃｃのホスホノ酢酸トリフェ
ニル及び１０．３６ｃｃのトリエチルアミンから出発し
て、例４０の工程Ｂにおけるように実施する。３１．５
ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝＜４５℃。工程Ｃ ：２，３−ジクロル−４，５−ビス［（２−メト
キシエトキシ）メトキシ］スチロール 上記工程で製造した２０ｇのエステル及び８８ｃｃの水
素化ジイソブチルアルミニウムから出発して、例４０の
工程Ｃにおけるように操作を行う。１７．９ｇの所期化
合物を得た。Ｍｐ＝６０℃。工程Ｄ ：２，３−ジクロル−４，５−ビス［（２−メト
キシエトキシ）メトキシ］（１，２−エポキシ）スチロ
ール 上で得た１３．２ｇのアリルアルコールと１０．３ｇの
ｍ−クロル過安息香酸から出発して、例４０の工程Ｄに
おけるように操作を行う。１３．７ｇの所期化合物を得
た。Ｒｆ＝０．２５（ＡｃＯＥｔ−シクロヘキサン６−
４）。
【０２８８】工程Ｅ：２，３−ジクロル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニルクロル
酢酸ジフェニルメチル ａ）エポキシドの開環 工程Ｄで得た４２７ｍｇのエポキシド、２９５ｍｇの塩
化第二銅及び１８４ｍｇの塩化リチウムから出発して、
例４０におけるように操作を行う。４１０ｍｇの緒中間
体ジオールを得た。Ｍｐ＝６８℃。 ｂ）酸化 上で得た１．０６ｍｇのジオール、１．９７ｇの過沃素
酸ナトリウム及び３２ｍｇの塩化ルテニウムを使用して
例４０におけるように操作を行い、１．０１ｇの所期化
合物を得た。 ｃ）エステル化 例４０におけるようにして得た上記の化合物に８ｃｃの
ジフェニルジアゾメタンを反応させ、１．５２ｇの所期
化合物を得た。Ｒｆ＝０．２５（シクロヘキサン−Ａｃ
ＯＥｔ５−５）。工程Ｆ ：アミノキシ−２，３−ジクロル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル酢酸ジ
フェニルメチル ａ）フタルイミドキシル化 上記工程で得た７．３０ｇの化合物、６０ｃｃのジメチ
ルホルムアミド、１．２７ｇの酢酸カリウム及び２．１
３ｇのＮ−ヒドロキシフタルイミドを３時間撹拌し、
８．９５ｇの中間体化合物を得た。 ｂ）ヒドラジノリシス 上記工程で得た６４０ｍｇの化合物及び０．０８８ｃｃ
のヒドラジン水和物から出発して、例４０におけるよう
に操作を行う。５０５ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝
０．１５（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ９−１）。工程Ｇ ：［［１−［２，３−ジクロル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２
−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキ
シ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］
チアゾール−４−イル］酢酸 上記工程Ｆにおけるようにして得た５．５６ｇの化合物
から出発し、３．８ｇのオキソ［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸（ベルギ
ー特許第８６４８２８号に記載）を使用して、例１の工
程Ｅにおけるように操作を行う。８．９ｇの所期化合物
を得た。工程Ｈ ：７β−［［［［１−［２，３−ジクロル−４，
５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニ
ル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチ
ル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）
アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−
３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニル］−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２
−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベンジル 工程Ｇで得た１．２８ｇの化合物から出発し、０．６０
５ｇの７β−アミノ−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−
プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ「４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−
メトキシベンジル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願第０３３
３１５４号に記載）を使用して、例１の工程Ｆにおける
ように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：塩化メチレン−エーテル８−２）した後、１．２７
ｇの所望化合物を得た。Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ2 Ｃｌ2
−エーテル９−１）。工程Ｉ ：７β−［［［［［１−［２，３−ジクロル−
４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フ
ェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エ
チル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミ
ノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル １．２７ｇの上記工程で得た化合物から出発して、例１
の工程Ｇにおけるように操作を行う。シリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル９−
１）した後、０．８ｇの所期化合物を得た。
【０２８９】例８０：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジクロル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジニウムの分子内塩 ７００ｍｇの前記のように製造した沃素化誘導体と０．
２５ｃｃのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンとから出発
して、例５５の工程Ａ及びＢにおけるように操作を行
う。５５０ｍｇの中間体第四級塩を得た。その５３０ｍ
ｇを１０％のアニソールを含有する５ｃｃのトリフルオ
ル酢酸と反応させた。２１０ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．４−３．７：ＣＨ2 Ｓ ５．０４−５．０８（ｄ）：Ｈ7 ５．２９（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７２（ｄ）：Ｈ6 ５．７７（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ６．２０：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７９−６．８０（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．８７（ｄ，分割）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．９４（ｓ）−６．９５（ｓ）：クロルフェニル ７．８５（ｔ）−８．０５−８．１９−８．３６−８．
