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JP3307966B2 - 新規なスルホンアミド誘導体、その製造方法及びこれを含有するトロンボキサンａ２受容体拮抗薬 - Google Patents
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JP3307966B2 - 新規なスルホンアミド誘導体、その製造方法及びこれを含有するトロンボキサンａ２受容体拮抗薬 - Google Patents

新規なスルホンアミド誘導体、その製造方法及びこれを含有するトロンボキサンａ２受容体拮抗薬

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JP3307966B2
JP3307966B2 JP27900291A JP27900291A JP3307966B2 JP 3307966 B2 JP3307966 B2 JP 3307966B2 JP 27900291 A JP27900291 A JP 27900291A JP 27900291 A JP27900291 A JP 27900291A JP 3307966 B2 JP3307966 B2 JP 3307966B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な置換スルホンア
ミド、その製造方法及びそれを有効成分として含有する
トロンボキサンＡ 2 受容体拮抗薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】外因性アラキドン酸、又はホスホリパー
ゼＡ2の作用によりリン脂質から放出されるアラキドン
酸は、シクロオキシゲナーゼによってエンドペルオキシ
ドであるプロスタグランジンＧ2（PGG2 と略記する）に
転化され、次いでプロスタグランジンＨ2 (PGH2 と略記
する)に転化される。引き続いて、トロンボキサンシン
ターゼを触媒として、PGH2 はトロンボキサンＡ2（TXA2
と略記する）に転化され る。トロンボキサンＡ 2 は、極
めて低い濃度で、血管壁の損傷に関与する重大な生理学
的疾患、例えば血小板凝集、血管収縮、気管支収縮など
を誘発し、このようにして若干の循環器系及び呼吸器系
の疾患の原因となり得る。これら病理生理学的作用は、
トロンボキサンＡ2 及びエンドペルオキド PGG2／PGH2
を受け入れる受容体の媒介により生起する。
【０００３】トロンボキサンＡ2の作用を抑制する一つ
の方法は、TXA2/PGH2受容体の選択的拮抗薬を使用する
ことであり、このメカニズムに従って作用する複数の化
合物が文献に記載されている（例えば、米国特許第4,44
3,477号及び第4,861,913号明細書参照）。
【０００４】米国特許第4,443,477号明細書には、血小
板凝集を抑制し、血清の脂質濃度を下げるスルホンアミ
ドベンゼンカルボン酸であって、次の一般式： (式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ1
はアルキル、アリール、アラルキル又はアラルケニル基
であり、上記アラルキル基及びアラルケニル基中のアリ
ール基は場合によっては、ヒドロキシル、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、低級アルキル、アルコキシ、アシ
ル、カルボキシル又はアルコキシカルボニル基の１つ又
はそれ以上で置換されていてもよく、ｎは１、２又は３
であり、Ｗは結合手であるかあるいは直鎖又は分岐鎖の
二重結合又は飽和結合含有脂肪族炭化水素鎖である)で
表されるスルホンアミドベンゼンカルボン酸又は生理学
的に許容し得るその塩、エステル及びアミドが記載され
ている。
【０００５】米国特許第4,861,913号明細書には、トロ
ンボキサンＡ 2 によって誘発される血小板凝集の阻害
剤、血管収縮及び気管支収縮の抑制剤である二環式スル
ホンアミド誘導体であって、下記の一般式： (式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ2
はアルキル基、置換されててもよいアリール基、アラ
ルキル基又は複素環式基であり、Ｒ3 は水素原子又はメ
チル基を表わし、Ｘは弗素原子で置換されていてもよい
アルキレン又はアルケニレン鎖であり、これらは鎖中に
酸素原子又は硫黄原子及び／又はフェニレン基を含んで
いてもよく、Ｙはアルキレン又はアルケニレン鎖、酸素
又は硫黄原子を表わし、ｍは０又は１、ｎは０、１又は
２である)で示される二環式スルホンアミド誘導体が記
載されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物及び生理
学的に許容し得るその塩、錯体、エステル及びアミド
は、次の一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ1 は置換されていてもよいアリール基又は複
素環式基を表し；Ｒ2 及びＲ3 は相異なるものであっ
て、その一方は置換基Ｗを表し、他方は水素原子、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、アルキル基、シクロ
アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキル
スルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシル基、チ
オアシル基、ヒドロキシル基、置換又は非置換アミノ
基、ニトロ基、シアノ基、アジド基又はアリール基を表
し；前記のＷは -Z-Ar-(CH2)q-A基（式中、Ａは-CO2H基
又は加水分解して-CO2H基になり得る基、-SO3H基、-PO3
H2基、複素環式基、アシル基、オキソアルキルカルボキ
シル基又はヒドロキシル基であり、ｑは０、１、２、３
又は４であり、Arはフェニル基であり、Ｚは酸素原子、
-CH2-基又は結合手である）を表し；Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6
及びＲ7 は同一であるか又は異なり、置換基Ｗを除く前
記のＲ2 及びＲ3 と同一の意義を有し；Ｙは基-(CH2)m-
（但し、ｍは０、１、２、３又は４である）、-C(CH3)2
- 、-CH2-CO-CH2- 又は-CH2-O-CH2- を表し；ｎは０又
は１である〕で表される。前記のＲ1 で表される置換さ
れていてもよいアリール基又は複素環は、例えば下記の
基：ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオ
ロメトキシ基、第一、第二又は第三アルコール官能基に
より置換されている低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルコキシ基、アルコキシカルボニルカルボキ
シル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、低級
チオアシル基、ヒドロキシル、場合によっては低級アル
キル基でモノ又はジ置換されているアミノ基、アセトア
ミド基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、アリール基の
１つ又はそれ以上により置換されているものである。
【０００７】前記の式(Ｉ)で表される化合物の生理学的
に許容し得る塩は、金属(ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウムなど)、アンモニア又は置換アミ
ン(ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリンなど)などの塩基、塩基性アミ
ノ酸(リシン、アルギニンなど)又はアミノ糖(メグルミ
ンなど)との塩を包含する。
【０００８】前記の式(Ｉ)で表される化合物の生理学的
に許容し得る錯体は、式(Ｉ)の化合物又はそれらの塩
と、置換又は非置換α-、β-又はγ-シクロデキストリ
ン（これらは水和されているか又は水和されていな
い）、特にβ-シクロデキストリンとから調製される。
【０００９】用語“アリール基”は、炭素原子数６〜10
個の単環式又は二環式の芳香族基、例えばフェニル基又
はナフチル基を表わす。
【００１０】用語“複素環式基”は、原子数が３〜10個
であり、そのうちの１〜４個が同一であるか又は異な
り、酸素、硫黄及び窒素原子の中から選ばれる異種原子
である芳香族性又は非芳香族性の環式基、例えばアジリ
ジニル、オキシラニル、オキサゾリル、フリル、テトラ
ヒドロフラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ピペロ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピぺリジニル、キ
ノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、4,5-ジ
ヒドロ-3(2H)-ピリダジノニル、フタラジニル、プリニ
ル、インドリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマ
ニル、ピロリル基を意味する。
【００１１】用語“シクロアルキル基”は、炭素原子数
３〜12、好ましくは３〜８の飽和炭化水素基、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノ
ニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデ
シル基を意味する。
【００１２】用語“ハロゲン原子”は弗素、塩素、臭素
又はヨウ素原子を意味する。アルキル基に適用される用
語“低級”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル基のような直鎖又は分岐鎖を有する炭
素原子数１〜７の基を意味する。
【００１３】用語“低級アルコキシ基”は、メトキシ、
エトキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ基などの、酸素原
子と結合した低級アルキル基を意味する。
【００１４】用語“低級アルキルチオ基”、“低級アル
キルスルフィニル基”及び“低級アルキルスルホニル
基”は、メチルチオ、メチルスルフィニル又はメチルス
ルホニル基のような、酸化されていない硫黄原子あるい
は一酸化又は二酸化されている硫黄原子と結合した低級
アルキル基を表わす。
【００１５】用語“低級アシル基”及び“低級チオアシ
ル基”は、アセチル、プロピオニル、チオアセチル基の
ような、カルボニル又はチオカルボニル官能基と結合し
た低級アルキル基を表わす。
【００１６】用語“オキシアルキルカルボキシル基”
は、4-(4-オキシブタノイック)基などカルボン酸官能基
をもつ低級アシル基を表わす。
【００１７】Ａの定義に用いた用語“加水分解し得る
基”は、有機酸が金属(例えば、Na、K、Li、Ca又はMg）
との塩、低級アルコキシ基又はアミノ化低級アルコキシ
基(例えば、N,N-ジエチルアミノエトキシ基、N,N-ジメ
チルアミノエトキシ基)とのエステル、あるいはアミン
(例えば、アンモニア、モルホリン、ピペリジン、ピペ
ラジン)又はアミノ酸(例えば、グリシン、β-アラニ
ン）とのアミドの形であり得ることを意味する。
【００１８】シクロアルキル基に不斉炭素原子を有する
化合物について用いた用語“トランス”は、２個の置換
基がシクロアルキル環によって形成される平面の両側に
それぞれ存在するときに適用される。
【００１９】シクロアルキル基に不斉炭素原子を有する
化合物について用いた用語“シス”は、２個の置換基が
シクロアルキル環によって形成される平面の片側に存在
するときに適用する。
【００２０】本発明の好ましい群の化合物であって、Ｒ
3 が置換基Ｗを表し、Ｒ2 が水素原子、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、アルキル基、シクロアルキル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィ
ニル基、アルキルスルホニル基、アシル基、チオアシル
基、ヒドロキシル基、置換又は非置換アミノ基、ニトロ
基、ニトリル基、アジド基又はアリール基を表す場合の
化合物は、次の一般式(Ia)で表される。
【００２１】本発明の別の好ましい群の化合物であっ
て、Ｒ2 が置換基Ｗを表し、Ｒ3 が水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、アルキル基、シクロアル
キル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスル
フィニル基、アルキルスルホニル基、アシル基、チオア
シル基、ヒドロキシル基、置換又は非置換アミノ基、ニ
トロ基、ニトリル基、アジド基又はアリール基を表す場
合の化合物は、次の一般式(Ib)で表される。
【００２２】前記の式(Ia)及び(Ib)において、置換基Ｒ
1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ar、
ｎ及びｑは前記の一般式(Ｉ)において示した意味を有す
る。
【００２３】これら２つの式(Ia)及び(Ib)において、好
ましい化合物はArがフェニル基であり、Ａがカルボン酸
官能基又はテトラゾリル基であるものである。
【００２４】前記の式(Ia)において、好ましい化合物
は、特に、ｎが０であり且つＺがCH2であるもの、ｎが
０であり且つＺが結合手であるもの、及びｎが０であり
且つＺが酸素原子であるものである。
【００２５】前記の式(Ib)において、好ましい化合物
は、特に、ｎが０であり且つＺが結合手であるもの、ｎ
が０であり且つＺがCH2であるもの、ｎが１であり且つ
Ｚが結合手であるもの、ｎが１であり且つＺがCH2 であ
るもの及びｎが１であり且つＺが酸素原子であるもので
ある。
【００２６】本発明の好ましい化合物としては下記のも
のがあげられる：トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロ
フェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸、トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロ
ロフェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸ナトリウム、シス-４〔〔２-
〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロ
ペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸、トランス-４-〔〔２
-〔〔(４-フルオロフェニル)スルホニル〕アミノ〕シク
ロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸、トランス-４-
〔〔２-〔〔(フェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロペ
ンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸、トランス-４-〔〔２-
〔〔(４-メチルフェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロ
ペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸、
【００２７】トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロフェ
ニル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕
ベンゼン酢酸エチル、４-〔〔２-〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチルオキシ〕ベン
ゼン酢酸、トランス-４-〔２-〔〔(４-クロロフェニル)
スルホニル〕アミノ〕シクロヘキシル〕ベンゼン酢酸、
トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕シクロヘキシル〕メチル〕ベンゼン酢酸、
４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミ
ノ〕メチル〕シクロプロピル〕ベンゼン酢酸、
【００２８】４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スル
ホニル〕アミノ〕メチル〕シクロブチル〕ベンゼン酢
酸、４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕
アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕ベンゼン酢酸、４-
〔〔１-〔〔〔(フェニル)スルホニル〕アミノ〕メチ
ル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸、４-
〔〔１-〔〔〔(４-フルオロフェニル)スルホニル〕アミ
ノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸、
Ｎ-〔〔１-〔(４-アセチルフェニル)メチル〕シクロペ
ンチル〕メチル〕-４-クロロベンゼンスルホンアミド、
【００２９】４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕
ベンゼン酢酸メチル、４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェ
ニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕
メチル〕ベンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフ
ェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチ
ル〕メチル〕ベンゼン酢酸ナトリウム、トランス-４-
〔〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミノ〕
シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸ナトリウム／β
-シクロデキストリン(1：1)錯体、４-〔〔１-〔〔〔(４
-クロロフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロ
ペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸ナトリウム／β-シク
ロデキストリン(1：1)錯体、４-〔〔１-〔〔〔(４-メチ
ルフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペン
チル〕メチル〕ベンゼン酢酸、
【００３０】４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕
安息香酸、４-〔〔１-〔〔〔(３,４-ジクロロフェニ
ル〕スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェ
ニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロブチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸、４-クロロ-N-〔〔１-〔〔４-(２-
ヒドロキシエチル)フェニル〕メチル〕シクロペンチ
ル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド、４-〔４-〔〔１
-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチ
ル〕シクロペンチル〕-メチル〕フェニル〕-４-オキソ
ブタン酸、
【００３１】４-〔〔１-〔〔〔(２-クロロフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕
ベンゼン酢酸、３-クロロ-N-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロ
キシエチル)フェニル〕メチル〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼンスルホンアミド、４-アセチル-N-〔〔１-
〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニル〕メチル〕シク
ロペンチル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド、N-
〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニル〕メチ
ル〕シクロペンチル〕メチル〕-４-(メチルスルホニル)
ベンゼンスルホンアミド、N-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロ
キシエチル)フェニル〕メチル〕シクロペンチル〕メチ
ル〕-４-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミ
ド、
【００３２】４-〔〔１-〔〔〔(４-ブロモフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕
ベンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-ヨ-ドフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕
ベンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-トリフルオロメチ
ルフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペン
チル〕メチル〕ベンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-シ
アノフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペ
ンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(２,
４-ジクロロフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シ
クロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸、
【００３３】４-〔〔１-〔〔〔(４-トリフルオロメトキ
シフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペン
チル〕メチル〕ベンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-メ
トキシフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロ
ペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸、４-〔〔１-
〔〔〔(チオフェン-２-イル)スルホニル〕アミノ〕メチ
ル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸、４-
〔〔１-〔〔〔(５-クロロチオフェン-２-イル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-ヒドロキシフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕
ベンゼン酢酸、
【００３４】４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロプロピル〕メチル〕
ベンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)
スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロヘプチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸、３-〔〔２-〔４-〔〔１-〔〔〔(４-
クロロフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロ
ペンチル〕メチル〕フェニル〕-１-オキソエチル〕アミ
ノ〕プロピオン酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸エチル、４-〔〔１-〔〔〔(４-クロ
ロフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペン
チル〕メチル〕ベンゼン酢酸２-(ジエチルアミノ)エチ
ル、
【００３５】４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕
ベンゼンメタンスルホン酸、４-クロロ-N-〔１-
〔〔〔４-〔(１Ｈ-テトラゾル-５-イル)メチル〕フェニ
ル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼンスルホ
ンアミド、４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スル
ホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕フ
ェニルメタンホスホン酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-アセト
アミドフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロ
ペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸、４-〔〔１-
〔〔〔(４-アミノフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチ
ル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸、４-
〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミ
ノ〕メチル〕シクロヘキシル〕メチル〕ベンゼン酢酸、
【００３６】４-〔〔４-〔〔〔(４-クロロフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕-２,３,５,６-テトラヒド
ロピラン-４-イル〕メチル〕ベンゼン酢酸、４-〔〔１-
〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチ
ル〕-３,３-ジメチルシクロブチル〕メチル〕ベンゼン
酢酸、２-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕-シクロペンチル〕メチル〕ベン
ゼン酢酸、３-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スル
ホニル〕アミノ〕メチル〕-シクロペンチル〕メチル〕
ベンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-ニトロフェニル)
スルホニル〕アミノ〕メチル〕-シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸、
【００３７】４-〔〔１-〔〔〔(４-ブロモフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロブチル〕メチル〕ベ
ンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(２-フルオロフェニル)
スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(ナフタレン-２-
イル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕
メチル〕ベンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロ-
２-フルオロフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シ
クロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸、４-〔〔１-
〔〔〔(キノリン-８-イル)スルホニル〕アミノ〕メチ
ル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸。
【００３８】本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の製法も目
的とする。本発明は、下記のスルホン化法に関する：す
なわち、式(Ｉ)の化合物はアミン(II)から製造され、ア
ミン(II)をアリールスルホニルクロリド又はヘテロアリ
ールスルホニルクロリドR 1 -SO 2 Clと、１：0.5 〜１：
５、好ましくは１：0.95〜１：1.05のモル比で反応させ
て、式(Ｉ)の化合物が得られる：
【００３９】前記の式(II)及び(Ｉ)において、Ｒ2 又は
Ｒ3 によって表わされる置換基Ｗは前記の意味を有する
ものであり、またＷは基 -Ｚ-Ar 、-Ar 、-CH2-Ar又は-
O-Arを意味することもある。置換基Ｒ1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、
Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｙ、Ｚ、Ar及びｎは前記の意味を有
する。置換基Ｗ、すなわち-Z-Ar-(CH2)q-A基のＡがCO2H
基である場合には、カルボキシル官能基は場合によって
は低級アルコキシ基によってエステルの形として保護さ
れる。ＷのＡが低級アシル基を表わし且つｑが０である
場合には、カルボニル官能基は公知の保護基ジメチルア
セタール、1,3-ジオキサン、5,5-ジメチル-1,3-ジオキ
サンで保護される。
【００４０】スルホン化反応は、アミン(II)／塩基がモ
ル比１：１〜１：５、特に１：1.2 〜１：2.2の塩基 例
えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム又はブチルリチウムの存
在下で、反応不活性溶媒例えば水、ベンゼン、テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテル、ジクロロメタン中で又は
容量比１：１〜１：30、特に１：２〜１：15のエーテル
／ジクロロメタン混合物中で行われる。反応温度は−78
℃〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度、好ましくは−20℃
〜前記還流温度であり、反応時間は２〜72時、好ましく
は２〜16時間である。
【００４１】化合物(Ｉ)の一般的合成法に用いられるア
ミンは、分子中にすでに存在している置換基に応じて種
々の方法に従って製造し得る： たとえば、エタノール／水酸化アンモニウム混合物中、
加圧下での接触水素添加中に、オキシム(IIa)を還元す
ることにより、或いは、たとえば、ナトリウム化ナフタ
レンなどの塩基を用いて1,2-ジメトキシエタン型溶媒中
で式(Ｉ)の化合物のスルホンアミド結合を切断すること
により、或いは、たとえば、メタノール／水酸化アンモ
ニウム混合物中、加圧下で接触水素添加によりニトリル
(Iib)を還元することにより、又は−30℃〜溶媒の還流
温度、望ましくは０℃〜溶媒の還流温度で、エーテル、
テトラヒドロフラン又はトルエン中でLiAlH4 で還元す
ることによって製造し得る。前記の式(Ｉ)、(II)、(II
a)及び(IIb)において、Ｒ2又はＲ3 によって表わされる
Ｗは前記の意味を有するものであり、更に-Ｚ-Arを表わ
すこともできる。置換基Ｒ1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ
5 、Ｒ 6 、Ｙ、Ｚ、Ar及びｎは前記の意味を有する。
【００４２】式(IIb)のニトリルは、ニトリル(IIc)をハ
ロゲン化合物Ｒ2−Ｘでアルキル化することにより製造
される。
【００４３】上記の式中、Ｘはハロゲン原子であり、よ
り正確にはＲ2−ＸはX-CH2-Ar又はX-CH2-Ar-(CH2)q-Aで
ある；置換基Ｒ2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｙ、Ar、
Ａ及びｑは前記の意味を有する。反応は、ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド
などの塩基の存在下で且つヘキサメチルホスホルアミド
又はN,N-ジメチルイミダゾリジンの存在下で、ジエチル
エーテル又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、−78℃
〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度で４〜24時間行なわれ
る。
【００４４】Ｒ2 により表わされるＷが第一アルコール
基を含んでいる式(IIb)の化合物については、そのアル
コール基はアルキル化反応を起こし得る基たとえば不安
定な保護基例えばシリル基、特に-SiMe3 で保護され
る。保護基は引続いて水性媒体中の酸処理又はテトラヒ
ドロフラン中での弗化物(たとえばテトラブチルアンモ
ニウム・フルオリド)の使用により、−20℃〜150℃望ま
しくは25℃の温度において除去される。得られたニトリ
ル-アルコール(IIb)を次に還元して一般的なスルホン化
法において使用可能のアミノ−アルコール化合物(II)を
得る。スルホン化後には第一アルコール官能基を有する
化合物(Ｉ)が得られる。
【００４５】第一アルコール官能基を有する式(Ｉ)、(I
a)及び(Ib)の化合物は、例えばJones(CrO3/H2 SO4)の方
法によりアセトンなどの溶媒中、温度−78℃〜30℃ 特
に−20℃〜20℃の温度で１〜96時間 望ましくは２〜16
時間、アルコール官能基を酸化することにより、カルボ
ン酸官能基を有する化合物(Ｉ)に転化し得る。 -Ｚ-Ar-(CH2)q+1-OH → -Ｚ-Ar-(CH2)q-COOH
【００４６】式(Ｉ)の化合物、具体的にはＲ3がＷを表
わす式(Ia)に相当する化合物の中で、立体化学的に純粋
なシス又はトランス異性体は、立体化学的に純粋なシス
又はトランスアミンとの反応、或いはシス及びトランス
異性体の混合物であるラセミ体アミンとの反応、次いで
選択的再結晶又はクロマトグラフィー法（例えば、精製
用高性能液体クロマトグラフィー、液体クロマトグラフ
ィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取薄層クロマ
トグラフィー）による異性体分離によって製造される。
異性体混合物及び純粋な生成物は高性能液体クロマトグ
ラフィー(H.P.L.C.と略記する)又は紫外線検出によって
分析される。
【００４７】純粋なトランス異性体のみを直接製造し得
る他の方法は、式(Ｉ)の化合物、具体的にはＲ3が置換
基Ｗを表し且つｎ＝０である式(Ia)の化合物について実
施できる立体選択性合成である。式(III)のアジリジン
から出発して、ベンジルクロリドなどのハロゲン化合物
Ｗ-Clの有機金属誘導体と反応させることにより、Ｗが
Ar又は-CH2-Arであり、Ｒ1 、Ｒ 2 、Ｒ4 、Ｒ 5 、Ｒ
6 、Ａｒ、Ｙが前記の意味を有するのものである、式(I
V)のトランス異性体生成物が得られる。
【００４８】この反応はジエチルエーテル、ジブチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどの溶媒
中、−78℃〜溶媒還流温度、特に０℃〜溶媒還流温度の
温度において、１：0.25〜１：５、好ましくは１：１〜
１：４の(III)／ハロゲン化物モル比を用いて行なわれ
る。有機金属化合物の生成に必要な金属は望ましくはマ
グネシウムである。反応時間は一般に２〜96時間 とく
に16〜48時間である。
【００４９】トランス異性体の立体特異性合成に用いら
れる式(III)のアジリジンは、アリールスルホンアミド
又は複素環式スルホンアミド(IIIa)から、Y.Ueno et a
l.,Chem. Pharm. Bull., (1967) 15, 1193-7に記載の原
理に従って製造される。スルホンアミド誘導体(IIIa)
は、水酸化ナトリウム水溶液のごとき塩基の存在下にお
いて臭素の作用によりN,N-ジブロモスルホンアミド(III
b)に変えられ、溶媒、一般的にはクロロホルム中、−30
℃〜溶媒還流温度、特に０℃〜30℃の温度において過剰
モル数の式(IIIc)のアルケンのごとき、不飽和化合物と
自発的に５〜72時間、より具体的には16〜24時間反応す
る。臭素化中間生成物(Ｖ)は引続いて過剰の塩基例え
ば、水酸ナトリウム又は水酸化カリウムの作用により、
純粋な又は水と混合した溶媒例えばメタノール、エタノ
ール、アセトン中で−20℃〜溶媒還流温度、好ましくは
20℃において５〜48時間、好ましくは14〜16時間環化さ
せてアジリジン(III)を得る。式(IIIa)、(IIIb)、(III
c)、(III) 及び(Ｖ)中の置換基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ 6 及びＹは前記の意味を有する。
【００５０】前記の式(Ｖ)の臭素化中間生成物はまた、
式(Ｉ)の化合物、特にＲ3 がＷを表わし且つＷ中のＺが
酸素原子である式(Ia)の化合物の合成のための出発反応
剤として使用し得る。式(Ｖ)の臭素化化合物はフェノー
ルの０-アルキル化により直接に式(VI)の化合物をもた
らす。 構造式(Ｖ)及び(VI)において置換基基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｙ、Ａｒ、Ａ、ｎ及びｑは前記の意味
を有する。式(VI)においてＡがCO2Hであるとき、カルボ
キシル官能基は低級アルコキシ基とのエステルの形で保
護してある。反応は過剰モル数のフェノ-ル誘導体を用
い、N,N-ジメチルホルムアミドなどの公知のアルキル化
反応溶媒中、フェノール／塩基モル比で１：0.5 〜１：
10、好ましくは１：２の炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下において進行す
る。反応物質は40〜200℃ 望ましくは80℃の温度に30分
間〜16時間 望ましくは３〜６時間加熱する。
【００５１】式(Ｉ)、(Ia)及び(Ib)の化合物、特にＲ2
又はＲ3 によって表わされる置換基ＷがAr-又は-CH2-Ar
基である式(Ｉ)、(IIb)又は(IV)の化合物を調製するた
めの中間生成物は、また、特にArがフェニル基を表わす
とき、Ｗがカルボン酸官能基を含んでいる(Ｉ)型の化合
物に変化させることができる。フリーデル・クラフトの
アシル化により、パラ・アシル化誘導体が得られ、これ
を酸化させてエステルとし(Ａが加水分解されてCO2Hと
なり得る基である場合)、次に鹸化してカルボン酸(Ｉ)
を得る。フリーデル・クラフト反応は、塩化アセチルの
ごときハロゲン化アシル、3-クロロホルミルプロピオン
酸エチル又は無水コハク酸のごとき無水物を、ルイス酸
例えばSnCl4 、TiCl4 又はAlCl3 の存在下にジクロロメ
タン又は1,2-ジクロロエタンなどの溶媒中で、−78℃〜
溶媒還流温度、好ましくは−30℃〜溶媒還流の温度で４
〜30時間の間反応させることにより行なわれる。 1.1〜11当量、特に3.3〜７当量の過剰モル数のルイス酸
ならびに1.1〜４当量、好ましくは1.2〜2.2当量の過剰
モル数のハロゲン化アシル又は無水物を用いる。
【００５２】アシル化した化合物は、すべて、メタノー
ル及びルイス酸例えば過塩素酸又は三弗化硼素エテラー
トなどの存在下、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン
のごとき溶媒中又はメタノール中で直接、−50℃〜溶媒
の還流温度、特に20℃〜溶媒の還流温度において、５〜
40時間、硝酸タリウム(Tl(NO3)3)又は四酢酸鉛を用いる
酸化によってエステルに変化させることができる。
【００５３】1.1〜11当量の過剰モル数のルイス酸を用
いる。Tl(NO3)3の代りに同じ条件及び比率においてただ
し過塩素酸の不存在下で、硝酸タリウム−モンモリロナ
イトＫ10錯体も用いられる。 -Ｚ-Ar-CO-CH3 → -Ｚ-Ar-CH2-CO-O-CH3
【００５４】メチルエステルはすべて、公知の条件下に
おいて当量の又は過剰モル数の塩基(水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム又は炭酸水素ナト
リウム)により水中又は水とアルコール(メタノール又は
エタノール)との混合物中、テトラヒドロフランの存在
下又は不存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度
望ましくは30℃〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度におい
て鹸化させる。 -Ｚ-Ar-CH2-CO-O-CH3 → -Ｚ-Ar-CH2-COOH
【００５５】カルボン酸官能基を有する化合物(Ｉ)は、
アシル誘導体からチオモルホリド誘導体に転化させ(い
わゆる、ウィルゲロット法に従って過剰の硫黄の存在下
でモルホリン中で還流させ)、次に公知の塩基性加水分
解により生成させ得る。
【００５６】本発明の化合物は、TXA2受容体に及ぼす効
果により、哺乳類とくにヒト、ネコ、イヌにおいて優れ
た抗血栓及び抗喘息特性を有する。
【００５７】TXA2拮抗活性は抗血小板凝集効果及び血管
鎮痙効果により説明されている。 (A) U46619により誘発された血小板凝集の抑制 U46619は安定なTXA 2 類似体(9,11-ジデオキシ-11α,９α
-エポキシメタノプロスタグランジンＦ2α)である。
【００５８】TXA2拮抗活性は、モルモットの血小板に対
する、G.V.R. BORN (Nature (1962)194, 927-9)によっ
て報告された血小板凝集試験で説明される。これらの試
験により、U46619によって誘発される初期(liminaire)
凝集を50％抑止する化合物濃度(IC50)を測定する。本発
明の化合物の活性を、実施例108に示す。
【００５９】(B) U46619により誘発されたラットの大動
脈の血管収縮の抑制 体重 約300gの雄性ラットを安楽死させ、速かに胸部動脈
を摘出する。約1cmの試料片を螺旋状に切り、次に37℃
に保ってある栄養培地(クレブス・ヘンゼライト培地)20
mlを入れた容器内に置き、酸素(O2 95％、CO2 ５％)を
供給する。血管の収縮を等張歪み計によって記録する。
45分間休止後、生存培地にTXA2類似体(U46619：142nM)
を添加して超最大収縮(supramaximum contraction)を引
き起こす。一般に、接触から10分間後には平坦域に達
し、接触は25分間を超えない。30分間休止し、収縮後に
洗浄を数回行う。供試化合物はU46619添加の10分後に添
加し、15分間放置し、その後に収縮の抑制を測定する。
試験した各化合物について、最少３個の動脈について50
％抑制濃度(IC50)を測定する。本発明の化合物の活性を
実施例108に示す。
【００６０】本発明の化合物はまた、例えばHMG CoA還
元酵素を抑制することによりコレステロールの生合成に
作用することによって血中コレステロール濃度低下活性
も有する。
【００６１】本発明の生成物はまた、神経疾患、腎疾
患、網膜疾患、ソルビトール蓄積による白内障など糖尿
病に関連した合併症に対する活性もある。本発明の生成
物は、アルドース還元酵素の阻害によりソルビトール合
成を抑制する。
【００６２】本発明の化合物は毒性がないことを特徴と
する。一例として、実施例20記載の化合物については、
ラットに静脈内注射により測定した50％致死量は150mg/
kg以上である。
【００６３】本発明の化合物は、有効量の式(Ｉ)の化合
物の少なくとも１種を生理学的に許容し得る担体と組合
せて含有してなる医薬組成物を調製するのに使用できる
ことを特徴とする。哺乳類に投与可能なこれら医薬組成
物は、経口、静脈内、動脈内、皮膚、腸管経由で投与し
て又はエアゾルとして用いられる。そのうえ、これら新
規化合物は投与方法に関係なく作用持続時間(life tim
e)が長い。
【００６４】一般式(Ｉ)の化合物は、医薬製剤において
たとえば錠剤を作るのに適した賦形剤、香料及び着色料
と組合せられ、そのほかリポソーム、マイクロカプセル
又はナノカプセル、糖衣錠、ゼラチンカプセル、溶液、
注射液、座薬、エアロゾル又はクリームの形とする。用
いられる賦形剤はたとえば微結晶セルロース、乳糖、ポ
リヴィドン、澱粉ナトリウム・グリコラート、タルク、
ステアリン酸マグネシウムであることができる。リポソ
ーム、マイクロカプセル及びナノカプセル用の賦形剤は
ポリアルキルシアノアクリラート、ホスホリピドとする
ことができる。錠剤の糖衣はヒドロキシプロピルメチル
セルロース、各種アクリルポリマー、プロピレングリコ
ール及び二酸化チタンを用いて作ることができる。経口
投与用製剤は砂糖、アスパルタムなど甘味剤及び人工香
料を含有し得る。注射液用製剤は塩化ナトリウム、マン
ニトール及びソルビトールなどの安定剤、可溶化剤及び
／又は注射液に必要な緩衝剤を含む水を用いて作られ
る。座薬用製剤は半合成グリセリドなどの賦形剤が使用
できる。クリーム用製剤はとりわけ非イオン系界面活性
剤の添加により作られる。エアロゾル投与用製剤はCFC1
1及び12など担体ガス中のソルビタントリオレエートな
どの界面活性剤と組合せ微粉砕した有効成分から作り得
る。
【００６５】本発明の化合物は、TXA2受容体に及ぼす拮
抗効果によりTXA2の生物学的活性を強く抑制する。これ
らは虚血症(心筋梗塞、狭心症、血栓症など)、脳血管症
(一過性虚血発作、偏頭痛、脳出血、脳梗塞など)、末梢
脈管症及び脂質不均衡により引き起こされる疾患(アテ
ローム性動脈硬化症、毛細管痙攣、末梢循環障害、子
癇、子癇前症、糖尿性腎症、網膜症、月経不順、肺塞栓
症(embolismeなど) 、アレルギー性疾患及び炎症(気管
支喘息、気管支炎、肺炎、呼吸器障害症候群、アレルギ
ー性ショック、胃潰瘍、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡など)
の処置又は予防のために使用できる。たとえば体外血液
循環における血栓形成に抗して、臓器移植に及びシクロ
スポリンの腎毒性に、冠動脈バイパスに、脈管外科手術
に、動脈内膜摘除に、血栓崩壊に及びプロタミンを用い
るヘパリン中和の副作用に続く周囲のまた術後の血栓合
併症の予防及び処置に用いられる。
【００６６】本発明の化合物は、他のあらゆる治療用物
質たとえば血栓溶解剤(ストレプトキナーゼ、ウロキナ
ーゼ、プラスミノーゲン賦活剤など)、ホスホジエステ
ラーゼ阻害剤、安定なプロスタサイクリン類似体、シク
ロオキシゲナー阻害剤、トロンボキサン合成酵素阻害
剤、抗凝固剤(抗ビタミンＫ剤、ヘパリン、低分子ヘパ
リン)、末梢及び中枢血管拡張剤、セラトニン受容体Ｓ2
拮抗剤、抗ヒスタミン剤、PAFアセテル拮抗剤、カリウ
ムチャンネル賦活剤と組合せて使用できる。
【００６７】有効成分の１日当たりの用量（１回又は数
回の投与で）、体重kgあたり0.01〜100mg、好ましくは
0.1〜50mgである。
【００６８】下記の実施例は、本発明を説明するもので
あって限定するものではない。核磁気共鳴(N.M.R.と略
記する)データにおいては下記の略号を使用する： s；一重線、ｄ；二重線、ｔ；三重線、ｑ；四重線、
ｍ；多重線、 化学シフトδはppmを単位として記載する。高性能液体
クロマトグラフィー(H.P.L.C.)による分析は、長さ15c
m、直径0.46cmのSpherisorb ５μｍカラムを用いて行
い、その性質は下記略号により明示する：すなわち、シ
リカはSiと略記し、“end-capped”Ｃ-18逆相カラムに
ついてはODS-２と略記する。シリカカラムに用いられる
移動相は、ヘキサン／酢酸エチル混合物であり、その比
率は都度記載する。ODS-２カラムでは、メタノ-ル／水
／酢酸(57：43：0.01)混合物を用いる。適用する流量は
１ml/分であり、検出は254nmでの分光分析によって行な
う。保持時間ｔR は分の単位で表す。
【００６９】実施例１ トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) 4-〔〔2-ヒドロキシイミノシクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸エチル 4-〔(２-ヒドロキシイミノシクロペンチル)メチル〕ベ
ンゼン酢酸(A．Teradaet al., J. Med. Chem. (1984) 2
7, 212-６に従って調製) 10g(0.04モル)を無水エタノー
ル70ml中に懸濁し、冷却浴(食塩と氷)により反応混合物
の温度を約10℃に保ちながらHClガスを飽和させる。飽
和後、得られた溶液を室温で１時間攪拌した後に、真空
乾燥する。残留物を酢酸エチルに溶解し、順次にNaHCO3
飽和溶液及び水で洗う。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、
蒸発させて部分的に結晶した粘稠な褐色油状物状物 11.
