JP3337689B2 - １５−置換４−アザステロイド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明はアイソザイム５α−レダクターゼ１の阻害に
依存する作用機序を有する療法において、治療剤として
一般に薬理的に有用な新規化合物、新規組成物、その使
用方法及びその製造方法を提供する。

発明の背景 尋常性痙瘡、脂漏症、女性多毛症、女性及び男性の部
分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛症並びに良性前立腺過
形成のようなある種の望ましくない肉体的徴候は、代謝
系におけるテストステロン（Ｔ）又は類似の男性ホルモ
ンの過剰蓄積に起因するアンドロゲン過剰刺激の結果と
して生じる。アンドロゲン過剰症の望ましくない結果を
阻止するべく化学療法剤を提供する試みの結果、まず数
種のステロイド系抗アンドロゲンが発見されたが、それ
自体望ましくないホルモン活性を有していた。例えばエ
ステロゲンはアンドロゲンの作用を妨害するだけでな
く、女性化作用も有する。例えば4'−ニトロ−3'−トリ
フルオロメチルイソブチルアニリドのような非ステロイ
ド系抗アンドロゲンも開発された。Neriら,Endocrinol.
1972,91（２）参照。しかしながら、これらの製品はホ
ルモン作用がないにも拘わらず、レセプター部位を天然
アンドロゲンと競合するので、男性受容者又は女性受容
者の男性胎児を女性化させる傾向及び／又は試験の過剰
刺激をもたらすフィードバック作用を生じる傾向があ
る。

ある種のターゲット器官（例えば前立腺）におけるア
ンドロゲン活性の主要メディエーターは５α−ジヒドロ
テストステロン（DHT）であり、この物質はテストステ
ロン−５α−レダクターゼ（単に５α−レダクターゼと
も呼称する）の作用によりターゲット器官に局所的に形
成される。５α−レダクターゼの阻害剤はこれらの器官
でアンドロゲン過剰刺激の症状を予防又は軽減するよう
に機能する。特に本願出願人名義の1983年３月22日発行
米国特許第4,377,584号及び1988年７月26日発行同第4,7
60,071号を参照されたい。皮膚組織、特に頭皮組織と相
互作用する第２の５α−レダクターゼアイソザイムが存
在することも知られている。例えばG.Harrisら,Proc.Na
tl.Acad.Sci.USA,Vol.89,pp.10787−10791（Nov.1992）
を参照されたい。主に皮膚組織で相互作用するアイソザ
イムは５α−レダクターゼ１（又は５α−レダクターゼ
タイプ１）と慣用的に呼称され、主に前立腺組織の内側
で相互作用するアイソザイムは５α−レダクターゼ２
（又は５α−レダクターゼタイプ２）と呼称される。

例えば良性前立腺過形成（BPH）のようなアンドロゲ
ン過剰症の治療には、ジヒドロテストステロン産生を著
しく阻害するように２種のアイソザイム１及び２の双方
に対して活性な単一薬剤を入手できることが望ましい。
皮膚及び頭皮の疾患（例えば尋常性痙瘡、男性の部分禿
頭症及び女性多毛症）の治療に使用するためには、頭皮
に関連するアイソザイム５α−レダクターゼ１を阻害す
るのに高度に選択的な単一薬剤を入手できることも望ま
しい。更に、選択的５α−レダクターゼ１阻害剤は、BP
H等のアンドロゲン過剰症の治療及び／又は前立腺癌の
予防及び治療、並びに尋常性痙瘡、脂漏症、女性多毛症
及びアンドロゲン脱毛症等の皮膚及び頭皮関連疾患の治
療でフィナステライド（PROSCAR（登録商標））等の５
α−レダクターゼ２と併用することができる。あるい
は、２種のアイソザイムを阻害することが可能な単一薬
剤をこのようなアンドロゲン過剰症の治療に使用するこ
ともできる。更に、本発明の５α−レダクターゼ１阻害
剤はアンドロゲン脱毛症の治療のためにミノキシジル等
のカリウムチャネルオープナーと併用することもでき
る。従って、本発明の目的は５α−レダクターゼアイソ
ザイム１の阻害に十分な活性を有する化合物を提供する
ことである。

発明の要約 本発明の化合物は、５α−レダクターゼタイプ１の阻
害剤であり、一般構造式： ［式中、 点線ａ、ｂ及びｃは各々独立して単結合又は二重結合を
表し、但しｂとｃは同時に二重結合を表すことができ
ず； R¹は水素及びC_1-10アルキルからなる群から選択され； R²は水素及びC_1-10アルキルからなる群から選択され； R³はC_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_1-10アルコキ
シル、シアノ、ヒドロキシル及びトリ（フェニルチオ）
−C_1-6アルキルからなる群から選択され； R⁴はケト、スピロジオキソラン及びオキシミノからなる
群から選択される１の置換基であるか又は、水素及びR⁵
からなる２の置換基であり； R⁵は水素、ヒドロキシル、Alk−R⁶、Alk−Ｘ−Alk−
R⁶、Het及び置換されないか又は一もしくは二置換され
たフェニルからなる群から選択され、前記置換基はハロ
ゲン（−Ｆ、−Cl、−Br又は−Ｉ）、C_1-6アルキル及び
C_1-6アルコキシルから選択され； R⁶は水素、ヒドロキシル、−CO−R⁷、−COO−R⁷、−CO
−NH−R⁷、−NH−CO−R⁷及びフェニルからなる群から選
択され； R⁷は水素、C_1-6アルキル、ピリジル及び置換されないか
又は一もしくは二置換されたフェニルからなる群から選
択され、前記置換基はハロゲン、C_1-5アルコキシル、C
_1-5アルキルカルボニル、C_1-5アルコキシカルボニル及
びC_1-5アルキルアミノカルボニルからなる群から選択さ
れ； ＸはＯ又はNHであり； AlkはC_0-10アルキル又はC_2-10アルケニルであり、但し
Ｃが０であるときにはAlk部分は存在せず； Hetはピリジル、チオフェン、モルホリニル及びチアゾ
ールからなる群から選択される］ を有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくエ
ステルである。

本発明の１態様によると一般式： ［式中、 点線ａは単結合又は二重結合を表し； R¹は水素及びC_1-10アルキルからなる群から選択され； R²は水素及びC_1-10アルキルからなる群から選択され； R³はC_1-10アルコキシル、C_1-10アルキル及びシアノから
なる群から選択され； R⁴はC_2-10アルケニルオキシル、C_1-10アルコキシル、C
_1-10アルキル、C_1-10アルキルアミノカルボニルオキ
シ、C_1-10アルキルカルボニルオキシ、カルボニル、ヒ
ドロキシル及び−NHR⁵からなる群から選択され； R⁵は水素及びC_1-10アルキルカルボニルからなる群から
選択される］ の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステ
ルが提供される。