２８及び８．４４：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２９０】例８１：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，３−ジクロル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］−６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリンジニウムの分子内塩 前記のように製造した８５０ｍｇの相当する沃素化誘導
体と０．３４ｃｃのシクロペンテノピリジンとから出発
して、例５５の工程Ａ及びＢにおけるように操作を行
う。７３０ｍｇの中間体第四級塩を得た。その７１０ｍ
ｇを１０％のアニソールを含有する７ｃｃのトリフルオ
ル酢酸と反応させた。３１８ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ２．２４−３．１５及び３．３５：インダン ３．４−３．７：ＣＨ2 Ｓ ５．０９−５．１６：Ｈ7 ５．３３（ｄ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７４：Ｈ6 ５．７７−５．７８：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ６．１３：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７９−６．８０：Ｈ5 チアゾール ６．８７（ｄ，分割）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．９５（ｓ）−６．９６（ｓ）：クロルフェニル ７．８２−８．４３−８．７６（ｄ）：ピリジン
【０２９１】例８２：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２，３−ジクロル−
４，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］
ピリジニウムの分子内塩 前記のように製造した７１０ｍｇの相当する沃素化誘導
体と３２５ｍｇのチエノピリジンとから出発して、例５
５の工程Ａ及びＢにおけるように操作を行う。７４０ｍ
ｇの中間体第四級塩を得た。その７００ｍｇを１０％の
アニソールを含有する７ｃｃのトリフルオル酢酸と反応
させた。２６５ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．６７：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．１０−５．１７（ｄ）：Ｈ7 ５．７７：Ｈ7 及びＯ−ＣＨ−ＣＯ ６．２６（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７８（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．８４（ｓ）：クロルフェニル ７．１３（ｄ，Ｊ＝１５．５）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．８８（ｄ）−８．１５（ｄ）−８．２８（ｄ）−
９．０８（ｄ）−９．２２（ｄ）：チエノピリジン
【０２９２】例８３：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，６−ジクロル−
３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メトキ
シ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
−２−オクテン−３−イル］−２−プロペニル］キノリ
ニウムの分子内塩 下記のように製造した４５０ｍｇの相当する沃素化誘導
体と３８６ｍｇのキノリンとから出発して、例５５の工
程Ａ及びＢにおけるように操作を行う。４３４ｍｇの中
間体第四級塩を得た。その４２７ｍｇを１０％のアニソ
ールを含有する４ｃｃのトリフルオル酢酸と反応させ
た。１９５ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５２：ＣＨ2 Ｓ ３．７１（ｓ）：メトキシフェニル ５．１７（ｍ）：Ｈ6 ５．６９−５．７６：Ｈ7 ５．８８（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ６．１７−６．２０（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ６．３８（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７２（ｓ）−６．７８（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ６．９７：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ８．０６−８．２６−８．５３及び９．４７：キノリン
【０２９３】例８３の出発時で使用した７β−
［［［［［１−［２，６−ジクロル−３−メトキシ−
４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フ
ェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エ
チル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミ
ノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジルの製造 工程Ａ ：２，３−ジクロル−３，４，５−トリメトキシ
ベンズアルデヒド ５０ｇのトリメトキシアルデヒドを２００ｃｃの酢酸に
溶解してなる溶液に４４２ｃｃの塩素（３７．１３ｇ）
の酢酸溶液を添加する。周囲温度で１６時間撹拌した
後、５００ｃｃの水を添加し、１時間撹拌し続け、次い
でろ過し、沈殿をシクロヘキサンで溶解し、乾燥し、溶
媒を減圧下に除去し、３７．１ｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝７６℃。工程Ｂ ：アミノキシ［２，６−ジクロル−３−メトキシ
−４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］
フェニル酢酸ジフェニルメチル 上記の工程Ａで得たアルデヒドから出発して、例４０の
工程Ｂにおけるように操作を行う。工程Ｃ ：［［［１−［２，６−ジクロル−３−メトキシ
−４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］
フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）
エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸 上記工程Ｂで得た１ｇの化合物を１０ｃｃのメタノール
と混合し、６１７ｍｇのオキソ［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸（ベルギ