05ｇが得られ(収率99.5％)、これをさらに精製すること
なしに使用する。I.R. (film)：ν(N-OH)＝3250cm-1；(C=O)＝1725cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.2(3H, t, J=6.75Hz); 1.6-3.2(9
H, m); 3.5(2H, s);4.1(2H, q, J=6.75Hz); 7.1(4H,
s); 9.0(1H, 幅広s, CF3COODと交換可能)． 別の方法も可能である：いわゆるディーン・スターク分
離器を備えた反応器内でトルエン20ml中の４-〔(２-ヒ
ドロキシイミノシクロペンチル)メチル〕ベンゼン酢酸
5.8ｇ、98°エタノール 4.1ml及び濃硫酸２滴を６時間
還流した。冷却後にトルエンをNaHCO3溶液で洗浄し、次
に水で洗う。有機相をNa2SO4上で乾燥し、 次いで濃縮す
る。得られた生成物は黄色油状物の形である。
【００７０】ｂ) ４-〔(２-アミノシクロペンチル)メチ
ル〕ベンゼン酢酸エチル(シス＋トランス) オ-トクレーブ内で、NH3 を飽和させた無水エタノール80
0ml中の４-〔(２-ヒドロキシイミノシクロペンチル)メ
チル〕ベンゼン酢酸エチル75.1ｇ(0.27モル)の溶液に、
水に懸濁したラネーニッケル約37.5gを加える。この混
合物を80気圧の水素加圧下に80℃で４時間攪拌する。冷
却後、触媒を濾別し、エタノールで洗浄する。濾液を減
圧下で濃縮してオレンジ色の油状物69.3ｇ(収率98.3％)
を得、これは結晶するがさらに精製することなしに使用
する。I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3300cm-1；(C=O)＝1715cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.2(3H, t, J=6.75Hz); 1.5(2H,
m); 1.6-3.25(10H, m,2H CF3CO2Dで交換可能); 3.55(2
H, s); 4.1(2H, q, J=6.75Hz); 7.1(4H, s). この化合物は、低い水素圧(３気圧)で25℃で水素添加す
ることによっても得られる。
【００７１】ｃ) ４-〔〔２-〔(４-クロロフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン
酢酸エチル(シス＋トランス) 実施例１ｂで製造したアミン2.25ｇ(8.6ミリモル)、ト
リエチルアミン1.45 ml(10.3ミリモル)及びCH2Cl2 70ml
の混合物を、氷水浴を用いて10℃に冷却する。エーテル
５ml中の４-クロロベンゼンスルホニルクロリド1.9ｇ
(９ミリモル)の溶液を３分間かけて滴加する。室温にも
どし２時間攪拌する。次に、氷水150gに注ぎ、６N HCl
を用いて攪拌しながら酸性としpH１とする。CH2Cl2を傾
瀉し、再度CH2Cl2 100mlで抽出する。有機相を一緒に
し、水で洗い、次にNa2SO4上で乾燥させた後に濃縮す
る。得られた黄色油状物を、シリカカラムでヘキサン／
酢酸エチル５／１混合物を用いてフラッシュ・クロマト
グラフィーにより精製して、微淡黄色油状物3.35ｇ(収
率89.3％)が得られ、これはゆっくりと結晶する。I.R. (フィルム)：ν(NH)＝3250cm-1；(C=O)＝1725cm-1；(SO
2)＝1320cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.2(3H, t, J=6.75Hz); 1.15-1.9
(6H, m); 1.9-3.9(4H,m); 3.6(2H, s); 4.15(2H, q, J=
6.75Hz); 5.4(1H, dd, J=8.25Hz, D2O中で交換可能);
7.0(4H, m); 7.4(2H, m); 7.8(2H, m).H.P.L.C. (Si；ヘキサン−酢酸エチル 8：1)：ｔR＝14.
1(42％)；16.0(58％)
【００７２】ｄ) トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロ
フェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸 実施例１cで製造したエチルエステル95.25ｇ(0.218モ
ル)と、98°エタノール1200mlとの溶液に、水360mlにKO
H24.4g(0.435モル)を溶かしたものを添加する。この混
合物を40℃で３時間攪拌する。エタノールを減圧下で蒸
発させる。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで洗う。水
相を６N HClを用いて冷却しながら酸性としpH１とす
る。生じた沈澱を酢酸エチルに溶解する。この有機相を
中性となるまで水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた後に真
空中で濃縮する。クリーム状半固体75.9gが得られ、こ
れを酢酸エチルから４回再結晶させて白色フレーク状の
トランス異性11g(収率12.4％)が得られる。融点164-5
℃。母液を処理して同じ純度の生成物1.2ｇが回収でき
る(全体収率13.9％)。
【００７３】 元素分析：Ｃ20Ｈ22ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝407.912) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 58.89 5.44 8.69 3.43 7.86 実測値 58.75 5.30 8.74 3.47 7.73I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1； (C=O)＝1690cm-1； (S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (アセトン-ｄ6)：δ＝1.15-1.9(6H, m); 1.9-2.05(1
H, m); 2.3(1H, m,JH-H gem=13Hz); 2.8(1H, m, JH-H g
em=13Hz); 3.3(1H, m, JCH-NH=7.8Hz);3.6(2H, s); 6.7
(1H, d, JNH-CH=7.8Hz, CF3COODと交換可能); 7.0-7.1
(2H, m); 7.15-7.25(2H, m); 7.55-7.65(2H, m); 7.8-
7.9(2H, m); 10.55(1H,s, CF3COODと交換可能)．H.P.L.C. (ODS-2)：ｔR＝30.15(100％)．再結晶前のｔR
＝27.0； 30.0；同じ強度のこれら二つのピークはシス
及びトランス異性体に相当する。
【００７４】実施例２ トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸ナ
トリウム 蒸溜水50ml中のトランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロフ
ェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸3.9g(9.6ミリモル)の懸濁液に、蒸溜
水30mlに溶かしたNaOH 0.38ｇ(9.6ミリモル)を添加す
る。その混合物を50℃の水浴で完全に溶解するまで温め
た後に、濾過し、数時間冷蔵庫内に放置する。得られた
白色沈澱を濾別し、蒸溜水ですすぐ。残留水をトルエン
との共沸蒸溜により除去する。得られた生成物を、蒸溜
水から再結晶させる。白色固体(収率57.0％)。融点：21
2-4℃ 元素分析：Ｃ20Ｈ21ClＮNaＯ4Ｓ (Ｍ＝429.894) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Na％ Ｓ％ 計算値 55.88 4.92 8.25 3.26 5.35 7.46 実測値 55.67 5.02 8.31 3.16 5.50 6.99I.R. (KBr)：ν(NH)＝3260cm-1； (SO2)＝1315cm-1； (S
O2)＝1140cm-1．N.M.R. (DMSO d6)：δ＝0.7-1.6(6H, m); 1.6-2.4(3H,
m); 2.6-3.7(2H, m, その1HはCF3COODと交換可能); 3.2
(2H, s); 6.7-7.35(4H, m); 7.6-8.1(4H, m)．H.P.L.C. (ODS-2)：実施例１dの生成物とｔR が同じ単一
のピーク１個
【００７５】実施例３ シス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕
アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 実施例１dの生成物の最初の再結晶母液から、酢酸エチ
ル／ヘキサン混合物中でのトランス異性体の塩析によ
り、純粋なシス異性体1.1ｇを単離する。白色固体。融
点：142−5℃。 元素分析：Ｃ20Ｈ22ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝407.912) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 58.89 5.44 8.69 3.43 7.86 実測値 58.80 5.56 8.90 3.41 7.70I.R. (KBr)：ν(NH)＝3230cm-1；(C=O)＝1690cm-1；(S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1150cm-1 N.M.R. (アセトン d6)：δ＝1.15-1.85(6H, m); 2.05-2.25(1
H, m); 2.35(1H, m);2.8(1H, m); 3.6(2H, s); 3.7(1H,
m, JCH-NH=8.7Hz); 6.6(1H, d, JNH-CH=8.7Hz, CF3COO
Dと交換可能); 7.0-7.1(2H, m); 7.15-7.25(2H, m); 7.
6-7.7(2H, m); 7.85-7.95(2H, m); 9.5-10.4(1H, 幅広
s, CF3COODで交換可能).H.P.L.C. (ODS-2)：ｔR＝25.2(99.4％-シス異性体)；28.
2(0.6％-トランス異性体)．
【００７６】実施例４ トランス-４-〔〔２-〔〔(４-フルオロフェニル)スルホ
ニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) ４-〔〔２-〔〔(４-フルオロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸エ
チル(シス＋トランス) 実施例１b製造した４-〔(２-アミノシクロペンチル)メ
チル〕ベンゼン酢酸エチル 5.9ｇ(22.6ミリモル)及び４
-フルオロベンゼンスルホニルクロリド 4.6ｇ(23.6ミリ
モル)から、ジクロロメタン／エーテル(8.5：１)混合物
190ml中のトリエチルアミン 3.7ml(26.7ミリモル)の存
在で、実施例１cと同様に操作して得られる。室温で16
時間攪拌する。シリカカラムにおいてヘキサン／酢酸エ
チル(４：１)混合物を用いるクロマトグラフィーにより
精製して、黄色油状物5.1ｇ(収率53.7％)が得られる。I.R. (フィルム)：ν(NH)＝3250cm-1； (C=O)＝1715cm-1；(S
O2)＝1325cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.3(3H, t, J=6.75Hz); 1.0-1.9(6
H, m); 1.9-3.5(4H,m); 3.6(2H, d); 4.15(2H, q, J=6.
75Hz); 5.2(1H, dd, J=8.25Hz, CF3COODと交換可能);
6.8-7.4(4H, m); 7.5-8.0(4H, m)．H.P.L.C (Si，ヘキサン/酢酸エチル ４：１)：ｔR＝6.05
(41.8％)；6.6(58.2％)
【００７７】ｂ) トランス-４-〔〔２-〔〔(４-フルオ
ロフェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸 実施例４aで得られたエチルエステル 4.5ｇ(10.7ミリモ
ル)とエタノール／水混合物中のKOH 1.2ｇ(21.4ミリモ
ル)とから、実施例１dと同様に操作して得られる。ヘキ
サン／酢酸エチルから数回再結晶させて、白色固体0.3
ｇ(収率7.1％)が得られる。融点145-8℃ 元素分析：Ｃ20Ｈ22ＦＮＯ4Ｓ (Ｍ＝391.457) Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 61.37 5.66 4.85 3.58 8.19 実測値 61.37 5.67 4.93 3.57 8.24I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1； (C=O)＝1685cm-1； (S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (DMSO d6)：δ＝0.8-1.6(6H, m); 1.6-2.4(3H,
m); 2.4-3.7(2H, m, その1HはCF3CO2Dで交換可能); 3.5
(2H, s); 6.8-7.3(4H, m); 7.4-8.1(5H, m, その1HはCF
3CO2Dで交換可能).H.P.L.C． (ODS-2)：ｔR＝17.1(0.9％-シス異性体)；18.
8(99.1％-トランス異性体)．
【００７８】実施例５ トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) Ｎ-(２-ブロモシクロペンチル)４-クロロベンゼン
スルホンアミド 20％水酸化ナトリウム溶液(270 ml、1.80モル)を、４-
クロロベンゼンスルホンアミド128g(0.67モル)と臭素40
0g(2.5モル)との混合物に、激しく攪拌しながら30分間
かけて滴加する。この添加中氷水浴により温度を5℃に保
つ。引続いて30分間室温で反応混合物を攪拌した後、生
じた黄褐色沈澱を濾別する。水洗後に黄色固体が得ら
れ、融点は104-8℃である(R.R. Baxter及びF.D. Chatta
way, J.Chem. Soc.(1915) 1814-23によると融点102
℃)。これを温クロロホルム600mlに溶解する。残留水を
傾瀉する。このクロロホルム相を、温度５℃に保ってあ
るシクロペンテン235ml(2.67モル)に、45分間かけて滴
加する。得られた溶液を引続いて室温で22時間攪拌した
後に、水洗し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮する。残
留物を酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶させて精
製する。白色固体140.2gが得られる(収率62％)。融点11
3-8℃I.R. (KBr)：ν(NH)＝3240cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-2.5(6H, m); 3.7(1H, m); 4.
1(1H, m); 5.3(1H, d, J=6.75Hz, CF3COODに交換可能);
7.35-7.7(2H, m); 7.7-8.05(2H, m)．
【００７９】ｂ) ６-〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕-６-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン 実施例５ａの生成物140g(0.413モル)をエタノール670ml
中に懸濁し、溶解するまで加熱する。次に20％水酸化ナ
トリウム溶液(80.5ml、0.357モル)を速かに添加する。
反応混合物を攪拌しながら室温にもどした後に、減圧下
で濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。
残留物をシリカ・カラムでクロマトグラフィー(溶出
液：ヘキサン/酢酸エチル ９/１)により精製して、白色
固体54g(収率50.8％)が得られる。融点75-6℃I.R. (KBr)：ν(SO2)＝1310cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝ 1.3-2.3(6H, m); 3.4(2H, s); 7.
3-7.6(2H, m); 7.7-8.0(2H, m).
【００８０】ｃ) トランス-４-クロロ-N-〔２-〔(フェ
ニル)メチル〕シクロペンチル〕ベンゼンスルホンアミ
ド 窒素気流中において、０℃に保たれた(マグネシウム削
粉 6.7ｇと無水エーテル105ml中のクロロメチルベンゼ
ン31.5mlとから調製した)フェニルメチルマグネシウム
クロリド0.27モルの溶液に、無水エーテル300mlに溶解
させた実施例５bの化合物35.3ｇ(0.137モル)を滴加す
る。反応混合物を20℃で20時間攪拌する。０℃に冷却
後、塩化アンモニウム飽和溶液210mlを添加することに
より過剰のフェ ニルメチルマグネシウムクロリドを分解
した。生じた白色無機沈澱をNaCl飽和水溶液を用いて溶
解した後に、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を水洗
し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、生じた油状物をヘキサ
ン中で磨粉して白色固体30.5g(収率63.7％)が得られ、
そのままで用いられる。融点66-8℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3260cm-1； (SO2)＝1320cm-1； (S
O2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.9-2.3(7H, m); 2.35-2.95(2H,
m); 3.2(1H, m); 4.9(1H, d, J=6.75Hz, CF3COODで交換
可能); 6.8-7.5(7H, m); 7.6-7.9(2H, m)．
【００８１】ｄ) トランス-Ｎ-〔２-〔(４-アセチルフ
ェニル)メチル〕シクロペンチル〕４-クロロベンゼンス
ルホンアミド −30〜−20℃に保ってある実施例５ｃの化合物30.5ｇ(8
7ミリモル)とジクロロメタン690mlとの混合物に、アセ
チルクロリド15g(191ミリモル)を加え、次に少量ずつ１
時間かけて無水塩化アルミニウム46.4ｇ(348ミリモル)
を添加する。褐色の反応混合物を−30℃で3.5時間保
ち、次いで氷と濃塩酸との混合物へ注ぎ、ジクロロメタ
ンで抽出する。有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、濃
縮する。得られた残留物を、シリカカラム(溶出液：ヘ
キサン／酢酸エチル 10／１、次いで２／１)でクロマト
グラフィーによって精製して、赤褐色油状物14.8ｇ(収
率43.5％)が得られる。I.R. (フィルム)：ν(NH)＝3250cm-1；(C=O)＝1660cm-1；(SO
2)＝1320cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝ 0.8-2.1(7H, m); 2.1-2.95(2H,
m); 2.55(3H, s);3.2(1H, m); 5.2(1H, d, J=8.25Hz, C
F3COODと交換可能); 6.8-8.0(8H, m)．
【００８２】ｅ) トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロ
フェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸メチル 窒素気流中において、０℃に保たれた実施例５ｄの化合
物14.8ｇ(38ミリモル)とメタノール18mlとジクロロメタ
ン90mlとの混合物に、三弗化硼素エテラート18.7ml(152
ミリモル)を滴加する。この混合物を室温において15分
間攪拌した後に、一度に窒素気中で10℃に保たれたベン
ゼン105ml中の四酢酸鉛17.5ｇ(39.5ミリモル)の懸濁液
へ注ぐ。褐色の反応混合物を、室温で22時間攪拌した後
に氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水
洗し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して油状物が得られ、ヘ
キサン中で磨砕してベージュ色の固体13.2ｇ(収率82.5
％)が得られ、そのままで使用する。融点80℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3200cm-1； (C=O)＝1690cm-1； (S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝ 0.9-2.2(7H, m); 2.3-2.9(2H,
m); 3.0-3.4(1H, m);3.6(2H, s); 3.65(3H, s); 5.0(1
H, d, J=8.25Hz, CF3COODに交換可能);6.8-7.25(4H,
m); 7.3-7.5(2H, m); 7.6-7.9(2H, m)．H.P.L.C. (Si、ヘキサン／酢酸エチル ８：１)；ｔR＝1
9.0(１個の単一ピーク)
【００８３】ｆ) トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロ
フェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸 水120ml中の粒状KOH 3.5ｇ(62.5ミリモル)と、エタノー
ル300mlに溶かした実施例５ｅの化合物13.2ｇ(31ミリモ
ル)との混合物を、40℃で２時間攪拌する。エタノール
は引続いて減圧下で蒸発させ、残った水相をエーテルで
洗う。水相を酸性にしてベージュ色の沈澱が得られ、活
性炭で脱色し、トルエンから再結晶させ次に酢酸エチル
から再結晶させて白色フレーク4.6g(収率36.5％)を得
た。これは実施例１ｄ記載の生成物の物性、スペクトル
及びクロマトグラフィー諸特性すべてを備えている。
【００８４】実施例６ トランス-４-〔〔２-〔〔(フェニル)スルホニル〕アミ
ノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) ６-(フェニルスルホニル)-６-アザビシクロ〔３.
１.０〕ヘキサン N-(DL-トランス-２-ブロモシクロペンチル)ベンゼンス
ルホンアミド93g(0.306モル)(Y. Ueno et al., Chem. P
harm. Bull., (1967) 15，1328-30に従って調製した)と
アセトン610mlとNaOH30％溶液61mlとの溶液を、２分間
還流冷却させた後室温で16時間攪拌する。減圧下で濃縮
した後、残留物を水に溶解し、エーテルで抽出する。有
機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して淡
黄色油状物67.5ｇ(収率99.0％)が得られ、さらに精製す
ることなしに使用される。この生成物の一部をシリカカ
ラムでクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル ２／
１)で精製することにより無色油状物が得られる。沸点1
37-９℃／0.5mmHg I.R.(film)：ν(SO2)＝1310cm-1； (SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-2.35(6H, m); 3.4(2H, s); 7.
25-7.75(3H, m); 7.75-8.2(2H, m)．
【００８５】ｂ) トランス-Ｎ-〔２-〔(フェニル)メチ
ル〕シクロペンチル〕ベンゼンスルホンアミド フェニルメチルマグネシウムクロリド1.65モル及び無水
エーテル2250ml中の実施例６aの化合物184.3ｇ(0.825モ
ル)から、実施例５cと同様にして得られる。白色固体 2
49.8g(収率96.0％)が得られ、そのままで使用される。
融点89-91℃。この生成物の一部をヘキサン／酢酸エチ
ル混合物から２回再結晶させて白色固体が得られる。融
点96-98℃。 I.R.(KBr)：ν(NH)＝3210cm-1； (SO2)＝1310cm-1； (S
O2)＝1140cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-2.3(7H, m); 2.3-2.8(2H, m);
3.1-3.5(1H, m); 4.9(1H, d, J=7.5Hz, CF3COODに交換
可能); 6.85-7.35(5H, m); 7.4-7.65(3H, m);7.7-8.0(2
H, m)．
【００８６】ｃ) トランス-Ｎ-〔２-〔(４-アセチルフ
ェニル)メチル〕シクロペンチル〕ベ ンゼンスルホンア
ミド 実施例６ｂの化合物13.2g(41.8ミリモル)、アセチルク
ロリド6.5ml(91.9ミリモル)及び無水塩化アルミニウム2
2.3ｇ(167ミリモル)から1,2-ジクロロエタン330ml中で
実施例５ｄと同様にして得られる。−20℃で4.5時間攪
拌する。シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶
出液：ヘキサン／酢酸エチル ２／１)により精製して、
淡黄色固体13.2gが得られる(収率：88.6％)。融点78
℃。そのままで使用される。ヘキサン／酢酸エチルから
再結晶させた試料は90-2℃で溶融する黄色を帯びた白色
の固体をもたらす。 I.R.(フィルム)：ν(NH)＝3250cm-1； (C=O)＝1660cm-1；
(SO2)＝1315cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.75-1.9(7H, m); 1.9-2.9(2H,
m); 2.5(3H, s); 2.95-3.4(1H, m); 5.35(1H, d, J=8.2
5Hz, CF3COODに交換可能); 6.7-7.25(2H, m);7.35-8.1
(7H, m)．
【００８７】ｄ) トランス-４-〔〔２-〔〔(フェニル)
スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸メチル 実施例６ｃの化合物12.9ｇ(36ミリモル)、メタノール11
0ml及び70％過塩素酸溶液18mlの混合物に、硝酸タリウ
ム三水和物19.2ｇ(43.2ミリモル)を少量ずつ添加する。
室温で25時間攪拌した後、生じた沈澱を濾別しメタノー
ルですすぐ。濾液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出
する。有機相を水ですすぎNa2SO4上で乾燥し、減圧下で
濃縮する。残留物をシリカカラムでクロマトグラフィー
(溶出液：ヘキサン／酢酸エチル ２／１)により精製し
て、ベージュ色固体7.4g(収率53.2％)が得られる。融点
88-90℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3205cm-1； (C=O)＝1695cm-1； (S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-2.2(7H, m); 2.2-2.9(2H, m);
3.0-3.4(1H, m); 3.5(2H, s); 3.6(3H, s); 5.05(1H,
d, J=7.5Hz, CF3COODと交換可能); 6.75-7.25(4H, m);
7.3-7.6(3H, m); 7.65-7.9(2H, m). 同じ生成物は、実施例６ｃの化合物を実施例５ｅ記載の
条件において四酢酸鉛を用いて酸化し、続いてシリカカ
ラムでクロマトグラフィーにより精製して得られる。補
完的なヘキサン／酢酸エチル混合物からの再結晶により
白色固体が得られる。融点91-3℃。
【００８８】ｅ) トランス-４-〔〔２-〔〔(フェニル)
スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 実施例６ｄの化合物4.6ｇ(11.9ミリモル)とKOH 1.3ｇ(2
3.2ミリモル)とからエタノール／水混合物中において実
施例５ｆと同様にして得られる。トルエンから再結晶さ
せて、黄色味を帯びた白色固体3.4ｇ(収率77.3％)が得
られる。融点：118-120℃ I.R.(KBr)：ν(NH)＝3250cm-1； (C=O)＝1680cm-1； (S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1145cm-1．N.M.R. (DMSO d6)：δ＝0.75-1.7(7H, m); 1.7-2.3(2H,
m); 3.1-3.35(1H, m);3.5(2H, s); 6.65-7.4(4H, m);
7.4-8.1(6H, m, 1H CF3COODにより交換可能);12.2(1H,
s, CF3COODにより交換可能).H.P.L.C (ODS-2)：ｔR＝17.65(１個の単一ピーク)
【００８９】実施例７ トランス-４-〔〔２-〔〔(４-メチルフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) トランス-４-メチル-Ｎ-〔２-〔(フェニル)メチ
ル〕シクロペンチル〕ベンゼンスルホンアミド フェニルメチルマグネシウムクロリド0.3モルと６-
〔(４-メチルフェニル)スルホニル〕-６-アザビシクロ
〔３.１.０〕ヘキサン35ｇ(0.147モル)(L.S. Hegedus及
びJ.M. McKearin, J. Am. Chem. Soc.(1982)104 , 2444
-51に従って調製、ただし固体の形で得られる。収率70.
2％、融点70℃)とから、無水エーテル500ml中で実施例
５ｃと同様にして得られる。白色固体40.1ｇ(収率83.0
％)が得られ、そのままで使用される。融点73-8℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3240cm-1； (SO2)＝1320cm-1； (S
O2)＝1140cm-1．N.M.R. (CF3COOD)：δ＝0.75-2.85(9H, m); 2.4(3H, s);
3.0-3.45(1H, m); 5.1(1H, d, J=7.5Hz, CF3COODに交
換可能); 6.75-7.4(7H, m); 7.55-7.9(2H, m)．
【００９０】ｂ) トランス-Ｎ-〔２-〔(４-アセチルフ
ェニル)メチル〕シクロペンチル〕４-メチルベンゼンス
ルホンアミド 実施例７aの化合物10g(30.3ミリモル)、アセチルクロリ
ド4.7ml(66ミリモル)及び無水塩化アルミニウム16.2ｇ
(122ミリモル)からジクロロメタン240ml中で実施例５ｄ
と同様にして得られる。−30〜−20℃で５時間攪拌す
る。シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶出
液：ヘキサン／酢酸エチル ４／１)で精製して、油状物
4.7ｇ(収率42.0％)が得られ、これは部分的に結晶す
る。I.R. (フィルム)：ν(NH)＝3250cm-1; (C=O)＝1660cm-1; (SO
2)＝1320cm-1;(SO2)＝1140cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.65-3.6(10H, m); 2.4(3H, s);
2.55(3H, s); 5.3(1H,d, J=7.5Hz, CF3COODに交換可
能); 6.9-7.4(4H, m); 7.55-8.05(4H, m)．
【００９１】ｃ) トランス-４-〔〔２-〔〔(４-メチル
フェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸メチル 実施例７ｂの化合物4.7g(12.6ミリモル)、メタノール６
ml、ジクロロメタン30ml中の四弗化硼素エテラート6.2m
l(50.4ミリモル)、次にベンゼン35ml中の四酢酸鉛5.8ｇ
(13.1ミリモル)から、実施例５ｅと同様にして得られ
る。シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶出
液：ヘキサン／酢酸エチル ４／１)で精製して、淡黄色
油状物 2.7ｇ(収率54.0％)が得られる。I.R. (フィルム)：ν(NH)＝3240cm-1；(C=O)＝1710cm-1；(SO
2)＝1310cm-1；(SO2)＝1140cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.9-3.4(10H, m); 2.4(3H, s); 3.
6(2H, s); 3.7(3H, s);4.8(1H, d, J=7Hz, CF3COODに交
換可能); 6.8-7.4(6H, m); 7.6-7.85(2H, m)．
【００９２】ｄ) トランス-４-〔〔２-〔〔(４-メチル
フェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸 実施例７ｃの化合物 2.7ｇ(6.7ミリモル) 及び粒状KOH
0.75ｇ(13.4ミリモル)からエタノール／水混合物中で実
施例５ｆと同様にして得られる。トルエンから再結晶さ
せて白色固体 0.6ｇ(収率23.1％)が得られる。融点134-
5℃。 I.R.(KBr)：ν(NH)＝3250cm-1；(C=O)＝1690cm-1；(S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1145cm-1．N.M.R. (DMSO d6)：δ＝1.0-2.25(8H, m); 2.4(3H, s);
2.75-3.4(2H, m);3.5(2H, s); 6.8-8.0(6H, m); 8.0-8.
5(3H, m, 1H CF3COODに交換可能);12.3(1H, 幅広s, CF3
COODに交換可能).H.P.L.C (ODS-2)；ｔR＝33.5(１個の単一ピーク)．
【００９３】実施例８ トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸エ
チル ａ) トランス-４-〔(２-アミノシクロペンチル)メチ
ル〕ベンゼン酢酸エチル 窒素気流中でナフタレン 2.6ｇ(21ミリモル)と1,2-ジメ
トキシエタン20mlとの混合物にナトリウム 0.5ｇ(21ミ
リモル)を添加する。20℃で１時間攪拌後、1,2-ジメト
キシエタン20ml中のトランス-４-〔〔２-〔〔(フェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベ
ンゼン酢酸メチル２ｇ(5.2ミリモル)の溶液を室温で１
時間かけて滴加する。20℃で１時間攪拌後、水40mlを滴
加した後に酢酸エチルで洗う。稀塩酸で酸性とした水相
を酢酸エチルで洗った後、減圧下で蒸発乾燥させる。残
留物を無水エタノ-ル50mlに溶解し、生じた白色懸濁液
に０℃でHClガスを飽和させる。20℃で16時間攪拌後、
反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解しNH4OHで塩基
性とし酢酸エチルで抽出する。この有機相をNaCl飽和水
溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、部分的に結
晶した褐色油状物 0.5ｇ(収率39.3％)が得られ、これは
そのままで使用される。I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3330cm-1；(C=O)＝1710cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.2(3H, t, J=6.75Hz); 1.4-3.2(1
2H, m, 2H, D2Oと交換可能); 3.55(2H, s); 4.1(2H, q,
J=6.75Hz); 7.1(4H, s)．
【００９４】ｂ) トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロ
フェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸エチル 実施例８ａの化合物 0.5ｇ(1.9ミリモル)、ジクロロメ
タン20ml中のトリエチルアミン0.25ｇ(2.5ミリモル)及
びエーテル15ml中の４-クロロベンゼンスルホニルクロ
リド0.4ｇ(1.9ミリモル)から、実施例１ｃと同様にして
得られる。20℃で20時間攪拌する。粘稠な油状物 0.6ｇ
(収率72.3％)が得られる。I.R. (フィルム)：ν(NH)＝3260cm-1；(C=O)＝1720cm-1；(SO
2)＝1325cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.2(3H, t, J=6.75Hz); 1.2-3.4(1
0H, m); 3.55(2H, s);4.1(2H, q, J=6.75Hz); 4.9(1H,
d, J=7.5Hz, D2Oに交換可能); 6.8-7.25(4H, m); 7.3-
7.5(2H, m); 7.6-7.85(2H, m)．
【００９５】実施例９ ４-〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミ
ノ〕シクロペンチルオキシ〕ベンゼン酢酸 ａ) ４-〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕シクロペンチルオキシ〕ベンゼン酢酸エチル ４-ヒドロキシフェニル酢酸メチル2.5ｇ(15ミリモル)、
K2CO3 ４ｇ(30ミリモル)及びDMF30mlの混合物を80℃と
する。これにDMF50ml中の実施例５ａのＮ-(２-ブロモシ
クロペンチル)-４-クロロベンゼンスルホンアミド５ｇ
(14.8ミリモル)の溶液を滴加する。80℃において５時間
攪拌する。冷却後に生じた固体を濾別し酢酸エチルです
すぐ。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機
相を水洗してNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。
残留物をシリカカラムでクロマトグラフィー(溶出液：
ヘキサン／酢酸エチル １／１)により精製して、黄色液
体6.2ｇ(収率99.2％)が得られる。I.R. (フィルム)：ν(NH)＝3250cm-1；(C=O)＝1710cm-1；(SO
2)＝1320cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-2.35(6H, m); 2.75-3.4(1H,
m); 3.55(2H, s);3.7(3H, s); 4.5-4.9(1H, m); 5.2-5.
7(1H, m, CF3COODに交換可能); 6.5-7.6(6H, m); 7.6-
7.95(2H, m)．
【００９６】ｂ) ４-〔２-〔〔(４-クロロフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕シクロペンチルオキシ〕ベンゼン酢
酸 エタノール60ml中の実施例９ａの化合物6.2ｇ(14.6ミリ
モル)と水15ml中のKOH1.6ｇ(28.6ミリモル)とから実施
例１ｄと同様にして得られる。トルエンから再結晶させ
て黄白色固体1.6ｇ(収率27.1％)が得られる。融点：136
-9℃。 元素分析：Ｃ19Ｈ20ClＮＯ5Ｓ (Ｍ＝409.884) Ｃ％ Ｈ％ Ｃｌ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 55.68 4.92 8.65 3.42 7.82 実測値 55.80 5.01 8.95 3.37 7.94I.R. (KBr)：ν(NH)＝3280cm-1； (C=O)＝1690cm-1； (S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1140cm-1．N.M.R. (アセトン d6)：δ＝1.1-2.35(6H,m); 3.2-3.8(1H,
m); 3.5(2H, s); 4.3-4.65(1H, m); 6.0-6.9(3H, m, 1H
CF3COODで交換可能); 7.0-7.25(2H, m); 7.3-7.6(2H,
m); 7.7-7.9(2H, m); 10.0-10.9(1H, 幅広s, CF3COODに
交換可能).H.P.L.C (ODS-２)；ｔR＝24.8(１個の単一ピーク)．
【００９７】実施例１０ トランス-４-〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕シクロヘキシル〕ベンゼン酢酸 ａ) トランス-Ｎ-〔２-(４-アセチルフェニル)シクロヘ
キシル〕-４-クロロベンゼンスルホンアミド ０℃に保たれたトランス-４-クロロ-Ｎ-(２-フェニルシ
クロヘキシル)-ベンゼンスルホンアミド(P.C. Das et a
l., Indian J. Chem., (1974) 12，1139-40に従って調
製) 4.0ｇ(12ミリモル)、無水ジクロロメタン80ml及び
アセチルクロリド 2.4ｇ(31ミリモル)の混合物に、塩化
アルミニウム5.3ｇ(40ミリモル)を少量ずつ添加する。
０℃に４時間保持した後に、反応混合物を氷／HCl混合
物へ注いでからジクロロメタンで抽出する。有機相を中
性になるまで水洗し、Na2SO4上で乾燥させ濃縮する。残
留物をシリカカラムでクロマトグラフィー(溶出液：ヘ
キサン／酢酸エチル ４／１)によって精製し、無色油状
物２ｇ(収率42.5％)が得られる。I.R. (フィルム)：ν(NH)＝3260cm-1； (C=O)＝1665cm-1；(S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.7-2.45(8H, m); 2.6(3H, s); 2.