本発明の範囲内の化合物の特定例を以下に挙げるが、
本発明の化合物は以下の例に限定されるものでははい。

4,15β−ジメチル−17β−プロピルオキシ−４−アザ−
５α−アンドロスタン−３−オン； 15β−エチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−ア
ンドロスタン−３−オン； ４−メチル−15β−メトキシ−17β−ヒドロキシ−４−
アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； ４−メチル−15β−シアノ−17β−ヒドロキシ−４−ア
ザ−５α−アンドロスタン−３−オン； 15β−エチル−17−ケト−４−アザ−５α−アンドロス
タン−３−オン； ４−メチル−15β−メトキシ−17β−アリルオキシ−４
−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； 4,15β−ジメチル−17β−アミノ−４−アザ−５α−ア
ンドロスタン−３−オン； 4,15β−ジメチル−21−イソペンチル−４−アザ−５α
−プレグナン−３−オン； 4,15β−ジメチル−17β−（2,2−ジメチルプロパノイ
ルアミノ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オ
ン； 4,15β−ジメチル−17β−（４−メチル−ｎ−ペンタノ
イルアミノ）−４−アザ−５α−アンドロスタン； ４−メチル−15β−メトキシ−17β−ｎ−プロピルオキ
シ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； 4,15β−ジメチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−５α
−アンドロスタン−３−オン； 4,15β−ジメチル−17β−（第３ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オ
ン； ４−メチル−15β−エチル−４−アザ−５α−アンドロ
スタン−3,17−ジオン； 4,15β,17β−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロ
スタン−３−オン； 4,15β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−
3,17−ジオン； ４−メチル−15β−エチル−17β−ヒドロキシ−４−ア
ザ−５α−アンドロスタン−３−オン； ４−メチル−15α−イソプロピル−４−アザ−５α−ア
ンドロスタン−3,17−ジオン； ４−メチル−15β−イソプロピル−４−アザ−５α−ア
ンドロスタン−3,17−ジオン； ４−アザ−15β−エチル−17β−ｎ−プロピルオキシ−
５α−アンドロスタン−３−オン； ４−アザ−15β−メチル−17β−ヒドロキシ−５α−ア
ンドロスト−１−エン−３−オン； 4,15β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−
３−オン； ４−アザ−15β−メチル−17β−ヒドロキシ−５α−ア
ンドロスタン−３−オン； ４−メチル−15β−メトキシ−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−3,17−ジオン； 4,15β−ジメチル−17β−（2,2−ジメチルプロパノイ
ルオキシ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オ
ン； ４−アザ−15β−メチル−５α−アンドロスタン−3,17
−ジオン； ４−メチル−15β−シアノ−４−アザ−５α−アンドロ
スタン−3,17−ジオン； 4,7β,15−トリメチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−
５α−アンドロスタン−３−オン； 4,7β,15−トリメチル−17β−アリルオキシ−４−アザ
−５α−アンドロスタン−３−オン； 4,7β,15−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロスタ
ン−3,17−ジオン； ４−アザ−15β−メチル−17β−ヒドロキシ−５α−ア
ンドロスタン−３−オン；及び ４−アザ−15β−エチル−５α−アンドロスタン−3,17
−ジオン。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は５α−レダクターゼを阻害するた
め、特に５α−レダクターゼタイプ１アイソザイムを阻
害するために有用である。５α−レダクターゼタイプ１
の阻害以外に、本発明の化合物のある種のものは５α−
レダクターゼタイプ２アイソザイムも阻害する。５α−
レダクターゼタイプ１及び２はいずれもテストステロン
を５α−ジヒドロテストステロンに変換するので、本発
明の化合物は良性前立腺過形成、痙瘡、女性多毛症、男
性の部分禿頭症、アンドロゲン脱毛症等のアンドロゲン
過剰症の治療；前立腺癌の予防及び治療；並びに前立腺
炎の治療において有用である。

「医薬的に許容可能な塩」なる用語に含まれる塩は、
遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることによ
り一般に製造される本発明の化合物の非毒性塩を意味す
る。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼
酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、樟脳スルホン酸
塩、炭酸塩、塩化物、グラブラン酸塩、クエン酸塩、、
二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸
塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプトン酸塩、グル
コン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸
塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素
酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イ
ソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル
酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ム
チン酸塩、ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、ナプ
シル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン
酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リ
ン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル
酸塩、ステアリン酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、硫
酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル
酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。

「治療的に有効な量」なる用語は、治療する疾病の症
状を含めて研究者又は内科医が要求する組織、器官系、
動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬剤
の量を意味する。「哺乳動物」なる用語は当然のことな
がらヒトを含む。

「アルキル」なる用語は合計炭素原子数１〜10、又は
この範囲内の任意数の直鎖又は分枝鎖アルカンを意味す
る。

「アルケニル」なる用語は鎖上の任意位置に１以上の
不飽和度を有しており、合計炭素原子数２〜10、又はこ
の範囲内の任意数の直鎖又は分枝鎖アルケンを意味す
る。

「アルキル」又は「アルケニル」又はその一部を置換
基名に含む場合（例えばアラルコキシアリールオキシ）
には「アルキル」及び「アルケニル」に関する上記限定
を含むものと理解されたい。炭素原子の指定数（例えば
C_1-10）はアルキルもしくはアルケニル部分中の炭素原
子数又はアルキルもしくはアルケニルをその一部として
含むより大きい置換基のアルキルもしくはアルケニル部
分を独立して意味する。

「アルキルアミノカルボニルオキシ」及び「アルキル
カルバミン」なる用語は同一の意味であり、本明細書中
では区別しないで使用する。

本発明の目的は、式Ｉの新規化合物を単独又は別の５
α−レダクターゼ阻害剤及び／又はカリウムチャネルオ
ープナーと共に経口、全身、非経口又は局所投与するこ
とにより、男性の部分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛
症、尋常性痙瘡、脂漏症及び女性多毛症のアンドロゲン
過剰症状を治療する方法を提供することである。特に、
５α−レダクターゼ阻害剤はフィナステライド等の５α
−レダクターゼ２阻害剤でもよいし、５α−レダクター
ゼタイプ１及びタイプ２の二元阻害剤でもよい。「アン
ドロゲン脱毛症の治療」なる用語は、アンドロゲン脱毛
症の進行阻止及び／又は回復のみならず、毛髪成長の促
進も含む。本発明の目的は更に、式Ｉの新規化合物を単
独又は５α−レダクターゼ２阻害剤及び／又は５α−レ
ダクターゼタイプ１及びタイプ２二元阻害剤と共に経
口、全身又は非経口投与することにより、良性前立腺過
形成、前立腺炎を治療し、前立腺癌を治療及び／又は予
防する方法を提供することである。

更に本発明の目的は、本発明の新規治療法で使用する
のに適した局所、経口、全身及び非経口医薬製剤を提供
することである。上記症状の治療に使用するために本発
明の化合物を活性成分として含有する組成物は全身投与
用慣用ベヒクル中の種々の治療剤形で投与することがで
きる。例えば、本発明の化合物は錠剤、カプセル（各々
時限放出及び徐放製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒剤、
エリキシル剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、シロップ及び
エマルジョン等の経口剤形で投与してもよいし、注射に
より投与してもよい。また、静脈内（ボーラス及び注入
の両者を含む）、腹腔内、皮下、閉塞を伴うか又は伴わ
ない局所、又は筋肉内剤形で投与することもでき、この
ような剤形はいずれも医薬分野の当業者に周知である。
有効且つ非毒性量の所望の化合物を抗アンドロゲン剤と
して使用することができる。

本発明の化合物を使用する投与計画は、患者のタイ
プ、人種、年齢、体重、性別及び健康状態；治療すべき
症状の重篤度；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに
使用する特定化合物又はその塩を含む種々の因子に従っ
て選択される。通常の知識を有する医師又は獣医師であ
れば、症状の進行を予防、阻止又は抑制するために必要
な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができよ
う。

適応症に使用する場合の本発明の経口用量は約0.05〜
1000mg/日である。本発明の組成物は好ましくは0.05、
0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0及び50.0m
gの活性成分を含有する錠剤形態で提供される。本発明
の化合物の血漿中有効濃度は0.002mg〜50mg/kg体重／日
である。有利には、本発明の化合物は１日１回投与して
もよいし、１日の合計用量を１日に２、３又は４回に分
けて投与してもよい。更に、本発明の化合物は適切な鼻
内ベヒクルの局所使用により鼻内形態で投与してもよい
し、当業者に周知の経皮スキンパッチ形態を使用して経
皮経路で投与してもよい。経皮送達システム形態で投与
するためには、当然のことながら投与期間を通して中断
せずに連続して投与することになる。