ー特許第８６４８２８号に記載）を添加し、２時間撹拌
する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を２０ｃｃの塩化
メチレンで溶解し、次いで０．１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥
し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、１．５１７ｇの
所期化合物を集めた。Ｒｆ＝０．５（ＡｃＯＥｔ−Ｅｔ
ＯＨ７−３）。
【０２９４】工程Ｄ：７β−［［［［［１−［２，６−
ジクロル−３−メトキシ−４，５−ビス［（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−２−
（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］［２
−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−
イル］アセチル］アミノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル
−１−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン
酸４−メトキシベンジル ０．６７７ｇの７β−アミノ−３−［（Ｚ）−３−クロ
ル−１−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ「４．２．０］−２−オクテン−２−カルボ
ン酸４−メトキシベンジル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願
第０３３３１５４号に記載）と上記工程で得た１．４８
ｇの化合物を１０ｃｃの塩化メチレン中で撹拌し、５℃
に冷却し、次いで０．３２７ｇの１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＡ
Ｃ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで反応混合物を１
０ｃｃの燐酸水素カリウムを２０ｃｃの塩化メチレンに
溶解してなる溶液で処理し、次いでデカンテーション
し、洗浄乾燥し、溶媒を蒸発させる。１．９０ｇの所期
化合物を得た。Ｒｆ＝０．３０（溶離剤：塩化メチレン
−酢酸エチル９０−１０）。工程Ｅ ：７β−［［［［［１−［２，６−ジクロル−３
−メトキシ−４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）
メトキシ］フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニル
メトキシ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフ
ェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチ
ル］アミノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペ
ニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メ
トキシベンジル １．１８ｇの上記工程で得た化合物を１１ｃｃのアセト
ン中で１個の沃素結晶の存在下に０．４７１ｇの沃化カ
リウムと周囲温度で１時間撹拌する。溶媒を除去した
後、残留物を塩化メチレンで溶解し、有機相を洗浄乾燥
し、溶媒を除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９−１）。
０．９０８ｇの沃素化化合物を集めた。Ｒｆ＝０．３０
（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９−１）。
【０２９５】例８４：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２，６−ジクロル−
５−メトキシ−３，４−ジヒドロキシ）フェニル）メト
キシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−３−イル］−２−プロペニル］チ
エノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩 前記のように製造した４５０ｍｇの相当する沃素化誘導
体と４０４ｍｇのチエノ［２，３−ｂ］ピリジンとから
出発して、例５５の工程Ａ及びＢにおけるように操作を
行う。４２３ｍｇの中間体第四級塩を得た。その４１５
ｍｇを１０％のアニソールを含有する４ｃｃのトリフル
オル酢酸と反応させた。１９３ｍｇの所期化合物を得
た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５６：ＣＨ2 Ｓ ５．１９（ｄ，ｄ）：Ｈ6 ５．６７（ｍ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ６．１７−６．１９（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ６．３０（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．１３（ｄ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．８８−８．２７及び８．１４−９．０８−９．２
１：チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２９６】例８５：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−３，４−
ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピリジニウムの分子内塩 以下に記載のように製造した１ｇの２−クロル−５−メ
トキシ沃素化誘導体と４０５ｍｇのシクロペンテノピリ
ジンとから出発して、例５５の工程Ａ及びＢにおけるよ
うに操作を行う。１．１４ｇの中間体第四級塩を得た。
その１．１３ｇを１０％のアニソールを含有する１１．
３ｃｃのトリフルオル酢酸と反応させた。６８２ｍｇの
所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ２．２３（ｍ）−３．１４及び３．３６（ｍ）：インダ
ン ３．５４（ｄ，分割）：ＣＨ2 Ｓ ３．７３（ｓ）−３．７５（ｓ）：ＣＨ3 −Ｏ−φＯ ５．２（ｄ，分割）：Ｈ6 ５．３３（ｄｌ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．８３（ｍ）：Ｈ7 ５．８４（ｓ）−５．８６（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ６．２５：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．６（ｓ）：クロルフェニル ６．８（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ７．９１（ｍ）−８．４２及び８．７６（ｄ）：ピリジ
ン
【０２９７】例８５の出発時で使用した７β−
［［［［［１−［２−クロル−５−メトキシ−３，４−
ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］
−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オ
キシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−３−
［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−２−カルボン酸４−メトキシベンジルの製造 ２−クロル−３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）
メトキシ］−５−メトキシ（１，２−エポキシ）スチロ
ール（異性体Ｂ）を使用して、例４０の製造例における
ように操作を行い、所期化合物を得た。
【０２９８】例８６：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−２−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−３，４−
ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］イソキノリニウ
ムの分子内塩 前記のように製造した１ｇの２−クロル−５−メトキシ
沃素化誘導体と４３９ｍｇのイソキノリンとから出発し
て、例５５の工程Ａ及びＢにおけるように操作を行う。
１．０３ｇの中間体第四級塩を得た。その１．０２ｇを
１０％のアニソールを含有する１０．２ｃｃのトリフル
オル酢酸と反応させた。６４５ｍｇの所期化合物を得
た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５−３．９：ＣＨ2 Ｓ ３．７３（ｓ）−３．７５（ｓ）：ＣＨ3 −Ｏ−φ−Ｏ ５．２１（ｍ）：Ｈ6 ５．５２（ｄｌ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．８１（ｍ）：Ｈ7 ５．８（ｓ）−５．８５（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ６．３８（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．８（ｓ）−６．８３（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ８．０９（ｔ）−８．２８−８．６１（ｄ）−８．７４
（ｄ）−８．３７（ｄ）−８．５４（ｄ）及び１０．０
６（ｓ）：イソキノリン
【０２９９】例８７：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−３，４−
ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］−１−メチルピ
ロリジニウムの分子内塩 前記のように製造した１ｇの２−クロル−５−メトキシ
沃素化誘導体と３６２ｍｇのＮ−メチルピロリジンとか
ら出発して、例５５の工程Ａ及びＢにおけるように操作
を行う。９４０ｍｇの中間体第四級塩を得た。その９３
０ｍｇを１０％のアニソールを含有する９．５ｃｃのト
リフルオル酢酸と反応させた。５７０ｍｇの所期化合物
を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ２．０９（ｍ）−２．９８−３．４（ｍ）：１−メチル
ピロリジン ３．７５（ｓ）−３．７６（ｓ）：ＣＨ3 −Ｏ−φ ５．２２（ｄ，分割）：Ｈ6 ４．０９（ｄｌ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．８４（ｍ）：Ｈ7 ５．８６（ｓ）−５．８８（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ６．１８（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．６２（ｓ）−６．６３（ｓ）：クロルフェニル ６．８４（ｓ）−６．８７（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ７．０２（ｌ，Ｊ＝１５．５ｄ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2
【０３００】例８８：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［カルボキシ−（２−クロル−３，４
−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−
オクテン−３−イル］−２−プロペニル］ピリジニウム
の分子内塩 前記のように製造した１ｇの２−クロル−５−メトキシ
沃素化誘導体と２７５ｍｇのピリジンとから出発して、
例５５の工程Ａ及びＢにおけるように操作を行う。１．
０２ｇの中間体第四級塩を得た。その１．０１ｇを１０
％のアニソールを含有する１０ｃｃのトリフルオル酢酸
と反応させた。５６０ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５〜３．８：ＣＨ2 Ｓ ３．７３（ｓ）−３．７５（ｓ）：ＣＨ3 −Ｏ−φ ５．２（ｄ，分割）：Ｈ6 ５．４１（ｄ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．８：Ｈ7 ５．８５（ｓ）−５．８６（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ６．３１（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．０：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ８．１８（ｍ）−８．６３（ｔ）−９．０５（ｍ）：ピ
リジン
【０３０１】例８９：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−３，４−
ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］−４−（メチル
チオ）ピリジニウムの分子内塩 前記のように製造した１ｇの２−クロル−５−メトキシ
沃素化誘導体と５００ｍｇのメチルチオピリジンとから
出発して、例５５の工程Ａ及びＢにおけるように操作を
行う。１．００３ｇの中間体第四級塩を得た。その９９
８ｍｇを１０％のアニソールを含有する１０ｃｃのトリ
フルオル酢酸と反応させた。６５６ｍｇの所期化合物を
得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ２．７１（ｓ）：Ｓ−ＣＨ3 ３．５４（ｄ）−３．６７（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ３．７３（ｓ）−３．７６（ｓ）：ＣＨ3 −Ｏ−φ ５．２１：Ｈ6 ５．８１：ＣＨ2 −Ｎ+ 及びＨ7 ６．９９（ｄ，Ｊ＝１５．５）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．８１（ｓ）−６．８３（ｓ）：クロルフェニル ６．６１（ｓ）：Ｈ5 チアゾール ７．９５（ｄ）−８．６９（ｄ）：ピリジン
【０３０２】例９０：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−３−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−３，４−
ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］−１−メチル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾリウムの分子内塩 前記のように製造した１ｇの２−クロル−５−メトキシ