75-3.75(2H, m);4.8(1H, d, J=7.5Hz, CF3COODに交換可
能); 6.8-7.1(2H, m); 7.1-7.4(4H, m);7.5-7.8(2H,
m)．
【００９８】ｂ) トランス-４-〔２-〔〔(４-クロロフ
ェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロヘキシル〕ベンゼ
ン酢酸メチル トランス-Ｎ-〔２-(４-アセチルフェニル)シクロヘキシ
ル〕-４-クロロベンゼンスルホンアミド 4.7ｇ(12ミリ
モル)とメタノール40mlとの混合物に、室温で70％過塩
素酸6.1ml(100ミリモル)を滴加し、次に硝酸タリウム(I
II) 6.4ｇ(14.4ミリモル)を少量ずつ添加する。得られ
た反応混合物を室温で48時間攪拌する。生じた白色沈澱
を濾別し、メタノールで洗った後、濾液を水中に注ぎジ
クロロメタンで抽出する。有機相を水ですすぎ、Na2SO4
上で乾燥し、次に濃縮して無色油状物４ｇ(収率79.0％)
が得られる。この油状物はエーテル中で磨砕した後に結
晶して白色結晶となる。融点107-110℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3260cm-1； (C=O)＝1705cm-1；(SO
2)＝1315cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-3.4(10H, m); 3.55(2H, s);
3.7(3H, s); 4.15-4.5(1H, m, CF3COODと交換可能); 6.
6-7.15(4H, m); 7.2(4H, s).
【００９９】ｃ) トランス-４-〔２-〔〔(４-クロロフ
ェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロヘキシル〕ベンゼ
ン酢酸 トランス-４-〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕シクロヘキシル〕ベンゼン酢酸メチル1.8
ｇ(4.3ミリモル)、エタノール18ml、水18ml及び粒状KOH
0.5ｇ(8.5ミリモル)の混合物を、攪拌しながら40℃で
４時間加熱する。引続いてメタノールを減圧下で除去す
る。残留物を水で希釈し、エーテルで洗い、冷却しなが
ら濃塩酸５mlで酸性とする。生じた沈澱は濾過し、水洗
し、一夜50℃の乾燥器で乾燥する。生成物はヘキサン／
酢酸エチル混合物から２回再結晶させて精製して白色固
体0.8ｇ(収率47.0％)が得られる。融点147-9℃。 元素分析：Ｃ20Ｈ22ClＮＯ4Ｓ(Ｍ＝407.91) Ｃ％ Ｈ％ Ｃｌ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 58.89 5.44 8.69 3.43 7.86 実測値 59.12 5.35 8.86 3.36 8.20I.R. (KBr)：ν(NH)＝3170cm-1； (C=O)＝1700cm-1； (S
O2)＝1300cm-1；(SO2)＝1140cm-1．N.M.R. (DMSO d6)：δ＝0.8-2.3(9H, m); 2.75-3.4(1H,
m); 3.45(2H, s);6.9(4H, s); 7.3(4H, s); 7.6(1H, d,
J=8.25Hz, CF3COODと交換可能); 12.15(1H, s, CF3COO
Dと交換可能).
【０１００】実施例１１ トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕シクロヘキシル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) ４-〔(２-ヒドロキシイミノシクロヘキシル)メチ
ル〕フェニル酢酸エチル ４-〔(２-ヒドロキシイミノシクロヘキシル)メチル〕ベ
ンゼン酢酸(A. Teradaet al., J. Med. Chem.(1984) 27
212-6に従って調製)16.4ｇ(62.7ミリモル)からエタノ
ール320ml中で実施例１ａと同様にして得られる(収率9
0.6％)。 I.R.(film)：ν(N-OH)=3220cm-1；(C=O)＝1715cm-1． N.M.R.(CDCl3)：δ＝1.25(3H, t, J=7.1Hz); 1.1-3.4(1
2H, m, 1H CF3COODと交換可能); 3.6(2H, s); 4.15(2H,
q, J=7.1Hz); 7.1(4H, m)．
【０１０１】ｂ) ４-〔(２-アミノシクロヘキシル)メチ
ル〕ベンゼン酢酸エチル(シス＋トランス) NH3 を飽和させたエタノール中の４-〔(２-ヒドロキシ
イミノシクロヘキシル)メチル〕ベンゼン酢酸エチル15.
5ｇ(56.7ミリモル)から実施例１ｂと同様にして得られ
る。処理後に黄緑色油状物 6.1ｇ(収率39.1％)が単離さ
れ、そのままで使用される。I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3360cm-1；(C=O)＝1720cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25(3H, t, J=7.1Hz); 0.75-2.1
(11H, m, 2H, D2Oにより交換可能); 2.1-2.75(2H, m);
2.8-3.4(1H, m); 3.6(2H, s); 4.15(2H, q,J=7.1Hz);
7.1(4H, s)．
【０１０２】ｃ)４-〔〔２-〔〔(４-クロロフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕シクロヘキシル〕メチル〕ベンゼン
酢酸エチル(シス＋トランス) ４-〔(２-アミノシクロヘキシル)メチル〕ベンゼン酢酸
エチル6.1ｇ(22ミリモル)、ジクロロメタン150ml中のト
リエチルアミン2.7ｇ(26.5ミリモル)及びエーテル50ml
中の４-クロロベンゼンスルホニルクロリド4.6ｇ(２２
ミリモル)から、実施例１ｃと同様にして得られる。得
られた無色油状物(収率は定量的)はそのままで使用され
る。I.R. (フィルム)：ν(NH)＝3280cm-1；(C=O)＝1710cm-1；(SO
2)＝1320cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25(3H, t, J=6.75Hz); 0.6-2.75
(11H, m); 2.75-3.3(1H, m); 3.55(2H, s); 4.1(2H, q,
J=6.75Hz); 4.5-5.3(1H, m, CF3COODにより交換可能);
6.8-7.25(4H, m); 7.4(2H, m); 7.8(2H, m).
【０１０３】ｄ)トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロフ
ェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロヘキシル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸 ４-〔〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミ
ノ〕シクロヘキシル〕メチル〕ベンゼン酢酸エチル 9.9
ｇ(22ミリモル)、粒状KOH 2.5ｇ(44ミリモル)からエタ
ノール／水(１：１)混合物212ml中において実施例１ｄ
と同様にして得られる。イソプロパノールから５回再結
晶させて白色固体 0.9ｇ(収率9.7％)が単離される。融
点166-8℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ24ClＮＯ4 Ｓ(Ｍ＝421.94) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 59.78 5.73 8.40 3.32 7.60 実測値 59.71 5.56 8.07 3.31 7.31I.R. (KBr)：ν(NH)＝3270cm-1；(C=O)＝1690cm-1；(S
O2)＝1310cm-1；(SO2)＝1140cm-1．N.M.R. (DMSO d6)：δ＝0.65-2.2(10H, m); 2.6-3.4(3H,
m, 1H CF3COODにより交換可能); 3.5(2H, s); 6.8-7.3
(4H, m); 7.5-8.0(4H, m); 12.0(1H, 幅広s,CF3COODと
交換可能).H.P.L.C. (ODS-2);ｔR ＝15.6． 再結晶前のｔR ＝12.7；15.6；同じ強度のこれらの二つ
のピークはシス及びトランス異性体に相当する。
【０１０４】実施例１２ ４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミ
ノ〕メチル〕シクロプ ロピル〕ベンゼン酢酸 ａ) １-(４-アセチルフェニル)シクロプロパンカルボニ
トリル DMSO 10ml中の４-アセチルベンゼンアセトニトリル５ｇ
(31.4ミリモル)(K.Rorig, J. Am. Chem. Soc. (1953) 7
5, 5381-3 に従って調製) の溶液を室温で窒素気流中に
おいてDMSO 60ml中の水素化ナトリウム(鉱油中55-60％)
3.4ｇ(約78.5ミリモル)の懸濁液中へ滴加する。室温に
おいて45分間攪拌後に、氷水浴により温度を50℃未満に
保ちながら、DMSO 10mlに溶解させた1,2-ジブロモエタ
ン8.85ｇ(47.1ミリモル)を滴加する。室温で16時間攪拌
した後、反応混合物を氷水300mlへ注ぐ。生じた沈澱は
濾過し、水洗し真空下で乾燥させた後、酢酸エチル／ヘ
キサン混合物から再結晶させて精製して灰紫色固体 3.7
ｇ(収率64.0％)が得られる。融点74℃。I.R. (KBr)：ν(C≡N)＝2210cm-1；(C=O)＝1660cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.3-1.65(2H, m); 1.75-2.0(2H,
m); 2.6(3H, s);7.15-7.5(2H, m); 7.75-8.1(2H, m)．
【０１０５】ｂ) ４-(１-シアノシクロプロピル)ベンゼ
ン酢酸メチル 実施例12aの生成物 3.7ｇ(20ミリモル)、メタノール6.5
ml(160ミリモル)及びジクロロメタン35mlの混合物に窒
素気流中、室温において、三弗化硼素エーテラート9.8m
l(80ミリモル)を滴加し、次にベンゼン55ml中に懸濁さ
せた四酢酸鉛9.75ｇ(22ミリモル)を滴加する。反応媒体
を室温において17時間攪拌後、氷水150mlへ注ぐ。ジク
ロロメタンにより抽出を行なう。引続いて有機相をNaHC
O3飽和溶液で洗浄し、次に中性となるまで水洗した後に
Na2SO4上で乾燥させる。真空下で濃縮して流動性の褐色
油状物3.85ｇ(収率89.5％)が得られ、これはそのままで
使用される。I.R. (フィルム)：ν(C≡N)＝2010cm-1；(C=O)＝1725cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.2-1.55(2H, m); 1.55-1.9(2H,
m); 3.6(3H, s);3.65(3H, m); 7.2(4H, s).
【０１０６】ｃ) ４-〔１-(アミノメチル)シクロロプロ
ピル〕ベンゼン酢酸メチル 実施例12bの化合物2.75ｇ(12.8ミリモル)、液体アンモ
ニア 8.4ml、メタノール80ml及びメタノールで洗浄した
ラネーニッケル１ｇの混合物を、90気圧の水素圧下、室
温で攪拌する。1.5時間後に水素添加を停止する。触媒
の濾別及びすすぎの後、濾液を減圧下に濃縮し黄緑色油
状物2.8ｇ(収率：定量的)が得られ、これはそのままで
使用される。I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3300cm-1；(C=O)＝1740cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.5-1.4(4H, m); 1.5(2H, s, CF3C
OODに交換可能);1.9(2H, s); 3.5(2H, s); 3.6(3H, s);
6.9-7.55(4H, m).
【０１０７】ｄ) ４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)
スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロプロピル〕ベンゼ
ン酢酸メチル 実施例１２ｃの化合物 2.9ｇ(13.2ミリモル)、ジクロロ
メタン70ml中のトリエチルアミン2.2ml(15.8ミリモル)
及びエーテル7.5ml中の４-クロロベンゼンスルホニルク
ロリド2.8ｇ(13.2ミリモル)から、実施例１ｃと同様に
して得られる。反応混合物を室温で2.5日間攪拌する。
生成物はシリカカラムでヘキサン／酢酸エチル ４／１
その後３／１の混合物を用いるフラッシュクロマトグラ
フィー、次いでヘキサン／酢酸エチル混合物からの再結
晶により精製してベージュ色固体1.6ｇ(収率30.8％)が
得られる。融点88-89.5℃I.R. (KBr)：ν(NH)＝3280cm-1；(C=O)＝1720cm-1；(S
O2)＝1330cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.8(4H,s); 3.1(2H, d, J=6Hz, CF
3COODを用いて一重線に変る); 3.55(2H, s); 3.7(3H,
s); 4.7(1H, t, J=6Hz, CF3COODと交換可能);7.05(4H,
s); 7.2-7.75(4H, m).
【０１０８】ｅ) ４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)
スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロプロピル〕ベンゼ
ン酢酸 実施例１２ｄの化合物 1.6ｇ(４ミリモル)、粒状KOH 0.
5ｇ(8.9ミリモル) 及び水 6.7mlの混合物を40℃で２時
間攪拌する。減圧下で蒸発乾固後、残留物を水40mlに溶
解し、酢酸エチルで洗い、５N HClで酸性として得られ
るベージュ色沈澱を酢酸エチルに溶解する。この有機相
を水洗し、次にNaHCO3飽和溶液で抽出する。得られた水
相は５N HClで酸性として黄白色沈澱を生じ、これを濾
別水洗し一夜50℃で乾燥させる。ヘキサン／酢酸エチル
混合物から２回再結晶させた後に白色固体0.55ｇ(収率3
6.7％)が回収される。融点132-3℃ 元素分析：Ｃ18Ｈ18ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝379.858) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 56.92 4.78 9.33 3.69 8.44 実測値 56.64 4.73 9.45 3.55 8.37I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1； (C=O)＝1680cm-1； (S
O2)＝1305cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (アセトン d6)：δ＝ 0.6-1.0(4H, m); 3.15(2H, d,
J=6Hz, CF3COODを用いて一重線に変る); 3.6(2H, s);
6.6(1H, t, J=6Hz, CF3COODと交換可能);7.2(4H, s);
7.4-7.6(2H, m); 7.6-7.9(2H, m); 10.2-10.9(1H, 幅広
s,CF3COODと交換可能)．
【０１０９】実施例１３ ４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミ
ノ〕メチル〕シクロブチル〕ベンゼン酢酸 ａ) １-フェニルシクロブタンメタンアミン 窒素気中、市販のトルエン/THF混合物中の13%LiAlH懸濁
液(0.595モル、175ml)をTHF 270mlで希釈し０℃に保
つ。１-フェニルシクロブタンカルボニトリル90ｇ(0.57
2モル) とTHF 800mlとの混合物を20分間かけて滴加す
る。滴加後、温度がゆっくり上昇するにまかせた後に１
時間加熱還流させる。５℃に冷却した後、慎重に水150m
l、10％NaOH 150mlさらに水560mlを滴加する。水相をNa
Clで飽和させた後に酢酸エチルで抽出する。有機相を１
N HCl溶液で抽出する。この水相を30％NaOHで塩基性と
し、ジクロロメタンで抽出し、水洗し、Na2SO4上で乾燥
し、濃縮して赤味を帯びた液体が得られ、これを蒸溜し
て精製する。無色液体 68.65ｇ(収率81.3％)が得られ
る。沸点(６mmHg)：84-92℃I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3350cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.9(2H, s, CF3COODと交換可能);
1.65-2.5(6H, m);2.9(2H, s); 6.8-7.7(5H, m)．
【０１１０】ｂ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-(フェニル)シク
ロブチル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例13aの１-フェニルシクロブタンメタンアミン75g
(465ミリモル)、ジクロロメタン2600ml中のトリエチル
アミン77.8ml(558ミリモル)及びエーテル260ml中の４-
クロロベンゼンスルホニルクロリド98.2ｇ(465ミリモ
ル)から実施例１cと同様にして得られる。62時間の攪拌
及び通常の処理の後にクリーム色固体154.4ｇ(収率98.8
％)が得られ、これはそのままで用いられる。沸点107-8
℃I.R. (KBr)：ν(NH)＝3260cm-1； (SO2)＝1325cm-1；(SO
2)＝1165cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.75-2.5(6H, m); 3.2(2H, d, J=
6.75Hz, CF3COODを用いて一重線に変る); 4.15(1H, t,
J=6.75Hz, CF3COODと交換可能); 6.65-7.7(9H,m)
【０１１１】ｃ) Ｎ-〔〔１-(４-アセチルフェニル)シ
クロブチル〕メチル〕-４-クロロベンゼンスルホンアミ
ド 窒素気中、温度を−５℃に保ちながら、実施例13ｂの化
合物90g(268ミリモル)とジクロロメタン1300ml中のアセ
チルクロリド52.6ml(697ミリモル)との混合物に、塩化
アルミニウム188g(1407ミリモル)を５分間かけて少量ず
つ添加する。引続いて５℃で４時間、次いで20℃で２時
間攪拌する。次に反応媒体を濃塩酸250ml含有の氷 1.5k
gに注ぐ。ジクロロメタン(500mlずつ２回)により抽出
し、引続いて中性となるまで水洗し、Na2SO4上で乾燥さ
せる。減圧下で濃縮して得られた固体残留物を、酢酸エ
チルから２回再結晶させてベージュ色針状晶32.3ｇ(収
率31.9％)が得られる。融点142-3℃I.R. (KBr)：ν(NH)＝3140cm-1； (C=O)＝1655cm-1；(SO
2)＝1330cm-1；(SO2)＝1155cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.5-2.65(6H, m); 2.5(3H, s); 3.
2(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODを用いて一重線に変る); 4.
55(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能);6.8-7.85(8
H, m).
【０１１２】ｄ) ４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)
スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロブチル〕ベンゼン
酢酸メチル 実施例13cの化合物５ｇ(13.2ミリモル)、ジクロロメタ
ン25ml中のメタノール５ml、三弗化硼素エテラート 6.5
ml及びベンゼン35ml中の四酢酸鉛 6.2ｇから、実施例５
ｅと同様にして得られる。ヘキサン／酢酸エチル混合物
から再結晶させた後、得られた生成物4.05ｇ(収率75.0
％)は黄白色固体である。融点88-90℃I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1； (C=O)＝1720cm-1； (S
O2)＝1325cm-1；(SO2)＝1160cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.75-2.6(6H, m); 3.2(2H, d, J=
6.75Hz, CF3COODを用いて一重線に変る); 3.6(2H, s);
3.7(3H, s); 4.2(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可
能); 6.8-7.05(2H, m); 7.05-7.25(2H, m); 7.25-7.5(2
H, m); 7.5-7.8(2H,m).
【０１１３】ｅ) ４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)
スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロブチル〕ベンゼン
酢酸 実施例13dのエステル４ｇ(9.8ミリモル)、エタノール50
ml、KOH 1.1ｇ(19.6ミリモル)及び水16.5mlから実施例1
2eと同様にして得られる。抽出後に生成物はシリカカラ
ムでフラッシュクロマトグラフィー(溶出液CH2Cl2/メタ
ノール 95/５)により精製し、次いで酢酸エチル／シク
ロヘキサン混合物からの再結晶により精製する。白色固
体 1.2ｇ(収率31.1％)が得られる。融点138-9℃。 元素分析：Ｃ19Ｈ20ClＮＯ4Ｓ(Ｍ＝393.88) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 57.94 5.12 9.00 3.56 8.14 実測値 57.94 5.31 9.05 3.62 8.17I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1； (C=O)＝1680cm-1； (S
O2)＝1330cm-1；(SO2)＝1160cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.6-2.7(6H, m); 3.2(2H, d, J=6.
75Hz, CF3COODを用いて一重線に変る); 3.6(2H, s); 4.
3(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能);6.8-7.1(2H,
m); 7.1-7.3(2H, m); 7.3-7.5(2H, m); 7.5-7.75(2H,
m);9.3-1.15(1H, 幅広s, CF3COODと交換可能)．
【０１１４】実施例１４ ４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミ
ノ〕メチル〕シクロペンチル〕ベンゼン酢酸 ａ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-(フェニル)シクロペンチル〕
メチル〕ベンゼンスルホンアミド １-フェニルシクロペンタンメタンアミド40.2ｇ(229ミ
リモル)、ジクロロメタン1300ml中のトリエチルアミン3
8.3ml(275ミリモル)及びエ-テル130ml中の４-クロロベ
ンゼンスルホニルクロリド49.3ｇ(233ミリモル)から、
不活性雰囲気中において実施例１cと同様にして得られ
る。シリカカラムでのクロマトグラフィーによりヘキサ
ン／酢酸エチル９／１混合物を用いて精製した後、クリ
ーム色針状晶の形で固体74g(収率92.3％)が得られる。
融点88-91℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1； (SO2)＝1340cm-1； (S
O2)＝1170cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.5-2.4(8H, m); 3.0(2H, d, J=6.
4Hz, CF3COODを用いて一重線となる); 4.2(1H, t, J=6.
4Hz, CF3COODと交換可能); 6.7-8.0(9H, m).
【０１１５】ｂ) Ｎ-〔〔１-(４-アセチルフェニル)シ
クロペンチル〕メチル〕-４-クロロベンゼンスルホンア
ミド 実施例14aの化合物30g(85.7ミリモル)、ジクロロメタン
500ml中のアセチルクロリド16.8ml(222.8ミリモル) 及
び塩化アルミニウム60g(450ミリモル)から、不活性雰囲
気中において実施例13cと同様にして得られる。シリカ
カラムでヘキサン／酢酸エチル３／１〜１／４混合物を
用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、
白色固体12.9ｇ(収率38.4％)が得られる。融点135-6.5
℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3190cm-1； (C=O)＝1655cm-1； (S
O2)＝1330cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.5-2.25(8H, m); 2.55(3H, s);
3.0(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODを用いて一重線に変る);
4.4(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能); 6.9-8.35
(8H, m).
【０１１６】ｃ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔４-〔２-(モ
ルホリン-４-イル)-２-チオキソエチル〕フェニル〕シ
クロペンチル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例14bの化合物７ｇ(17.9ミリモル)、硫黄１ｇ(31.2
ミリモル)及びモルホリン15mlの混合物を16時間還流冷
却する。反応混合物を次に氷100gへ注ぐ。水相をNaClで
飽和させた後に、酢酸エチル(３×50ml)で抽出する。有
機相を１N HCl溶液(２×50ml)次いでNaCl飽和水溶液で
中性となるまで洗浄した後に、Na2SO4上で乾燥させ減圧
下で濃縮する。得られた残留物をシリカカラムでヘキサ
ン／酢酸エチル２／１混合物を用いフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、次いでヘキサン／酢酸エチ
ル混合物からの再結晶によって精製した後に、ベージュ
色固体2.95ｇ(収率33.5％)が得られる。融点124-5℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3260cm-1； (SO2)＝1335cm-1； (S
O2)＝1160cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.3-2.1(8H, m); 2.95(2H, d, J=
6.75Hz, CF3COODを用いて一重線に変る); 3.3-4.5(9H,
m, 1H CF3COODと交換可能); 4.3(2H, s); 6.85-7.85(8
H, m).
【０１１７】ｄ) ４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)
スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕ベンゼ
ン酢酸 実施例14cの化合物 2.9ｇ(5.9ミリモル)、粒状水酸化ナ
トリウム1.5ｇ(37.5ミリモル)及び水37.5mlの混合物を1
5時間還流する。冷却後に、反応混合物を氷水約65mlで
希釈し、５N HClで酸性にしてpH１となし、NaClを飽和
させ、酢酸エチル(３×100ml)で抽出する。有機相をNaC
l飽和水溶液で中性となるまで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカカラムでジク
ロロメタン/メタノール 97/３混合物を用いフラッシュ
クロマトグラフィーで精製し、木炭の存在下でシクロヘ
キサンから再結晶によって精製して、白色固体 0.5ｇ
(収率20.8％)が得られる。融点145- 6.5℃。 元素分析：Ｃ20Ｈ22ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝407.912) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 58.89 5.44 8.69 3.43 7.86 実測値 58.45 5.58 8.84 3.41 8.07I.R. (KBr)：ν(NH)＝3280cm-1； (C=O)＝1695cm-1； (S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (アセトン d6)：δ＝1.3-2.25(8H, m); 3.05(2H, d,
J=6.75Hz, CF3COODを用いて一重線に変る); 3.5(2H,
s); 6.1(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能);7.15(4
H, s); 7.3-7.9(4H, m)．
【０１１８】実施例１５ ４-〔〔１-〔〔〔(フェニル)スルホニル〕アミノ〕メチ
ル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) １-〔(フェニル)メチル〕シクロペンチルメチルア
ミン 窒素気中、無水エーテル1350ml中のLiAlH4 86.9ｇ(1.81
モル)の懸濁液に、１-〔(フェニル)メチル〕シクロペン
タンカルボニトリル(E. Campaigne及びR.A.Forsh, J. O
rg. Chem., (1978) 43，1044-50に従って調製)279.9ｇ
(1.51モル)を反応混合物の温度を10〜20℃に保ちながら
1.5時間かけて滴加する。 室温で18時間攪拌した後に、
水344mlを添加して過剰の水素化物を分解させる。有機
相をNa2SO4上で乾燥し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮
し、蒸溜して無色液体273.9ｇ(収率95.8％)が得られ
る。沸点(２mmHg)122℃。 I.R.(フィルム)：ν(NH2)＝3370cm-1 N.M.R. (CCl4)：δ＝0.75(2H, 幅広s, D2O中で交換可
能); 1.0-2.0(8H, m);2.4(2H, s); 2.6(2H, s); 7.05(5
H, s)．
【０１１１９】ｂ) Ｎ-〔〔１-〔(フェニル)メチル〕シ
クロペンチル〕メチル〕ベンゼンスル ホンアミド 実施例15aのアミン17.9ｇ(94.5ミリモル)、ジクロロメ
タン360ml中のトリエチルアミン11.5ｇ(113ミリモル)及
びエーテル50ml中のベンゼンスルホニルクロリド16.7ｇ
(94.5ミリモル)から、実施例１cと同様にして得られ
る。室温で16時間攪拌し、抽出した後に、得られた残留
物をヘキサン中で磨砕して白色固体28.7ｇ(収率92.2％)
を得、これをそのままで用いる。融点105-6℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3260cm-1； (SO2)＝1315cm-1； (S
O2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-2.0(8H, m); 2.6(2H, s); 2.7
(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODで一重線に変る); 5.1(1H,
t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能);6.7-7.3(5H, m); 7.
3-7.7(3H, m); 7.7-8.0(2H, m).
【０１２０】ｃ) Ｎ-〔〔１-〔(４-アセチルフェニル)
メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼンスルホンア
ミド ジクロロメタン500mlと 実施例15bの化合物28.7ｇ(87.1
ミリモル)との溶液を−20℃〜−10℃に保つ。これにア
セチルクロリド15g(191ミリモル)を加え、次に塩化アル
ミニウム46.4g(348ミリモル)を少量ずつ加える。同じ温
度で４時間攪拌後、氷水/HCl約 1.5lに注ぐ。ジクロロ
メタンで抽出し、中性となるまで水洗し、Na2SO4 で乾燥
し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をヘキサン中で磨
砕した後に白色固体28.6ｇ(収率88.3％)が単離され、こ
れはそのままで用いられる。融点88-9℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1； (C=O)＝1660cm-1； (S
O2)＝1310cm-1；(SO2)＝1145cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-2.0(8H, m); 2.45-2.9(7H,
m); 4.55-5.2(1H, m,CF3COODと交換可能); 6.75-8.0(9
H, m)．
【０１２１】ｄ) ４-〔〔１-〔〔〔(フェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸メチル 実施例15cの化合物28.6ｇ(76.9ミリモル)、メタノール3
5ml、ジクロロメタン175ml中の三弗化硼素エテラート4
3.6ｇ(308ミリモル)及びベンゼン205ml中の四酢酸鉛35.
8ｇ(80.7ミリモル)から実施例5eと同様にして得られ
る。ヘキサン／酢酸エチル混合物から３回再結晶した後
に、白色固体 6.3ｇ(収率20.4％)が得られる。融点129-
30℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3240cm-1； (C=O)＝1700cm-1； (S
O2)＝1340cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.8-2.1(8H, m); 2.6(2H, s); 2.7
(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODを用いて一重線に変る); 3.5
5(2H, s); 3.65(3H, s); 4.9(1H, t,J=6.75Hz, CF3COOD
と交換可能); 6.7-8.0(9H, m).
【０１２２】ｅ) ４-〔〔１-〔〔〔(フェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 実施例15dのエステル 6.3ｇ(15.7ミリモル)、粒状KOH
1.8ｇ(31.4ミリモル)、エタノール63ml及び水63mlから
実施例5fと同様にして得られる。ヘキサン／酢酸エチル
混合物から２回再結晶後に白色固体 4.2ｇ(収率65.7％)
が得られる。融点154-6℃。 I.R.(film)：ν(NH)＝3260cm-1； (C=O)＝1690cm-1；(S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1155cm-1．N.M.R. (DMSO d6)：δ＝0.8-1.75(8H, m); 2.4-2.85(5H,
m, 1H CF3COODと交換可能); 3.45(2H, s); 7.0(4H,
s); 7.4-8.0(5H, m); 12.1(1H, s, CF3COODと交換可
能).
【０１２３】実施例１６ ４-〔〔１-〔〔〔(４-フルオロフェニル)スルホニル〕
アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢
酸 ａ) ４-フルオロ-Ｎ-〔〔１-〔(フェニル)メチル〕シク
ロペンチル〕メチル〕 ベンゼンスルホンアミド 実施例15dの１-〔(フェニル)メチル〕シクロペンチルメ
チルアミン9.4ｇ(48.3ミリモル)、ジクロロメタン200ml
中のトリエチルアミン8.1ml(57.9ミリモル)及びジクロ
ロメタン60ml中の４-フルオロベンゼンスルホニルクロ
リド9.4ｇ(48.3ミリモル)から実施例１ｃと同様にして
得られる。室温で３日間の攪拌及び抽出の後に得られた
残留物をヘキサン中で磨砕して白色固体15.2ｇ(収率90.
5％)が得られる。融点115-7℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3260cm-1； (SO2)＝1320cm-1； (S
O2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-1.85(8H, m); 2.6(2H, s); 2.
7(2H, d, CF3COODを用いて一重線に変る); 5.6(1H, t,
CF3COODと交換可能); 6.75-8.0(9H, m).
【０１２４】ｂ) Ｎ-〔〔１-〔(４-アセチルフェニル)
メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-４-フルオロベンゼ
ンスルホンアミド 実施例16aの化合物15.2ｇ(43.7ミリモル)、アセチルク
ロリド 4.4ｇ(56.8ミリモル)及びジクロロメタン290ml
の混合物に、温度を０℃に保ちながら、塩化アルミニウ
ム19.2ｇ(144ミリモル)を少量ずつ添加する。０℃で３
時間攪拌後、氷／濃塩酸混合物へ注ぐ。ジクロロメタン
で抽出し、引続いて中性になるまで水洗しNa2SO4上で乾
燥し、次に減圧下に濃縮して得られる油状物をヘキサン
中で磨砕して黄白色固体 9.7ｇ(収率57.0％)が得られ
る。融点79-82℃。これはそのままで用いられる。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3260cm-1； (C=O)：1670cm-1； (S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1160cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-2.0(8H,m); 2.55(3H, s); 2.7
(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODを用いて一重線に変る); 2.7
(2H, s); 5.1(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能);
6.85-7.4(4H, m); 7.6-8.0(4H, m)．
【０１２５】ｃ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-フルオロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸メチル 実施例16bの化合物9.7g(24.9ミリモル)、ジクロロメタ
ン56 ml中のメタノール11.3ml、三弗化硼素エテラート1
4.1ｇ(99.6ミリモル)及びベンゼン60ml中の四酢酸鉛13.
2ｇ(29.8ミリモル)から、実施例５ｅと同様にして得ら
れる。酢酸エチルから再結晶させて白色固体6.1ｇ(収率
58.4％)が得られる。融点138-40℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3240cm-1； (C=O)：1700cm-1； (S
O2)＝1340cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-1.9(8H, m); 2.6(2H, s); 2.7
(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODを用いて一重線に変る); 3.5
5(2H, s); 3.7(3H, s); 4.5(1H, t, J=6.75Hz, CF3COOD
と交換可能); 6.95-7.35(6H, m); 7.65-8.0(2H, m).
【０１２６】ｄ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-フルオロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸 エタノール61ml中の実施例16cの化合物6.1ｇ(14.5ミリ
モル)及び水61ml中の粒状KOH 1.6ｇ(29ミリモル)から実
施例５fと同様にして得られる。ヘキサン／酢酸エチル
混合物から２回再結晶させて白色固体1.9ｇ(収率32.0
％)が得られる。融点151-4℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ24ＦＮＯ4Ｓ (Ｍ＝405.484) Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 62.20 5.97 4.69 3.45 7.91 実測値 61.94 5.96 4.55 3.44 7.71I.R. (KBr)：ν(NH)＝3260cm-1； (C=O)＝1685cm-1； (S
O2)＝1310cm-1；(SO2)＝1140cm-1．N.M.R. (アセトン d6)：δ＝1.1-1.8(8H, m); 2.65(2H, s);
2.75(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODを用いて一重線に変る);
3.6(2H, s); 6.3(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可
能); 7.15(4H, s); 7.25-7.55(2H, m); 7.7-8.15(2H,
m); 10.55(1H, 幅広s, CF3COODと交換可能)
【０１２７】実施例１７ Ｎ-〔〔１-〔(４-アセチルフェニル)メチル〕シクロペ
ンチル〕メチル〕-４-クロロベンゼンスルホンアミド ａ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔(フェニル)メチル〕シクロ
ペンチル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例15aのアミン268.2ｇ(1.416モル)、トリエチルア
ミン237ml(1.700モル)及び乾燥ジクロロメタン2500mlか
らなる溶液に、０℃に保ちながら４-クロロベンゼンス
ルホニルクロリド298.8ｇ(1.416モル)を少量ずつ添加す
る。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後にHCl 1.5モ
ル含有の水2.5ｌへ注ぐ。有機相を傾瀉し水洗し、Na2SO
4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。酢酸エチルから再結
晶させて白色固体 467.2ｇ(収率90.7％)が得られる。融
点121-3℃。 元素分析：Ｃ19Ｈ22ClＮＯ2Ｓ (Ｍ＝363.90) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 62.71 6.09 9.74 3.85 8.81 実測値 62.54 6.08 9.72 3.85 8.94I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1； (SO2)＝1315cm-1； (S
O2)＝1170cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-1.9(8H, m); 2.6(2H, s); 2.7
(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODを用いて一重線に変る); 5.0
(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能); 6.8-7.3(5H,
m); 7.3-7.5(2H, m); 7.6-7.9(2H, m).
【０１２８】ｂ) Ｎ-〔〔１-〔(４-アセチルフェニル)
メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-４-クロロベンゼン
スルホンアミド 無水1,2-ジクロロエタン3000ml中に実施例17aの化合物1
85.9ｇ(511ミリモル)を溶解させ、攪拌しながら−20℃
に保つ。アセチルクロリド 47.2ml(664ミリモル)を滴加
し、次に塩化アルミニウム 340.7ｇ(2555ミリモル)を少
量ずつ添加する。温度が−12℃に上るまで放置する。こ
の温度で８時間保った後、混合物を−25℃で16時間放置
する。引続いて反応混合物を直接に水5000mlと濃塩酸20
00mlとの混合物に注ぐ。有機相の傾瀉及びジクロロメタ
ン４×500mlによる抽出の後に、有機相を合せ水1000m
l、１N水酸化ナトリウム２×1000ml、次に水で中性とな
るまで洗浄する。Na2SO4上で乾燥及び濃縮後に得られる
褐色油状物をヘキサン中で磨砕して結晶化させる。得ら
れた淡赤色固体を濾過し、乾燥し(153.9ｇ)、これをそ
のままで用いる(収率74.2％)。融点97-102℃。シリカカ
ラムでジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーで精
製し、次にヘキサン／酢酸エチル混合物からの再結晶に
より精製し、白色固体を得る。融点110-3℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ24ClＮＯ3Ｓ(Ｍ＝405.94) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 62.14 5.96 8.73 3.45 7.90 実測値 62.13 5.90 8.81 3.45 8.17I.R. (KBr)：ν(NH)＝3200cm-1； (C=O)＝1660cm-1； (S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-2.0(8H, m); 2.6(3H, s); 2.7
(2H, s); 2.75(2H, d,J=6.75Hz, CF3COODを用いて一重
線に変る); 5.25(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可
能); 6.6-8.0(8H, m)．
【０１２９】実施例１８ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸
メチル 実施例17bの誘導体30.8g(75.8ミリモル)、ジクロロメタ
ン170ml中のメタノール34ml、四弗化硼素エテラート55.