男性の部分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛症、尋常性
痙瘡、脂漏症及び女性多毛症の治療には、局所投与に適
した医薬的に許容可能なキャリヤーと共に活性化合物を
含有する医薬組成物として本発明の化合物を投与する。
局所医薬組成物は皮膚塗布に適した例えば溶液、クリー
ム、軟膏、ジェル、ローション、シャンプー又はエアゾ
ール製剤の形態であり得る。本発明の化合物を含有する
これらの局所医薬組成物は通常、医薬的に許容可能なベ
ヒクルと混合した約0.001〜15重量％の活性化合物を含
有する。

尋常性痙瘡、男性の部分禿頭症を含むアンドロゲン脱
毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺過形成、前立腺
炎の治療並びに前立腺癌の予防及び／又は治療には、単
一経口、全身又は非経口医薬製剤中で本発明の化合物を
治療的に有効な量の５α−レダクターゼ２阻害剤（例え
ばフィナステライド等）又は５α−レダクターゼ１阻害
剤（例えば4,7β−ジメチル−４−アザ−５α−コレス
タン−３−オン）と併用することができる。あるいは、
式Ｉの化合物と５α−レダクターゼ１又は２阻害剤を別
個の経口、全身又は非経口製剤として投与する併用療法
を利用してもよい。また、尋常性痙瘡、男性の部分禿頭
症を含むアンドロゲン脱毛症、脂漏症及び女性多毛症の
皮膚及び頭皮関連疾患には本発明の化合物と５α−レダ
クターゼ１又は２阻害剤を局所投与用に製剤化すること
ができる。例えば、式Ｉの化合物とフィナステライドを
単一経口又は局所製剤として投与してもよいし、各活性
剤を別個製剤として投与してもよく、例えば夫々別個経
口製剤として投与してもよいし、フィナステライドの経
口製剤を式Ｉの化合物の局所製剤と併用してもよい。例
えば米国特許第4,377,584号及び同4,760,071号には５α
−レダクターゼ阻害剤の投与及び製剤が記載されてい
る。

男性の部分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛症の治療に
は、本発明の化合物と治療的に有効な量のカリウムチャ
ネルオープナー、例えばミノキシジル、クロマカリン、
ピナシジル、並びにＳ−トリアジン、チアン−１−オキ
シド、ベンゾピラン及びピリジノピラン誘導体から選択
される化合物又は医薬的に許容可能なその塩と併用する
ことができる。単一局所製剤として活性剤を投与しても
よいし、各活性剤を別個製剤として投与してもよく、例
えば夫々別個局所製剤として投与してもよいし、式Ｉの
化合物の経口製剤を例えばミノキシジルの局所製剤と併
用してもよい。カルシウムチャネルオープナーの投与及
び製剤については例えば米国特許第4,596,812号及び同
4,139,619号並びに1992年２月20日付け国際特許公開第W
O92/02225号を参照されたい。

更に、尋常性痙瘡及び／又はアンドロゲン脱毛症の治
療には、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を治療的に有
効な量のレチノイン酸又はその誘導体、例えばそのエス
テル又はアミド誘導体（例えばトレチノイン又はイソト
レチノイン）と併用投与することにより併用療法を使用
することができる。

１種以上の活性剤を別個製剤に配合する併用治療で
は、活性剤を同時投与してもよいし、時間をずらせて各
々別々に投与してもよい。

本発明の方法において、本明細書に詳述する化合物は
活性成分を形成することができ、経口錠剤、カプセル、
エリキシル剤、シロップ等の所期投与形態に関して適切
に選択し且つ慣用医薬プラクティスに合致する適切な医
薬希釈剤、賦形剤又はキャリヤー（本明細書中では「キ
ャリヤー」材料と総称する）と混合して投与するのが一
般的である。

例えば錠剤又はカプセルの形態で経口投与するには、
活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水等の医薬
的に許可可能な非毒性経口不活性キャリヤーと組合わせ
る。更に、所望又は必要に応じて適切なバインダー、滑
剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に配合することができ
る。適切なバインダーの非限定的な例としては澱粉、ゼ
ラチン、天然糖類（例えばグルコース又はβ−ラクトー
ス）、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム（例えば
アラビアゴム、トラガカントゴム）、アルギン酸ナトリ
ウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリ
コール、ろう等が挙げられる。これらの剤形で使用する
滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナ
トリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を挙げること
ができる。崩壊剤の非限定的な例としては澱粉、メチル
セルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が
挙げられる。

液体剤型は合成及び天然ゴム（例えばトラガカントゴ
ム、アラビアゴム）、メチルセルロース等のような適切
な香味入り懸濁剤又は分散剤中で形成される。使用可能
な他の分散剤としてはグリセリン等が挙げられる。非経
口投与には、無菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈投与
が望ましい場合には、一般に適切な保存剤を含有する等
張調製物を使用する。

活性薬剤成分を含有する局所製剤を当業者に周知の種
々のキャリヤー材料（例えばアルコール、アロエゲル、
アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ精油、鉱
油、PPG2プロピオン酸ミリスチル等）と混合し、アルコ
ール溶液、局所クレンザー、クレンジングクリーム、ス
キンジェル、スキンローション、及びクリーム又はジェ
ル製剤としてのシャンプーを形成することができる。例
えばヨーロッパ特許第0285382号を参照されたい。

本発明の化合物は小さい単ラメラ小胞体、大きい単ラ
メラ小胞体及び多重ラメラ小胞体等のリポソーム送達シ
ステム形態で投与することもできる。リポソームは種々
のリン脂質（例えばコレステロール、ステアリルアミン
又はホスファチジルコリン）から形成することができ
る。

本発明の化合物は化合物分子を結合した個々のキャリ
ヤーとしてモノクローナル抗体を使用することにより送
達することもできる。本発明の化合物をターゲット可能
な薬剤キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合しても
よい。このようなポリマーとしては、パルミトイル残基
で置換したポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、
ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、
ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又は
ポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができ
る。更に、本発明の化合物は薬剤の制御放出に有用な生
分解性ポリマー類、例えばポリ酢酸、ポリε−カプロラ
クトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポ
リアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリ
レート及びヒドロジェルの架橋又は両親媒性ブロックコ
ポリマーと結合してもよい。

本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及
び慣用合成手順を使用して下記反応図式及び実施例又は
その変形に従って容易に製造することができる。これら
の反応では当業者にそれ自体公知の変形を使用すること
もできるが、このような変形については詳述しない。

本発明の最適化合物はこれらの実施例に具体的に記載
する化合物の任意のもの又は全部である。しかしなが
ら、これらの化合物は本発明とみなされる唯一の類を形
成すると理解されるべきではなく、化合物又はその部分
の任意の組み合わせ自体が類を形成する。以下の実施例
は本発明の化合物に製造を更に詳細に説明するものであ
る。以下の製造手順の条件及び方法の公知変形を使用し
てこれらの化合物を製造できることは当業者に容易に理
解されよう。全温度は特に指定しない限り、摂氏であ
る。

反応図式４の条件 a:CuBr₂、エチレングリコール、ジオキサン、80℃、３
時間。

b:KO^tBu、DMSO、50℃、２時間。

c:TsOH、アセトン、H₂O、25℃、４時間。

d:CuI、MeLi、エーテル、THF、０℃、３時間。

e:EtBu、Li、CuCN、THF、−40℃、３時間。

f:CuBr、Me₂S、ⁱPrMgCl、THF、−78℃、６時間。

g:NaBH₄、EtOH、０℃、４時間。

h:ヘキサメチルジシラザン、BuLi、PhNTf₂、THF、０〜2
5℃、２時間。

i:^tブチルイソシアネート、DBU、CH₂Cl₂、25℃、７日
間。

j:トリメチルアチセルクロリド、ピリジン、DMAP、CH₂C
l₂、25℃、24時間。

k:H₂、PtO₂、EtOAc、25℃、16時間。

反応図式５、６及び７の条件 l:CuI、MeLi、PhNTf₂、THF、０〜25℃、16時間。

m:H₂、PtO₂、EtOAc、25℃、16時間。

n:5−メチルヘキシン、（Ph₃P）₂Pd（OAc）_２、CuI、（
ⁱPr）₂NH、DMF、25℃、16時間。

o:メチルアクリレート、（Ph₃P）₂Pd（OAc）_２、KOAc、
DMF、60℃、12時間。

p:H₂、PtO₂、EtOAc、MeOH、25℃、16時間。

q:KCN、THF、60℃、３時間。

r:NaBH₄、EtOH、０℃、４時間。

反応図式８及び９の反応条件 s:NaOMe、MeOH、25℃、１時間。

t:NaBH₄、EtOH、０℃、４時間。

u:KH、臭化アリル、DMF、０℃、１時間。

v:H₂、10％炭素担持Pd、MeOH、25℃。

w:塩化トリメチルアセチル、ピリジン、CH₂Cl₂、25℃、
６時間。

x:4−メチル吉草酸、１−ヒドロベンゾトリアゾール水
和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩、THF、、25℃、16時間。