沃素化誘導体と３６０ｍｇのメチルイミダゾベンゼンと
から出発して、例５５の工程Ａ及びＢにおけるように操
作を行う。１．０４ｇの中間体第四級塩を得た。その
１．０３ｇを１０％のアニソールを含有する１０ｃｃの
トリフルオル酢酸と反応させた。６４８ｍｇの所期化合
物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５５（ｄ，分割）−３．６７（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ３．７２（ｓ）−３．７４（ｓ）：ＣＨ3 −Ｏ−φ ５．２０（ｍ）：Ｈ6 ５．２０（ｄ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．８０（ｍ）：Ｈ7 ５．８３（ｓ）−５．８５（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ６．２７（ｍ）−７．０８（ｄ，分割）：ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ2 ６．８（ｓ）−６．８４：クロルフェニル ６．６（ｍ）：Ｈ5 チアゾール ７．７１（ｍ）−８．０３及び９．７（ｓ，分割）：ベ
ンゾイミダゾール
【０３０３】例９１：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−３，４−
ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３
−ｂ］ピリジニウムの分子内塩 前記のように製造した１ｇの２−クロル−５−メトキシ
沃素化誘導体と４００μｌのチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジンとから出発して、例５５の工程Ａ及びＢにおけるよ
うに操作を行う。９９１ｍｇの中間体第四級塩を得た。
その９７６ｍｇを１０％のアニソールを含有する１０ｃ
ｃのトリフルオル酢酸と反応させた。６８３ｍｇの所期
化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．５８（ｄ）：ＣＨ2 Ｓ ３．７４（ｍ）：ＣＨ3 −Ｏ−φ ５．２１（ｍ）：Ｈ6 ５．６８（ｄ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．８４（ｍ）：Ｈ7 ６．３０（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．８４（ｓ）−６．８８：クロルフェニル及びＨ5 チ
アゾール ７．８９（ｄ）−８．２９（ｄ）−８．１５（ｄｄ）−
９．０９（ｄ）−９．２１（ｄ）：チエノピリジン
【０３０４】例９２：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−３−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−３，４−
ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル］−２−プロペニル］チアゾリウムの
分子内塩 前記のように製造した１ｇの２−クロル−５−メトキシ
沃素化誘導体と２５０μｌのチアゾールとから出発し
て、例５５の工程Ａ及びＢにおけるように操作を行う。
９２４ｍｇの中間体第四級塩を得た。これを１０％のア
ニソールを含有する９．３ｃｃのトリフルオル酢酸と反
応させた。６１７ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．６０（ｄ，分割）−３．７９（遮蔽）：ＣＨ2 Ｓ ３．７５（ｓ，分割）：ＣＨ3 −Ｏ−φ ５．２１（ｄ，分割）：Ｈ6 ５．３３（ｓ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．８２（ｍ）：Ｈ7 ５．８５（ｓ）−５．８７：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ６．２５（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．６７（ｓ）：クロルフェニル ６．８４（ｓ）−６．８７：Ｈ5 チアゾール ８．３７（ｍ）−８．５２（ｄ）−１０．２１：チアゾ
ール
【０３０５】例９３：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（４，５−ジヒドロキシ
−３−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジニウムの分子内塩 例３の工程Ｇに記載のように得た７００ｍｇの沃素化誘
導体と２５４ｃｃのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと
から出発して、例３の工程Ｈ及びＩにおけるように操作
を行う。７１３．５ｍｇの中間体第四級塩を得た。その
７０３ｍｇを１０％のアニソールを含有する７ｃｃのト
リフルオル酢酸と反応させた。３６４ｍｇの所期化合物
を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．６９（ｍ９：ＣＨ2 Ｓ ５．１５（ｍ）：Ｈ6 ５．２９（遮蔽）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７７（ｍ）：Ｈ7 ５．５３（ｄ，分割）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ６．２４（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７３〜６．７６ ３Ｈ（ｓ）：Ｈ5 チアゾール及び
フルオルフェニル ６．８８（ｄ，分割）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．０５（ｔ）−８．０５（ｔ）−８．１８（ｄ）−
８．９５（ｄ）−８．２８（ｍ）−８．４３（ｓｌ）：
イミダゾピリジン
【０３０６】例９４：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（４，５−ジヒドロキシ
−３−フルオルフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル］−２−プロペニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピリンジニウムの分子内塩 例３の工程Ｇに記載のように得た７００ｍｇの沃素化誘
導体と２９３ｃｃのシクロペンテノ［ｂ］ピリジンとか
ら出発して、例３の工程Ｈ及びＩにおけるように操作を
行う。６６８．４ｍｇの中間体第四級塩を得た。その６
５７ｍｇを１０％のアニソールを含有する７ｃｃのトリ
フルオル酢酸と反応させた。３６９ｍｇの所期化合物を
得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ２．２３（ｍ）−３．１４（ｍ）−３．３６（ｍ）：イ
ンダン ３．５３（ｄｌ）−３．７４（ｄｌ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１６（分割）：Ｈ6 ５．３〜５．３５：ＣＨ2 −Ｎ+ 及びＯ−ＣＨ−ＣＯ ５．７６（ｍ）：Ｈ7 ６．２２（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７３〜６．８０：Ｈ5 チアゾール及びフルオルフェ
ニル ６．８７（ｄ，ｌ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．９１（ｄｄ）−８．４２（ｄ）−８．９５（ｄ）：