9ml(455ミリモル)及びジクロロメタン200ml中の四酢酸
鉛50.4g(114ミリモル)から、実施例5eと同様にして得ら
れる。生成物を酢酸エチルから再結晶させて白色固体2
1.2ｇ(収率64.2％)が得られる。融点154-6℃。 元素分析：Ｃ22Ｈ26ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝435.97) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 60.61 6.01 8.15 3.21 7.35 実測値 60.79 6.24 8.21 3.42 7.37I.R. (KBr)：ν(NH)＝3230cm-1； (C=O)＝1700cm-1； (S
O2)＝1330cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-2.0(8H, m); 2.6(2H, s); 2.7
(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODを用いて一重線に変る); 3.5
5(2H, s); 3.7(3H, s); 4.4(1H, t, J=6.75Hz, CF3COOD
と交換可能); 6.6-7.3(4H, m); 7.3-8.0(4H, m).
【０１３０】実施例１９ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 実施例18の化合物16.1ｇ(36.9ミリモル)、粒状KOH 4.1
ｇ(73.8ミリモル)、メタノール236ml及び水236mlの混合
物を２時間還流する。減圧下でメタノールを除去した後
に水に溶解し、エチルエーテルで洗浄した後に、稀塩酸
で酸性とする。生じた沈澱を濾過し、水洗し、50℃で乾
燥させる。白色固体14.9ｇ(収率96.1％)が得られる。融
点151-4℃ 元素分析：Ｃ21Ｈ24ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝421.939) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 59.78 5.73 8.40 3.32 7.60 実測値 59.85 5.95 8.72 3.21 7.96I.R. (KBr)：ν(NH)＝3270cm-1； (C=O)＝1690cm-1； (S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1155cm-1．N.M.R. (アセトン d6)：δ＝1.0-2.0(8H, m); 2.65(2H, s);
2.7(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODを用いて一重線に変る);
3.55(2H, s); 6.3(1H, t, J=6.75Hz,CF3COODと交換可
能); 7.1(4H, s); 7.4-7.7(2H, m); 7.7-8.0(2H, m);
9.2(1H,幅広s, CF3COODと交換可能).
【０１３１】実施例２０ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸
ナトリウム 実施例19の酸 0.4ｇ(0.95ミリモル)と 0.1N NaOH溶液9.
35mlとの混合物を数分間50℃で加熱する。室温にもどし
た後に濾過し、減圧下で蒸発乾固させる。残留物をエタ
ノール／エーテル混合物から再結晶させて白色固体0.3
ｇ(収率71.3％)が得られる。融点218-22℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ23ClＮNaＯ4Ｓ (Ｍ＝443.92) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Na％ Ｓ％ 計算値 56.82 5.22 7.99 3.16 5.18 7.22 実測値 57.10 5.30 8.16 3.18 5.16 7.10I.R. (KBr)：ν(NH)＝3060cm-1； (C=O)＝1570cm-1； (S
O2)＝1370cm-1；(SO2)＝1140cm-1．N.M.R. (DMSO d6)：δ＝1.1-1.75(8H, m); 2.3-2.8(5H,
m, 1H CF3COODと交換可能); 3.2(2H, s); 6.75-7.25(4
H, m); 7.4-8.5(4H, m).
【０１３２】実施例２１ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-〔２-(モルホリン-４
-イル)-２-チオキソエチル〕フェニル〕メチル〕シクロ
ペンチル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例17bの化合物12.4ｇ(30.5ミリモル)、硫黄1.6ｇ(4
8.8ミリモル)及びモルホリン200mlの混合物を30時間還
流した後に氷水に注ぐ。得られた沈澱をシリカカラムで
ヘキサン／酢酸エチル４／１後に２／１の混合物を用い
てクロマトグラフィーにより精製し、次いでヘキサン／
酢酸エチル混合物から再結晶により精製して白色固体1.
3ｇ(収率8.4％)が得られる。融点141-4℃。母液から生
成物2.7gが回収される(全収率25.6％)。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-1.75(8H, m); 2.3-2.9(6H,
m); 3.0-3.4(4H, m);3.55-3.9(4H, m); 5.1(1H, t, J=
6.75Hz, CF3COODと交換可能); 6.5-7.3(4H, m); 7.35-
7.9(4H, m)．
【０１３３】ｂ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸 実施例21aの生成物2.7ｇ(5.3ミリモル) 、粒状NaOH 1.3
g(33ミリモル)及び水33mlからなる混合物を24時間還流
する。冷却後に水で薄めた反応混合物をエーテルで洗
い、濾過し、冷却しながら濃塩酸で酸性とする。生じた
沈澱を水洗し、次に真空中80℃で乾燥した後に、ヘキサ
ン／酢酸エチル混合物から再結晶させて実施例19の化合
物の物性、スペクトル及びクロマトグラフ特性をすべて
備えている白色生成物 0.4ｇ(収率17.9％)が得られる。
【０１３４】実施例２２ トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸ナ
トリウム及びβ-シクロデキストリン(１：１)の錯体 実施例２のトランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチル〕ベ
ンゼン酢酸ナトリウム0.62ｇ(1.45ミリモル)と蒸溜水60
mlとからなる溶液にβ-シクロデキストリン1.65ｇ(1.45
ミリモル)と蒸溜水60mlとの微温混合物を添加する。20
℃で20時間攪拌した後に、減圧下で溶媒を除去する。残
留水を常圧でトルエンとの共沸蒸溜により除去する。ト
ルエンを減圧下で濃縮して残留物を真空下で６時間乾燥
させる。黄白色固体２ｇ(収率90.9％)が得られる。融点
265℃（210℃から着色)。 元素分析：Ｃ62Ｈ91ClＮNaＯ39Ｓ＋H2O (Ｍ＝1582.881) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Na％ Ｓ％ 計算値 47.05 5.92 2.24 0.88 1.45 2.03 実測値 47.05 5.97 2.10 0.83 1.65 1.86I.R. (KBr)：ν(OH)＝3360cm-1； (C=O)＝1570cm-1； (S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1155cm-1．N.M.R. (DMSO d6)：δ＝0.9-2.25(9H, m); 2.6-4.05(48
H, m, 3H, CF3COODにより交換可能); 4.1-4.6(7H, m, C
F3COODと交換可能); 4.7-5.0(7H, m); 5.65-6.3 (14H,
m, CF3COODと交換可能); 6.7-7.1(4H, m); 7.4-7.9(4H,
m)．
【０１３５】実施例２３ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸
ナトリウム及びβ-シクロデキストリン(１：１)の錯体 蒸溜水50ml中の実施例20の４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロ
フェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチ
ル〕メチル〕ベンゼン酢酸ナトリウム0.5ｇ(1.12ミリモ
ル)及び蒸溜水50mlに溶解させたβ-シクロデキストリン
1.28ｇ(1.12ミリモル)から、実施例22と同様にして得ら
れる。黄白色固体 1.5ｇ(収率83％)が得られる。融点24
0-270℃ 元素分析：Ｃ63Ｈ93ClＮNaＯ39Ｓ＋0.75Ｃ7Ｈ8(トルエン) (Ｍ＝1648.013) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Na％ Ｓ％ 計算値 49.74 6.05 2.15 0.85 1.39 1.94 実測値 49.50 6.07 2.25 1.07 1.30 2.29I.R. (KBr)：ν(OH)＝3360cm-1； (C=O)＝1570cm-1； (S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (DMSO d6)：δ＝1.0-1.6(8H, m); 2.3(2H, s);
2.5(2H, s); 2.75-4.0(44H, m); 4.2-4.6(7H, m, CF3CO
ODと交換可能); 4.7-5.0(7H, m); 5.75-6.4(14H, m, CF
3COODと交換可能); 6.75-7.25(5H, m, 1H, CF3COODによ
り交換可能); 7.4-7.9(4H, m).
【０１３６】実施例２４ ４-〔〔１-〔〔〔４-メチルフェニル)スルホニル〕アミ
ノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 実施例15aのアミン9.4ｇ(48.3ミリモル)、ジクロロメタ
ン200ml中のトリエチルアミン5.9ｇ(57.9ミリモル)及び
ジクロロメタン60ml中の４-メチルベンゼンスルホニル
クロリド9.2ｇ(48.3ミリモル)から実施例1cと同様にし
て得られる。室温で16時間の攪拌及び処理の後にベージ
ュ色固体16.0ｇ(収率96.4％)が得られ、これはそのまま
で用いられる。融点124-6℃I.R. (KBr)：ν(NH)＝3280cm-1； (SO2)＝1315cm-1； (S
O2)＝1160cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-2.0(8H,m); 2.4(3H, s); 2.6
(2H, s); 2.7(2H, d);4.5(1H, m, CF3COODと交換可能);
6.7-7.45(7H, m); 7.5-7.9(2H, m)．
【０１３７】ｂ) Ｎ-〔〔１-〔(４-アセチルフェニル)
メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-４-メチルベンゼン
スルホンアミド 実施例24aの化合物16.0ｇ(46.5ミリモル)、ジクロロメ
タン280ml中のアセチルクロリド4.3ml(60.4ミリモル)及
び塩化アルミニウム20.5ｇ(153.7ミリモル)から実施例1
6bと同様にして得られる。シリカカラムでヘキサン／酢
酸エチル２／１後には１／１の混合物を用いるクロマト
グラフィーによる精製後に、黄白色固体10.7ｇ(収率59.
7％)が得られる。融点80-4℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3220cm-1; (C=O)＝1650cm-1; (S
O2)＝1310cm-1;(SO2)=1140cm-1.N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-1.8(8H, m); 2.4(3H, s); 2.
5-2.85(7H, m, その二重線はCF3COODを用いると一重線
に変る); 4.9(1H, m, CF3COODと交換可能);6.9-8.0(8H,
m).
【０１３８】ｃ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-メチルフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸メチル 実施例24bの化合物10.7ｇ(27.7ミリモル)、メタノール1
2ml、ジクロロメタン60ml中の四弗化硼素エテラート13.
6ml(111ミリモル)及びベンゼン75ml中の四酢酸鉛14.7ｇ
(33.2ミリモル)から実施例5eと同様にして得られる。酢
酸エチルから再結晶させて黄白色固体2.5ｇ(収率21.7
％)が得られる。融点148-51℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1； (C=O)＝1710cm-1； (S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1155cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-1.9(8H, m); 2.4(3H, s); 2.5
5(2H, s); 2.7(2H, d,J=6.75Hz, CF3COODを用いて一重
線に変る); 3.5(2H, s); 3.65(3H, s); 4.5(1H,t, J=6.
75Hz, CF3COODと交換可能); 6.85-7.4(6H, m); 7.5-7.8
(2H, m)．
【０１３９】ｄ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-メチルフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸 実施例24cのエステル 2.5ｇ(６ミリモル)、粒状KOH 0.6
7ｇ(12ミリモル)、エタノール25ml及び水25mlから実施
例5fと同様にして得られる。ヘキサン／酢酸エチル混合
物から２回再結晶させた後に黄白色固体1.2g(収率50.0
％)が得られる。融点164-6℃。 I.R.(KBr)：ν(NH)＝3250cm-1； (C=O)＝1690cm-1； (S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (DMSO d6):δ＝1.0-1.75(8H, m); 2.4(3H, s);
2.4-2.8(4H, m); 3.5(2H, s); 7.05(4H, s); 7.2-8.0(5
H, m, 1H, CF3COODと交換可能); 12.2(1H,s, CF3COODと
交換可能).
【０１４０】実施例２５ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕安息香酸 ａ) ４-(クロロメチル)フェニルメタノ-ル ４-クロロメチル安息香酸50g(293ミリモル)とテトラヒ
ドロフラン400mlとの混合物を、テトラヒドロフラン410
ml中の水素化硼素−ジメチルスルフィド錯体(320ミリモ
ル)の溶液に、温度を15℃に保ちながら滴加する。６時
間還流する。冷却後に水400mlを加えその混合物を炭酸
カリウムで飽和させた後、酢酸エチルで抽出する。有機
相を中性となるまで水洗し、Na2SO4上で乾燥し、次に減
圧下で濃縮した後に蒸溜して精製し、淡黄色液体35.95
ｇ(収率78.3％)が得られ、これは速かに結晶化する。融
点49-51℃、沸点(0.6mmHg)121℃I.R. (KBr)：ν(OH)＝3340cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝2.25(1H, s, CF3COODと交換可能);
4.55(2H, s);4.6(2H, s); 7.3(4H, s)．
【０１４１】ｂ) １-(クロロメチル)-４-〔(トリメチル
シリロキシ)メチル〕ベンゼン 実施例25aの化合物 35.95ｇ(230ミリモル)と無水ジクロ
ロメタン370mlとの溶液に、５℃に保ちながら、1,1,1,
3,3,3-ヘキサメチルジシラザン36.9ｇ(230ミリモル)、
トリメチルアミン23.3ｇ(230ミリモル)、次いでトリメ
チルシリルクロリド24.6ｇ(230ミリモル)を滴加する。
反応混合物を21時間５℃に保ち、次に７時間22℃に保
つ。生じた白色沈澱を焼結ガラスで濾別し、次いでジク
ロロメタンですすぐ。濾液を真空下、30℃で濃縮乾固
し、次いでヘキサンに溶解する。新しく生じた沈澱を焼
結ガラスで濾別してヘキサンですすぐ。濾液を濃縮後に
蒸溜して無色の液体42.9ｇ(収率81.5％)が得られる。沸
点(0.45 mmHg) 85-8℃。N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.0(9H,s); 4.4(2H, s); 4.5(2H,
s); 7.1(4H, s).
【０１４２】ｃ) １-〔〔４-〔(トリメチルシリロキシ)
メチル〕フェニル〕メチル〕シクロペンタンカルボニト
リル ジイソプロピルアミン13.8ｇ(136ミリモル)とテトラヒ
ドロフラン157mlとの混合物を−75℃に冷却し、これに
ｎ-ブチルリチウム65.6mlの1.6Ｍヘキサン溶液、シクロ
ペンタンカルボニトリル10g(105ミリモル)及び実施例25
bの化合物26.4ｇ(115ミリモル)を40分間かけて滴加す
る。引続いて反応混合物を−70℃で２時間、20℃で16時
間攪拌する。次に水100mlを加え有機相を傾瀉し、Na2SO
4上で乾燥し、真空中で蒸発乾固させる。生成物を蒸溜
により精製して粘稠な淡黄色油状物14.1ｇ(収率46.8％)
が得られる。沸点(1.3 mmHg)170℃。I.R. (フィルム)：ν(C≡N)＝2200cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.0(9H, s); 1.3-2.25(8H, m); 2.
7(2H, s); 4.5(2H, s);7.1(4H, s).
【０１４３】ｄ) １-〔〔４-(ヒドロキシメチル)フェニ
ル〕メチル〕シクロペンタンカルボニトリル 実施例25cの化合物13.2g(45ミリモル)とテトラヒドロフ
ラン50mlとの溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオ
リドの１Mテトラヒドロフラン溶液53.7ml(53ミリモル)
を添加する。15分間攪拌した後に水800mlへ注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、引続いてNa2SO4で乾燥させる。得られ
た流動性の褐色液体(収率は定量的)はそのままで用いら
れる。I.R. (フィルム)：ν(OH)＝3370cm-1; (C≡N)＝2200cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.5-2.25(8H, m); 2.4(1H, s, D2O
と交換可能);2.8(2H, s); 4.55(2H, s); 7.2(4H, s).
【０１４４】ｅ) ４-〔〔１-(アミノメチル)シクロペン
チル〕メチル〕フェニルメタノ-ル 実施例25dの化合物6.4ｇ(29.7ミリモル)とエーテル12.6
mlとの混合物を、エーテル35ml中のLiAlH4 1.35ｇ(35.6
ミリモル)の懸濁液へ室温で滴加する。添加速度は溶媒
の還流を維持するように調節する。添加後、反応混合物
を室温で18時間攪拌し、次いで還流させながら５時間攪
拌する。水素化物の過剰分は水6.75mlにより分解させ
る。生じた無機塩をNa2SO4で濾別し、エーテルで洗浄す
る。濾液を減圧下で濃縮して黄色油状物５g(収率76.7
％)が得られ、これはそのままで用いられる。I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3350cm-1；(OH)＝3300cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.9-2.1(8H, m); 2.3(2H, s); 2.5
(2H, s); 2.6(3H,幅広s, CF3COODと交換可能); 4.5(2H,
s); 6.6-7.5(4H, m).
【０１４５】ｆ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-(ヒドロ
キシメチル)フェニル〕メチル〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例25eの化合物１g(4.6ミリモル)、トリエチルアミ
ン0.55ｇ(5.5ミリモル)及び乾燥ジクロロメタン８mlの
混合物を−20℃に保つ。エーテル４ml中の４-クロロベ
ンゼンスルホニルクロリド0.96ｇ(4.6ミリモル)の溶液
を15分間かけて注ぐ。−20℃〜−10℃の温度で2.5時間
攪拌した後に、濃塩酸１mlを加えた水50 mlへ注ぐ。ジ
クロロメタンで抽出し、中性となるまで洗い、Na2SO4上
で乾燥し、減圧下で濃縮してベージュ色固体が得られ
る。シリカカラムでジクロロメタン／メタノール95/５
混合物を用いてクロマトグラフィーにより生成物を精製
する。白色半固体 0.8ｇ(収率44.6％)が得られる。I.R. (フィルム)：ν(OH)＝3460cm-1； (NH)＝3270cm-1； (S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-1.75(8H, m); 1.9(1H, 幅広
s, CF3COODと交換可能);2.6(2H, s); 2.7(2H, d, J=6.7
5Hz, CF3COODを用いて一重線に変る); 4.6(2H, s);4.85
(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能); 7.0-7.3(4H,
m); 7.3-7.6(2H,m); 7.6-7.9(2H, m).
【０１４６】ｇ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕安息香酸 アセトン17ml中の実施例25fの化合物0.8g(2.0ミリモル)
の溶液を０℃に保ち、これにジョーンズ試薬1.2ml(０℃
で濃硫酸0.65mlと水0.52mlとの混合物を、水0.65mlに溶
解させた酸化クロム(VI)0.41ｇ(4.1ミリモル) に加えて
調製)を添加する。室温で４時間攪拌した後、生じた塩
を濾別してアセトンで洗浄する。濾液を減圧下で蒸発乾
固させ、残留物を水に溶解し、エーテルで抽出する。こ
の有機相を引続いて水酸化ナトリウム１Ｎ水溶液で抽出
する。この水相を稀塩酸で酸性とし、得られる白色沈澱
をヘキサン／酢酸エチル混合物から再結晶させて精製し
白色固体0.35ｇ(収率42.3％)が得られる。融点184-9
℃。 元素分析：Ｃ20Ｈ22ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝407.912) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 58.89 5.44 8.69 3.43 7.86 実測値 59.02 5.34 8.75 3.43 7.77I.R. (KBr)：ν(NH)＝3240cm-1； (C=O)＝1675cm-1； (S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (アセトン d6):δ＝1.4-1.8(8H, m); 2.8(2H, d, J=
6.75Hz, CF3COODを用いて一重線に変る); 2.9(2H, s);
6.5(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能);7.2-8.2(9
H, m, 1H, CF3COODと交換可能)．
【０１４７】実施例２６ ４-〔〔１-〔〔〔(３,４-ジクロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 ａ)１-(ブロモメチル)-４-〔２-(トリメチルシリルオキ
シ)エチル〕ベンゼン ５℃に保たれたテトラヒドロフラン150mlに４-(ブロモ
メチル)ベンゼンエタノール(Tetraedron Lett., (1987)
28, 1401-4に従って得られた)20.9ｇ(97.2ミリモル)を
溶かした溶液に、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチレンジシラザ
ン20.5ml(97.2ミ リモル)、次いでトリエチルアミン13.5
5ml(97.2ミリモル)、最後にトリメチルシリルクロライ
ド12.3ml(97.2ミリモル)を滴加した。反応混合物を同じ
温度で１時間攪拌し、その後に生成した沈殿物を濾過
し、ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、蒸留によ
り精製して無色液体16.8ｇ(収率60.0％)を得た。b.p.
0.35＝98〜108℃。N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.0(9H,s); 2.7(2H, t, J=6.75H
z); 3.7(2H, t, J=6.75Hz); 4.3(2H, s); 6.8-7.5(4H,
m).
【０１４８】ｂ) １-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フ
ェニル〕メチル〕シクロペンタンカルボニトリル ジイソプロピルアミン38.9ml(278ミリモル)とテトラヒ
ドロフラン320mlの−60℃に冷却された混合物に、1.6M
ｎ-ブチルリチウムヘキサン溶液174ml、テトラヒドロフ
ラン50ml、シクロペンタンカルボニトリル24g(252ミリ
モル)とテトラヒドロフラン50mlとの混合物及び1,3-ジ
メチルイミダゾリジノン65mlを滴加し、最後に実施例26
aで調製された化合物 73.95ｇ(257ミリモル)を滴加し
た。温度は20℃に上昇した。20℃で16時間加熱した後、
混合物を13時間還流した。冷却後、水1000mlを加え、混
合物を室温で１時間攪拌し、次いで濃塩酸35mlを加え、
再び１時間攪拌した。混合物は酢酸エチルで抽出され、
その後、水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、次いで減圧
下に濃縮された。精製は蒸留により行い、黄色油状物4
1.1ｇ(収率71.1％)を得た。b.p.0.3 ＝175〜85℃。I.R. (フィルム)：ν(OH)＝3410cm-1; (C≡N)＝2240cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-2.25(8H, m); 2.4(1H, s, CF
3 COODで交換可能);2.8(2H, s); 2.8(2H, t, J=6.75Hz);
3.75(2H, t, J=6.75Hz); 6.65-7.5(4H, m)
【０１４９】ｃ) ４-〔〔１-(アミノメチル)シクロフェ
ニル〕メチル〕ベンゼンエタノール エーテル17mlに溶解した実施例26bで調製した化合物７g
(30.5ミリモル)に、トルエンとテトラヒドロフランの混
合物にLiAlH4 13％(1.3ｇ、33.55 ミリモル)を含む市販
の溶液7.7mlにエーテル７mlを加えた溶液を、室温で滴
下した。14時間の攪拌後、水120ml、次にエーテル100ml
が注意深く加えられた。不溶の無機塩類を濾過した。エ
ーテルを傾瀉し、水相を再びエーテルで抽出した。有機
相を一緒にして水洗し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧濃
縮して所期のアミンを定量量的に得た。これは精製せず
に使用した。I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3360cm-1；(OH)＝3300cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝ 1.0-1.8(8H, m); 1.9(3H, s, D 2 O
で交換可能);2.4(2H, s); 2.6(2H, s); 2.8(2H, t, J=
6.75Hz); 3.8(2H, t, J=6.75Hz)
【０１５０】ｄ) ３,４-ジクロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-
(２-ヒドロキシエチル)フェニル〕メチル〕シクロペン
チル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド ジクロロメタン50ml中の実施例26cで得られた化合物３
ｇ(12.8ミリモル)、トリエチルアミン2.15ml(15.4ミリ
モル)及びジクロルメタン10ml中の3,4-ジクロロベンゼ
ンスルホニルクロライド3.15ｇ(12.8ミリモル)から、実
施例１cにおけるような操作で得られた。室温での16時
間の攪拌及び通常の処理後、生成物をヘキサンと酢酸エ
チルとの４：１混合物によってシリカカラム上でクロマ
トグラフィーにより精製して、結晶化する黄色油状物0.
95ｇ(収率16.7％)を得た。I.R. (フィルム)：ν(OH)＝3460cm-1； (NH)＝3270cm-1； (S
O2)＝1330cm-1；(SO2)＝1160cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-2.0(9H, m, 1H CF3COODと交換
可能); 2.5(2H, s);2.7(2H, d, J=6.75Hz, CF3COODによ
り一重項に変換される); 2.75(2H, t,J=6.75Hz); 3.8(2
H, t, J=6.75Hz); 4.5(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交
換可能); 6.9(4H, s); 7.5(2H, m); 7.8(1H, m)．
【０１５１】ｅ) ４-〔〔１-〔〔〔(３,４-ジクロルフ
ェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチ
ル〕メチル〕ベンセン酢酸 アセトン20ml中の実施例26dで調製された化合物0.9ｇ
(２ミリモル)及びジョンズ(Jones)試薬1.85ml(４ミリモ
ル)から、実施例25gにおけるような操作で得られた。ヘ
キサンと酢酸エチルとの混合物中での２回の再結晶化
後、白色の固体 0.3ｇ(収率32.2％)が得られた。M.P.＝
134〜5℃ 元素分析：Ｃ21Ｈ23Cl2ＮＯ4Ｓ (Ｍ＝456.384) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 55.27 5.08 15.54 3.07 7.02 実測値 55.40 4.86 15.26 3.05 6.92I.R. (KBr)：ν(NH)＝3210cm-1； (C=O)＝1680cm-1； (S
O2)＝1300cm-1；(SO2)＝1140cm-1．N.M.R. (アセトン d6)：δ＝1.25-1.8(8H, m); 2.65(2H, s);
2.75(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODとともに1重項に変換さ
れる); 3.5(2H, s); 6.2-6.8(2H, m その中に1個の三重
線, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能); 7.1(4H, s); 7.75
(2H, m);7.9(1H, m)．
【０１５２】実施例２７ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕シクロブチル〕メチル〕ベンセン酢酸 ａ) シクロブタンカルボニトリル ジクロロメタン250mlにシクロブタンカルボン酸80g(799
ミリモル)を溶かした溶液を還流した。クロロスルホニ
ルイソシアネート115g(819ミリモル)をゆっくりと滴加
した。添加の終了後、還流をCO2 の完全な放出まで１時
間継続した。次いで反応混合物を10℃に冷却した。これ
に、N,N-ジメチルホルムアミド 119.6ｇ(1638ミリモル)
を、15分間で滴加し、その後に室温で15分間攪拌した。
次いで、混合物を氷-水混合物上に注ぎ、ジクロロメタ
ンで抽出した。水洗した有機相をNa2SO4で乾燥し、真空
下で濃縮した。残査の蒸留により、無色の液体43.5ｇ
(収率66.5％)を得た。b.p.15＝50℃I.R. (フィルム)：ν(C≡N)＝2250cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.5-2.7(6H, m); 2.7-3.4(1H,
m)。
【０１５３】ｂ) １-〔(フェニル)メチル〕シクロブタ
ンカルボニトリル 乾燥テトラヒドロフラン600mlに、N,N-ジイソプロピル
アミン82.3ｇ(583ミリモル)を溶かし、窒素気流中で−3
0℃に保持した溶液に、n-ブチルリチウムの1.6Mヘキサ
ン溶液364.4ml(583ミリモル)次に1,3-ジメチルイミダゾ
リジノン83.4mlを滴加した。混合物を−60℃で15分間攪
拌し、その後に−75℃に冷却し、実施例27aで調製され
た化合物43.5ｇ(530ミリモル)と乾燥テトラヒドロフラ
ンの混合物を滴加した。混合物を−75℃で１時間攪拌
し、その後に反応混合物を氷-濃塩酸混合物に注加し
た。混合物をエーテルで抽出し、中性になるまで水洗
し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を
蒸留した後、約−20℃で結晶する無色液体68.1ｇ(収率7
5.9％)が得られた。b.p.15＝140℃（Compt. Rend.Acad.
Sci., Paris (1955) 241, 602-4 によれば、b.p.0.1＝
118℃)I.R. (フィルム)：ν(C≡N)＝2220cm-1 N.M.R. ：δ＝1.75-2.6(6H, m); 2.9(2H, s); 7.2(5H,
s)。
【０１５４】ｃ)〔１-〔(フェニル)メチル〕シクロブチ
ル〕メタンアミン エーテル450ml中のLiAlH4 18.3g(482ミリモル)及びエー
テル170ml中の実施例27bで得られた化合物68.1ｇ(402ミ
リモル)から、実施例15aに記載のようにして得た。室温
での２時間の攪拌及び通常の処理後、他の精製なしに使
用される黄色の油状物68.4ｇ(収率97.1％)が得られた。I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3360cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25(2H, s, CF3COODと交換可能);
1.8(6H, m);2.6(2H, s); 2.7(2H, s); 7.1(5H, s)。
【０１５５】ｄ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔(フェニル)メ
チル〕シクロブチル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド トリエチルアミン７ｇ(68.4ミリモル)と４-クロロベン
ゼンスルホニルクロリド12.4ｇ(59.3ミリモル)と、ジク
ロルメタン100ml中の実施例27cで調製されたアミン10g
(57ミリモル)とから、実施例１ｃに記載の操作によって
得られた。得られたベージュ色の固体は精製なしに使用
された(16.3ｇ、収率81.9％)。酢酸エチル中で再結晶さ
れた画分は、白色の固体を与えた。M.P.＝144〜8℃ 元素分析：Ｃ18Ｈ20ClＮＯ2Ｓ (Ｍ＝349.875) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 61.79 5.76 10.13 4.00 9.16 実測値 61.52 6.01 10.34 4.22 9.30I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1；(SO2)＝1315cm-1；(S
O2)＝1150cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.5-2.2(6H, m); 2.7(2H, s); 2.
8(2H, d, J=6.75Hz、CF3COODを用いて一重線に変換され
る); 4.7(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと変換可能); 6.8-
7.25(5H, m); 7.25-7.5(2H, m); 7.6-7.9(2H, m)。
【０１５６】ｅ) Ｎ-〔〔１-〔(４-アセチルフェニル)
メチル〕シクロブチル〕メチル〕-４-クロロベンゼンス
ルホンアミド 塩化アセチル1.2ｇ(14.8ミリモル)と塩化アルミニウム
と、ジクロロメタン160ml中の実施例27dで調製された化
合物４ｇ(11.4ｇ)とから、実施例16bに記載の操作によ
って得られた。ヘキサン−酢酸エチル混合物によるシリ
カカラムでのクロマトグラフィーで精製して、ベージュ
色の固体2.9ｇ(収率65.0％)を得た。得られた画分を酢
酸エチル−ヘプタン中で再結晶して、白色の生成物を得
た。M.P.＝158〜60℃。 元素分析：Ｃ20Ｈ22ClＮＯ3Ｓ＋0.6H2O (Ｍ＝402.722) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 59.65 5.81 8.80 3.48 7.96 実測値 59.60 5.46 8.88 3.58 8.26I.R. (KBr)：ν(NH)＝3270cm-1；(C=O)＝1670cm-1；(S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1155cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.35-2.2(6H, m); 2.55(3H, s);
2.8(2H, s); 2.9(2H, d,J=6.75Hz, CF3COODで一重線に
転換される); 5.05(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODで交換可
能); 7.0-8.0(8H, m)。
【０１５７】ｆ) メチル４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフ
ェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロブチル〕
メチル〕ベンゼンアセテート 三フッ化ホウ素エーテラート5.2ml(42.4ミリモル)、ト
ルエン40ml中の四酢酸鉛、ジクロロメタン50ml中のメタ
ノール2.5ml(58.3ミリモル)、及び実施例27eで調製され
た化合物2.1ｇ(5.3ミリモル)から、実施例５ｅに記載の
操作によって得られた。酢酸エチル中での再結晶による
精製は、白色の固体0.9ｇ(収率42.8％)を与えた。M.P.=
135〜7℃I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1；(C=O)＝1715cm-1；(S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1160cm-1 N.M.R.(CDCl 3 ) ：δ＝1.7-2.0(6H, m); 2.7(2H, s); 2.9
(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODで一重線に転換される); 3.6
(2H, s); 3.7(3H, s); 4.4(1H, t, J=6.75Hz, CF3 COOD
と交換可能); 6.9-7.9(8H, m)。
【０１５８】ｇ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロブチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸実 施例27fで調製されたエステル0.9ｇ(2.1ミリモル)、
エタノール40ml、及び水10mlに溶かされた水酸化カリウ
ムのペレット0.23ｇから、実施例５ｆに記載の操作で得
られた。酢酸エチル−ヘプタン混合物中での再結晶後、
白色の固体0.3ｇ(収率34.9％)が得られた。M.P.=168〜7
0℃ 元素分析：Ｃ20Ｈ22ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝407.912) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 58.89 5.43 8.69 3.43 7.86 実測値 59.01 5.36 8.65 3.45 8.01I.R. (KBr)：ν(NH)=3230cm-1; (C=O)=1720cm-1; (SO2)=
1315cm-1;(SO2)=1160cm-1 N.M.R. (DMSO d6)：δ＝1.3-2.1(6H, m); 2.6-2.8(4H,
m); 3.45(2H, s);7.05(4H, s); 7.5-7.95(5H, m, 1H, C
F3COODと交換可能); 11.9(1H, s 幅広,CF3COODと交換可
能)。
【０１５９】実施例２８ ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フ
ェニル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼンス
ルホンアミド 実施例26cで調製された４-〔〔１-(アミノメチル)シク
ロペンチル〕メチル〕ベンゼンエタノール2.5ｇ(10.7ミ
リモル)、ジクロルメタン２０ml中のトリエチルアミン
1.3ｇ(12.8ミリモル)及びエーテル５ml中の４-クロルベ
ンゼンスルホニルクロリド2.1ｇ(9.8ミリモル)から、実
施例２５ｆにおけるような操作によって得られた。処理
後、残渣を、ヘキサン−酢酸エチルの２：１混合物によ
るシリカカラム上でのクロマトグラフィーによって精製
し、次いでヘキサン−酢酸エチル中で再結晶して、白色
の固体0.4ｇ(収率10％)を得た。M.P.=131〜2℃ 元素分析：Ｃ21Ｈ26ClＮＯ3Ｓ (Ｍ＝407.954) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 61.83 6.42 8.69 3.43 7.86 実測値 61.91 6.44 8.79 3.53 8.03I.R. (KBr)：ν(OH)＝3530cm-1; (NH)＝3250cm-1; (SO2)
＝1315cm-1;(SO2)＝1155cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.2-1.8(9H, m, 1H CF3COODと交
換可能); 2.6(2H, s);2.7(2H, d, J=6.75Hz CF3COODで
一重線に転換される); 2.8(2H, t, J=6.4Hz);3.8(2H,
t, J=6.4Hz); 4.4(1H, t, J=6.75Hz CF3COODと交換可
能)； 7.0(4H,s);7.25-7.55(2H, m); 7.55-7.9(2H, m)。
【０１６０】実施例２９ ４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミ
ノ〕シクロヘキシル〕ベンゼン酢酸 ａ) ２-〔２-〔４-(ブロモメチル)フェニル〕エトキシ-
３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン ４-(ブロモメチル)ベンゼンエタノール(Tetraedron Let
t., (1987)28, 1401-4によって調製)16.9ｇ(78.5ミリモ
ル)、3,4-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン10.6ｇ(125ミリモル)及
び乾燥エチルエーテル160ml中のｐ-トルエンスルホン酸
0.16ｇの混合物を、室温で16時間攪拌した。その後、反
応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで水で
洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して他の精製なしで使用
される黄色油状物21.5ｇ(収率91.5％)を得た。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-2.0(6H, m); 2.9(2H, t, J=
6.75Hz); 3.25-4.15(4H,m); 4.45(2H, s); 4.55(1H,
m); 7.2(4H, s).