y:NH₂OH・HCl、NaOAc、EtOH、80℃、６時間。

z:H₂、PtO₂、EtOH、25℃。

実施例１ ３β−アセトキシ−17−エチレンジオキシアンドロスト
−５−エン（１） ｐ−トルエンスルホン酸（1.0g,5.2mmol）と、本明細
書に引例として組み入れるD.Liu.ら,J.Chem.Soc.,Perki
n Trans.I,p.2161（1988）で説明されている通りにして
得た３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−17−オ
ン（ジデヒドロエピアンドロステロンアセテート）（50
g,151.4mmol）と、エチレングリコール（18.6ml,520mmo
l）と、トリエチルオルトホルメート（72ml,428mmol）
とを、90℃において共に撹拌し、無水条件下で還流させ
た。１時間後に、溶媒をゆっくりと蒸去し、この蒸留
を、混合物の温度が、110℃に達するまで続けた。高温
の混合物を、ピリジン（8ml）を含む熱メタノール（285
ml）中に慎重に注入した。水（72ml）を加え、溶液をゆ
っくりと室温に冷やした。結晶を濾別し、乾燥させ、標
題のアセタール（52.3g,92％）を得た。m.p.143℃。δ
_Ｈ（CDCl₃）0.86（s,3H）,1.03（s,3H）,2.03（s,3H）,
3.75−4.05（m,4H,17−アセタール）,4.48−4.73（m,1
H）,5.38（brd,1H,J4.5Hz）。

実施例２ ３β−アセトキシ−16α−ブロモ−17−エチレンジオキ
シアンドロスト−５−エン（２） 上記アセタール（１）（40g,107mmol）を、新たに蒸
留した無水THF（20ml）中に溶解した。THF（120ml）中
の過臭化臭化ピリジニウム（80g,250mmol）を加え、得
られた混合物を２時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（60
g,403mmol）を加え、30分間撹拌を続けた。水120mlとピ
リジン（24ml）との中にチオ硫酸ナトリウム（80g）を
含む溶液を加え、得られた溶液を３時間撹拌した。

混合物を水（250ml）で希釈し、THFを減圧蒸発させた。
結晶性の材料を濾別し、水で十分に洗浄し、乾燥させ、
水性エタノールから再結晶させ、16α−ブロモ誘導体
（45g,99mmol,93％）を得た。δ_Ｈ（CDCl₃）0.90（s,3
H）,1.02（s,3H）,2.03（s,3H）,3.85−4.05（m,2H）,
4.10−4.20（m,1H）,4.20−4.30（m,1H）,4.50−4.70
（m,1H）,4.50−4.60（dd,J₁＝10.5,J₂＝4.5Hz）,5.36
（br d,1H）。

実施例３ ３β−ヒドロキシ−17−エチレンジオキシアンドロスト
−5,15−ジエン（３） 上記生成物（２）（17g,37.5mmol）を、40−45℃の無
水ジメチルスルホキシド（DMSO,170ml）中に溶解した。
乾燥したカリウム第三ブトキシド（13.5g,120mmol）を
窒素下で加え、混合物を一晩（18時間）40−45℃に維持
した。溶液を無水エーテル（1000ml）中に注入し、固体
を全て溶解させるために10分間撹拌した。水（500ml）
を加え、エーテル性溶液を水、次いで飽和ブラインで洗
浄した。溶液を脱水し（MgSO₄）、濾過し、蒸発乾固し
た。水性エタノールから残渣を再結晶させ、上記ジエン
を得た。δ_Ｈ（CDCl₃）0.94（s,3H）,3.46−3.63（m,1
H）,3.79−4.08（m,4H）,5.37（br d,1H）,5.71（dd,J
＝3.3Hz,1H）,6.13（br d,J＝4.8Hz,1H）。

実施例４ ３β−ヒドロキシ−アンドロスタン−5,15−ジエン−17
−オン（４） 上記ジエン（３）（5.9g,16.8mmol）をアセトン150ml
とH₂O 15mlとの中に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸
（250mg,1.3mmol）を加え、溶液を一晩４℃で撹拌し
た。水（75ml）を加え、溶媒を25℃で減圧除去した。沈
殿物が生じ、この沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空
乾燥した。上記17−ケトンを回収した（4.4g,96％）。
m.p.＝186−188℃。δ_Ｈ（CDCl₃）1.09（s,3H）,1.59
（s,3H）,3.50−3.60（m,1H）,5.41（m,1H）,6.05（dd,
J＝３及び6Hz,1H）,7.51（br d,J＝6Hz,1H）。

実施例５ ３β−（ジメチル−第三ブチルシリルオキシ）−アンド
ロスタン−5,15−ジエン−17−オン（５） ジクロロメタン（40ml）中の上記ジエンオン（４）
（4.4g,15.3mmol）に対して、第三ブチルジメチルシリ
ルクロリド（5.61g,37mmol）と、無水トリエチルアミン
（5.6ml,40mmol）と、４−ジメチルアミノピリジン（4.
52g,37mmol）とを加えた。その混合物を20℃で５時間撹
拌し、追加分の塩化メチレンと水を加えた（各々に50ml
と200ml）。混合物を塩化メチレンで抽出し、プール
し、10％水性塩化アンモニウム及び飽和ブラインで洗浄
し、MgSO₄上で脱水し、濾過し、溶媒を減圧除去した。
残渣を70/30ジクロロメタン／ヘキサンを使用するフラ
ッシュシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによ
って分離させた。生成物4.4g（11mmol,72％）を回収し
た。δ_Ｈ（CDCl₃）1.05（s,3H）,1.06（s,3H）,3.20−
3.60（m,1H）,5.38（d,3Hz,1H）,6.03（dd,J＝３及び6H
z,1H）,7.47（br d,J＝6Hz,1H）。

実施例６ ３β−（ジメチル−第三ブチルシリルオキシ）−15β−
メチル−アンドロスト−５−エン−17−オン（６） かきまぜ棒とゴム隔膜とを取り付けた250ml丸底フラ
スコを、窒素下で火炎乾燥した。ヨウ化銅（Ｉ）（6.21
g,32.8mmol）を加え、上記フラスコをN₂で換気した。無
水ジエチルエーテル（120ml）とテトラヒドロフラン（6
0ml）との2:1混合物（v/v）をカニューレによって上記
フラスコの中に注入し、溶液を０℃に冷却した。２当量
のメチルリチウム（1.6N,41ml,66mmol）を、溶液の温度
が５℃未満に保ちながら反応混合物にゆっくりと加え
た。ヨウ化銅全てが消費されるまで溶液を撹拌した（30
分）。無水THF 40ml中の上記エノン（５）（3.30g,8.2m
mol）を、同様に溶液の温度を５℃未満に保ちながら、
５分間かけて注射器を通して加えた。混合物を０℃で１
時間撹拌し、10％塩化アンモニウム10mlを10分間かけて
慎重に滴状に加えた。混合物を15分間撹拌した後で、ジ
クロロメタン100mlを加え、混合物を抽出し、有機相を
傾瀉した。水性相をジクロロメタン３×50mlで抽出し
た。有機層をプールし、MgSO₄上で脱水し、濾過し、減
圧下で体積を減少させた。生成物をクロマトグラフィー
によって分離した（75/25ジクロロメタン／ヘキサ
ン）。生成物（3.10g,7.5mmol,70％）を回収した。δ_Ｈ
（CDCl₃）1.01（s,3H）,1.03（s,3H）,1.09（d,J＝7H
z,）,3.4−3.5（m,1H）,5.34（d,1H）。