ピリジン
【０３０７】例９５：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−４，５−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ニウムの分子内塩 下記のように得た６８５ｍｇの沃素化誘導体と２４６ｃ
ｃのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンとから出発して、
例５５の工程Ａ及びＢにおけるように操作を行う。５４
１ｍｇの中間体第四級塩を得た。その５３５ｍｇを１０
％のアニソールを含有する５ｃｃのトリフルオル酢酸と
反応させた。３０４ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．６９（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１３（ｄ，分割）：Ｈ6 ５．２１（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．２９（ｓｌ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７５（ｄ）：Ｈ7 ６．２２（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７５〜６．９２：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 、クロルフェ
ニル及びＨ5 チアゾール ８．２８（ｓｌ）−８．４４（ｓｌ）：イミダゾール ７．５８（ｔ）−８．０６（ｔ）−８．２０（ｄ）−
８．９６（ｄ）：ピリジン
【０３０８】例９５で使用した７β−［［［［［１−
［２−クロル−４，５−ビス［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］−３−メトキシ］フェニル］−２−オキ
ソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾー
ル−４−イル］アセチル］アミノ］−３−［（Ｚ）−３
−ヨード−１−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−２−
カルボン酸４−メトキシベンジルの製造工程Ａ ：２−クロル−４，５−ジヒドロキシベンズアル
デヒド ３７．３ｇの２−クロルバニリンより出発して、製造例
４の工程Ａにおけるように操作を行う。３２．７ｇの所
期化合物を得た。工程Ｂ ：３−クロル−４，５−ビス［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド 工程Ａで得た３２．７ｇの化合物と７９ｃｃのジイソプ
ロピルエチルアミンから出発して製造例４の工程Ｂにお
けるように操作を行う。５０．７ｇの所期化合物を得
た。工程Ｃ ：２−クロル−４，５−ビス［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ］スチリルカルボキシレート 工程Ｂで得た５０．７ｇの化合物から出発して例４０の
工程Ｂにおけるように実施する。６０．２ｇの所期の粗
製化合物を得た。工程Ｄ ：２−クロル−４，５−ビス［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ］スチロール 工程Ｃで得た６０．８ｇのエステルと２９３ｃｃの１Ｍ
水素化ジイソブチルアルミニウムヘキサン溶液を使用し
て例４０の工程Ｃにおけるように操作を行う。１８．５
ｇの所期化合物を得た。工程Ｅ ：２−クロル−４，５−ビス［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ］（１，２−エポキシ）スチロール １９ｇのバナジルアセチルアセトネートを５０ｃｃの塩
化メチレンに溶解してなる溶液を０℃に冷却し、３．５
ｃｃのｔ−ブチルヒドロペルオキシドのトルエン溶液
（３Ｍ／ｌ）を３０分間で添加する。０℃で２０分間撹
拌し、工程Ｄで製造した２．６３ｇの化合物を１０ｃｃ
の塩化メチレンに溶解してなる溶液を添加し、反応混合
物を周囲温度で３時間撹拌し、３０ｃｃの水を添加し、
有機相を分離し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−アセ
トン８−２）し、２１．８ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ
＝０．３５（ＣＨ2 Ｃｌ2 −アセトン８−２）。
【０３０９】工程Ｆ：［２−クロル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニルクロル
酢酸ジフェニルメチル 上記工程Ｅで得た１８ｇのエポキシドから出発して、例
４０の工程Ｅにおけるように操作を行う。１５．６７ｇ
のクロルジオールを得た。これを３０．５６ｇの過沃素
酸ナトリウム及び４００ｍｇの塩化ルテニウム水和物を
使用して酸化し、１３．５９ｇの酸を得た。これを６．
３６ｇのジフェニルジアゾメタンと反応させる。１８．
８ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．３（ＣＨ2 Ｃｌ2
−ＡｃＯＥｔ９−１）。工程Ｇ ：アミノキシ［２−クロル−４，５−ビス［（２
−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］酢酸ジフェ
ニルメチル 上記工程で得た１８．８ｇのエステル、７．３３ｇのＮ
−ヒドロキシフタルイミド、次いで２．３６ｃｃのヒド
ラジン水和物を使用して、例４０の工程Ｆにおけるよう
に操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：
塩化メチレン−酢酸エチル６−４）した後、１１．４５
ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．３（ＣＨ2 Ｃｌ2 −
ＡｃＯＥｔ９−１）。工程Ｈ ：［［１−［２−クロル−４，５−ビス［（２−
メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−オキソ
−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾー
ル−４−イル］酢酸 上記工程Ｇで得た１１．４５ｇの化合物から出発し、
９．０３ｇのオキソ［２−［（トリフェニルメチル）ア
ミノ］チアゾール−４−イル］酢酸（ベルギー特許第８
６４８２８号に記載）を使用して、例１の工程Ｅにおけ
るように操作を行う。１８．７７ｇの所期化合物を得
た。Ｒｆ＝０．３（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ６−４）。
【０３１０】工程Ｉ：７β−［［［［１−［２−クロル
−４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］
フェニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）
エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミ
ノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニル］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル 工程Ｈで得た化合物から出発し、８．２ｇの７β−アミ