【０１６１】ｂ) ４-〔２-〔(３,４,５,６-テトラヒド
ロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)オキシ〕エチル〕ベンゼンア
セトニトリル 実施例２９ａで調製された化合物21.5ｇ(71.8ミリモル)
が、ジメチルスルホキシド50ml中にシアン化ナトリウム
3.9ｇ(79ミリモル)を溶かして115℃に加熱された溶液に
加えられた。この温度が５時間保たれた。冷却後、混合
物は水に注がれ、エーテルで抽出された。有機相を水で
洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、ヘキサン−酢酸エチ
ル混合物(４：１)によるシリカカラム上のクロマトグラ
フィーによって精製して、無色油状物9.3ｇ(収率52.8
％)を得た。I.R. (フィルム)：ν(C≡N)＝2255cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-2.0(6H, m); 2.9(2H, t, J=
6.75Hz);3.25-4.25(4H, m); 3.7(2H, s); 4.5(1H, m);
7.2(4H, s).
【０１６２】ｃ) １-〔４-〔２-〔(３,４,５,６-テトラ
ヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)オキシ〕エチル〕フェニ
ル〕シクロヘキサンカルボニトリル 乾燥ジメチルスルホキシド125ml中にNaH 3.8ｇ(60％鉱
油懸濁物)を懸濁し、氷浴で20℃に保たれた窒素ガス下
の懸濁液に、乾燥ジメチルスルホキシド120ml中に実施
例29bで調製した化合物9.3ｇ(37.9ミリモル)を溶かした
溶液を、ゆっくり注いだ。室温で１時間攪拌した後、1,
5-ジブロモペンタン13.1ｇ(56.8ミリモル)及び乾燥ジメ
チルスルホキシド20mlの混合物が注がれた。反応混合物
は室温で40時間攪拌され、エーテルで抽出された。水で
洗浄され、Na2SO4で乾燥された有機相は、ヘキサン-酢
酸エチル混合物(１：１)によるシリカゲルカラム上のク
ロマトグラフィーによって精製され、黄橙色油状物10.2
ｇ(収率85.7％)を与えた。I.R. (フィルム)：ν(C≡N)＝2250cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.75-2.5(16H, m); 2.85(2H, t, J
=6.75Hz); 3.2-4.1(4H,m); 4.5(1H, m); 7.0-7.5 (4H,
m)。
【０１６３】ｄ) ４-〔１-(アミノメチル)シクロヘキシ
ル〕ベンゼンエタノール 乾燥エーテル２０ml中に実施例２９ｃで調製された化合
物10.2ｇ(32.5ミリモ ル)を溶かした溶液が、乾燥エーテ
ル100mlにLiAlH4 1.9ｇ(48.8ミリモル)を懸濁させた窒
素ガス下の懸濁液に加えられた。反応混合物は５時間還
流された。冷却後、水9.5mlが注意深く加えられ、エー
テル100mlが続いて加えられた。反応混合物は、１NのHC
lで抽出された。この水相はエーテルで洗浄され、濃NaO
H溶液でアルカリ性にされ、次いでエーテルで抽出され
た。エーテル相は水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濃
縮され、精製なし使用される黄色油状物5.9ｇ(収率77.8
％)を与えた。I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3350cm-1；(OH)＝3320cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.75-2.35(13H, m, 3H D2Oによっ
て交換可能); 2.6(2H,s); 2.8(2H, t, J=6.75Hz); 3.8
(2H, t, J=6.75Hz); 7.15(4H, s)。
【０１６４】ｅ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔４-(２-ヒド
ロキシエチル)フェニル〕シクロヘキシル〕メチル〕ベ
ンゼンスルホンアミド 乾燥CH2Cl2 160mlに実施例２９ｄで調製した化合物5.9
ｇ(25.2ミリモル)、トリエチルアミン3.0ｇ(30.2ミリモ
ル)を溶かし、−20℃に保たれた溶液に、４-クロルベン
ゼンスルホニルクロライド5.2ｇ(24.7ミリモル)が加え
られた。−20℃で３時間保持後、反応混合物は希HCl溶
液上に注がれ、ジクロロメタンで抽出された。洗浄さ
れ、Na2SO4で乾燥され、濃縮された有機相は、ヘキサン
-酢酸エチル混合物(１：１)によるシリカカラム上のク
ロマトグラフィによって精製され、油状物を与えた。黄
白色の固体1.2ｇ(収率11.6％)が得られた。M.P.=110〜1
1℃I.R. (KBr)：ν(OH)＝3450cm-1； (NH)＝3080cm-1； (SO
2)＝1310cm-1；(SO2)＝1140cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.75-2.25(11H, m, 1H CF3COODに
より交換可能); 2.8(2H,t, J=6.75Hz); 2.9(2H, d, J=
6.75Hz, CF3COODで一重線に転換される); 3.8(2H, t, J
=6.75Hz); 4.1(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能);
7.1(4H, s);7.3(2H, m); 7.55(2H, m)。
【０１６５】ｆ) ４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)
スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロヘキシル〕ベンゼ
ン酢酸 アセトン120ml中の実施例29eで調製された化合物1.2ｇ
(2.9ミリモル)とジョーズ(Jones)試薬2.8ml(5.9ミリモ
ル)とから、実施例25gにおけるような操作によって得ら
れた。トルエン中での２回の再結晶後、白色の固体0.3
ｇ(収率25.0％)が得られた。M.P.=147〜51℃ 元素分析：Ｃ21Ｈ24ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝421.939) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 59.78 5.73 .40 3.32 7.60 実測値 59.52 5.70 8.34 3.22 7.57I.R. (KBr)：ν(NH)＝3290cm-1；(C=O)＝1700cm-1；(S
O2)＝1325cm-1；(SO2)＝1160cm-1 N.M.R. (DMSO d6)：δ＝1.0-2.0(10H, m); 2.7(2H, d, J
=6.75Hz, CF3COODと一重線に転換される); 3.4(1H, m,
CF3COODと交換可能); 3.5(2H, s); 6.9-7.4(4H,m); 7.4
-7.8(4H, m); 12.2(1H, s 幅広, CF3COODと交換可能)
【０１６６】実施例３０ ４-〔４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕フェニ
ル-４-オキソブタン酸 ａ) エチル-４-〔４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕フェニル〕-４-オキソブタノエ-ト 実施例１７ａの化合物25.1ｇ(６９ミリモル)、市販のエ
チル-３-クロルホルミルプロパノエ-ト12.5ｇ(75.9ミリ
モル)及びジクロロメタン130mlの０℃に保たれた混合物
に、無水塩化アルミニウム27.6ｇ(207.0ミリモル)が分
割して加えられた。反応混合物は、０℃で２時間、室温
で１時間攪拌され、次いで氷と濃塩酸の混合物上に注が
れた。有機相を回収した後、水相はCH2Cl2で抽出され
た。一緒にされた有機相は水で洗浄され、Na2SO4で乾燥
され、次いで濃縮されて精製なしで使用されるクリーム
状固体30.9ｇ(収率90.9％)を与えた。M.P.=100〜4℃I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1; (C=O)＝1710cm-1; (C=
O)＝1690cm-1;(SO2)＝1355cm-1; (SO2)＝1170cm-1．N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25(3H, t, J=6.75Hz); 1.1-1.8
(8H, m); 2.5-2.9(6H,m, 一つの三重線を含む、 J=6Hz);
3.25(2H, t, J=6Hz); 4.1(2H, q, J=6.75Hz);4.9(1H,
m, CF3COODと交換可能); 7.0-7.25(2H, m); 7.3-7.6(2
H, m); 7.6-7.9(4H, m)。
【０１６７】ｂ) ４-〔４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフ
ェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチ
ル〕メチル〕フェニル〕-４-オキソブタン酸 実施例３０ａで調製された化合物10g(20.2ミリモル)及
び96°のエタノール200mlの溶液に、水100mlに溶かされ
た水酸化カリウム2.2ｇ(39.2ミリモル)が加えられた。
混合物は60℃で４時間攪拌され、減圧下に乾燥濃縮され
た。得られた固体残渣は水に溶解され、酢酸エチルで洗
浄され、希塩酸溶液上に滴加された。形成された白色の
沈殿は濾過され、圧搾され、真空下で乾燥された。生成
物はジクロロメタン−メタノール混合物(19：１)でシリ
カカラム上のクロマトグラフィーで精製され、次いでト
ルエン中での２回の再結晶によって精製された。白色の
固体5.2ｇ(収率55.9％)が得られた。M.P.139〜42℃ 元素分析：Ｃ23Ｈ26ClＮＯ5Ｓ (Ｍ＝463.975) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 59.54 5.65 7.64 3.02 6.91 実測値 59.39 5.81 7.62 2.93 7.17I.R. (KBr)：ν(NH)＝3300cm-1；(C=O)＝1690cm-1；(C=
O)＝1670cm-1；(SO2)＝1330cm-1；(SO2)＝1150cm-1．N.M.R. (アセトン d6 )：δ＝1.25-1.7(8H, m); 2.4-2.95(4
H, m); 2.75(2H, d,J=6.75Hz, CF3COODで一重線に転換
される); 3.3(2H, t, J=6Hz); 6.4(1H, t,J=6.75Hz, CF
3COODと交換可能); 7.0-7.95(8H, m); 10.25(1H, s幅
広, CF3COODと交換可能)．
【０１６８】実施例３１ ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-(４，５-ジヒドロ-３-オ
キソ-２Ｈ-ピリダジン-６-イル)フェニル〕メチル〕シ
クロペンチル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例30bで調製された化合物３ｇ(6.5ミリモル)及び酢
酸４０mlの溶液に、ヒドラジン水化物1.8ｇ(35.9ミリモ
ル)が加えられた。混合物は還流下に６時間攪拌され
た。冷却後、反応混合物は水で希釈され、次いでジクロ
ロメタンで抽出された。有機相は水酸化ナトリウムで、
次いで水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濃縮乾固体さ
れてベージュ色の固体を与えた。生成物は、クロロホル
ム中で、次いでクロロホルム−ヘプタン混合物中で再結
晶によって精製され、白色の固体1.1ｇ(収率37.9％)が
得られた。M.P.187〜8℃。 元素分析：Ｃ23Ｈ26ClＮ3Ｏ3Ｓ＋0.5CHCl3 (Ｍ＝465.965) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 59.41 5.63 8.75 9.02 6.88 実測値 59.49 5.59 8.49 9.30 6.93I.R. (KBr)：ν(NH)＝3270cm-1；(C=O)＝1670cm-1；(C≡
N)＝1645cm-1；(SO2)＝1335cm-1；(SO2)＝1140cm-1．N.M.R. (アセトン d6＋DMSO d6)：δ＝1.25-1.8(8H, m); 2.2
5-3.25(9H, m, 1HCF3COODと交換可能); 7.0-7.3(2H,
m); 7.4-7.7(4H, m); 7.7-8.0(2H, m);10.3(1H, s幅広,
CF3COODと交換可能)。
【０１６９】実施例３２ ４-〔〔１-〔〔〔(２-クロロフェニル)スルホル〕アミ
ノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) １-〔(４-アセチルフェニル)メチル〕シクロペンタ
ンカルボニトリル ジクロロメタン2000mlに１-(フェニルメチル)シクロペ
ンタンカルボニトリル(J. Org. Chem.(1978)43, 1044〜
50により調製)92.6ｇ(0.5モル)を溶かし-５℃に保たれ
た溶液に、塩化アセチル78.5ｇ(１モル)及び塩化アルミ
ニウム200g(1.5モル)(分割して)が加えられた。温度は
−５℃に２時間保たれ、次いで室温に上昇されて16時間
攪拌された。反応混合物は、氷、水、塩酸の混合物上に
注がれ、ジクロロメタンで抽出された。有機相は中性に
なるまで洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濃縮されて出発
物質約60％を残している赤色油状物を与えた。この油状
物は、塩化アセチル78.5ｇ(１モル)及び塩化アルミニウ
ム200g(1.5モル)とともにジクロロメタン2000ml中で４
時間還流されながら再び処理された。冷却後、反応混合
物は氷、水、塩酸の混合物中に注がれ、ジクロロメタン
で抽出された。Na2SO 4 で乾燥された有機相は、濃縮さ
れ、蒸留によって精製され暗赤色油状物を与えた。結晶
する黄色油状物76.5ｇ(収率67.6％)が得られた。b.p.
0.4=120〜60℃ この生成物の一画分は酢酸エチル−ヘキサン混合物中で
再結晶化され、白色の固体が得られた。M.P.=46〜8℃． I.R.(KBr)：ν(C≡N)＝2260cm-1；(C=O)＝1650cm-1． N.M.R.(CDCl3)：δ＝1.5-2.4(8H, m); 2.6(3H, s); 2.9
(2H, s); 7.25-7.5(2H,m); 7.75-8.0(2H, m)。
【０１７０】ｂ) メチル-４-〔(１-シアノシクロペンチ
ル)メチル〕ベンゼンアセテ-ト ジクロロメタン630ml中の実施例32aで調製された化合物
39.9g(175.5ミリモル)、メタノール126ml、ジクロロメ
タン200ml中の三フッ化ホウ素エーテラート99.6g(702ミ
リモル)及び四酢酸鉛81.6ｇ(184.2ミリモル)から、実施
例５ｅにおけるような操作によって得られた。他の精製
なしで使用される黄色油状物44.8ｇ(収率99.2ｇ)が得ら
れた。I.R. (フィルム)：ν(C≡N)＝2260cm-1；(C=O)＝1715cm-1． N.M.R.(CDCl3)：δ＝1.5-2.25(8H, m); 2.8(2H, s); 3.
6(2H, s); 3.65(3H, s);7.15(4H, s)。
【０１７１】ｃ) ４-〔〔１-(アミノメチル)シクロペン
チル〕メメチル〕ベンゼンエタノール テトラヒドロフラン242mlにLiAlH4 12.5ｇ(332.9ミリモ
ル)を懸濁させた窒素ガス流下にある35℃の懸濁液に、
テトラヒドロフラン121mlに実施例32bで調製された化合
物25.2g(97.9ミリモル)を溶かした溶液が加えられた。
反応混合物は6.5時間還流された。冷却後、水68mlが注
意深くその中に注入され、混合物はエチルエーテルで希
釈され、次いで形成された沈殿が濾過された。濾液は水
で希釈され、エーテルで抽出された。水で洗浄された有
機相はNa2SO4で乾燥され、濃縮された。得られた油状物
は希塩酸溶液に溶解され、エーテルで洗浄された。この
水相はNa2CO3でアルカリ性にされ、ジクロロメタンで抽
出され、その後、水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濃
縮された。他の精製なしで使用される黄色の油状物20.6
ｇ(収率90.1％)が得られた。この油状物の一部分が、ク
ロロホルム−メタノール混合物(９：１)のシリカ上での
クロマトグラフィーによって、次いで蒸留によって精製
され、淡黄色の油状物が得られた。b.p.0.3 =150〜3
℃。 I.R.及びN.M.R.スペクトルは、実施例２６ｃで得られた
ものと同一であった。
【０１７２】ｄ) ２-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒ
ドロキシエチル)フェニル〕メチル〕シクロペンチル〕
メチル〕ベンゼンスルホンアミド 乾燥ジクロロメタン30mlに実施例32cで調製した化合物
３ｇ(12.9ミリモル)及びトリエチルアミン1.6ｇ(15.8ミ
リモル)を加えた混合物に、ジクロロメタン30mlに溶か
された市販の２-クロルベンゼンスルホニルクロリド 2.
6ｇ(12.3ミリモル)が加えられた。−15℃で３時間この
反応混合物を攪拌後、氷−水混合物上に注がれ、ジクロ
ロメタンで抽出された。有機相は１NのHCl、次いで水で
洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濃縮された。残渣の白色
の固体4.7ｇ(収率90.4ｇ)が得られ、これは他の精製な
しに使用された。M.P.=126〜8℃。酢酸エチル−ヘプタ
ン混合物中での再結晶により精製された一画分は、白色
の粉末を与えた。M.P.127〜9℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ26ClＮＯ3 Ｓ (Ｍ＝407.954) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 61.83 6.42 8.69 3.43 7.86 実測値 61.80 6.30 9.10 3.48 7.89I.R. (KBr)：ν(OH)＝3570cm-1；(NH)＝3300cm-1，(SO2)
＝1320cm-1；(SO2)＝1160cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-1.9(9H, m, 1H CF3COODと交
換可能); 2.6(2H, s);2.6(2H, d, J=6.75Hz, CF3COODで
一重線に転換される); 2.8(2H, t, J=6.75Hz);3.8(2H,
t, J=6.75Hz); 4.8(1H, m, CF3COODと交換可能); 7.1(4
H, s);7.25-7.6(3H, m); 7.8-8.2(1H, m)。
【０１７３】ｅ) ４-〔〔１-〔〔〔(２-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸 アセトン140mlに溶かされた実施例32dで調製された化合
物4.2g(10.3ミリモル)及びジョーンズ(Jones)試薬 9.6m
l(20.5ミリモル)から、実施例25gにおけるような操作に
よって得られた。酢酸エチル-ヘプタン混合物中での２
回の再結晶後、白色の粉末0.9ｇ(収率20.9％)が得られ
た。M.P.=147〜9℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ24ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝421.940) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 59.78 5.73 8.40 3.32 7.60 実測値 59.83 5.81 8.17 3.58 7.73I.R. (KBr)：ν(NH)＝3280cm-1；(C=O)＝1690cm-1，(S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1155cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.1-1.8(8H,m); 2.6(2H, d, J=6.7
5Hz, CF3COODで一重線に転換される); 2.6(2H, s); 3.6
(2H, s); 5.0(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODでと交換可
能); 6.5(1H, s幅広, CF3COODと交換可能); 7.1(4H,
s); 7.4-7.6(3H, m);7.85-8.1(1H, m)。
【０１７４】実施例３３〜５１ 次のような実施例33〜51の化合物が、実施例32の工程d)
に従って調製された。 33) ３-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチ
ル)フェニル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベン
ゼンスルホンアミド 34) ４-ブロモ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチ
ル)フェニル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベン
ゼンスルホンアミド 35) Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニ
ル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-４-ヨ-ドベン
ゼンスルホンアミド 36) Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニ
ル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-４-トリフルオ
ロメチルベンゼンスルホンアミド 37) Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニ
ル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕３-トリフルオ
ロメチルベンゼンスルホンアミド 38) ４-シアノ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチ
ル)フェニル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベン
ゼンスルホンアミド 39) Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニ
ル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-３-ニトロベン
ゼンスルホンアミド 40) ２,４-ジクロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキ
シエチル)フェニル〕メチル〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼンスルホンアミド 41) Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニ
ル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-４-(１-メチル
エチル)ベンゼンスルホンアミド 42) ４-(１,１-ジメチルエチル)-Ｎ-〔〔１-〔〔４-
(２-ヒドロキシエチル)フェニル〕メチル〕シクロペン
チル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド 43) ４-アセチル-Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエ
チル)フェニル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベ
ンゼンスルホンアミド 44) Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニ
ル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-４-メチルスル
ホニルベンゼンスルホンアミド 45) Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニ
ル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-４-トリフルオ
ロメトキシベンゼンスルホンアミド 46) Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニ
ル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-４-メトキシベ
ンゼンスルホンアミド 47) Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニ
ル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-３-メチルキノ
リン-８-イル-スルホンアミド 48) Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニ
ル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-チオフェン-２
-イル-スルホンアミド 49) ５-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチ
ル)フェニル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-チオ
フェン-２-イル-スルホンアミド 50) Ｎ-〔〔１-〔〔４-〔１-(２-ヒドロキシエチル)フ
ェニル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-イミダゾ
リル-４-イルスルホンアミド 51) Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニ
ル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-フラン-２-イ
ルスルホンアミド
【０１７５】これらの特性を、表Ｉa〜Ｉeに示す。
【０１７６】
【０１７７】
【０１７８】
【０１７９】
【０１８０】
【０１８１】実施例５２〜７０ 次のような実施例５２〜７０の化合物が、実施例25の工
程ｇ)に従って調製された。 52) ４-〔〔１-〔〔〔(３-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 53) ４-〔〔１-〔〔〔(４-ブロモフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 54) ４-〔〔１-〔〔〔(４-ヨードフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 55) ４-〔〔１-〔〔〔(４-トリフルオロメチルフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸 56) ４-〔〔１-〔〔〔(３-トリフルオロメチルフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸 57) ４-〔〔１-〔〔〔(４-シアノフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 58) ４-〔〔１-〔〔〔(３-ニトロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 59) ４-〔〔１-〔〔〔(２,４-ジクロロフェニル)スル
ホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベ
ンゼン酢酸 60) ４-〔〔１-〔〔〔〔４-(１-メチルエチル)フェニ
ル〕スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸 61) ４-〔〔１-〔〔〔〔４-(１,１-ジメチルエチル)フ
ェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチ
ル〕メチル〕ベンゼン酢酸 62) ４-〔〔１-〔〔〔(４-アセチルフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 63) ４-〔〔１-〔〔〔(４-メチルスルホニルフェニル)
スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸 64) ４-〔〔１-〔〔〔(４-トリフルオロメトキシフェ
ニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕
メチル〕ベンゼン酢酸 65) ４-〔〔１-〔〔〔(４-メトキシフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 66) ４-〔〔１-〔〔〔(３-メチルキノリン-８-イル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕
ベンゼン酢酸 67) ４-〔〔１-〔〔〔(チオフェン-２-イル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 68) ４-〔〔１-〔〔〔(５-クロロチオフェン-２-イル)
スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸 69) ４-〔〔１-〔〔〔(イミダゾール-４-イル)スルホ
ニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベン
ゼン酢酸 70) ４-〔〔１-〔〔〔(フラン-２-イル)スルホニル〕
アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢
酸
【０１８２】これらの特性を、表IIａ〜IIｅに示す。
【０１８３】
【０１８４】
【０１８５】
【０１８６】
【０１８７】
【０１８８】実施例７１ ４〔〔１-〔〔〔(４-ヒドロキシフェニル)スルホニル〕
アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢
酸 1,2-ジクロロエタン40mlに実施例65で調製された化合物
3.6ｇ(8.6ミリモル)を溶かした溶液が、三臭化ホウ素-
硫化ジメチル複合体10.7ｇ(34.2ミリモル)と1,2-ジクロ
ルエタン40mlの窒素ガス下にある混合物に液滴式に加え
られた。反応混合物は10時間還流された。三臭化ホウ素
-硫化ジメチル複合体10ｇがさらに加えられ、混合物は
再び７時間還流された。冷却後、反応混合物は氷＋水混
合物中に注がれ、ジクロロメタンで抽出された。有機相
はNaHCO3溶液で洗浄され、その後HClで酸性化され、CH2
Cl2で抽出された。有機相はNa2SO4で乾燥され、濃縮さ
れた。残渣は、ジクロロメタン−メタノール混合物(9
8：２ないし95：５)でシリカカラム上でのクロマトグラ
フィにより精製され、次いで酢酸エチル−トルエン混合
物中で、次に酢酸エチル中での再結晶により精製され、
黄白色の粉末0.15g(収率4.3％)が得られた。 I.R.(KBr)：ν(NH)＝3280cm-1；(C=O)＝1680cm-1；(S
O2)＝1305cm-1；(SO2)＝1145cm-1 N.M.R. (DMSO d6)：δ＝1.1-1.6(8H, m); 2.3-2.7(4H,
m); 3.1(1H, m, CF3COODと交換可能); 3.45(2H, s); 4.
0(1H, s 幅広, CF3COODと交換可能); 6.7-7.2(4H, m);
7.4-7.65(4H, m); 11.0(1H, s 幅広, CF3COODと交換可
能)。
【０１８９】実施例７２ ４〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミ
ノ〕メチル〕シクロプロピル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) １-(フェニルメチル)シクロプロパンカルボニトリ
ルジイソプロピルアミン26.3ｇ(260ミリモル)及び−75
℃に冷却されたテトラヒドロフラン300mlの窒素ガス下
の混合物に、1.6Ｍヘキサンにn-ブチルリチウム125ml(2
00ミリモル)を溶かした溶液が滴加され、次いで市販の
シクロプロパンカルボニトリル13.4g(200ミリモル)、最
後に塩化ブチル25.3g(200ミリモル)が加えられた。反応
混合物は−７０℃で２時間、次いで２０℃で２日間攪拌
された。水４mlが加えられ、反応混合物はNaClで飽和さ
れた水で洗浄された。Na2SO4で乾燥された有機相は、濃
縮されて褐色液体を与え、これは蒸留によって精製され
た。無色の液体16.8ｇ(収率53.5％)が得られた。b.p.13
=140〜8℃。新たな蒸留は、無色の液体を与えた。b.p.
0.3 =64〜8℃。 I.R.(フィルム)：ν(C≡N)＝2230cm-1 N.M.R.(CDCl3)：δ=0.7-1.0(2H, m); 1.1-1.4(2H, m);
2.7(2H, s);7.2(5H, s)
【０１９０】ｂ) 〔１-(フェニルメチル)シクロプロピ
ル〕メタンアミン エーテル800ml中の実施例72aで調製された化合物98g(62
3ミリモル)、LiAlH428.4ｇ(740ミリモル)から、実施例1
5aにおけるような操作によって得られた。蒸留後、無色
の液体82.3ｇ(収率81.9％)が得られた。b.p.0.3 =75℃
(b.p.0.3=62℃、J. Org. Chem. (1964)29， 767〜8によ
る)。 I.R.(フィルム)：ν(NH2)＝3360cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.25-0.5(4H, m); 1.0(2H, s, D2O
と交換可能); 2.4(2H, s); 2.65(2H, s); 7.2(5H, s)
【０１９１】ｃ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-(フェニルメチ
ル)シクロプロピル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド ジクロロメタン875ml中の、実施例72ｂで調製された化
合物80.3ｇ(498ミリモル)、トリエチルアミン60.5ｇ(59
8ミリモル)、４-クロルベンゼンスルホニルクロリド105
g(497ミリモル)から、実施例１ｃにおけるような操作に
よって得られた。酢酸エチル-ヘキサン混合物中での再
結晶後、白色の粉末145.8ｇ(収率87.2％)が得られた。
M.P.=105.7〜 6.4℃。 元素分析：Ｃ17Ｈ18ClＮＯ2Ｓ (Ｍ＝335.848) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 60.80 5.40 10.56 4.17 9.55 実測値 61.10 5.53 10.72 4.34 9.36I.R. (KBr)：ν(NH)＝3220cm-1；(SO2)＝1315cm-1；(S
O2)＝1145cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.3-0.6(4H, m); 2.6(2H, s); 2.7
(2H, d, J=6Hz,CF3COODで一重線に転換される); 4.9(1
H, t, J=6Hz, CF3COODと交換可能);6.9-7.3(5H, m); 7.
3-7.5(2H, m); 7.6-7.9(2H, m)。
【０１９２】ｄ) Ｎ-〔〔１-〔(４-アセチルフェニル)
メチル〕シクロプロピル〕メチル〕-４-クロロベンゼン
スルホンアミド 1,2-ジクロロエタン200ml中の、実施例７２ｃで調製さ
れた化合物10g(29.7ミリモル)、塩化アセチル3.0ｇ(38.
4ミリモル)及び塩化アルミニウム19.8ｇ(148.5ミリモ
ル) から、実施例１７ｂにおけるような操作によって得
られた。酢酸エチル-ヘキサン混合物によるシリカカラ
ム上でのクロマトグラフィーによる精製後、ペースト状
固体３ｇ(収率23.2％)が得られた。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3280cm-1；(C=O)＝1870cm-1；(S
O2)＝1155cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝0-0.1(4H, m); 2.6(3H, s); 2.65-
2.8(4H, m); 4.7(1H,t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可
能); 6.7-8.0(8H, m)。
【０１９３】ｅ) メチル-４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロ
フェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロプロピ
ル〕メチル〕ベンゼンアセテ-ト ジクロロメタン52ml中の、実施例72dで調製された化合
物３g(7.9ミリモル)、メタノール 3.6ml、三フッ化ホウ
素エーテラート6.7ｇ(47.6ミリモル)、四酢酸鉛 5.3ｇ
(11.9ミリモル)から、実施例５eにおけるような操作に
より得られた。ヘキサン-酢酸エチル混合物によるシリ
カカラム上でのクロマトグラフィーによる精製後、白色
の固体1.5ｇ(収率43.7％)が得られた。M.P.=97.2〜9.6
℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3260cm-1；(C=O)＝1710cm-1；(S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1155cm-1。N.M.R. (CDCl3 )：δ＝0.25-0.5(4H, m); 2.5(2H, s);
2.7(2H, d, J=6Hz,CF3COODで一重線に転換される); 3.5
5(2H, s); 3.65(3H, s); 4.65(1H, t,J=6Hz, CF3COODと
交換可能); 6.75-7.2(4H, m); 7.25-7.5(2H, m); 7.5-
7.8(2H, m)。
【０１９４】ｆ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロプロピル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸 実施例７２ｅで調製されたエステル1.4ｇ(3.4ミリモ
ル)、メタノール22ml、NaOHのペレット0.38ｇ(9.5ミリ
モル) 及び水22mlの混合物が、1.5時間還流された。冷
却し、濃縮乾固し、水に溶解した後、混合物はエーテル
で洗浄され、水相はHClで酸性にされた。形成された白
色の沈殿物は水で洗浄され、80℃、真空下で乾燥され
た。得られた固体は、酢酸エチル-ヘキサン中での再結
晶によって精製され、白色の粉末0.7ｇ(収率51.8％)が
得られた。M.P.= 160.3〜2.4 ℃。 元素分析：Ｃ19Ｈ20ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝393.885) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 57.94 5.12 9.00 3.56 8.14 実測値 58.07 4.96 8.74 3.69 7.74I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1；(C=O)＝1695cm-1；(S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1145cm-1。N.M.R. (アセトン d6 ):δ＝0.4-0.6(4H, m); 2.65(2H, s);
2.75(2H, d, J=6Hz,CF3COODで一重線に転換される); 3.
6(2H, s); 6.65(1H, t,J=6Hz, CF3COODと交換可能); 6.
9-7.2(4H, m); 7.4-7.9(4H,m); 10.5(1H, s 幅広, CF3C
OODと交換可能)。
【０１９５】実施例７３ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕シクロヘプチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ)１-(フェニルメチル)シクロヘプタンカルボニトリル 乾燥テトラヒドロフラン300ml中のリチウム化ジイソプ
ロピルアミン195ミリモル(ヘキサン中で 1.6M n-ブチル
リチウム122ミリモル(195ミリモル)で処理されたジイソ
プロピルアミン25.6ｇ(252.9ミリモル)、市販のシクロ
ヘプタンカルボニトリル24g(195ミリモル)及び塩化ベン
ジル24.6(195ミリモル)から、実施例27bにおけるような
操作によって得られた。蒸留後、黄色の粘液体23.2ｇ
(収率55.8％)が得られた。b.p.16=190〜7℃。I.R. (フィルム)：ν(C≡N)＝2225cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-2.25(12H, m); 2.75(2H, s);
7.2(5H, s)。
【０１９６】ｂ) １-〔(４-アセチルフェニル)メチル〕
シクロヘプタンカルボニトリル ジクロロメタン500ml中の、実施例73ａで調製された化
合物23 g(107.8ミリモル)、塩化アセチル17g(216.5ミリ
モル)及び塩化アルミニウム43.1ｇ(323.2ミリモル) か
ら、実施例32ａにおけるような操作によって得られた。
蒸留後、淡黄色の非常に粘稠な油状物17.5ｇ(収率63.6
％)が得られた。b.p.0.55=178℃。I.R. (フィルム)：ν(C≡N)＝2225cm-1；(C=O)＝1670cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-2.25(12H, m); 2.5(3H, s);
2.8(2H, s);7.15-7.5(2H, m); 7.70-8.0(2H, m)。
【０１９７】ｃ) １-〔〔４-(２,５,５-トリメチル-１,
３-ジオキサン-２-イル)フェニル〕メチル〕シクロヘプ
タンカルボニトリル 実施例７３ｂで調製された化合物５ｇ(19.6ミリモル)、
２,２-ジメチル-１,３-プロパンジオ-ル3.3ｇ(31.7ミリ
モル)、ｐ-トルエンスルホン酸0.1ｇ(0.6ミリモル)及び
トルエン20mlの混合物が、反応中に形成された水を除去
できる“ディーン・スターク”と呼ばれる分離器を上に
取りつけた球状フラスコ中で８時間還流された。反応混
合物は濃縮乾固された後、CH2Cl2に溶解され、水で洗浄
され、Na2SO4で乾燥された。濃縮後、ゆっくりと結晶
し、他の精製なしに使用される褐色の透明な油状物 5.6
ｇ(収率83.8％)が得られた。I.R. (フィルム)：ν(C≡N)＝2225cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.6(3H, s); 1.25(3H, s); 1.5(3
H, s); 1.4-2.4(12H, m);2.8(2H, s); 3.4(4H, s); 7.3
(4H, s)。
【０１９８】ｄ) １-〔〔４-(２,５,５-トリメチル-１,
３-ジオキサン-２-イル)フェニル〕メチル〕シクロヘプ
タンメタンアミン 無水エーテル70ml中の、実施例73ｃで調製された化合物
5.5g(16.1ミリモル)、LiAlH4 0.73ｇ(19.2ミリモル)か
ら、実施例15ａにおけるような操作によって得られた。
他の精製なしで使用されるオレンジ色油状物4.9ｇ(収率
88.1％)が得られた。I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3360cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.6(3H, s); 1.3(3H, s); 1.2-1.9
(17H, m, 2H D2Oで交換可能); 2.4(2H, s); 2.6(2H,
s); 3.4(4H, s); 6.9-7.6(4H, m)。
【０１９９】ｅ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔(２,５,５-
トリメチル-１,３-ジオキサン-２-イル)フェニル〕メチ
ル〕シクロヘプチル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド 乾燥ジクロロメタン25ml中の、実施例73ｄで調製された
4.8g(13.9ミリモル)、トリエチルアミン1.7ｇ(16.8ミリ
モル)、４-クロルベンゼンスルホニルクロリド2.9ｇ(1
3.7ミリモル)から、実施例１ｃにおけるような操作によ
って得られた。室温での23時間の攪拌、通常の処理、酢
酸エチル-ヘキサン混合物(４：１)によるシリカカラム
上でのクロマトグラフィによる精製の後、ペ-スト状の
固体4.4ｇ(収率61.7％)が得られた。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3270cm-1；(SO2)＝1320cm-1；(S
O2)＝1155cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.8(3H,s); 1.2(3H, s); 1.1-1.8
(15H, m); 2.5(2H, s);2.6(2H, d, J=6.75Hz, CF3COOD
で一重線に転換される); 3.3(4H, s); 4.3(1H, t,J=6.7
5Hz, CF3COOFと交換可能); 6.8-7.9(8H, m)。
【０２００】ｆ) Ｎ-〔〔１-〔(４-アセチルフェニル)
メチル〕シクロヘプチル〕メチル〕-４-クロロベンゼン
スルホンアミド 実施例７３ｅで調製された化合物１ｇ(1.9ミリモル) 、
10.7N HCl 1.5ml、水0.9ml及びイソプロパノール５mlの
混合物が、４時間還流された。冷却及び濃縮乾固後、残
渣は水に溶解され、ジクロロメタンで抽出された。有機
相はNa2SO4で乾燥され、濃縮され、酢酸エチル−ヘキサ
ン混合物(５：１)によるシリカカラム上でのクロマトグ
ラフィーにより精製され、白色のペ-スト状固体0.6g(収
率72.3％)が得られた。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3270cm-1；(C=O)＝1660cm-1；(S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1175cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-1.6(12H, m); 2.5(3H, s); 2.