実施例７ ３β−ヒドロキシ−５−エン−15β−メチル−アンドロ
スト−５−エン−17−オン（７） かきまぜ棒を100ml丸底フラスコに取り付け、このフ
ラスコにアセトン／水の5:1溶液60mlと上記化合物
（６）3.1gとを充填した。溶液を50℃に温め、ｐ−トル
エンスルホン酸（800mg,4.2mmol）を加えた。シリル保
護基が除去されるまで溶液を撹拌した（２時間）。溶液
の体積を減圧下で減少させ、水100mlを加えた。生成物
を溶液から沈殿させ、フリットガラスで濾過して単離
し、氷水３×30mlで洗浄した。生成物を減圧下で一晩乾
燥させた。生成物（2.28g,7.5mmol,95％）を回収した。
δ_Ｈ（CDCl₃）1.01（s,3H）,1.04（s,3H）,1.09（d,J＝
7Hz,）,3.45−3.55（m,1H）,4.82（bs,1H）,5.39（d,1
H）。

実施例８ 15β−メチル−アンドロスト−４−エン−3,17−ジオン
（８） かきまぜ棒を50ml丸底フラスコに取り付け、無水ベン
ゼン26mlと、上記化合物（７）2.28gと、シクロヘキサ
ノン7mlを入れた。このフラスコに、凝縮器に取り付け
たDean Starkトラップを装着した。溶液を還流させ、溶
媒3mlを除去した（水を共沸する）。トルエン10ml以上
をアルミニウムイソプロポキシド1.44g（7.1mmol）と共
にフラスコに加え、２時間還流させ留出物10mlを除い
た。65℃に冷却し、水1mlと共にDarco活性炭とCelite濾
過助剤を各々600mgずつ加えた。１時間撹拌し、半融ガ
ラス漏斗を通して濾過し、沈殿物を熱酢酸エチル６×15
mlで洗浄した。減圧下で濾液の体積を減少させ、生成物
を、ヘキサン／酢酸エチルの4/1混合物を使用したフラ
ッシュクロマトグラフィーによってクロマトグラフィー
で分離した。生成物（1.5g,5mmol,63％）を回収した。
δ_Ｈ（CDCl₃）1.05（s,3H）,1.13（d,J＝7Hz,）,1.22
（s,3H）,5.73（d,1H）。

実施例９ 15β−メチル−17β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−
エン−３−オン（９） 250ml丸底フラスコにかきまぜ棒を取り付け、窒素下
で火炎乾燥した。エノン（８）（1.5g,5mmol）とトルエ
ン75mlとを加え、フラスコをゴム隔膜で密封した。溶液
を−78℃に冷却し、温度を−60℃未満に保ちながら水素
化ジイソブチルアルミニウム（7.5ml,トルエン中25％溶
液）を滴状に加えた。溶液を−78℃で一時間撹拌した。
温度を−30℃未満に維持しながら、アセトン3ml及びイ
ソプロパノール3mlをゆっくりと滴状に加えた。溶液を
ゆっくりと室温に温め、１時間撹拌した。別のアセトン
1mlを加え、溶液を２時間で35℃に温めた。TLCによる
と、単一の、やや強度の落ちたUV活性スポットが見ら
れ、これは上記３−エノンが変換されたことを示してい
る。溶液を５％硫酸水素ナトリウム中に注入することに
より処理した。その後で、2NH₂SO₄によって溶液をpH＝
３に酸性化し、1:1エーテル：酢酸エチルで抽出し、3:2
ヘキサン：酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー分離した。生成物（1.33g,89％）を回収し
た。δ_Ｈ（CDCl₃）0.89（s,3H）1.00（d,J＝7Hz,）,1.1
8（s,3H）,3.58（m,1H）,5.70（d,1H）。

実施例10 15β−メチル−アンドロスタン−17β−オールセコ酸
（10） 過ヨウ素酸ナトリウム（6.52g,30.5mmol）と過マンガ
ン酸カリウム（48mg,0.3mmol）と炭酸ナトリウム（680m
g,熱水25ml中に6.4mmol）とを溶解し、この溶液を、第
三ブタノール30ml中に上記化合物（９）（1.33g,4.4mmo
l）を含む還流溶液に20分かけて滴状に加えて、上記化
合物（９）の過ヨウ素酸塩解離を生じさせた。添加完了
後、懸濁液を１時間還流させ、30℃に冷却し、洗浄（高
熱水（３×10ml））しながら濾過した。濾液を減圧濃縮
して第三ブタノールを除き、5N塩酸でpH＝３に酸性化し
た。生成物をジクロロメタン４×20mlで抽出し、抽出物
をプールし、MgSO₄上で脱水した。溶媒を減圧除去し
た。生成物1.24g（3.7mmol,84％）を回収した。この生
成物を、更に精製することなしに使用した。δ_Ｈ（CDCl
₃）0.92（s,3H）,1.02（d,J＝7Hz）,1.13（s,3H）,3.58
（m,1H）。

実施例11 15β−メチル−17β−ヒドロキシ−４−アザアンドロス
ト−５−エン−３−オン（11） かきまぜ棒とゴム隔膜とを装着した50ml丸底フラスコ
内で、上記セコ酸（10）（1.24g,3.7mmol）を、酢酸ア
ンモニウム（1.7g,22.2mmol）及びエチレングリコール
（23ml）と混合した。そのフラスコを窒素下で40分間か
け180℃にゆっくりと加熱し、この温度に２時間維持し
た。混合物を70℃に冷却し、溶液を氷水200ml中に注入
した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄した。沈殿物
を減圧乾燥した。生成物（0.72g,2.2mmol,61％）を回収
した。δ_Ｈ（CDCl₃）0.90（s,3H）,0.99（d,J＝7Hz,）,
1.11（s,3H）,3.60（t,J＝7Hz,1H）,4.81（m,1H）,7.37
（bs,1H）。

実施例12 ５β−メチル−17β−アリルオキシ−４−アザ−アンド
ロスト−５−エン−３−オン（12） 水素化カリウム（油中40％分散液、114mg,2mmol）
を、かきまぜ棒とゴム隔膜とを装着した5ml丸底フラス
コに加えた。水素化カリウム分散液を無水ヘキサン（２
×5ml）で洗浄して上記鉱油を除去し、無水ジメチルホ
ルムアミド3mlをフラスコに加えた。上記アザステロイ
ド（11）（158mg,0.5mmol）を上記分散液に加え、溶液
を窒素下で１時間０℃で撹拌した。臭化アリル（183mg,
1.5mmol）を注射器で溶液中に注入し、混合物を室温で
２時間撹拌した。溶液全体を1N HCl 5ml中に注入し、ジ
クロロメタン５×2mlで混合物を抽出した。プールした
有機層を飽和ブライン３×5mlで洗浄した。生成物を3/1
ジクロロメタン／酢酸エチルを使用してフラッシュクロ
マトグラフィーで分離した。生成物（78mg 0.2mmol,44
％）を回収した。δ_Ｈ（CDCl₃）0.89（s,3H）,0.99（d,
J＝7Hz,）,1.06（s,3H）,3.60（m,J＝7Hz,1H）,3.95（d
d,J＝12Hz,J＝5Hz）,4.64（dd,J＝12Hz,J＝5Hz）,5.1
（m,2H）,5.79（m,1H）。