ノ−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニル］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ「４．２．０］
−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベンジル
塩酸塩（ヨーロッパ特許出願第０３３３１５４号に記
載）を使用して、例１の工程Ｆにおけるように操作を行
う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレ
ン−酢酸エチル９−１）した後、５．３４ｇの所望化合
物を得た。Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ2Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ
９−１）。工程Ｊ ：７β−［［［［［１−［２−クロル−４，５−
ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］
−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オ
キシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］チアゾール−４−イル］アセチル］アミノ］−３−
［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−２−カルボン酸４−メトキシベンジル 上記工程で得た１．３ｇの化合物から出発して、例１の
工程Ｇにおけるように操作を行う。シリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル９−１）
した後、０．８ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．１
（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ９−１）。
【０３１１】例９６：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−４，５−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
リンジニウムの分子内塩 上記のように製造した６８５ｍｇの沃素化誘導体と２８
４ｃｃのシクロペンテノ［ｂ］ピリジンとから出発し
て、例５５の工程Ａ及びＢにおけるように操作を行う。
５００ｍｇの中間体第四級塩を得た。これを１０％のア
ニソールを含有する５ｃｃのトリフルオル酢酸と反応さ
せた。２７８ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ２．２４（ｍ）−３．１４（ｔ）：インダン ３．５３（ｄｌ）−３．７４（ｄｌ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１３（ｄ）−５．１６（ｍ）：Ｈ6 ５．３３（ｄ）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７１（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．７６（ｍ）：Ｈ7 ６．２１（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７８（ｓ）−６．８０（ｓ）−６．９２（ｓ）：ク
ロルフェニル及びＨ5チアゾール ６．８４（ｄ，Ｊ＝１６）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ７．９１（ｄｄ）−８．４３（ｄ）−８．７４（ｄ）：
ピリジン
【０３１２】例９７：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−２−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−４，５−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］イソキノリニウムの分子内塩 前記のように製造した２６０ｍｇの沃素化誘導体と１０
８ｃｃのイソキノリンとから出発して、例５５の工程Ａ
及びＢにおけるように操作を行う。８４ｍｇの中間体第
四級塩を得た。これを１０％のアニソールを含有する２
ｃｃのトリフルオル酢酸と反応させた。３９ｍｇの所期
化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．４５（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１４（分割）：Ｈ6 ５．５７（ｄ，分割）：ＣＨ2 −Ｎ+ ５．７１（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．７６（ｍ）：Ｈ7 ６．５７（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７８（ｓ，分割）：Ｈ5 チアゾール ６．９２（ｄ）：クロルフェニル ７．１０（ｄ，分割）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ８．０９（ｔ）−８．２８（ｔ）−８．３１（ｄ）−
８．３８（ｄ）−８．６７（ｄ）−８．７４（ｄｄ）−
１０．０６（ｓｌ）：イソキノリン
【０３１３】例９８：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ−（２−クロル−４，５−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内塩 前記のように製造した７０３ｍｇの沃素化誘導体と２８
８ｃｃのキノリンとから出発して、例５５の工程Ａ及び
Ｂにおけるように操作を行う。５２９．５ｍｇの中間体
第四級塩を得た。その５２４ｍｇを１０％のアニソール
を含有する１５ｃｃのトリフルオル酢酸と反応させた。
２７３ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ３．４５（ｍ）：ＣＨ2 Ｓ ５．１２（ｄ，分割）：Ｈ6 ５．７０（ｓ）：Ｏ−ＣＨ−ＣＯ ５．７０（ｍ）：Ｈ7 ５．７０〜５．９０：ＣＨ2 −Ｎ+ ６．３４（ｍ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７５〜６．９６：Ｈ5 チアゾール、クロルフェニル
及びＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ８．０６（ｍ）−８．２５（ｍ）−８．３４（ｍ）−
９．３４（ｄ）−９．５６（ｍ）：キノリン
【０３１４】以上の例に記載した化合物に加えて、以下
の表に記載の化合物も本発明の方法に従って得ることが
できる化合物を構成する。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【０３１５】例９９：下記の処方の注射用製剤を製造し
た： ・例２の化合物 ・・・５００ｍｇ ・無菌水性賦形剤・・・５ｃｍ3 になるのに充分な量
【０３１６】本発明の化合物の薬理学的研究 生体外活性、液状培地中における希釈法 等量の無菌栄養培地を分配した一連の試験管を準備し
た。各試験管の中に、次第に増加する量の被検化合物を
分配し、次いで各試験管に菌株を植え込んだ。オーブン
中で３７℃において２４時間インキュベートした後に、