6(2H, s); 2.65(2H, d,J=6.75Hz, CF3COODで一重線に転
換される); 4.9(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可
能); 7.0-7.25(2H, m); 7.3-7.6(2H, m); 7.65-7.9(4H,
m)。
【０２０１】ｇ) メチル-４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロ
フェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロヘプチ
ル〕メチル〕ベンゼンアセテ-ト 乾燥ジクロロメタン50ml中の、実施例７３ｆで調製され
た化合物2.2ｇ(4.3ミリモル)、メタノール2.3ml、三フ
ッ化ホウ素エーテラート4.3ｇ(30ミリモル)、四酢酸鉛
3.4ｇ(7.7ミリモル) から、実施例５ｅにおけるような
操作によって得られた。他の精製なしに使用される白色
の固体2.2g(収率93.6％)が得られた。 M.P.＝158.1〜160.9 ℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1；(C=O)＝1705cm-1；(S
O2)＝1345cm-1；(SO2)＝1155cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.2-1.6(12H, m); 2.5(2H, s); 2.
7(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODで一重線に転換される); 3.
6(2H, s); 3.7(3H, s); 4.45(1H, t,J=6.75Hz, CF3COOD
と交換可能); 6.8-7.3(4H, m); 7.35-7.6(2H, m); 7.65
-7.9(2H, m)。
【０２０２】ｈ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロヘプチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸 実施例73ｇで調製された化合物２ｇ(4.3ミリモル)、メ
タノール28ml、NaOHのペレット0.48ｇ(12ミリモル)及び
水28mlから、実施例７２ｆにおけるような操作によって
得られた。酢酸エチル−ヘキサン混合物中での２回の再
結晶後、白色の粉末0.3ｇ(収率15.5％)が得られた。M.
P.= 127.8〜9.6℃。 元素分析：Ｃ23Ｈ28ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝449.992) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 61.39 6.27 7.88 3.11 7.12 実測値 61.70 6.27 7.94 3.16 6.98I.R. (KBr)：ν(NH)＝3210cm-1；(C=O)＝1690cm-1；(S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1150cm-1。N.M.R. (アセトン d6)：δ＝1.25-1.6(12H, m); 2.6(2H, s);
2.7(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODで一重線に転換される);
3.55(2H, s); 6.3(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可
能); 7.1(4H, s); 7.4-7.9(4H, m); 10.25(1H, s 幅広,
CF3COODと交換可能)。
【０２０３】実施例７４ ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-〔２-(モルホリン-４-イ
ル)-２-オキソエチル〕フェニル〕メチル〕シクロペン
チル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド ａ)４-〔〔１-〔〔〔(４-クロルフェニル)スルホニル〕
アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼンア
セチル・クロリド 実施例１９で調製された化合物17.1ｇ(40.5ミリモル)及
び塩化チオニル171 ml(2360ミリモル)の混合物が４時間
還流された。冷却、濃縮の後、得られた黄色の固体はヘ
プタンで洗浄され、他の精製なしで使用される黄色の固
体17.0ｇ(収率95.3％)を与えるように圧搾された。M.P.
＝９０〜５℃。 I.R.(KBr)：ν(NH)＝3270cm-1；(C=O)＝1775cm-1；(S
O2)＝1325cm-1；(SO2)＝1155cm-1。
【０２０４】ｂ)４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-〔２-(モ
ルホリン-４-イル)-２-オキソエチル〕フェニル〕メチ
ル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド ジクロロメタン27mlに実施例74の工程ａ)で調製された
化合物2.7ｇ(6.1ミリモル)を溶かした溶液が、モルホリ
ン1.6g(18.3ミリモル)とジクロロメタン160mlとからな
る溶液に滴加された。室温で２時間攪拌後、反応混合物
は、水とHClの混合物上に注がれ、ジクロロメタンで抽
出された。水で洗浄され、Na2SO4で乾燥された有機相
は、真空下で濃縮された。残渣は酢酸エチル−ヘキサン
混合物中で再結晶され、白色の固体0.7ｇ(収率23.3％)
が得られた。M.P.=157〜9℃。 元素分析：Ｃ25Ｈ31ClＮ2Ｏ4Ｓ (Ｍ＝491.046) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 61.15 6.36 7.22 5.70 6.53 実測値 61.35 6.50 7.25 5.79 6.90 I.R.(KBr)：ν(NH)＝3160ｍ-1；(C=O)＝1630cm-1；(S
O2)＝1325cm-1；(SO2)＝1160cm-1。 N.M.R.(CDCl3)：δ＝1.15-1.7(8H, m); 2.55(2H, s);
2.65(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODで一重線に転換される);
3.25-3.75(10H, m); 4.5(1H, t, J=6.75Hz,CF3COODと
交換可能); 7.0(4H, s); 7.25-7.5(2H, m); 7.6-7.8(2
H, m)。
【０２０５】実施例７５ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼンアセ
トアミド 実施例７４ａで調製された酸塩化物3.1ｇ(7.1ミリモル)
と22％(d=0.91)の水酸化アンモニウム水溶液70mlの混合
物が、室温で３日間攪拌された。形成された沈殿物が濾
過され、水で洗浄され、50℃で乾燥された。酢酸エチル
中で２回の再結晶後、白色の固体1.0ｇ(収率33.3％)が
得られた。M.P.=151〜3℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ25ClＮ2Ｏ3Ｓ(Ｍ＝420.95) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 59.92 5.99 8.42 6.65 7.62 実測値 59.62 5.96 8.38 6.67 7.58I.R. (KBr)：ν(NH)＝3440cm-1；(NH)＝3190cm-1；(C=O)
＝1660cm-1；(SO2)＝1320cm-1；(SO2)＝1160cm-1。N.M.R. (CDCl3＋DMSO d6)：δ＝1.25-1.8(8H, m); 2.5-
2.8(4H, m); 3.45(2H,s); 6.4(1H, t, J=6.75Hz, CF3CO
ODと交換可能); 6.5-7.0(2H, s幅広, CF3COODと交換可
能); 7.1(4H, s); 7.35-7.55(2H, m); 7.6-7.9(2H,
m)。
【０２０６】実施例７６ ３-〔〔２-〔４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕
フェニル〕-１-オキソエチル〕アミノ〕プロピオン酸 ａ) エチル-３-〔〔２-〔４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロ
フェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチ
ル〕メチル〕フェニル〕-１-オキソエチル〕アミノ〕プ
ロピオネート ジクロロメタン80mlに溶かされた実施例74の工程ａ)で
調製された酸塩化物6.6ｇ(15ミリモル)が、市販の３-ア
ミノプロピオン酸エチル塩酸塩2.4ｇ(15ミリモル)、ト
リエチルアミン3.3ｇ(33ミリモル)及びジクロロメタン1
50mlの混合物に注入された。室温で24時間の攪拌後、反
応混合物は水−HClの混合物に加えられた。有機相は傾
瀉され、希HCl溶液で洗浄され、次いでNaHCO3水溶液で
洗浄され、Na2SO4で乾燥された。濃縮後、得られた残渣
は、酢酸エチル−ヘキサンの混合物(２：１)によりシリ
カカラム上でクロマトグラフィーにより精製され、黄白
色の固体3.0ｇ(収率38.4％)が得られた。M.P.=128〜30
℃。 I.R.(KBr)：ν(NH)＝3375cm-1；(NH)＝3200cm-1；(C=O)
＝1720cm-1；(C=O)＝1650cm-1；(SO 2 )＝1320cm-1；(S
O2)＝1160cm-1。 N.M.R.(CDCl3)：δ＝1.2(3H, t, J=6.75Hz); 1.35-1.8
(8H, m); 2.5(2H, t,J=6.75Hz); 2.6(2H, s); 2.75(2H,
d, J=6.75Hz, CF3COODで一重線に転換される); 3.4(2
H, t, J=6.75Hz); 3.5(2H, s); 4.1(2H, q, J=6.75Hz);
4.7(1H, t,J=6.75Hz, CF3COODと交換可能); 6.0(1H, s
幅広, CF3COODと交換可能);7.1(4H, s); 7.35-7.6(2H,
m); 7.7-7.9(2H, m)。
【０２０７】ｂ) ３-〔〔２-〔４-〔〔１-〔〔〔(４-
クロロフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロ
ペンチル〕メチル〕フェニル〕-１-オキソエチル〕アミ
ノ〕プロピオン酸 実施例７６の工程ａ)で調製された化合物3.0ｇ(5.75ミ
リモル)、KOHのペレット0.65ｇ(11.5ミリモル)、エタノ
ール30 ml、及び水30mlから、実施例５の工程ｆ)におけ
るような操作によって得られた。酢酸エチル中での２回
の再結晶後、白色の固体1.7ｇ(収率60.7％)が得られ
た。M.P.=148〜50℃。 元素分析：Ｃ24Ｈ29ClＮ2Ｏ5Ｓ (Ｍ＝493.018) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 58.47 5.93 7.19 5.68 6.50 実測値 58.22 5.91 7.30 5.64 6.58 I.R.(KBr)：ν(NH)＝3400cm-1；(NH)＝3240cm-1；(C=O)
＝1705cm-1；(C=O)＝1610cm-1；(SO2)＝1325cm-1；(S
O2)＝1160cm-1。 N.M.R.(DMSO d6)：δ＝1.1-1.8(8H, m); 2.25-2.9(6H,
m); 3.2(2H, t, J=6.75Hz); 3.3(2H, s); 7.1(4H, s);
7.5-8.5(6H, m, 2H, CF3COODと交換可能); 12.2(1H, s,
CF3COODと交換可能)。
【０２０８】実施例７７ エチル-４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ンアセテート 実施例７４ａで調製された酸塩化物4.4ｇ(10ミリモ
ル)、無水エタノール50ml中のトリエチルアミン1.2ｇ(1
2ミリモル)が、室温で16時間攪拌され、濃縮乾固され、
水に溶解され、エーテルで抽出された。有機相は水で、
次いでNaHCO3溶液で洗浄され、Na2SO4で乾燥されて、濃
縮された。残渣は、ヘキサン−酢酸エチル混合物(１：
１)によるシリカカラム上でのクロマトグラフィーによ
って精製され、ヘキサン−酢酸エチル混合物中で再結晶
され、白色の固体0.1ｇ(収率2.2％)が得られた。M.P.=1
17〜9℃。 元素分析：Ｃ23Ｈ28ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝449.993) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 61.39 6.27 7.88 3.11 7.12 実測値 61.30 6.27 7.90 3.27 7.16I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1；(C=O)＝1700cm-1；(S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1155cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25(3H, t, J=6.75Hz); 1.3-1.8
(8H, m); 2.55(2H, s);2.7(2H, d, J=6.75Hz, CF3COOD
で一重線に転換される); 3.55(2H, s); 4.15(2H,q, J=
6.75Hz); 4.7(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能);
6.8-7.25(4H, m);7.3-7.5(2H, m); 7.6-7.85(2H, m)。
【０２０９】実施例７８ エチル-４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ンアセテ-ト無水 エタノール210ml中に実施例19で調製された酸2.1ｇ
(５ミリモル)を溶かした溶液が、HClで飽和され、５時
間還流された。冷却及び濃縮乾固後、得られた白色の固
体は、エーテルに溶解され、水で洗浄され、Na2SO4で乾
燥され、濃縮された。ヘキサン−酢酸エチル混合物中で
２回の再結晶後、白色の固体1.4ｇ(収率62.2％)が得ら
れ、そのスペクトル特性は、実施例７７で得られた生成
物の特性く全く同一であった。M.P.=117〜9℃。
【０２１０】実施例７９ ２-(ジエチルアミノ)エチル-４-〔〔１-〔〔〔(４-クロ
ロフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペン
チル〕メチル〕ベンゼンアセテート 実施例２０で調製された化合物4.4ｇ(10ミリモル)をイ
ソプロパノール200mlに懸濁させた懸濁液に、市販の(２
-クロロエチル)-ジエチレンアミン1.4ｇ(10.3ミリモル)
が加えられた。混合物は４時間還流された。冷却及び不
溶物の濾過後、反応混合物は濃縮された。残渣はエーテ
ルに溶解され、水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濃縮
された。得られた油状物はヘキサン中で再結晶され、白
色の固体0.4ｇ(収率7.7％)が得られた。M.P.=80〜1℃。 元素分析：Ｃ27Ｈ37ClＮ2Ｏ4Ｓ (Ｍ＝521.116) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 62.23 7.16 6.80 5.38 6.15 実測値 62.08 7.32 6.80 5.27 5.84I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1；(C=O)＝1690cm-1；(S
O2)＝1335cm-1；(SO2)＝1150cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.95(6H, t, J=7.5Hz); 1.2-1.75
(8H, m); 2.5(2H, s);2.6(2H, d, J=6.75Hz, CF3COODで
一重線に転換される); 2.6(6H ,m); 3.55(2H,s); 4.1(2
H, t, J=6.0Hz); 4.75(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交
換可能); 6.8-7.3(4H, m); 7.35-7.55(2H, m); 7.6-7.9
(2H, m)。
【０２１１】実施例８０ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼンメタ
ンスルホン酸 ａ) ４-クロル-Ｎ-〔〔１-〔〔４-(クロロメチル)フェ
ニル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼンスル
ホンアミド 実施例２５ｆで調製されたアルコール46.7ｇ(118.5ミリ
モル)、KOHで乾燥されたピリジン9.1ｇ(115.5ミリモル)
及び乾燥ジクロロメタン46７mlを含み窒素ガス中に保持
された混合物に、塩化チオニル33ml(452.4ミリモル)と
乾燥ジクロロメタン230mlからなる溶液が、３時間滴加
された。室温で２時間の攪拌後、反応混合物が、強く攪
拌されているNaHCO3水溶液中にゆっくりと注がれた。ジ
クロロメタンによる抽出後、希塩酸溶液で、次いで水で
洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濃縮された。残渣は、酢
酸エチル−ヘキサン混合物によるシリカカラム上でのク
ロマトグラフィーにより、次いで酢酸エチル−ヘキサン
中での再結晶により精製され、白色の粉末33.5ｇ(収率6
8.7％)が得られた。M.P.=124〜6℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3270cm-1；(SO2)＝1315cm-1；(S
O2)＝1155cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-1.8(8H, m); 2.6(2H, s); 2.
7(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODで一重線に転換される); 4.
5(3H, m, 1H CF3COODと交換可能); 6.9-7.3(4H, m); 7.
3-7.55(2H, m); 7.6-7.9(2H, m)。
【０２１２】ｂ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼンメタンスルホン酸 水45ml、還流されたアセトン125mlに実施例80aで調製さ
れた化合物５g(12ミリモル)を溶かした溶液に、亜硫酸
ナトリウム1.5ｇと水45mlからなる溶液が、滴加され
た。滴下終了後、７時間還流が続けられた。冷却後、反
応混合物は、４ＮのHCl 70mlによって酸性にされ、１時
間15分還流された。冷却及び水100mlでの希釈後、不溶
物が除かれた。濾液は濃縮乾固され、エタノールに溶解
され、濾過により不溶物が除かれた。エタノール濾液は
濃縮され、ジクロロメタン−エタノール混合物(95：５)
によるシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより、
次いでイソプロパノール中での再結晶により精製され、
白色の粉末1.1ｇ(収率20.0％)が得られた。M.P.=200〜3
0℃。 元素分析：Ｃ20Ｈ24ClＮＯ5Ｓ2＋1.1H2O (Ｍ＝477.812) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 50.27 5.53 7.42 2.93 13.42 実測値 50.63 5.15 7.17 2.73 12.98I.R. (KBr)：ν(NH)＝3280cm-1；(SO2)＝1330cm-1；(S
O2)＝1150cm-1。N.M.R. (CDCl3＋DMSO d6)：δ＝1.25-1.75(8H, m); 2.3-
2.8(4H, m); 3.9(2H, s); 6.8-7.6(8H, m, 2H CF3COOD
と交換可能); 7.6-7.8(2H, m)。
【０２１３】実施例８１ ４-クロロ-Ｎ-〔１-〔〔〔４-〔(１Ｈ-テトラゾ-ル-５-
イル)メチル〕フェニル〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼンスルホンアミド ａ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-(シアノメチル)フェ
ニル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼンスル
ホンアミド 実施例80ａで調製された化合物8.0g(19.4ミリモル)、シ
アン化ナトリウム1.45ｇ(29ミリモル)及び96°のエタノ
ール50mlからなり、窒素ガス中に保持された混合物が、
３時間15分還流された。混合物は濃縮乾固され、水に溶
解された後、CH2Cl2で抽出された。有機相は、飽和NaCl
水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濃縮された。残渣
は、酢酸エチル−ヘキサン混合物中で再結晶され、黄白
色の固体4.2ｇ(収率53.8％)が得られた。M.P.=128〜31
℃。酢酸エチル−ヘキサン混合物(１：３)によるシリカ
カラム上でのクロマトグラフィーによって精製されたこ
の固体の一部分は、白色の固体を与えた。M.P.=134.2〜
4.9℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ23ClＮ2Ｏ2Ｓ(Ｍ＝402.94) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 62.60 5.75 8.80 6.95 7.96 実測値 62.55 5.71 8.86 7.05 7.90I.R. (KBr)：ν(NH)＝3260cm-1；(C≡N)＝2260cm-1；（S
O2）＝1320cm-1；(SO2)＝1150cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-1.9(8H, m); 2.6(2H, s); 2.7
(2H, d, J=6.0Hz,CF3COODで一重線に転換される); 3.65
(2H, s); 5.0(1H, t, J=6.0Hz, CF3COODと交換可能);
7.0(4H, s); 7.25-7.55(2H, m); 7.6-7.9 (2H, m)。
【０２１４】ｂ)４-クロロ-Ｎ-〔１-〔〔〔４-〔(１Ｈ-
テトラゾール-５-イル)メチル〕フェニル〕メチル〕シ
クロペンチル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例８１ａで調製された化合物 4.1ｇ(10.1ミリモ
ル)、ナトリウムアジド2.0ｇ(30.8ミリモル)、トリエチ
ルアミンクロルヒドラート2.15ｇ(15.6ミリモル)及びモ
レキュラー・シーブスで乾燥された１-メチルピロリジ
ン-２-オン100mlからなり、窒素ガス下にある混合物
が、150℃で８時間加熱された。冷却後、反応混合物は
濃縮乾固され、NaOH２Ｎ溶液に溶解され、エーテルで洗
浄され、５N HClで酸性にされた。形成されたペースト
状沈殿物は酢酸エチルに溶解され、で飽和NaCl水で洗浄
され、Na2SO4で乾燥された。濃縮後、得られた残渣は、
ジクロロメタン-メタノール混合物(98：２)によるシリ
カカラムでのクロマトグラフィーによって精製された。
最初の画分はベージュ色の固体を与え、エタノール中で
の２回の再結晶後、白色の粉末 1.0ｇ(収率22.2％)が得
られた。M.P.=183〜5℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ24ClＮ5Ｏ2Ｓ＋１／４H2O(Ｍ＝450.47) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 55.98 5.48 7.87 15.55 7.11 実測値 56.03 5.67 7.91 15.32 7.26I.R. (KBr)：ν(NH)＝3305cm-1；(SO2)＝1300cm-1；(S
O2)＝1145cm-1。N.M.R. (DMSO d6)：δ＝1.25-1.65(8H, m); 2.4-2.7(5H,
m, 1H CF3COODと交換可能); 4.2(2H, s); 7.0(4H, s);
7.3-7.95(5H, m, 1H CF3COODと交換可能)。
【０２１５】実施例８２ ４-アミノ-Ｎ-〔１-〔〔〔４-〔(１Ｈ-テトラゾール-５
-イル)メチル〕フェニル〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例８１ｂの化合物を与えるための反応中に形成さ
れ、この化合物のクロマトグラフィー精製中に分離され
た。ジクロロメタン-メタノール混合物(98：２)による
シリカ・カラム上での第２のクロマトグラフィー及びそ
れに続くエタノール中での再結晶により、白色の粉末
0.1ｇ(収率 2.3％)が得られた。M.P.=204〜5℃。 I.R.(KBr)：ν(NH2)＝3460cm-1；(NH 2 )＝3360cm-1；(N
H)＝3260cm-1；(SO2)＝1300cm-1；(SO2)＝1145cm-1。N.M.R. (アセトン d6 +DMSO d6):δ＝1.3-1.6(8H, m); 2.4-
2.7(5H, m, 1H CF3COODと交換可能); 4.2(2H, s); 6.45
-6.8(4H, m, 2H CF3COODと交換可能);7.1(4H, s); 7.25
-7.65(3H, 1H CF3COODと交換可能)。
【０２１６】実施例８３ 〔〔４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕フェニ
ル〕メチル〕ホスホン酸 ａ) ジメチル〔〔４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕フェニル〕メチル〕ホスホン酸塩 実施例80aで調製された化合物５g(12.1ミリモル)及びト
リエチルホスファイト32mlからなり窒素ガス下にある混
合物が、140℃で５時間加熱された。冷却後、形成され
た沈殿物は濾過され、エーテルでの洗浄及び空気中での
乾燥後、他の精製なしに使用される白色の粉末4.8g(収
率77.2％)が得られた。M.P.=127-32℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3140cm-1；(SO2)＝1330cm-1；(S
O2)＝1165cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25(6H, t, J=6.75Hz); 1.3-1.75
(8H, m); 2.6(2H, s);2.7(2H, d, J=6.75Hz, CF3COODで
一重線に転換される);3.1(2H, d, J=21.75Hz);4.0(4H,
dq, J1=6.75Hz, J2=6.75Hz); 5.2(1H, t, J=6.75Hz, CF
3COODと交換可能); 6.8-7.3(4H, m); 7.3-7.6(2H, m);
7.65-7.95(2H, m)。
【０２１７】ｂ)〔〔４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェ
ニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕
メチル〕フェニル〕メチル〕ホスホン酸 実施例８３ａで調製された化合物 4.8ｇ(9.3ミリモ
ル)、10.7NのHCl９ml及び酢酸６mlの混合物が２時間還
流された。冷却後、混合物は水25mlで希釈され、ジクロ
ロメタンで抽出された。Na2SO4で乾燥され、濃縮された
有機相は、ペースト状の残渣を与え、ジクロロメタン−
メタノール混合物(９：１)でのクロマトグラフィーによ
って精製された。本質的にモノエステル化された化合物
が得られ、再び同一条件(10.7NのHCl及び酢酸)で10時間
還流しながら処理された。冷却、水での希釈、CH2Cl2で
の抽出、有機相の水での洗浄、乾燥、濃縮の後、ペース
ト状の固体が得られ、トルエン-ヘプタン-アセトン中で
の、次いで酢酸エチル-イソプロピルエーテル中での再
結晶により、黄白色の粉末 1.2ｇ(収率28.2％)が得られ
た。M.P.=100℃(分解)。 元素分析：Ｃ20Ｈ25ClＮＯ5ＰＳ (Ｍ＝457.909) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｐ％ Ｓ％ 計算値 52.46 5.50 7.74 3.06 6.76 7.00 実測値 52.17 5.67 7.47 3.01 6.70 7.16I.R. (KBr)：ν(NH)＝3280cm-1；(SO2)＝１３２０cm-1；
(SO2)＝1150cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-1.7(8H, m); 2.25-2.6(4H,
m); 2.6-3.0(2H, m); 5.0-5.5(1H, m, CF3COODと交換可
能); 6.6-8.0(10H, 2H CF3COODと交換可能)。
【０２１８】実施例８４ ４-〔〔１-〔〔〔(４-メチルスルフィニルフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕
ベンゼン酢酸 ａ) Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニ
ル〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕-４-メチルチオ
ベンゼンスルホンアミド 実施例32ｃで調製された化合物３g(12.9ミリモル)、ト
リエチルアミン1.6g(15.8ミリモル)及び４-メチルチオ
ベンゼンスルホニルクロリド2.8g(12.5ミリモル)(J. Or
g. Chem. Soc.(1948)，604-5により調製)を乾燥ジクロ
ロメタン60mlに溶かしたものから、実施例32ｄにおける
ような操作によって得られた。他の精製なしに使用され
る白色の固体4.3g(収率80.1％)が得られた。M.P.=131〜
4℃。酢酸エチル中で再結晶された一画分はM.P.= 149.5
〜151.5℃で溶融する生成物を与えた。I.R. (KBr)：ν(OH)＝3480cm-1；(NH)＝3180cm-1；(SO2)
＝1300cm-1；(SO2)＝1150cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-1.85(9H, m, 1H D2Oと交換可
能); 2.5(3H, s);2.55(2H, s); 2.7(2H, d, J=6.75Hz D
2Oで一重線に転換される); 2.8(2H, t,J=6.75Hz); 3.8
(2H, t, J=6.75Hz); 4.4(1H, m, D2Oと交換可能); 7.0
(4H, s);7.1-7.4(2H, m); 7.5-7.8(2H, m)。
【０２１９】ｂ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-メチルスルフィ
ニルフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペ
ンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 アセトン70mlとジョーンズ(Jones)試薬4.7ml(10.0ミリ
モル)に溶かされた実施例84aで調製された化合物2.1ｇ
(５ミリモル)から、実施例25gにおけるような操作によ
って得られた。酢酸エチル-メタノール混合物(４：１)
によるシリカカラム上でのクロマトグラフィーによっ
て、次いで酢酸エチル中での再結晶によって精製された
後、白色の固体0.1ｇ(収率4.2％)が得られた。M.P.=135
〜6℃。 元素分析：Ｃ22Ｈ27ＮＯ5Ｓ2＋１/４ Ｃ4Ｈ8Ｏ2 (酢酸エチル) (Ｍ＝471.614) Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 58.58 6.20 2.97 13.60 実測値 58.53 6.25 2.73 13.63I.R. (KBr)：ν(NH)＝3150cm-1；(C=O)＝1710cm-1；(S
O2)＝1325cm-1；(SO2)＝1165cm-1。N.M.R. (CDCl3＋DMSO d6)：δ＝1.25-1.6(8H, m); 2.45-
2.70(5H, m, 1HCF3COODと交換可能); 2.75(3H, s); 3.5
(2H, s); 7.0(4H, s); 7.4-8.0(5H,m, 1H CF3COODと交
換可能)。
【０２２０】実施例８５ ４-〔〔１-〔〔〔(４-アセトアミドフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 ａ) １-〔〔４-〔２-〔(３,４,５,６-テトラヒドロ-２
Ｈ-ピラン-２-イル)オキシ〕エチル〕フェニル〕メチ
ル〕シクロペンタンカルボニトリル 実施例２６ｂで調製されたアルコ-ル46.1ｇ(201ミリモ
ル)、ｐ-トルエンスルホン酸0.1ｇ及び乾燥エーテル205
mlからなり、10℃に保たれた混合物に、３,４-ジヒドロ
-２Ｈ-ピラン21.2ｇ(246.1ミリモル)が加えられた。室
温で16時間攪拌が続けられた。次いで反応混合物が真空
下で濃縮され、他の精製なしに使われる褐色の油状物が
得られた。I.R. (フィルム)：ν(C≡N)＝2240cm-1
【０２２１】ｂ) １-〔〔４-〔２-〔(３,４,５,６-テト
ラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)オキシ〕エチル〕フェ
ニル〕メチル〕シクロペンタンメタンアミン 乾燥テトラヒドロフラン300ml中のLiAlH4 17.1ｇ(450.6
ミリモル)の懸濁液に、室温、窒素ガス下で、乾燥テト
ラヒドロフラン400mlに溶かされた実施例85aで調製され
た化合物64.25ｇ(205ミリモル)が滴加された。次いで混
合物は４時間還流され、０℃に冷却され、水85.5ml、次
にエーテル100mlをゆっくりと加えた。形成された沈殿
物は、Na2SO4で濾過され、エーテルで洗浄された。濾液
の濃縮後、他の精製なしに使用される黄色油状物66.8ｇ
(収率定量的)が得られた。I.R. (フィルム)：ν(NH)＝3390cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.15(2H, s, CF3COODと交換可能);
1.3-2.25(14H, m);2.4(2H, s); 2.6(2H, s); 2.8(2H,
t, J=6.75Hz); 3.35-4.05(4H, m);4.55(1H, m); 7.0(4
H, s)。
【０２２２】ｃ) ４-アセトアミド-Ｎ-〔〔１-〔〔４-
〔２-〔(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イ
ル)オキシ〕エチル〕フェニル〕メチル〕シクロペンチ
ル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド ジクロロメタン190ml中の実施例85bで調製された化合物
10g(31.5ミリモル)、N,N-ジメチルホルムアミド110g中
の４-アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド7.25ｇ
(31.0ミリモル)とトリエチルアミン3.75ｇ(37.1ミリモ
ル)から、実施例１ｃにおけるような操作によって得ら
れた。室温で16時間の攪拌、通常の処理の後、生成物
は、ジクロロメタン-メタノール混合物(19：１)による
シリカカラム上でのクロマトグラフィーによって精製さ
れ、結晶するベージュ色の油状物10.7ｇ(収率66.0％)が
得られた。M.P.=100℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3310cm-1；(NH)＝3190cm-1；(C=O)
＝1660cm-1；(SO2)＝1310cm-1；(SO2)＝1145cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.2-1.8(14H, m); 2.2(3H, s); 2.
6(2H, s); 2.5-2.8(4H,m); 3.3-4.0(4H, m); 4.6(1H,
m); 5.1(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能);7.0(4
H, s); 7.7(4H, s); 7.8(1H, s, CF3COODと交換可能)。
【０２２３】ｄ) ４-アセトアミド-Ｎ-〔〔１-〔〔４-
(２-ヒドロキシエチル)フェニル〕メチル〕シクロペン
チル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例８５ｃで調製された化合物6.3ｇ(12.2ミリモ
ル)、メタノール60ml及びアンバ-ライト(登録商標)IR-1
20(プラス)樹脂0.7ｇの混合物が室温で16時間攪拌され
た。濾過及び濃縮後、油状物が得られ、ヘキサン中での
粉砕後、クリーム状の固体3.6ｇ(収率69.2％)が得られ
た。M.P.=177〜80℃。I.R. (KBr)：ν(OH)＝3560cm-1；(NH)＝3270cm-1；(C=O)
＝1670cm-1；(SO2)＝1310cm-1；(SO2)＝1150cm-1。
【０２２４】ｅ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-アセトアミドフ
ェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチ
ル〕メチル〕ベンゼン酢酸 アセトン150ml、ジョーンズ(Jones)試薬8.8ml(17.6ミリ
モル)中の、実施例85ｄで調製された化合物3.6ｇ(8.4ミ
リモル)から、実施例25ｇにおけるような操作によって
得られた。ジクロロメタン-メタノール混合物(９：１)
によるシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより、
次いでアセトン-ヘキサン混合物中での再結晶により精
製された後、黄白色の固体0.5ｇ(収率13.5％)が得られ
た。M.P.=174〜6℃。 I.R.(KBr)：ν(NH)＝3340cm-1；(NH)＝3320cm-1；(C=O)
＝1690cm-1；(C=O)＝1660cm-1；(SO2)＝1310cm-1；(S
O2)＝1145cm-1。N.M.R. (アセトン d6＋DMSO d6)：δ＝1.2-1.7(8H, m); 2.1
(3H, s);2.65(2H, s);2.65(2H, d, J=6Hz, CF3COODで一
重線に転換される); 3.5(2H, s); 6.7(1H,t, J=6Hz, CF
3COODと交換可能); 7.1(4H, s); 7.8(4H, s); 9.8(1H,
s 幅広,CF3COODと交換可能); 11.5(1H, s 幅広, CF3COO
Dと交換可能)。 この生成物は、アセトン350ml、ジョ-ンズ試薬26ml(52
ミリモル)中の、実施例85ｃで調製された化合物10.7ｇ
(20.8ミリモル)から、実施例25ｇにおけるような操作に
よっても得られる。ジクロロメタン-メタノール混合物
(9:1)によるシリカカラム上でのクロマトグラフィーに
よる精製後、淡黄色の固体 3.7ｇ(収率40.2％)が得られ
た。M.P.=172〜3℃。
【０２２５】実施例８６ ４-〔〔１-〔〔〔(４-アミノフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 実施例８５ｅで調製された化合物3.7ｇ(8.3ミリモル)
、10Ｎ水酸化ナトリウム水溶液11.2ml(112ミリモル)及
び水50mlの混合物が２時間還流された。冷却及び水50ml
での希釈後、不溶物が濾過除去され、エーテル100mlで
洗浄され、希HClでpH６に酸性とされた水相は沈殿物を
与え、それはエタノール、エタノール-ヘキサン、次い
でエタノール中で再結晶後、ベ-ジュ色の固体0.3ｇ(収
率９％)を与えた。M.P.=175〜6℃。 I.R.(KBr)：ν(NH2)＝3450cm-1及び3370cm-1；(NH)＝32
60cm-1；(C=O)＝1685cm- 1；(SO2)＝1300cm-1；(SO2)＝1
145cm-1。N.M.R. (DMSO d6)：δ＝1.2-1.7(8H, m); 2.35-2.7(4H,
m); 3.0-3.5(1H, m,CF3COODと交換可能); 3.45(2H, s);
5.8(1H, s幅広, CF3COODと交換可能);6.45-6.7(2H,
m); 6.8-7.25(6H, m, 2H CF3COODと交換可能); 7.3-7.5
5(2H, m)
【０２２６】実施例８７ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕シクロヘキシル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) １-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニル〕メチ
ル〕シクロヘキサンカルボニトリル ジイソプロピルアミン5.6ｇ(54.9ミリモル)と-40℃に冷
却されたテトラヒドロフラン92mlとを窒素ガス下に保持
した混合物に、ヘキサン中にn-ブチルリチウムを溶かし
た1.6Ｍ溶液34.2ml(54.7ミリモル)が滴加され、次いで
1,3-ジメチルイミダゾリジン-２-オン8.2ｇが滴加され
た。その後混合物は-78℃に冷却され、15分間攪拌さ
れ、乾燥テトラヒドロフラン82mlに市販のクロルヘキサ
ンカルボニトリル5.4ｇ(50ミリモル)を溶かした溶液が
加えられた。-78℃で１時間攪拌した後、実施例26ａで
調製された化合物14.3ｇが加えられた。温度はさらに-7
8℃で３時間保持され、その後高められ、混合物は室温
で19時間攪拌された。次いで水が加えられ、混合物はHC
lで酸性にされ、再び１時間攪拌され、それを水で希釈
し、反応混合物をエーテルで抽出した。水で洗浄され、
Na2SO4で乾燥された有機相は濃縮された。得られた液体
は蒸留によって精製され、黄色の液体7.5ｇ(収率61.6
％)が得られた。b.p.0.5=130〜80℃。I.R. (フィルム)：ν(OH)＝3440cm-1； (C≡N)＝2230cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.9-2.1(10H, m); 1.6(1H, s, CF3
COODと交換可能); 2.75(2H, s); 2.8(2H, t, J=6.75H
z); 3.8(2H, t, J=6.75Hz); 7.1(4H, s)。
【０２２７】ｂ) ４〔〔１-(アミノメチル)シクロヘキ
シル〕メチル〕ベンゼンエタノール 乾燥テトラヒドロフラン50ml中のLiAlH4 2.5ｇ(67.8ミ
リモル)及び乾燥テトラヒドロフラン60mlに実施例87ａ
で調製された化合物 7.5ｇ(30.8ミリモル)を溶かした溶
液から、実施例３２ｃにおけるような操作によって得ら
れた。メタノールによるシリカカラム上のクロマトグラ
フィーによる精製後、黄色い油状物5.1ｇ(収率67.1％)
が得られた。I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3375及び3300cm-1；(OH)＝3300c
m-1。N.M.R. (CDCl3)：δ=1.0-1.75(13H, m, 3H D2Oと交換可
能); 2.4(2H, s);2.5(2H, s); 2.8(2H, t, J=6.75Hz);
3.8(2H, t, J=6.75Hz); 7.0(4H, s)。
【０２２８】ｃ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-(ヒドロ
キシエチル)フェニル〕メチル〕シクロヘキシル〕メチ
ル〕ベンゼンスルホンアミド 乾燥ジクロロメタン71mlに実施例87bで調製された化合
物5.1g(20.6ミリモル)を加えたもの、トリエチルアミン
2.5ｇ(24.7ミリモル)及び４-クロルベンゼンスルホニ
ルクロリド4.2ｇ(19.7ミリモル)から、実施例３２ｄに
おけるような操作によって得られた。他の精製なしに使
われる白色の固体6.3ｇ(収率75.9％)が得られた。M.P.=
178〜82℃。エタノール-DMF混合物、及びエタノール中で
の再結晶により精製された一画分は白色の固体を与え
た。M.P.=179〜82℃。 元素分析：Ｃ22Ｈ28ClＮＯ3Ｓ (Ｍ＝421.983) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 62.62 6.69 8.40 3.32 7.60 実測値 62.71 6.59 8.39 3.22 7.40I.R. (KBr)：ν(OH)＝3515cm-1；(NH)＝3220cm-1；(SO2)
＝1300cm-1；(SO2)＝1145cm-1。N.M.R. (DMSO d6)：δ＝0.75-1.6(10H, m); 2.3-2.8(6H,
m); 3.3(1H, s,CF3COODと交換可能); 3.6(2H, t, J=6.