実施例13 15β−メチル−17β−プロピルオキシ−４−アザ−５α
−アンドロスタン−３−オン（13） 上記アザステロイド（12）（78mg,0.2mmol）を、水素
雰囲気下において酸化白金20mg上で撹拌しながらエタノ
ール1ml中で水素化した。反応は40℃で２時間後に完了
した。溶液を濾過して白金触媒を除去した。溶液を水10
mlに加えた。溶液から生成物が晶出し、これを減圧下で
乾燥した。生成物48mg（61％）を回収した。δ_Ｈ（CDCl
₃）0.85（t,J＝7Hz,3H）,0.87（s,3H）,0.89（s,3H）,
0.99（d,J＝7Hz,）,2.65（m,2H）,3.3（m,2H）,3.82
（t,J＝7Hz,1H）,3.95（m,1H），質量スペクトル（M⁺＝
347）。

実施例14 17β−ヒドロキシ−15β−メチル−４−アザ−５α−ア
ンドロスタン−３−オン（14） 中間体（11）（0.2g,0.65mmol）を氷酢酸3ml中に溶解
した。酸化白金（25ml）を加え、フラスコをゴム隔膜で
密閉し、25℃で撹拌しながら水素気体を注射器で送り込
んだ。２時間後には、TLCに出発材料が発見できなかっ
た。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。生成物
を酢酸エチルから再結晶させた。生成物（0.15g,75％）
を回収した。δ_Ｈ（CDCl₃）0.87（s,3H）,0.92（s,3
H）,0.98（d,J＝7Hz,）,2.40（m,2H）,3.08（dd,J＝12H
z,J＝5Hz）,3.58（t,J＝9Hz,1H）,5.72（bs,1H），質量
スペクトル（M⁺＝305）。

実施例15 15−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−3,17−
ジオン（15） 上記化合物（14）（40mg,0.126mmol）を、かきまぜ棒
とゴム隔膜とを装着した10ml丸底フラスコ内のジクロロ
メタン3ml中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、４Å粉
末分子ふるい100mgと、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オ
キシド210mg（1.7mmol）と、テトラプロピルアンモニウ
ムペルルテネート（3mg,0.01mmol）とを加え、２時間撹
拌した。TLC分析（95/5ジクロロメタン／メタノール）
は、出発材料が消滅したことを示した。生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（97/3 ジクロロメタン／メタ
ノール）で精製した。生成物（35mg,0.110mmol）を回収
した。δ_Ｈ（CDCl₃）0.94（s,3H）,1.02（s,3H）,1.10
（d,J＝7Hz,）,2.42（m,2H）,3.1（dd,J＝12Hz,J＝4H
z）,5.78（bs,1H）。質量スペクトル（M⁺＝303）。

実施例16 17β−ヒドロキシ−15β−メチル−４−アザ−５α−ア
ンドロスト−１−エン−３−オン（16） 上記化合物（14）（55mg,0.17mmol）とジクロロ−ジ
シアノベンゾキノン（DDQ）（47mg,0.21mmol）とビス
（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミド（BS
TFA）（175mg,0.68mmol）とトリフルオロメタンスルホ
ン酸（2mg,0.013mmol）とを、かきまぜ棒と凝縮器とを
装着した5ml丸底フラスコ内のトルエン2ml中で一晩撹拌
した。翌日、赤色のDDQ錯体を停止するためにアセト酢
酸メチル40μｌを加え、溶液を一晩還流させた。その溶
液をジクロロメタン5mlで希釈し、水25ml、炭酸ナトリ
ウム400mgを含む水10ml、水5ml中の亜硫酸ナトリウム15
0mgとで順次抽出した。層を分離させ、有機相を５％炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、MgSO₄上で脱水し、濾過
し、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（9:1ジクロロメタン／アセトン）によって精製し
た。生成物（26mg,47％）を回収した。δ_Ｈ（CDCl₃）0.
92（s,3H）,0.99（s,3H）,1.01（d,J＝7Hz）,2.53（m,1
H）,3.35（dd,J＝12Hz,J＝4Hz）,5.5（bs,1H）,5.80
（d,J＝10Hz,1H）,6.81（d,J＝10Hz,1H）。質量スペク
トル（M⁺＝303）。

実施例17、18、19の処理手順に関しては、図式１及び
２を参照されたい。

実施例17 15β−エチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−3,17
−ジオン（17） δ_Ｈ（CDCl₃）0.89（t,J＝7Hz,3H）,0.92（s,3H）,0.
97（s,3H）,2.45（m,2H）,3.07（dd,J＝12Hz,J＝3Hz,1
H）,5.67（bs,1H）。質量スペクトル（M⁺＝317）。

実施例18 17β−ヒドロキシ−15β−エチル−４−アザ−５α−ア
ンドロスタン−３−オン（18） δ_Ｈ（CDCl₃）0.81（t,J＝7Hz）,0.83（s,3H）,0.89
（s,3H）,2.32（m,1H）,2.43（m,1H）,3.08（dd,J＝12H
z,J＝4Hz）,3.60（t,J＝7Hz,1H）。質量スペクトル（M⁺
＝319）。

実施例19 15β−エチル−17β−プロピルオキシ−４−アザ−５α
−アンドロスタン−３−オン（19） δ_Ｈ（CDCl₃）0.85（t,J＝7Hz,3H）,0.87（s,3H）,0.
89（s,3H）,0.99（d,J＝7Hz,）,2.65（m,2H）,3.3（m,2
H）,3.82（t,J＝7Hz,1H）,3.95（m,1H）。質量スペクト
ル（M⁺＝361）。

実施例20 ４−メチル−15α−（トリス（フェニルチオ）メタン）
−４−アザ−５α−アンドロスタン−3,17−ジオン（2
0） 窒素下で火炎乾燥した、かきまぜ棒を装着しゴム隔膜
で密封した50ml丸底フラスコに、トリス（フェニルチ
オ）メタン（850mg,2.5mmol）と無水テトラヒドロフラ
ン30mlとを加えた。ドライアイス／アセトン浴を使用し
て溶液を−78℃に冷却し、1.05当量の1.6N n−ブチルリ
チウム（1.56ml,2.1mmol）を溶液にゆっくりと加えた。
温度が25℃になるままにした。無水テトラヒドロフラン
5ml中の、図式４で調製した化合物（31）（0.60g,2.0mm
ol）を、５分かけて反応混合物中にカニューレで滴状に
加えた。この溶液を１時間撹拌し、30％塩化アンモニウ
ム2mlで停止した。溶液を水50ml中に注入し、ジクロロ
メタン３×25mlで抽出した。有機層をプールし、MgSO₄
上で脱水し、濾過し、溶媒を減圧除去した。NMR（400MH
z）によると、15α/15βメチル生成物の比率は9/1であ
った。フラッシュクロマトグラフィー（80/20ヘキサン
／イソプロパノール）による精製によって、高R_fの15α
誘導体（823mg,74％）を得た。δ_Ｈ（CDCl₃）0.73（s,3
H）,0.91（s,3H）,2.32（m,1H）,2.05（t,J＝8Hz,1H）,
2.2（m,1H）,2.45（q,J＝5Hz）,2.55（dd,J＝20,J＝10H
z）,2.70（dd,J＝14,J＝7Hz）,2.97（s,3H）,3.17（dd,
J＝16Hz,J＝5Hz）,3.83（bd,2H）,7.23−7.40（m,13
H）,7.53−7.55（m,2H）。