光透過法によって増殖抑止性を評価した。これによって
最小抑止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃｍ3 ）を決定するこ
とができる。結果を第Ｉ表に示す。
【０３１７】生体外活性、固体状培地中における希釈法 等量の無菌栄養培地を分配し、次第に増加する量の被検
化合物を含有させた一連の試験皿を準備した。次いで各
試験皿にいくつかの菌株を植え込んだ。オーブン中で３
７℃において２４時間インキュベートした後に、菌の展
開がないことによって増殖抑止性を評価した。これによ
って最小抑止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃｍ3 ）を決定す
ることができる。抗生物質が被検菌株の増殖を９０％抑
止することができる最小濃度ＭＩＣ90で表わした結果を
第II表に示す。
【０３１８】
【表１２】
【０３１９】
【表１３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ソランジュ・グーアンダンブリエール フランス国パリ、リュ・リ・フラン、17 (72)発明者 ダニエル・アンベール フランス国フォントネ・スー・ボワ、リ ュ・ガストン・シャルル、15 (56)参考文献 特開 平３−34986（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−161793（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−89487（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−166837（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−261185（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−230289（ＪＰ，Ａ) 米国特許3619187（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｘ）、（XI）及び(XII) 【化１】 【化２】 【化３】 ［ここで、 Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ 5p はそれぞれ以下の
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の意味又は保護された形を
    表わし、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、同一であっても異なっていて
    もよく、水素原子、ハロゲン原子又は次の基：ヒドロキ
    シル、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル（１個以
    上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、１〜
    ４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ、メルカプ
    ト、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルチオ、ニト
    ロ、シアノ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するア
    ルキルアミノ、２〜８個の炭素原子を含有するジアルキ
    ルアミノ、カルバモイル、２〜５個の炭素原子を含有す
    る（アルキルアミノ）カルボニル、３〜９個の炭素原子
    を含有する（ジアルキルアミノ）カルボニル、カルボキ
    シ、２〜５個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニ
    ル、１〜８個の炭素原子を含有するアシルオキシ及びＳ
    Ｏ2Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）基（ここで、Ｒｘ及びＲｙは同
    一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１〜４
    個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）のうちか
    ら選択される基の一つを表わし、 Ｒ4はヒドロキシル基又は１〜８個の炭素原子を含有す
    るアシルオキシ基を表わし、 ただし、Ｒ3又はＲ5のいずれかはＲ4と同じヒドロキシ
    ル基又はアシルオキシ基を必ず表わすものとし、またＲ
    3がヒドロキシル基又は１〜８個の炭素原子を含有する
    アシルオキシ基を表わすときは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は全
    て水素原子を表わさないのもとし、 波線はＣＨ2Ｒ6基がＥ又はＺ位置にあり得ることを示
    し、 Ｒ6は第四アンモニウムの形の下記の基 【化４】 ｛ここで、ＸはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ又はＳを表わし、 ｍは１、２又は３であり、 Ｑ、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＺは、同一であっても
    異なっていてもよく、それぞれ互いにＣＨ又はＮを表わ
    し、ただし、これらの環状基のそれぞれは１〜５個の複
    素原子を含有し、これらの複素原子の少なくとも１個は
    窒素原子であり、かつ、これらの環状基は１個以上のＲ
    又はＲ' 基により置換されていてもよいものとし、 Ｒ及びＲ' は、同一であっても異なっていてもよく、水
    素原子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基、ハロゲ
    ン原子、シアノ基、下記の基：ＣＯ2−Ｑ1、ＣＯ−ＮＱ
    1（Ｑ2）、ＮＱ1（Ｑ2）、ＳＯ2−ＮＱ1（Ｑ2）、ＣＳ
    −ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−Ｑ1、ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、ＣＨ＝Ｎ
    −Ｏ−Ｑ1、ＣＨ2−ＣＮ及びＣＨ2−Ｓ−Ｑ1基（ここ
    で、Ｑ1及びＱ2は、同一であっても異なっていてもよ
    く、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
    ル基を表わす）のうちの一つを表わし、 Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は、同一であっても異なっていてもよ
    く、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基（Ｒ
    及びＲ' について前記した置換基の一つにより置換され
    ていてもよい）を表わし、 Ｐ1及びＰ2の間の点線はＰ1及びＰ2がそれらが結合して
    いる窒素原子と共に５又は６員の複素環を形成し得るこ
    とを示す｝ の一つを表わし、 Ｒ7は容易に解裂できるエステルの残基を表わし、 Ｒ8は水素原子又はアミン官能基の保護基を表わし、 Ｒ9は容易に解裂できるエステルの残基を表わす］ の化合物。
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