75Hz); 4.5(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能); 6.
9(4H, s); 7.3-8.0(4H, m)。
【０２２９】ｄ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロヘキシル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸 アセトン190ml、ジョーンズ(Jones)試薬12.8ml(28ミリ
モル)に溶かされた実施例87ｃで調製された化合物5.9ｇ
(14.0ミリモル)から、実施例25gにおけるような操作に
よって得られた。酢酸エチル-エタノール混合物、続い
て酢酸エチル中での再結晶後、白色の固体1.5ｇ(収率2
4.6％)が得られた。M.P.=191〜4℃。 元素分析：Ｃ22Ｈ26ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝435.966) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 60.61 6.01 8.13 3.21 7.35 実測値 60.63 6.17 8.21 3.31 7.55I.R. (KBr)：ν(NH)＝3270cm-1；(C=O)＝1770cm-1；(S
O2)＝1310cm-1；(SO2)＝1155cm-1。N.M.R. (DMSO d6)：δ＝0.8-1.7(10H, m); 2.3-2.75(4H,
m); 3.5(2H, s);7.0(4H, s); 7.3-8.0(5H, m, 1H CF3C
OODと交換可能); 12.1(1H, s,CF3COODと交換可能)。
【０２３０】実施例８８ ４-〔〔４-〔〔〔(４-クロルフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕テトラヒドロピラン-４-イル〕メチル〕
ベンゼン酢酸 ａ)４-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニル〕メチ
ル〕テトラヒドロピラン-４-カルボニトリル ジイソプロピルアミン6.3g(62.2ミリモル)を加えたテト
ラヒドロフラン104ml、ｎ-ブチルリチウムの1.6Ｍヘキ
サン溶液38.7ml(62.0ミリモル)、1,3-ジメチルイミダソ
リジン-２-オン9.3ｇ、2,3,5,6-テトラヒドロ-４Ｈ-ピ
ラン-４-カルボニトリル8.8ｇ(56.7ミリモル)(J. Chem.
Soc.(1930)，2525-30により調製)を加えたテトラヒド
ロフラン93ml及び実施例26ａで調製された化合物17.7ｇ
(62ミリモル)から、実施例87ａにおけるような操作によ
って得られた。ヘキサン-酢酸エチル混合物(１：１)に
よるシリ・カラム上でのクロマトグラフィーによって精
製後、油状物10.5ｇ(収率75.5％)が得られた。I.R. (フィルム)：ν(OH)＝3400cm-1；(C≡N)＝2200cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.55(1H, s, D2Oと交換可能); 1.6
-1.9(4H, m); 2.8(2H, s); 2.8(2H, t, J=6.75Hz); 3.4
-4.2(6H, m); 7.1(4H, s)。
【０２３１】ｂ) ４-〔〔４-(アミノメチル)テトラヒド
ロピラン-４-イル〕メチル〕ベンゼンエタノール LiAlH4 3.45ｇ(94.3ミリモル)を加えた乾燥テトラヒド
ロフラン80ml、実施例88ａで調製された化合物10.5ｇ(4
2.8ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン80mlに溶かした
溶液から、実施例32ｃにおけるような操作によって得ら
れた。他の精製なしに使用される油状物7.1ｇ(収率66.3
％)が得られた。I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3370及び3290cm-1；(OH)＝3360c
m-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0-2.0(4H, m); 1.65(3H, s D2O
と交換可能); 2.5(2H, s); 2.6(2H, s); 2.8(2H, t, J=
6.75Hz); 3.45-4.0(6H, m); 7.0(4H, s)。
【０２３２】ｃ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔４-〔〔４-(２-ヒ
ドロキシエチル)フェニル〕メチル〕テトラヒドロピラ
ン-４-イル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例88ｂで調製された化合物7.1ｇ(28.4ミリモル)を
加えた乾燥ジクロロメタン100ml、トリエチルアミン3.4
ｇ(33.9ミリモル)及び４-クロルベンゼンスルホニルク
ロリド5.75ｇ(27.2ミリモル)から、実施例32ｄにおける
ような操作によって得られた。他の精製なしに使用され
る白色の固体5.4ｇ(収率46.8％)が得られた。M.P.=178
〜80℃。酢酸エチル-エタノール混合物、次いで酢酸エ
チル中での再結晶により精製された一画分は白色の固体
を与えた。M.P.=180〜1℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ26ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝423.955) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 59.49 6.18 8.36 3.30 7.56 実測値 59.56 6.22 8.50 3.26 7.29I.R. (KBr)：ν(OH)＝3540cm-1；(NH)＝3260cm-1；(SO2)
＝1305cm-1；(SO2)＝1145cm-1。N.M.R. (DMSO d6)：δ＝1.0-1.5(4H, m); 2.3-2.85(6H,
m); 3.25-3.8(6H, m);4.0(1H, s 幅広, CF3COODと交換
可能); 6.9(4H, s); 7.35-7.95(5H, m, 1HCF3COODと交
換可能)。
【０２３３】ｄ) ４-〔〔４-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕テトラヒドロピラン-
４-イル〕メチル〕ベンゼン酢酸 実施例88ｃで調製された化合物4.9ｇ(11.5ミリモル)を
溶かしたアセトン150ml及びジョーンズ(Jones)試薬10.5
ml(22.9ミリモル)から、実施例25ｇにおけるような操作
によって得られた。酢酸エチル中での再結晶後、白色の
固体0.5ｇ(収率9.9％)が得られた。M.P.=179〜80℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ24ClＮＯ5Ｓ (Ｍ＝437.938) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 57.60 5.52 8.10 3.20 7.32 実測値 57.88 5.41 8.24 3.40 7.06I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1；(C=O)＝1685cm-1；(S
O2)＝1310cm-1；(SO2)＝1155cm-1。N.M.R. (DMSO d6)：δ＝1.1-1.5(4H, m); 2.45-2.8(4H,
m); 3.3(1H, CF3COODと交換可能); 3.45-3.75(6H, m);
7.0(4H, s); 7.5-8.0(4H, m); 12.1(1H, s幅広,CF3COOD
と交換可能)。
【０２３４】実施例８９ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕-３，３-ジメチルシクロブチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸 ａ) ３，３-ジメチル-１1-〔〔４-(２-ヒドロキシエチ
ル)フェニル〕メチル〕シクロブタンカルボニトリル ジイソプロピルアミン3.2ｇ(32ミリモル)を加えた乾燥
テトラヒドロフラン34ml、ｎ-ブチルリチウムの1.6Ｍヘ
キサン溶液20ml(38.4ミリモル)、3,3-ジメチルシクロブ
タンカルボニトリル2.9ｇ(26.5ミリモル)(J. Org. Che
m., (1964)29，801-12により調製)を加えた乾燥テトラ
ヒドロフラン30ml、及び実施例26ａで調製された化合物
11.4ｇ(39.7ミリモル)を加えた乾燥テトラヒドロフラン
10mlから、実施例72ａにおけるような操作によって得ら
れた。ヘキサン−酢酸エチル中での再結晶後、固体 5.0
ｇ(収率77.5％)が得られた。M.P.=51〜4℃。I.R. (フィルム)：ν(OH)＝3390cm-1；(C≡N)＝2250cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.05(3H, s); 1.25(3H, s); 1.7(1
H, s, D2Oと交換可能);2.1(4H, s); 2.8(4H, m); 3.8(2
H, t, J=6Hz); 6.9-7.1(4H, m)。
【０２３５】ｂ) ４-〔〔１-(アミノメチル)-３，３-ジ
メチルシクロブチル〕メチル〕ベンゼンエタノール LiAlH4 5.5ｇ(145ミリモル)と実施例89aで調製された化
合物28.1g(97ミリモル)を加えた乾燥エーテル300mlから、実施例
2５ｅにおけるような操作によって得られた。他の精製
なしに使用される透明な黄色の油状物16ｇ(収率66.7％)
が得られた。I.R. (フィルム)：ν(OH)＝3300cm-1；(NH2)＝3360及び3280c
m-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0(3H, s); 1.05(3H, s); 1.5-1.
85(7H, m, 3H D2Oと交換可能); 2.6(2H, t, J=6.0Hz);
2.6-3.0(4H, m); 3.8(2H, t, J=6.0Hz); 6.85-7.4(4H,
m)。
【０２３６】ｃ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔３，３-ジメチル-1
-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニル〕メチル〕シ
クロブチル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例89ｂで調製された化合 8.0ｇ(32.3ミリモル)、ト
リエチルアミン3.9ｇ(38.8ミリモル)、４-クロルベンゼ
ンスルホニルクロリド6.7ｇを加えた乾燥クロルメタン1
50mlから、実施例32ｄにおけるような操作によって得ら
れた。ヘキサン-酢酸エチル混合物(１：１)によるシリ
カカラム上でのクロマトグラフィによって精製した後、
白色の固体3.8ｇ(収率27.8％)が得られた。M.P.=90〜2
℃。I.R. (KBr)：ν(OH)＝3470cm-1; (NH)＝3160cm-1; (SO2)
＝1320cm-1;(SO2)=1145cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0(6H, s); 1.5-1.8(5H, m, 1H C
F3COODと交換可能);2.7(2H, s); 2.8(2H, t, J=6Hz);
2.85(2H, d, J=6Hz); 3.8(2H, t, J=6Hz);4.65(1H, t,
J=6Hz, CF3COODと交換可能); 7.0(4H, s); 7.3-8.0(4H,
m)。
【０２３７】ｄ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕-３，３-ジメチルシ
クロブチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 実施例89ｃで調製された3.5ｇ(8.3ミリモル) を溶かし
たアセトン83mlとジョーンズ(Jones)試薬8.3ml(16.6ミ
リモル)から、実施例25ｇにおけるような操作によって
得られた。トルエン中での再結晶後、白色の固体1.3ｇ
(収率35.9％)が得られた。M.P.=140〜2℃。 元素分析：Ｃ22Ｈ26ClＮＯ4Ｓ(Ｍ＝435.96) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 60.61 6.01 8.13 3.21 7.35 実測値 60.71 6.21 8.20 3.18 7.30I.R. (KBr)：ν(NH)＝3270cm-1；(C=O)＝1695cm-1；(S
O2)＝1325cm-1；(SO2)＝1160cm-1。N.M.R. (DMSO d6)：δ＝0.9(3H, s); 1.0(3H, s); 1.6(4
H, s); 2.55-2.8(4H,m); 3.45(2H, s); 7.0(4H, s); 7.
35-7.9(5H, m, 1H CF3COODと交換可能);12.1(1H, s幅
広, CF3COODと交換可能)。
【０２３８】実施例９０ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕-２，２，３，３-テトラメチルシクロプ
ロピル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) １-〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニル〕メチ
ル〕-２，２，３，３-テトラメチルシクロプロパンカル
ボニトリル ジイソプロピルアミン19.7g(195ミリモル)、n-ブチルリ
チウムの1.6Mヘキサン溶液122ml(195ミリモル)、1,3-ジ
メチルイミダゾリジン-２-オン45ml、2,2,3,3-テトラメ
チルシクロプロパンカルボニトリル21.8g(フランス国特
許第2,479,192号により調製)、実施例26ａで調製された
化合物51.9ｇ(180.5ミリモル) を加えたテトラヒドロフ
ラン295mlから、実施例87ａにおけるような操作によっ
て得られた。蒸留後、黄色の濃い油状物20ｇ(収率44.0
％)が得られた。b.p.0.8 =185〜205℃。I.R. (フィルム)：ν(OH)＝3420cm-1；(C≡N)＝2230cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.1(6H, s); 1.3(6H, s); 2.1(1H,
s, CF3COODと交換可能); 2.75(2H, t, J=6.75Hz); 2.8
(2H, s); 3.75(2H, t, J=6.75Hz); 7.1(4H, s)。
【０２３９】ｂ) ４-〔〔１-(アミノメチル)-２,２,３,
３-テトラメチルシクロプロピル〕メチル〕ベンゼンエ
タノール 市販のLiAlH4 の13％トルエン−テトラヒドロフラン混
合溶液30ml(101ミリモル)、実施例90ａで調製されたニ
トリル20g(77.7ミリモル)、及び乾燥テトラヒドロフラ
ン130mlから、実施例13ａにおけるような操作によって
得られた。蒸留後、結晶するオレンジ色の非常に粘稠な
液体13.2ｇ(収率65.0％)が得られた。b.p.0.3=190〜220
℃、M.P.=103〜6℃(酢酸エチル)。I.R. (KBr)：ν(OH)＝3380cm-1；(NH2)＝3380cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.75-1.4(12H, m); 1.7(3H, s, CF
3COODと交換可能);2.5-3.2(6H, m); 3.75(2H, t, J=6.7
5Hz); 6.75-7.3(4H, m)．
【０２４０】ｃ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔４-(２-ヒ
ドロキシエチル)フェニル〕メチル〕-２,２,３,３-テト
ラメチルシクロプロピル〕メチル〕ベンゼンスルホンア
ミド 実施例９０ｂで調製された化合物3.8ｇ(14.5ミリモ
ル)、トリエチルアミン2.4ml(17.4ミリモル)及び４-ク
ロルベンゼンスルホニルクロリドを加えた乾燥ジクロロ
メタン65mlから、実施例３２ｄにおけるような操作によ
って得られた。酢酸エチル中での再結晶後、黄色味がか
った白色の固体 4.2ｇ(収率66.7％)が得られた。M.P.=1
58〜60℃。ヘキサン-酢酸エチル混合物に溶かしてシリ
カカラムでの濾過により、続いて同じ溶媒中での再結晶
により精製された一画分は白色の固体を与えた。M.P.=1
62〜3℃。 元素分析：Ｃ23Ｈ30ClＮＯ3Ｓ(Ｍ＝436.01) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 63.36 6.94 8.13 3.21 7.35 実測値 63.49 6.88 8.28 3.19 7.16I.R. (KBr)：ν(NH)＝3440cm-1；(OH)＝3140cm-1；(SO2)
＝1310cm-1；(SO2)＝1145cm-1。N.M.R. (アセトン d6)：δ＝0.85-1.2(12H, m); 2.55-3.0(6
H, m); 3.6(1H, s,CF3COODと交換可能); 3.7(2H, t, J=
6.75Hz); 5.95(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能);
6.75-7.1(4H, m); 7.25-7.75(4H, m)。
【０２４１】ｄ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕-２,２,３,３-テトラ
メチルシクロプロピル〕メチル〕ベンゼン酢酸 実施例９０ｃで調製された化合物3.5ｇ(８ミリモル)、
ジョーンズ(Jones)試薬7.6ml(16ミリモル)を加えたアセ
トン80mlから、実施例25ｇにおけるような操作によって
得られた。トルエン-酢酸エチル混合物(４：０〜４：
１)によるシリカカラム上でのクロマトグラフィによ
り、続いてトルエン中での再結晶により精製された後、
白色の固体1.8ｇ(収率50％)が得られた。M.P.=176〜8
℃。 元素分析：Ｃ23Ｈ28ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝449.993) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 61.39 6.27 7.88 3.11 7.12 実測値 61.68 6.00 8.02 3.28 7.05I.R. (KBr)：ν(NH)＝3290cm-1；(C=O)＝1700cm-1；(S
O2)＝1340cm-1；(SO2)＝1160cm-1。N.M.R. (アセトン d6):δ＝0.9-1.25(12H, m); 2.8(2H, s);
2.9(2H, d, J=5.25Hz,CF3COODで一重線に転換される);
3.55(2H, s); 6.0(1H, t, J=5.25Hz, CF3COODと交換可
能); 6.75-7.3(4H, m); 7.3-7.9(4H, m); 10.5(1H, s
幅広, CF3COODと交換可能)。
【０２４２】実施例９１ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕-４-オキソシクロヘキシル〕メチル〕ベ
ンゼン酢酸 ａ) ４-〔〔(１，１-ジメチルエチル)ジフェニルシリ
ル〕オキシ〕シクロヘキサンカルボニトリル 4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル11g(87.8ミ
リモル)(Z. Naturforsch. (1980) 35ｂ，1451-4により
調製)を溶かし、窒素ガス下、10℃に保たれたN,N-ジメ
チルホルムアミド50mlの溶液に、1,1-ジメチルエチルジ
フェニルシリルクロリド26.6g(96.8ミリモル)が滴加さ
れ、次いでイミダソール13.1g(190ミリモル)が分割して
加えられた。攪拌は室温で３日間継続され、反応混合物
は、飽和NaCl水に注がれた。生成物は、ヘキサン-エー
テル混合物(1:1)で抽出された。有機相は、１NのHCl溶
液で洗浄され、次いで飽和NaCl水で洗浄され、乾燥さ
れ、濃縮された。残渣は、ジクロロメタンによりシリカ
カラム上でクロマトグラフィによって精製され、無色の
濃い油状物26.5ｇ(収率85.9％)が得られた。 I.R.(KBr)：ν(OH)＝3340cm-1；(C≡N)＝2240cm-1 N.M.R.(CDCl3)：δ＝0.7(9H, s); 0.9-1.90(8H, m); 2.
1(1H, m); 3.35(1H, m);6.8-7.45(10H, m)。
【０２４３】ｂ) ４-〔〔(１,１-ジメチルエチル)ジフ
ェニルシリル〕オキシ〕-1-〔〔４-(２-ヒドロキシエチ
ル)フェニル〕メチル〕シクロヘキサンカルボニトリル ジイソプロピルアミン17.6ｇ(173ミリモル)、ｎ-ブチル
リチウムの1.6Ｍヘキサン溶液88.5ml(145ミリモル)、
１，３-ジメチルイミダゾリジン-２-オン20.6ｇ、実施
例９１ａで調製された化合物42.4ｇ(120ミリモル)、実
施例２６ａで調製されたハロゲン化物38g(132ミリモル)
を加えた乾燥テトラヒドロフラン180mlから、実施例８
７ａにおけるような操作によって得られた。ヘキサン-
酢酸エチル混合物(７：１ないし４：１)によるシリカカ
ラム上での精製により、白色のペースト状固体12.7ｇ
(収率22.4％)が得られた。I.R. (KBr)：ν(OH)＝3350cm-1；N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.0(9H, s); 1.5(1H, s, CF3COOD
と交換可能); 1.5-2.0(8H, m); 2.7(2H, s); 2.8(2H,
s, J=6.75Hz); 3.6(1H, m); 3.8(2H, t, J=6.75Hz); 7.
0(4H, s); 7.2-7.5(10H, m)。
【０２４４】ｃ)４-〔〔１-(アミノメチル)-４-ヒドロ
キシシクロヘキシル〕メチル〕ベンゼンエタノール LiAlH4 １ｇ(26.3ミリモル)、実施例９１ｂで調製され
た化合物５ｇ(10.6ミリモル)を加えた乾燥テトラヒドロ
フラン６０mlから、実施例３２ｃにおけると同じよう
な、ただし室温での操作によって得られた。HClでの処
理及び通常の処理後、ゆっくりと結晶する濃い油状物
2.3ｇ(収率82.1％)が得られた。I.R. (フィルム)：ν(OH)＝3350cm-1。N.M.R. (DMSO4 d6)：δ＝0.9-1.8(1H, m, 2H CF3COODと
交換可能); 2.25-2.9(6H, m); 3.05-3.7(3H, m, 2H CF3
COODと交換可能); 3.55(2H, t, J=6.75Hz);7.0(4H,
s)。
【０２４５】ｄ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔４-ヒドロキシ-1-
〔〔４-(２-ヒドロキシエチル)フェニル〕メチル〕シク
ロヘキシル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例９１ｃで調整された化合物1.8ｇ(6.8ミリモル)、
トリエチルアミン0.9ｇ(8.9ミリモル)、４-クロルベン
ゼンスルホニルクロリド1.3ｇ(6.3ミリモル)を加えた乾
燥ジクロロメタン100ml、エーテル２０mlから、実施例
３２ｄにおけるような操作によって得られた。他の精製
なしに使用される白色の粉末1.1ｇ(収率36.7％)が得ら
れた。M.P.=171〜4℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3500cm-1；(OH)＝3400cm-1；(SO2)
＝1310cm-1；(SO2)＝1140cm-1。N.M.R. (アセトン d6＋DMSO d6)：δ＝1.0-1.9(8H, m); 2.6-
2.9(6H, m); 3.25-3.8(6H, 3H CF3COODと交換可能); 7.
0(4H, s); 7.4-8.0(4H, m)。
【０２４６】ｅ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕-４-オキソシクロル
ヘキシル〕メチル〕ベンゼン酢酸 実施例９１の工程ｄ)で調製された化合物 1.1ｇ(2.5ミ
リモル)、ジョーンズ(Jones)試薬 4.7ml(５ミリモル)を
加えたアセトン３０mlから、実施例２５ｇにおけるよう
な操作によって得られた。ジクロロメタン-メタノール
混合物(９５：５)によるシリカ・カラム上でのクロマト
グラフィー後、黄白色の粉末0.3ｇ(収率26.5％)が得ら
れた。M.P.=205〜10℃(分解)。 元素分析：Ｃ22Ｈ24ClＮＯ 5 Ｓ (Ｍ＝449.949) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 58.73 5.38 7.88 3.11 7.13 実測値 58.60 5.71 8.09 2.98 6.93 I.R.(KBr)：ν(NH)＝3250cm-1；(C=O)＝1680cm-1；(C=
O)＝1690cm-1；(SO2)＝1310cm-1；(SO2)＝1160cm-1。 N.M.R.(DMSO d6)：δ＝1.5-1.9(4H, m); 2.1-2.45(4H,
m); 2.6-2.95(4H, m);3.3(1H, m, CF3COODと交換可能);
3.5(2H, s); 7.0(4H, s); 7.5-8.0(4H, m);12.1(1H, s
幅広, CF3COODと交換可能)。
【０２４７】実施例９２ ２〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミ
ノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) ２-(ブロモメチル)ベンゼン酢酸 四塩化炭素100mlに市販の２-メチルベンゼン酢酸10ｇ(6
6.6ミリモル)を溶かした溶液が、紫外線燈照射下に還流
された。臭素13.8ｇ(86.6ミリモル)と四塩化炭素33mlで
つくられた溶液が、液滴式に２時間にわたって注がれ
た。還流条件は、注入終了後１時間保持され、混合物は
乾燥濃縮された。残渣は四塩化炭素中で、次いでヘキサ
ン-酢酸エチル中で再結晶し、白色の固体５ｇ(収率32.9
％)を与えた。M.P.=129〜32℃(文献：129〜32℃；J. Or
g. Chem. (1966)31，3758-68)。I.R. (KBr)：ν(C=O)＝1675cm-1。N.M.R. (CDCl3＋DMSO d6)：δ＝3.7(2H, s); 4.55(2H,
s); 7.2(4H, s);10.75(1H, s 幅広, CF3COODと交換可
能)。
【０２４８】ｂ)２-(ブロモメチル)ベンゼンエタノール 水素化ホウ素−硫化ジメチル1.8ｇ(24ミリモル)と実施
例９２ａで調製された化合物５ｇ(21.8ミリモル)を加え
たテトラヒドロフラン50mlから、実施例２５ａにおける
ような操作によって得られた。他の精製なしに使用され
る淡黄色の油状物 3.5ｇ(収率74.6％)が得られた。I.R. (フィルム)：ν(OH)＝3350cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.2(2H, t, J=6.75Hz); 3.4(1H,
s, D2Oと交換可能);3.85(2H, t, J=6.75Hz); 4.5(2H,
s); 7.2(4H, s)。
【０２４９】ｃ) １-(ブロモメチル)-２-〔２-(トリメ
チルシリルオキシ〕エチル〕ベンゼン 実施例92ｂで調製された化合物47.3ｇ(220ミリモル)、
1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン33.5g(220ミリモ
ル)、トリエチルアミン22.25g(220ミリモル)、塩化トリ
メチルシリル23.9ｇ(220ミリモル)を加えたテトラヒド
ロフラン475mlから、実施例26ａにおけるような操作に
よって得られた。蒸留後、無色の液体42.5ｇ(収率67.3
％)が得られた。b.p.0.7 =98〜102℃。N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.0(9H, s); 2.9(2H, t, J=6.75H
z); 3.8(2H, t,J=6.75Hz); 4.5(2H, s); 6.9-7.6(4H,
m)。
【０２５０】ｄ) １-〔〔２-(２-ヒドロキシエチル)フ
ェニル〕メチル〕シクロペンタンカルボニトリル ジイソプロピルアミン7.8ｇ(77ミリモル)；ｎ-ブチルリ
チウムの1.6Ｍヘキサン溶液48.2ml、市販のシクロペン
タンカルボニトリル6.7ｇ(70ミリモル)；1,3-ジメチル
イミダゾリジン-２-オン18ml、実施例９２ｃで調製され
た化合物20.5ｇ(71.4ミリモル)を加えたテトラヒドロフ
ラン 120mlから、実施例８７ａにおけるような操作によ
って得られた。蒸留後、ベージュ色の粘稠な液体8.8ｇ
(収率55.0％)が得られた。b.p.0.4 =165℃。I.R. (KBr)：ν(OH)＝3360cm-1；(C≡N)＝2215cm-1 N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.4-2.25(8H, m); 2.8(1H, s, D2O
と交換可能);3.0(4H, m); 3.8(2H, t, J=6.75Hz); 7.15
(4H, m)。
【０２５１】ｅ) ２-〔〔１-(アミノメチル)シクロペン
チル〕メチル〕ベンゼンエタノール LiAlH4 1.8ｇ(45.6ミリモル)、実施例９２ｄで調製され
た化合物8.8ｇ(38ミリモル)を加えたエーテル50mlか
ら、実施例１５ａにおけるような操作によって得られ
た。他の精製なしに使われる淡黄色の濃い油状物3.3ｇ
が得られた。I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3360及び3290cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-1.75(8H, m); 2.05(3H, s, D
2Oと交換可能);2.5(2H, s); 2.75(2H, s); 2.9(2H, t,
J=6.75Hz); 3.8(2H, t, J=6.75Hz);7.2(4H, s)。
【０２５２】ｆ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔２-(２-ヒ
ドロキシエチル)フェニル〕メチル〕シクロペンチル〕
メチル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例92ｅで調製された化合物３ｇ(12.8ミリモル)、ト
リエチルアミン1.6ｇ(16.2ミリモル)、４-クロルベンゼ
ンスルホニルクロリド2.65ｇ(12.5ミリモル)を加えた乾
燥ジクロロメタン８０mlから、実施例３２ｄにおけるよ
うな操作によって得られた。ジクロロメタン-メタノー
ル混合物(９８：２)によるシリカカラム上でのクロマト
グラフィによる精製後、ペ-スト状の固体 2.3ｇ(収率4
5.1％)が得られた。I.R. (フィルム)：ν(NH)＝3420cm-1；(OH)＝3120cm-1；(S
O2)＝1290cm-1；(SO2)＝1125cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-1.75(8H, m); 2.5-3.1(7H,
m, CF3COODと交換可能);3.8(2H, t, J=6.75Hz); 5.7(1
H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能); 7.0-7.3(4H,
m); 7.3-8.0(4H, m)。
【０２５３】ｇ) ２-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸 実施例９２ｆで調製された化合物 2.3ｇ(5.6ミリモル)
、ジョーンズ(Jones)試薬 5.3ml(11.2ミリモル)を加え
たアセトン７０mlから、実施例２５ｇにおけるような操
作によって得られた。ジクロロメタン-メタノール混合
物(９８：２)によるシリカ・カラム上でのクロマトグラ
フィー及びイソプロピルエーテル中での再結晶後、白色
の固体 0.2ｇ(収率 8.5％)が得られた。M.P.=124〜6
℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ24ClＮＯ4Ｓ(Ｍ＝421.95) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 59.78 5.73 8.40 3.32 7.60 実測値 60.09 5.80 8.45 3.38 7.30I.R. (KBr)：ν(NH)＝3250cm-1；(C=O)＝1715cm-1；(S
O2)＝1290cm-1；(SO2)＝1145cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.3-1.75(8H, m); 2.7(2H, s); 2.
8(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODで一重線に転換される); 3.
7(2H, s); 5.3(1H, t, J=6.75Hz, CF3COODと交換可能);
7.0-7.3(4H, m); 7.3-7.8(4H, m); 9.6(1H, s 幅広, C
F3COODと交換可能)。
【０２５４】実施例９３ ３-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕メ
チル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) ３-(ブロモメチル)ベンゼン酢酸 市販の３-メチルベンゼン酢酸89g(590ミリモル)、臭素1
23g(767ミリモル)を加えた四塩化炭素1200mlから、実施
例９２ａにおけるような操作によって得られる。冷却
後、濾過により除去される白色の沈殿物が得られた。第
２の産物は、濾液にヘキサン１リットルを加えることに
よって得られた。一緒にされた二つの沈殿物は、他の精
製なしに使用される生成物40.5ｇ(収率30.0％)を与え
た。M.P.=92〜4℃。(文献：M.P.=117〜20℃)，Korean C
hem. Soc.(1988) ９， 185-7；Chem.Abst. 110，74976
ｊによる)。I.R. (KBr)：ν(C=O)＝1680cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝3.65(2H, s); 4.5(2H, s); 7.25(4
H, s); 10.4(1H,s 幅広, CF3COODと交換可能)。
【０２５５】ｂ) ３-(ブロモメチル)ベンゼンエタノー
ル 実施例９３ａで調製された化合物46.7ｇ(204ミリモ
ル)、２Ｍトルエンに水素化ホウ素-硫化ジメチル複合体
１７ｇ(224.4ミリモル) を溶かした溶液、乾燥テトラヒ
ドロフラン500mlから、実施例２５ａにおけるような操
作によって得られた。他の精製なしに使用される淡黄色
の固体40ｇ(収率93.0％)が得られた。I.R. (KBr)：ν(OH)＝3350cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.7(1H, s, D2Oと交換可能); 2.6
(2H, t, J=6.75Hz);3.85(2H, t, J=6.75Hz); 4.45(2H,
s); 7.2(4H, s)。
【０２５６】ｃ) １-ブロモメチル-３-〔２-(トリメチ
ルシリルオキシ)エチル〕ベンゼン 実施例９３ｂで調製された化合物40g(186ミリモル)、1,
1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン30g(186ミリモル)、
トリエチルアミン18.8ｇ(186ミリモル)及び塩化トリメチルシリ
ル20.2g(186ミリモル)を加えた乾燥テトラヒト゛ロフラン４００mlか
ら、実施例２６ａにおけるような操作によって得られ
た。蒸留後、無色の液体45.5ｇ(収率85.2％)が得られ
た。b.p.8 =98〜104℃。N.M.R. (CDCl3)：δ＝0.0(9H, s); 2.75(2H, t, J=6.75H
z); 3.7(2H, t, J=6.75Hz); 4.4(2H, s); 6.9-7.45(4H,
m)。
【０２５７】ｄ) １-〔〔３-(２-ヒドロキシエチル)フ
ェニル〕メチル〕シクロペンタンカルボニトリル ジイソプロピルアミン7.8ｇ(77ミリモル)、n-ブチルリ
チウムの1.6Mヘキサン溶液48.2ml、市販のシクロペンタ
ンカルボニトリル6.7ｇ(70ミリモル)、1,3-ジメチルイ
ミダゾリジン-2-オン18ml及び実施例９３ｃで調製され
た20.5ｇ(71.4ミリモル)を加えた乾燥テトラヒドロフラ
ン110mlから、実施例８７ａにおけるような操作によっ
て得られた。蒸留後、粘稠液体9.6ｇ(収率60.0％)が得
られた。b.p.0.4 =160℃。
【０２５８】ｅ) ３-〔〔１-(アミノメチル)シクロペ
ンチル〕メチル〕ベンゼンエタノール LiAlH4 1.9ｇ(50.4ミリモル)、実施例９３ｄで調製され
た化合物9.6ｇを加えたエーテル55mlから、実施例１５
ａにおけるような操作によって得られた。他の精製なし
に使用される無色の流体状ペ-スト 5.0ｇ(収率51.0％)
が得られた。I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3350及び3300cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-1.75(8H, m); 1.85(3H, s, D
2Oと交換可能);2.45(2H, s); 2.6(2H, s); 3.1(2H, t,
J=6.75Hz); 3.8(2H, t, J=6.75Hz);6.8-7.4(4H, m)。
【０２５９】ｆ) ４-クロロ-Ｎ-〔〔１-〔〔３-(２-ヒ
ドロキシエチル)フェニル〕メチル〕シクロペンチル〕
メチル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例９３ｅで調製された化合物５ｇ(21.4ミリモル)、
トリエチルアミン2.7ｇ(26.7ミリモル)及び４-クロルベ
ンゼンスルホニルクロリド4.4ｇ(20.8ミリモル)を加え
た乾燥ジクロロメタン110mlから、実施例３２ｄにおけ
るような操作によって得られた。ジクロロメタン−メタ
ノール混合物(98：２)によるシリカカラム上でのクロマ
トグラフィーによって精製後、白色のペースト状固体3.