実施例21 ４−メチル−15β−（トリス（フェニルチオ）メタン）
−４−アザ−５α−アンドロスタン−3,17−ジオン（2
1） 窒素下で火炎乾燥した、かきまぜ棒を装着しゴム隔膜
で密閉した10ml丸底フラスコに、トリス（フェニルチ
オ）メタン（134mg,0.4mmol）と無水テトラヒドロフラ
ン3mlとを加えた。ドライアイス／アセトン浴を使用し
て溶液を−78℃に冷却し、1.05当量の1.6N n−ブチルリ
チウム（0.25ml,0.4mmol）を溶液にゆっくりと加えた。
温度が−40℃になるままにした。無水テトラヒドロフラ
ン1ml中の４−アザ−４−メチル−アンドロスタン−15
−エン−3,17−ジオン（31）（0.10g,0.33mmol）を、反
応混合物中にカニューレで滴状に加えた。この溶液を−
40℃で１時間撹拌し、30％塩化アンモニウム1mlで停止
した。溶液を水5ml中に注入し、ジクロロメタン３×5ml
で抽出した。有機層をプールし、MgSO₄上で脱水し、濾
過し、溶媒を減圧除去した。NMR（400MHz）によると、1
5β/15αメチル生成物の比率は18/1だった。フラッシュ
クロマトグラフィー（80/20ヘキサン／イソプロパノー
ル）による精製によって、低R_fの15β誘導体（175mg,90
％）を得た。δ_Ｈ（CDCl₃）0.90（s,3H）,1.55（s,3
H）,2.43（m,2H）,2.88（s,3H）,3.21（dd,J＝16Hz,J＝
5Hz）,7.23−7.40（m,13H）,7.53−7.55（m,2H）。

実施例22 4,15α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−
3,17−ジオン（22） ４−アザ−４−メチル−15α−（トリス（フェニルチ
オ）メタン）−アンドロスタン−3,17−ジオン（20（65
0mg,1.12mmol）を無水エタノール25ml中に溶解した。W2
Raney Nickel（Aldrich）4gを無水エタノール（10×10
ml）で完全に洗浄し、反応混合物に加え、その生成物を
25℃において水素（STP）下で18時間撹拌した。反応混
合物を濾過し、Raney Nickelをエタノールで洗浄し、約
150mlの濾液を得た。溶媒を減圧除去し、固体をシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィー（80/20ジクロロメタン
／アセトン）によって精製し、所期の生成物（22）を得
た（300mg,84％）。δ_Ｈ（CDCl₃）0.89（s,3H）,0.91
（s,3H）,1.15（d,J＝6Hz）,1.70（dd,J＝20Hz,J＝8H
z）,2.43（m,2H）,2.70（dd,J＝20Hz,J＝8Hz）,2.90
（s,3H）,3.03（dd,J＝12Hz,J＝3Hz）。質量スペクトル
（M⁺＝317）。

実施例23 4,15α−ジメチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−５α
−アンドロスタン−３−オン（23） δ_Ｈ（CDCl₃）0.65（t,J＝9Hz,1H）,0.76（s,3H）,0.
88（s,3H）,1.02（d,J＝6Hz）,2.40（q,J＝5Hz,2H）,2.
90（s,3H）,2.98（dd,J＝12Hz,J＝3Hz）,3.65（br,1
H）。質量スペクトル（M⁺＝319）。

実施例24 4,15α−ジメチル−17β−アリルオキシ−４−アザ−５
α−アンドロスタン−３−オン（24） δ_Ｈ（CDCl₃）0.65（t,J＝9Hz,1H）,0.80（s,3H）,0.
87（s,3H）,1.00（d,J＝7Hz）,2.40（q,J＝5Hz,2H）,2.
90（s,3H）,2.98（dd,J＝12Hz,J＝3Hz）,3.35（t,J＝8H
z,1H）,3.97（d,J＝7Hz,2H）,5.12（dd,J＝12Hz,J＝3H
z,1H）,5.25（dd,J＝18Hz,J＝3Hz,1H）,5.8−5.9（m,1
H）。質量スペクトル（M⁺＝359）。

実施例25 4,15α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−
３−オン（25） δ_Ｈ（CDCl₃）0.57（t,J＝10Hz,1H）,0.72（s,3H）,
0.86（s,3H）,1.02（d,J＝7Hz）,2.40（q,J＝5Hz,2H）,
2.89（s,3H）,2.98（dd,J＝12Hz,J＝3Hz）。質量スペク
トル（M⁺＝303）。

実施例26 4,15α−ジメチル−17β−プロピルオキシ−４−アザ−
５α−アンドロスタン−３−オン（26） δ_Ｈ（CDCl₃）0.65（t,J＝9Hz,1H）,0.78（s,3H）,0.
87（s,3H）,1.01（d,J＝7Hz）,2.40（q,J＝5Hz,2H）,2.
90（s,3H）,2.98（dd,J＝12Hz,J＝3Hz）,3.35（m,2H）,
4.3（m,1H）。質量スペクトル（M⁺＝361）。

実施例27 4,15β−ジメチル−17β−プロピルオキシ−４−アザ−
５α−アンドロスタン−３−オン（27） δ_Ｈ（CDCl₃）0.889（s,3H）,0.893（s,3H）,0.98
（d,J＝7Hz）,2.43（q,J＝5Hz,2H）,2.91（s,3H）,3.25
（m,1H）,3.35（m,2H）。質量スペクトル（M⁺＝361）。

実施例28 ４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−3,17−
ジオン（28） δ_Ｈ（CDCl₃）0.85（s,3H）,0.89（s,3H）,2.92（s,3
H）,3.85−4.0（m,2H）,4.05−4.15（m,1H）,4.20−4.2
5（m,1H）,4.50−4.60（dd,J₁＝10.5,J₂＝4.5Hz）。

実施例29 ４−メチル−16α−ブロモ−17−（３−ジオキソラン）
−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（29） δ_Ｈ（CDCl₃）0.85（s,3H）,0.86（s,3H）,2.89（s,3
H）。

実施例30 ４−メチル−17−（1,3−ジオキソラン）−４−アザ−
５α−アンドロスタン−15−エン−３−オン（30） （J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1988,2161も参照され
たい。この論文は本明細書に引例として組み入れられ
る。）上記化合物（29）16.76g（39.3mmol）と、カリウ
ム第三ブトキシド9.26g（82.5mmol）と、DMSO 200mlと
を混ぜて、凝縮器付きのフラスコ中で50℃で２時間撹拌
した。混合物をCH₂Cl₂と飽和NaClとで希釈し、水性相を
CH₂Cl₂で抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO₄
上で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。生成物をエチル
エーテルを用いてCH₂Cl₂から結晶させ、白色の固体9.18
gを得た。母液を、15％アセトン/CH₂Cl₂を溶離剤として
使用して40×350mmシリカカラム上でMPLCによって精製
した。上記カラムから白色の固体2.29gを回収した。収
率＝84％。

実施例31 ４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−15−エン
−3,17−ジオン（31） （J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1988,2161も参照され
たい。この論文は本明細書に引例として組み入れられ
る。）25℃のアセトン500ml中に上記化合物（30）11.07
g（32.0mmol）を含む溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸
一水和物1.22g（6.4mmol）を加え、H₂O 50mlを加えた。
この混合物を25℃で４時間撹拌し、アセトンを真空で蒸
発させた。得られた溶液を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで希釈
し、水性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層をK₂CO₃上で脱
水し、濾過し、真空で濃縮した。エチルエーテルを用い
てCH₂Cl₂から固体を結晶させ、低R_f不純物で汚染された
生成物を得、この生成物をCH₂Cl₂中に溶解し、15％アセ
トン/CH₂Cl₂（8.0L）を溶離剤として使用して40×700mm
シリカカラム上でMPLCによって再精製した。白色の固体
8.63gを上記カラムから回収した。収率＝89％。

実施例32 4,15β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−
3,17−ジオン（32） （J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1981,1994も参照され
たい。この論文は本明細書に引例として組み入れられ
る。）N₂下の０℃のTHF 5ml中にヨウ化銅（Ｉ）628mg
（3.3mmol）を含む溶液に、撹拌しながらメチルリチウ
ム（エーテル中に1.4M）4.7ml（6.6mmol）を滴状に加え
た。この溶液を15分間撹拌し、THF2ml中に上記化合物
（31）200mg（0.66mmol）を含む溶液を滴状に加えた。
撹拌を０℃で２時間、25℃で一晩続けた。反応混合物を
撹拌しながら飽和NH₄Cl中に注入し、EtOAcで希釈し、有
機層を分離させた。水性層をCH₂Cl₂で抽出し、有機層と
合わせ、飽和NH₄Clと飽和NaClとで洗浄し、MgSO₄上で脱
水し、濾過し、真空濃縮した。得られた固体を、15％ア
セトン/CH₂Cl₂（1.0L）を溶離剤として使用して21×300
mmシリカカラム上でMPLCによって精製した。白色の固体
150mgを上記カラムから回収した。収率＝72％。