5ｇ(収率42.5％)が得られた。I.R. (フィルム)：ν(OH)＝3450cm-1；(NH)＝3290cm-1；(S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1150cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.1-1.9(9H, m, 1H D2Oと交換可
能); 2.6(2H, s);2.5-3.0(4H, m); 3.8(2H, t, J=6.75H
z); 5.1(1H, t, J=6.75Hz, D2Oと交換可能); 6.75-7.2
(4H, m); 7.3-7.5(2H, m); 7.6-7.9(2H, m)。
【０２６０】ｇ) ３-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
チル〕ベンゼン酢酸 実施例９３ｆで調製された化合物3.5ｇ(8.6ミリモル)、
ジョーンズ(Jones)試薬8.6ml(17.2ミリモル)を加えたア
セトン110mlから、実施例２５ｇにおけるような操作に
よって得られた。続いて、イソプロピルエーテル−エタ
ノール混合物中での再結晶による精製後、白色の固体
1.4ｇ(収率52.8％)が得られた。M.P.= 139.5〜40℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ24ClＮＯ4Ｓ (Ｍ＝421.939) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 59.78 5.73 8.40 3.32 7.60 実測値 59.63 5.87 8.38 3.31 7.76I.R. (KBr)：ν(NH)＝3270cm-1；(C=O)＝1680cm-1；(S
O2)＝1325cm-1；(SO2)＝1140cm-1。N.M.R. (CDCl3＋DMSO d6)：δ＝1.1-1.7(8H, m); 2.4-2.
75(4H, m);3.5(2H, s); 6.9-7.2(4H, m); 7.2-7.6(3H,
m, 1H CF3COODと交換可能);7.7-8.0(2H, m); 9.6(1H, s
幅広, CF3COODと交換可能)。
【０２６１】実施例９４〜１０２ 94) ４-〔〔１-〔〔〔(４-ヘキシルフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 95) ４-〔〔１-〔〔〔(４-ニトロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 96) ４-〔〔１-〔〔〔(ナフタレン-1-イル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 97) ４-〔〔１-〔〔〔(４-ヘキシルオキシフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕
ベンゼン酢酸 98) ４-〔〔１-〔〔〔(２-フルオロフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 99) ４-〔〔１-〔〔〔(４-シクロヘキシルフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕
ベンゼン酢酸 100) ４-〔〔１-〔〔〔(ペンタフルオロフェニル)スル
ホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベ
ンゼン酢酸 101) ４-〔〔１-〔〔(１，１′-ビフェニル-４-イル)
スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸 102) ４-〔〔１-〔〔〔(ナフタレン-２-イル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸
【０２６２】これら実施例93〜102の化合物は、実施例
８５ｂで調製された１-〔〔４-〔２-〔(3,4,5,6-テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ〕エチル〕フェニル〕
メチル〕シクロペンタンメタンアミンから２段階で調製
された。 ａ) 対応するスルホクロリドによって、実施例１ｃにお
けるような操作によるスルホン化； ｂ)実施例２５ｇにおけるような操作によるジョーンズ
(Jones)酸化。
【０２６３】得られた化合物(Ａ＝COOH)及びそれらの中
間体(Ａ＝CH2O-THP)* の特性を、表IIIａ〜IIIｅに示
す。 * THP＝3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル
【０２６４】
【０２６５】
【０２６６】
【０２６７】
【０２６８】
【０２６９】実施例１０３ ４-〔〔１-〔〔〔(４-メチルチオフェニル)スルホニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼ
ン酢酸 ａ) Ｎ-〔〔１-(フェニルメチル)シクロペンチル〕アセ
トアミド 実施例１５ａで調製されたアミン22.7(12０ミリモル)及
びピリジン82mlの混合物に、塩化アセチル9.85ｇ(126ミ
リモル)が、30℃に温度を保たれながら液滴式に加えら
れた。次いで混合物は45分間還流された。冷却後、混合
物は氷と濃HClの混合物上に注がれ、ジクロロメタンで
抽出された。水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濃縮さ
れた有機相は、蒸留により精製され、結晶する黄色の粘
稠油状物23.8ｇ(収率85.6％)が得られた。b.p.1 =200〜
10℃。M.P.=70〜2℃(酢酸エチル-ペンタン)。I.R. (フィルム)：ν(NH)＝3300cm-1；(C=O)＝1630cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-1.75(8H, m); 1.8(3H, s);
2.6(2H, s); 3.1(2H, d,J=6Hz, CF3COODで一重線に転換
される); 5.5(1H, m, CF3COODと交換可能);7.15(5H,
s)。
【０２７０】ｂ) Ｎ-〔〔１-〔(４-アセチルフェニル)
メチル〕シクロペンチル〕メチル〕アセトアミド 実施例103ａで調製された化合物183.2g(0.792モル)、塩
化アセチル80.5g(1.03モル)及びジクロロメタン３リッ
トルを混合し、窒素ガス下、−10℃に保たれた混合物
に、塩化アルミニウム316.8ｇ(2.376モル)が分割して加
えられた。混合物は室温まで温められ、20時間攪拌後、
氷-濃HCl混合物上に注がれた。抽出はジクロロメタンで
行われた。NaHCO3飽和溶液、続いて水で洗浄され、Na2S
O4で乾燥され、濃縮された有機相は、酢酸エチル中での
再結晶によって精製され、黄色の固体 177.9ｇ(収率82.
2％)が得られた。M.P.＝136.7〜8.7℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3270cm-1；(C=O)＝1655cm-1；(C=
O)＝1615cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-1.75(8H, m); 1.9(3H, s);
2.5(3H, s); 2.65(2H,s); 3.1(2H, d, J=6Hz, CF3COOD
で一重線に転換される); 5.6(1H, m, CF3COODと交換可
能); 7.1-7.35(2H, m); 7.7-8.0(2H, m)。
【０２７１】ｃ) メチル-４-〔〔１-〔(Ｎ-アセチルア
ミノ)メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼンアセ
テート 実施例103ｂで調製された化合物177.9ｇ(0.651モル)、
メタノール290ml、三フッ化ホウ素エーテラート409g(2.
88モル)、四塩化鉛433g(0.976モル)を加えたジクロロメ
タン2.8リットルから、実施例５ｅにおけるような操作
によって得られた。他の精製なしに使用されるベージュ
色の固体 195.6ｇ(収率99.0％)が得られた。M.P=99℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3280cm-1；(C=O)＝1700cm-1；(C=
O)＝1610cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-1.75(8H, m); 1.9(3H, s);
2.6(2H, s); 3.1(2H, d,J=6Hz, CF3COODで一重線に転換
される); 3.6(2H, s); 3.7(3H, s); 5.35(1H,m, CF3COO
Dと交換可能); 7.15(4H, s)。
【０２７２】ｄ) ４-〔〔１-(アミノメチル)シクロペン
チル〕メチル〕ベンゼン酢酸 実施例103ｃで調製された化合物 2.5ｇ(8.2ミリモル)及
びNaOH 1.83N溶液60ml(110ミリモル)の混合物が７時間
還流された。冷却後、反応混合物はエーテルで洗浄さ
れ、10NのHClでpH６に酸性にされた。形成された沈殿物
は濾過され、冷水で洗浄された。30mlまで濃縮された濾
液は、４℃で一晩中静置され、濾過され、水で洗浄され
た新しい沈殿物が得られた。一緒にされた沈殿物は、真
空下110℃で乾燥され、他の精製なしに使用される白色
の粉末1.7g(収率85.0％)を与えた。M.P.=218℃(分解)。N.M.R. (CF3COOD)：δ＝1.25-2.1(8H, m); 2.6(2H, s);
3.2(2H, m);3.8(2H, s); 7.25(4H, s)。
【０２７３】ｅ) メチル-４-〔〔１-(アミノメチル)シ
クロペンチル〕メチル〕ベンゼンアセテート 実施例103ｄで調製された化合物 9.9ｇ(46ミリモル)を
加えたメタノール60mlから、実施例１ａにおけるような
操作によって得られた。褐色の粘稠液体 8.7ｇ(収率82.
8％)が得られた。b.p.0.5 =150〜200℃。I.R. (フィルム)：ν(NH2)＝3375cm-1；(C=O)＝1720cm-1。 N.M.R.(CDCl3)：δ＝1.25(2H, s, CF3COODと交換可能);
1.25-1.75(8H, m);2.45(2H, s); 2.6(2H, s); 3.6(2H,
s); 3.65(3H, s); 7.1(4H, s)。
【０２７４】ｆ) メチル-４-〔〔１-〔〔〔(４-メチル
チオフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペ
ンチル〕メチル〕ベンゼンアセテート 実施例103ｅで調製された化合物４ｇ(16ミリモル)、ト
リエチルアミン1.9ｇ(18.8ミリモル)、４-(メチルチオ)
ベンゼンスルホニルクロリド3.55ｇ(15.9ミリモル)(J.
Chem. Soc.(1948), 604-5により調製)を加えた乾燥ジク
ロロメタン70mlから、実施例３２ｄにおけるような操作
によって得られた。酢酸エチル-ヘキサン混合物中での
再結晶後、淡黄色の固体 4.1ｇ(収率56.9％)が得られ
た。M.P.=109〜14℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3280cm-1；(C=O)＝1705cm-1；(S
O2)＝1320cm-1；(SO2)＝1155cm-1。 N.M.R.(CDCl3)：δ＝1.25-1.75(8H, m); 2.5(3H, s);
2.6(2H, s); 2.7(2H, d,J=6.75Hz, D2Oで一重線に転換
される); 3.5(2H, s); 3.7(3H, s); 4.6(1H, t,J=6.75H
z, D2Oと交換可能); 6.9-7.4(6H, m); 7.55-7.8(2H,
m)。
【０２７５】ｇ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-メチルチオフェ
ニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕
メチル〕ベンゼン酢酸 実施例103ｆで調製された化合物4.1g(9.2ミリモル)、KO
Hのペレット0.8g、エタノール60ml、水60mlから、実施
例１ｄにおけるような操作によって得られた。トルエ
ン、次いで酢酸エチル-ヘキサン混合物中での再結晶
後、黄色味がかった白色の固体 0.7ｇ(収率17.6％)が得
られた。M.P.=138〜9℃。 I.R.(KBr)：ν(NH)＝3270cm-1；(C=O)＝1715cm-1；(S
O2)＝1305cm-1；(SO2)＝1150cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.25-1.75(8H, m); 2.5(3H, s);
2.5-2.8(4H, m);3.6(2H, s); 5.0(1H, t, J,=6.0Hz, D2
Oと交換可能); 6.85-7.4(6H,m);7.6-7.9(2H, m); 9.5(1
H, s 幅広, D2Oと交換可能)。
【０２７６】実施例１０４ ４-〔〔１-〔〔〔〔５-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-
イル〕スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕
メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) メチル-４-〔〔１-〔〔〔〔５-(ジメチルアミノ)ナ
フタレン-1-イル〕スルホニル〕アミノ〕メチル〕シク
ロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 実施例103ｅで調製された化合物 2.8ｇ(10.7ミリモ
ル)、トリエチルアミン1.3ｇ(12.8ミリモル)、市販の５
-(ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルクロリド2.8ｇ
(10.5ミリモル)を加えた乾燥ジクロロメタン56mlから、
実施例３２ｄにおけるような操作によって得られた。ヘ
キサン-酢酸エチル混合物(１：１)によるシリカカラム
上でのクロマトグラフィー、続いてヘキサン-酢酸エチ
ル混合物中での再結晶によって精製後、黄色の固体 0.9
ｇ(収率19.5％)が得られた。M.P.=124〜6℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3300cm-1；(C=O)＝1705cm-1；(S
O2)＝1315cm-1；(SO2)＝1115cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.05-1.6(8H, m); 2.5(2H, s); 2.
6(2H, d, J=6.75Hz,CF3COODで一重線に転換される); 2.
9(6H, s); 3.5(2H, s); 3.7(3H, s); 4.65 (1H, t, J=
6.75Hz, CF3COODと交換可能); 6.75-7.75(7H, m); 8.1-
8.7(3H, m)。
【０２７７】ｂ) ４-〔〔１-〔〔〔〔５-(ジメチルアミ
ノ)ナフタレン-1-イル〕スルホニル〕アミノ〕メチル〕
シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 実施例104ａで調製された化合物 0.9ｇ(2.1ミリモル)
、KOHのペレット0.18ｇ(3.1ミリモル)、水90ml、エタ
ノール90mlから、実施例１ｄにおけるような操作によっ
て得られた。アセトン中での再結晶後、黄色の固体0.2
ｇ(収率20.0％)が得られた。M.P.=178〜81℃。 I.R.(KBr)：ν(NH)＝3300cm-1；(C=O)＝1680cm-1；(S
O2)＝1310cm-1；(SO2)＝1150cm-1。N.M.R. (DMSO d6)：δ＝1.1-1.55(8H, m); 2.3-2.7(4H,
m); 2.8(6H, s); 3.4(2H, s); 6.9(4H, s); 7.15-8.6(7
H, m, 1H CF3COODと交換可能); 12.1(1H,s 幅広, CF3CO
ODと交換可能)。
【０２７８】実施例１０５ ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロ-２-フルオロフェニル)ス
ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕
ベンゼン酢酸 ａ) ４-クロロ-２-フルオロベンゼンスルホニルクロリ
ド 10NのHCl 75mlと酢酸22mlとを混合し、−10℃に保たれ
た混合物に、市販の４-クロロ-２-フルオロアニリン32.
5ｇ(223ミリモル)及び亜硝酸ナトリウム16.7ｇ(241ミリ
モル)を水26mlに溶かした溶液が加えられた。この反応
混合物は、SO2で飽和され、塩化第一銅(Ｉ)5.5ｇ(56.3
ミリモル)を含み、10℃に保たれた酢酸溶液220mlに分割
して加えられた。攪拌は室温で２時間継続され、氷-水
混合物上に注がれ、エーテルで抽出された。有機相は、
NaHCO3飽和溶液で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濃縮さ
れた。蒸留後、結晶する淡黄色液体44.5ｇ(収率87.1％)
が得られた。b.p.0.1 ＝81℃。M.P.＝36〜8℃。 元素分析：Ｃ6Ｈ3Cl2ＦＯ2Ｓ (Ｍ＝229.052) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｆ％ Ｓ％ 計算値 31.46 1.32 30.96 8.29 14.00 実測値 31.51 1.09 31.12 8.29 13.88I.R. (フィルム)：ν(SO2)＝1375cm-1；(SO2)＝1175cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝ 7.1-7.5(2H, m); 7.7-8.1(1H,
m)。
【０２７９】ｂ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロ-２-フル
オルフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペ
ンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 実施例103ｃで調製された化合物３g(10ミリモル)、NaOH
のペレット5.6ｇ(140ミリモル)及び水72mlの混合物が４
時間還流された。40℃に冷却後、実施例105ａで調製さ
れた化合物2.3ｇ(10ミリモル)が加えられ、攪拌が室温
で16時間継続された。実施例105ａで調製された化合物
0.46ｇがさらに加えられ、攪拌が室温で６時間継続され
た。次いで反応混合物はエーテルで洗浄され、塩酸で酸
性にされた。得られた沈殿物は圧搾され、水で洗浄さ
れ、乾燥され、酢酸エチルによるシリカカラム上でのク
ロマトグラフィー、及び酢酸エチル−ヘキサン混合物中
での再結晶によって精製され、白色の固体0.8ｇ(収率1
8.2％)が得られた。M.P.=151〜3℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ23ClＦＮＯ4Ｓ (Ｍ＝439.929) Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｆ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 57.33 5.27 8.06 4.32 3.18 7.29 実測値 57.50 5.16 8.13 4.40 3.21 7.26I.R. (KBr)：ν(NH)＝3310cm-1；(C=O)＝1690cm-1；(S
O2)＝1335cm-1；(SO2)＝1155cm-1。N.M.R. (アセトン d6)：δ＝1.3-1.75(8H, m); 2.7(2H, s);
2.8(2H, d, J=6Hz,CF3COODで一重線に転換される); 3.6
(2H, s); 6.6(1H, t, J=6Hz, CF3COOD交換可能); 7.2(4
H, s); 7.3-8.0(3H, m); 10.5(1H, s 幅広, CF3COODと
交換可能)
【０２８０】実施例１０６ ４-〔〔１-〔〔〔(キノリン-８-イル)スルホニル〕アミ
ノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 実施例103ｃで調製された化合物3.0g(10ミリモル)、NaO
H 4.8g(120ミリモル)、(キノリン-８-イル)スルホニル
クロリドを加えた水21mlから、実施例105ｂにおけるよ
うな操作によって得られた。エタノール-水混合物中で
の３回の再結晶後、黄白色の細い針状体 1.1ｇ(収率25.
0％)が得られた。M.P.>320℃(200℃から分解)。 I.R.(KBr)：ν(NH)＝3250cm-1；(C=O)＝1705cm-1；(S
O2)＝1300cm-1；(SO2)＝1130cm-1。N.M.R. (DMSO d6)：δ＝1.1-1.6(8H, m); 2.4-2.7(4H,
m); 3.45(2H, s);7.0(4H, s); 7.0(1H, m, CF3COODと交
換可能); 7.5-7.9(2H,m); 8.2-8.6(3H,m); 9.05(1H,
m); 11.8(1H, s幅広, CF3COODと交換可能)。
【０２８１】実施例１０７ ４-〔〔１-〔〔〔(４-ブロモフェニル)スルホニル〕ア
ミノ〕メチル〕シクロブチル〕メチル〕ベンゼン酢酸 ａ) Ｎ-〔１-(フェニルメチル)シクロブチル〕メチル〕
アセトアミド 実施例27ｃで調製されたアミン55.8ｇ(318ミリモル)、
塩化アセチル26.2ｇ(333.8ミリモル)を加えたピリジン2
00mlから、実施例103ａにおけるような操作によって得
られた。ヘキサン中での粉砕後、クリーム状の固体59.4
ｇ(収率86.0％)が得られた。M.P.=74〜6℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3310cm-1；(C=O)＝1620cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.5-2.0(9H, m); 2.7(2H, s); 3.2
5(2H, d, J=6Hz,CF3COODで一重線に転換される); 5.4(1
H, m, CF3COODと交換可能);7.2(5H, s)
【０２８２】ｂ) Ｎ-〔〔１-〔(４-アセチルフェニル)
メチル〕シクロブチル〕メチル〕アセトアミド 実施例107ａで調製された化合物59g(271ミリモル)、塩
化アセチル27.5ｇ(350ミリモル)及び塩化アルミニウム1
08g(813ミリモル)を加えたジクロムメタン1000mlから、
実施例103ｂにおけるような操作によって得られた。ト
ルエン中での再結晶後、黄色の固体56.6ｇ(収率79.4％)
が得られた。M.P.=106〜110℃I.R. (KBr)：ν(NH)＝3310cm-1；(C=O)＝1660cm-1；(C=
O)＝1625cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.6-2.1(6H, m); 1.95(3H, s); 2.
55(3H, s); 2.75(2H,s);3.25(2H, d, J=6Hz, CF3COODで
一重線に転換される); 5.7(1H, m, CF3COODと交換可
能); 7.05-7.4(2H, m); 7.7-8.0(2H, m)。
【０２８３】ｃ) メチル-４-〔〔１-〔(Ｎ-アセチルア
ミノ)メチル〕シクロブチル〕メチル〕ベンゼンアセテ
ート 実施例107ｂで調製された化合物55.6ｇ(214ミリモル)、
メタノール101ml、三フッ化ホウ素エーテラート91.1ｇ
(643ミリモル)及び四酢酸鉛113.8ｇ(257ミリモル)を加
えたジクロロメタン1090mlから、実施例５ｅにおけるよ
うな操作によって得られた。蒸留後、結晶する黄色の濃
い液体18.4ｇ(収率29.7％)が得られた。b.p.0.4 =205
℃。M.P.=62〜5℃。I.R. (KBr)：ν(NH)＝3290cm-1；(C=O)＝1720cm-1；(C=
O)＝1620cm-1。N.M.R. (CDCl3)：δ＝1.6-2.1(9H, m); 2.7(2H, s); 3.2
5(2H, d, J=6Hz,CF3COODで一重線に転換される); 3.6(2
H, s); 3.7(3H, s); 5.45(1H, m,CF3COODと交換可能);
7.1(4H, s)。
【０２８４】ｄ) ４-〔〔１-(アミノメチル)シクロブチ
ル〕メチル〕ベンゼン酢酸 実施例107ｃで調製された化合物4.9ｇ(16.9ミリモル)及
びNaOH４ｇ(100ミリモル)を溶かした水35.5 mlから、実
施例103ｄにおけるような操作によって得られた。他の
精製なしに使用される白色の固体 3.3ｇ(収率84.6％)が
得られた。M.P.＞255℃。N.M.R. (DMSO d6＋CF3COOD):δ＝1.7-2.1(6H, m); 2.7-
2.95(4H, m);3.5(2H, s); 7.2(4H, s)。
【０２８５】ｅ) ４-〔〔１-〔〔〔(４-ブロモフェニ
ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロブチル〕メチ
ル〕ベンゼン酢酸 実施例107で調製された化合物3.3ｇ(14ミリモル)及び炭
酸カリウム3.9ｇ(28ミリモル)を溶かした水400mlの混合
物に、４-ブロムベンゼンスルホニルクロリド3.8ｇ(14.
9ミリモル)が加えられた。反応混合物はその後１時間還
流された。冷却、エーテルでの洗浄、希HClでpH１への
酸性化の後、酢酸エチル中での再結晶によって精製され
た沈殿物が得られ、白色の固体3.3ｇ(収率52.4％)を与
えた。M.P.=180〜2℃。 元素分析：Ｃ20Ｈ22BrＮＯ4Ｓ (Ｍ＝452.363) Ｃ％ Ｈ％ Br％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 53.10 4.90 17.66 3.10 7.07 実測値 53.09 5.01 17.61 3.11 7.19I.R. (KBr)：ν(NH)＝3240cm-1；(C=O)＝1710cm-1；(S
O2)＝1315cm-1；(SO 2 )＝1155cm-1。N.M.R (アセトン d6)；δ＝1.55-2.15(6H, m); 2.8(2H, s);
2.9(2H, d, J=6Hz,CF3COODで一重線に転換される); 3.6
(2H, s); 6.45(1H, t, J=6Hz, CF3COODと交換可能); 7.
2(4H, s); 7.8(4H, s); 10.9(1H, s幅広, CF3COODと交
換可能)。
【０２８６】実施例１０８ 生物学的活性 実施例１〜107の生成物をモルモットの血小板凝集及び
ラットの大動脈収縮について前述のように試験した。得
られた結果を、表IVａ〜IVｃに示す。
【０２８７】
【０２８８】
【０２８９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/35 Ａ６１Ｋ 31/35 31/415 31/415 31/47 31/47 31/66 31/66 31/665 31/665 31/675 31/675 Ｃ０７Ｃ 215/38 Ｃ０７Ｃ 215/38 217/52 217/52 229/34 229/34 255/46 255/46 303/36 303/36 303/38 303/38 311/19 311/19 311/20 311/20 Ｃ０７Ｄ 203/26 Ｃ０７Ｄ 203/26 205/04 205/04 233/84 233/84 307/14 307/14 309/04 309/04 // Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/08 9/08 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/08 11/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 シヤベルナツク・ジレー フランス国．69350・ラ・ムラテイエル. レシダンス・ル・ヴエル・ガラン．シユ マン・ド・ラ・バステロ．４ア (72)発明者 コロンジユ・フランソワ フランス国．01700・ベイノスト・ミリ ベル．シユマン・ド・アラジユ．ル・グ ラン・シヤンプ（番地その他表示なし) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 311/17 - 311/20 A61K 31/18 - 31/675 C07C 215/38 C07C 217/52 C07C 229/34 C07C 255/46 C07C 303/36 - 303/38 C07D 203/26 C07D 205/04 C07D 233/84 C07D 307/14 C07D 309/04 A61P 7/02 A61P 9/08 A61P 9/10 A61P 11/08 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式： 〔式中、Ｒ1 は置換されていてもよいアリール基又は複
    素環式基を表し；Ｒ2 及びＲ3 は相異なるものであっ
    て、その一方は置換基Ｗを表し、他方は水素原子、ハロ
    ゲン原子、トリフルオロメチル基、アルキル基、シクロ
    アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキル
    スルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシル基、チ
    オアシル基、ヒドロキシル基、置換又は非置換アミノ
    基、ニトロ基、シアノ基、アジド基又はアリール基を表
    し；前記のＷは -Z-Ar-(CH2)q-A基（式中、Ａは-CO2H基
    又は加水分解して-CO2H基になり得る基、-SO3H基、-PO3
    H2基、複素環式基、アシル基、オキソアルキルカルボキ
    シル基又はヒドロキシル基であり、ｑは０、１、２、３
    又は４であり、Arはフェニル基であり、Ｚは酸素原子、
    -CH2-基又は結合手である）を表し；Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6
    及びＲ7 は同一であるか又は異なり、置換基Ｗを除く前
    記のＲ2 及びＲ3 と同一の意義を有し；Ｙは基-(CH2)m-
    （但し、ｍは０、１、２、３又は４である）、-C(CH3)2
    - 、 -CH2-CO-CH2- 又は-CH2-O-CH2- を表し；ｎは０又は１
    である〕で表される置換スルホンアミド、その生理学的
    に許容される塩、錯体、エステル及びアミド。
  2. 【請求項２】 Ｒ3 が置換基Ｗを表し、Ｒ2 が水素原
    子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、アルキル
    基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ
    基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、
    アシル基、チオアシル基、ヒドロキシル基、置換又は非
    置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基又はアリ
    ール基を表すものである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が置換基Ｗを表し、Ｒ3が水素原子、
    ハロゲン原子、トリフ ルオロメチル基、アルキル基、シ
    クロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アル
    キルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシル
    基、チオアシル基、ヒドロキシル基、置換又は非置換ア
    ミノ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基又はアリール基
    を表すものである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3 が置換基Ｗを表し、Ｚが酸素原子で
    ある請求項１記載化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3 が置換基Ｗを表し、Ｚが結合手であ
    る請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロフ
    ェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチ
    ル〕ベンゼン酢酸、トランス-４-〔〔２-〔〔(４-クロ
    ロフェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロヘキシル〕メ
    チル〕ベンゼン酢酸、シス-４-〔〔２-〔〔(４-クロロ
    フェニル)スルホニル〕アミノ〕シクロペンチル〕メチ
    ル〕ベンゼン酢酸からなる群の中から選ばれるものであ
    る請求項１又は２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ４-〔２-〔〔(４-クロロフェニル)スル
    ホニル〕アミノ〕シクロペンチルオキシ〕ベンゼン酢酸
    である請求項１、２及び４のいずれか１項に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)
    スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メチ
    ル〕ベンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-メチルフェニ
    ル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕メ
    チル〕ベンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-ブロモフェ
    ニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕
    メチル〕ベンゼン酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロ-
    ２-フルオロフェニル)スルホニル〕アミノ〕メチル〕シ
    クロペンチル〕メチル〕ベンゼン酢酸、 ４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕ア
    ミノ〕メチル〕シクロプロピル〕メチル〕ベンゼン酢
    酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
    ル〕アミノ〕メチル〕シクロブチル〕メチル〕ベンゼン
    酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-ブロモフェニル)スルホニ
    ル〕アミノ〕メチル〕シクロブチル〕メチル〕ベンゼン
    酢酸、４-〔〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
    ル〕アミノ〕メチル〕-３，３-ジメチルシクロブチル〕
    メチル〕ベンゼン酢酸からなる群の中から選ばれるもの
    である請求項１又は３に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)ス
    ルホニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕ベンゼン
    酢酸、４-〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニ
    ル〕アミノ〕メチル〕シクロブチル〕ベンゼン酢酸、４
    -〔１-〔〔〔(４-クロロフェニル)スルホニル〕アミ
    ノ〕メチル〕シクロプロピル〕ベンゼン酢酸からなる群
    の中から選ばれるものである請求項１、３及び５のいず
    れか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 有効成分として有効量の請求項１〜９
    のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種を、薬
    学的に許容される担体と組合せて含有してなるトロンボ
    キサンＡ 2 受容体拮抗薬。
  11. 【請求項１１】 次の式： (式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｙ及びｎは請
    求項１記載の意味を有する)で表されるアミンを、式Ｒ1
    ＳＯ2Cl（式中、Ｒ 1 は請求項１記載の意味を有する）で
    表されるスルホニルクロリドと反応させることを特徴と
    する請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の製造
    方法。
  12. 【請求項１２】 次の式： （式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 及びＹは請求項
    １記載の意味を有する）で表されるアジリジンを、式Ｒ
    3−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ3 は請求項
    １記載の置換基Ｗを表し、Ｗ中の置換基Ｚは-CH2-基又
    は結合手である）で表されるハロゲン化合物の有機金属
    誘導体と反応させることを特徴とする請求項１、２及び
    ６のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の化合物を製造するため
    の中間体化合物であって、次の式： 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 及びＹは請求項
    １記載の意味を有する；但し、Ｒ 2 が置換基Ｗを表す場
    合には、Ｗは基 -Z-Ar-CO-CH 3 、 -Z-Ar-(CH 2 )q-CO-O-P´又は-Z-Ar-(CH 2 )q-O-Pを表す
    （但し、前記のＺ、Ar及びｑは請求項１記載の意味を有
    し、Ｐ´はカルボン酸官能基の保護基を表し、Ｐは水素
    原子又は不安定な保護基を表す） 〕で示される中間体化
    合物。
  14. 【請求項１４】 次の式： ｛式中、Ｒ1 は置換されていてもよいフェニル基であっ
    て、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオ
    ロメトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、
    ニトロ基、(Ｃ1〜Ｃ7)アルカノイルアミド基、フェニル
    基、(Ｃ1〜Ｃ7)アルキル基、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル
    基、(Ｃ1〜Ｃ7)アルコキシ基、(Ｃ1〜Ｃ7)アルキルチオ
    基、(Ｃ1〜Ｃ7)アルキルスルフィニル基、(Ｃ1〜Ｃ7)ア
    ルキルスルホニル基又は(Ｃ1〜Ｃ7)アルカノイル基の１
    個又はそれ以上で置換されていてもよいフェニル基を表
    すか；あるいはＲ1 はジ(Ｃ1〜Ｃ7)アルキルアミノ基で
    置換されていてもよいナフチル基、(Ｃ1〜Ｃ7)アルキル
    基で置換されていてもよいキノリル基、フリル基、ハロ
    ゲン原子で置換されていてもよいチエニル基、又はイミ
    ダゾリル基を表し；Ｒ2 及びＲ3 は相異なり、その一方
    は置換基Ｗを表し、他方は水素原子又は(Ｃ1〜Ｃ7)アル
    キル基を表し；前記のＷは-Z-Ar-(CH2)q-A基〔式中、Ａ
    は基-CO2R（但し、Ｒは水素原子、アルカリ金属又は(Ｃ
    1〜Ｃ7)アルキル基である）、-SO3H、-PO3H2、オキシ
    (Ｃ1〜Ｃ7)アルキルカルボキシル基、4,5-ジヒドロ-3-
    オキソ-2H-ピリダジン-6-イル基、モルホリニルオキシ
    基、カルボキシ(Ｃ1〜Ｃ7)アルキル基でN-置換されてい
    てもよいカルバモイル基、(Ｃ1〜Ｃ7)ジアルキルアミノ
    -(Ｃ1〜Ｃ7)アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル
    基、テトラゾリル基、テトラヒドロピラニルオキシ基又
    は(Ｃ1〜Ｃ7)アルカノイル基であり、ｑは０、１、２、
    ３又は４であり、Arはフェニル基であり、Ｚは酸素原
    子、-CH2-基又は結合手である〕を表し；Ｒ4 、Ｒ5 及
    びＲ6 は水素原子又は(Ｃ1〜Ｃ7)アルキル基を表し；Ｙ
    は基 -(CH2)s-B-(CH2)t- 〔但し、Ｂは酸素原子、結合
    手、-C(CH3)2-基又はカルボニル基を表し、ｓ及びｔは
    ０、１又は２である〕を表し；ｎは０又は１である｝で
    表される置換スルホンアミド、その生理学的に許容され
    る塩、錯体、エステル及びアミド。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の化合物を製造するため
    の中間体化合物であって、次の式： 〔式中、Ｒ 2 は請求項１記載の置換基Ｗを表し、Ｒ 3 、
    Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 及びＹは請求項１記載の意味を有し、
    Ｗは基 -Z-Ar-CO-CH 3 、-Z-Ar-(CH 2 )q-CO-O-P´又は-Z-
    Ar-(CH 2 )q-O-Pを表す（但し、前記のＺ、Ar及びｑは請
    求項１記載の意味を有し、Ｐ´はカルボン酸官能基の保
    護基を表し、Ｐは水素原子又は不安定な保護基を表
    す）〕で示される中間体化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の化合物を製造するため
    の中間体化合物であって、次の式： 〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｙ 及び ｎは
    請求項１記載の意味を有し、Ｒ2 又はＲ3 の一方は置換
    基Ｗを表し、Ｗは基 -Z-Ar-CO-CH3 、 -Z-Ar-(CH2)q-CO-O-P´又は-Z-Ar-(CH2)q-O-Pを表す
    （但し、前記のＺ、Ar及びｑは請求項１記載の意味を有
    し、Ｐ´はカルボン酸官能基の保護基を表し、Ｐは水素
    原子又は不安定な保護基を表す）〕で示される中間体化
    合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜９のいずれか１項に記載の
    化合物を製造するための中間体化合物であって、次の
    式： ｛式中、Ｒ 2 及びＲ 3 は相異なるものであって、その一
    方は置換基Ｗを表し、他方は水素原子又は(Ｃ 1 〜Ｃ 7 )ア
    ルキル基を表し、前記のＷは次の式： 〔式中、Ｚは-CH 2 -基又は結合手であり、ｑは１又は２
    であり、Ａは-CO 2 H基、(Ｃ 1 〜Ｃ 7 )アルコキシカルボニ
    ル基、ヒドロキシル基又はテトラヒドロピラニルオキシ
    基である〕で表される基を表し；Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 は水
    素原子又は(Ｃ 1 〜Ｃ 7 )アルキル基を表し；Ｙは基 -(C
    H 2 ) 3 - 、-(CH 2 ) ２ - 、-CH 2 - 、 -CH 2 -CO-CH 2 - 、-C(CH 3 ) 2 - 又は結合手を表し；ｎは０
    又は１をである}で示される中間体化合物。
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