実施例33 ４−メチル−15β−エチル−４−アザ−５α−アンドロ
スタン−3,17−ジオン（33） （Tet.Lett.1982,23（37）,3755、及び、J.Med.Chem.
1971,14（３）,194も参照されたい。これらの論文は本
明細書に引例として組み入れられる。）リチウム分散液
（鉱油中に25％）220mg（7.91mmol）を、ヘキサンで洗
浄し、N₂雰囲気下に維持した。これにTHF 10mlを加え、
スラリーを−20℃に冷却した。これに、撹拌しながらエ
チルブロミド0.295ml（3.95mmol）を滴状に加えた。別
のフラスコ内において、シアン化銅（Ｉ）177mg（1.98m
mol）をトルエンと共に共沸脱水し、N₂下に維持した。T
HF 2mlを上記CuCNに加え、スラリーを−40℃に冷却し
た。このスラリーに−40℃のエチルリチウム溶液をカニ
ューレで加え、反応物を３時間撹拌した。これに、−40
℃のTHF 3ml中に上記化合物（31）100mg（0.33mmol）を
含む溶液を加え、３時間撹拌を続けた。飽和NH₄Clをゆ
っくりと加えて反応を停止し、EtOAcで希釈し、有機層
を分離させた。水性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合
わせ、飽和NH₄ClとH₂Oと飽和NaClとで洗浄し、MgSO₄上
で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた油を、15
％アセトン/CH₂Cl₂（1.0L）を溶離剤として使用して21
×300mmシリカカラム上でのMPLCによって精製した。白
色の固体27mgを上記カラムから回収した。収率＝25％。

実施例34及び実施例35 ４−メチル−15（α及びβ）−イソプロピル−４−アザ
−５α−アンドロスタン−3,17−ジオン（34及び35） （J.Org.Chem.1990,55（12）,3954も参照されたい。
この論文は本明細書に引例として組み入れられる。）N₂
下の−78℃のTHF 1ml中に臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフ
ィド錯体135mg（0.66mmol）を含む溶液に、イソプロピ
ルマグネシウムクロリド（THF中に2.0M）0.660ml（1.32
mmol）を加えた。このスラリーを30分間撹拌し、THF 1m
l中に上記化合物（31）100mg（0.33mmol）を含む溶液を
加え、−78℃で６時間撹拌を続けた。反応を飽和NH₄Cl
5mlで停止し、EtOAcで希釈し、有機層を分離させた。水
性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄上で
脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた油を、15％
アセトン/CH₂Cl₂（1.0L）を溶離剤として使用して21×3
00mmシリカカラム上でのMPLCによって精製した。粘着性
の白色の固体30mgを上記カラムから回収した。この材料
のNMRと質量スペクトルは、この材料がC₁₅における異性
体の混合物であることを示した。この材料を更にCH₂Cl₂
に溶かし、15％イソプロパノール／ヘキサンで2.9ml/分
で溶離し7.8×300mm Waters Porosilカラムを２回通すH
PLCによって精製した。上記カラムから各々の異性体を
約10mgずつ回収した。収率＝18％。

実施例36 ４−メチル−15β−メチル−17β−ヒドロキシ−４−ア
ザ−５α−アンドロスタン−３−オン（36） ０℃のエタノール2ml中に上記化合物（32）150mg（0.
47mmol）を含む撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム36
mg（0.94mmol）を加えた。０℃で４時間撹拌を続け、反
応混合物をH₂O 100ml中に注入し、撹拌した。沈殿物が
生じ、濾過によって捕集し、H₂Oで洗浄し、高真空下で
乾燥させた。白色の固体89mgを回収した。収率＝59％。

実施例37 ４−メチル−15β−エチル−17β−ヒドロキシ−４−ア
ザ−５α−アンドロスタン−３−オン（37） ０℃のエタノール1ml中に上記化合物（33）24mg（0.0
7mmol）を含む撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム6mg
（0.14mmol）を加えた。０℃で６時間撹拌を続け、反応
混合物をH₂O 1ml中に注入し、撹拌した。エタノールを
真空蒸発させ、水性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合
わせ、MgSO₄上で脱水し、濾過し、高真空下で濃縮し
た。白色の固体15mgを回収した。収率＝64％。

実施例38 4,15β−ジメチル−17−トリフルオロメタンスルホニル
オキシエステル−４−アザ−５α−アンドロスタン−16
−エン−３−オン（38） （Tet.Lett.1983,24（10）,979も参照されたい。この
論文は本明細書に引例として組み入れられる。）ヘキサ
メチルジシリザン1.69ml（8.03mmol）をTHF 10ml中に溶
解し、０℃に冷却した。N₂雰囲気下で、ブチルリチウム
（ヘキサン中に2.5M）2.78ml（6.96mmol）を加え、生じ
た沈殿物を希釈するために別のTHF 30mlを加えた。この
スラリーを15分間撹拌し、THF 10ml中に上記化合物（3
2）1.70g,（5.35mmol）を含む溶液をこのスラリーに加
えた。これを０℃で30分撹拌し、Ｎ−フェニルトリフル
オロメタンスルホンイミド2.87g（8.03mmol）を一回で
加えた。冷却浴を除き、混合物を撹拌した。２時間後
に、反応混合物をEtOAcと飽和NH₄Clとで希釈した。水性
層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO₃とH
₂Oと飽和NaClとで洗浄し、Na₂SO₄上で脱水し、濾過し、
真空で濃縮した。得られた油を、10％アセトン/CH₂Cl₂
で溶離することによって40×350mmシリカカラム上でのM
PLCで精製した。白色の固体1.54gを上記カラムから回収
した。収率＝64％。

実施例39 4,15β−ジメチル−17β−第三オキシカルボニルアミノ
−４−アザ−5a−アンドロスタン（39） 上記化合物（36）40mg（0.13mmol）とCH₂Cl₂ 1mlと第
三ブチルイソシネナート0.057ml（0.50mmol）と1,8−ジ
アザビシクロ−［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）75
μｌ（0.50mmol）とを合わせ、25℃で７日間撹拌した。
その後で、粗反応混合物を21×300mmシリカカラムに直
接塗布し、15％アセトン/CH₂Cl₂で溶離するMPLCで精製
した。カラムから回収した白色の固体のNMRと質量スペ
クトルは、所期の生成物であることを示した。

実施例40 4,15β−ジメチル−17β−（第三ブチル−カルボニルオ
キシ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
（40） 上記化合物（36）40mg（0.13mmol）とCH₂Cl₂ 1mlとト
リメチルアセチルクロリド0.062ml（0.50mmol）とピリ
ジン40μｌ（0.50mmol）とN,N−ジメチルアミノピリジ
ンの数個の結晶とを合わせ、25℃で１日間撹拌した。粗
反応混合物を21×300mmシリカカラムに直接塗布し、５
％アセトン/CH₂Cl₂（1.0L）、その後15％アセトン/CH₂C
l₂（0.5L）で溶離することによってMPLCで精製した。カ
ラムから回収した白色の固体のNMRと質量スペクトル
は、所期の生成物であることを示した。

実施例41 4,15β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−
３−オン（41） 上記（38）45mgをEtOAc 1ml中に溶解した。これに酸
化白金5mgと水素気体とをバルーン貯槽から加えた。こ
の混合物を25℃で一晩撹拌し、触媒を濾過によって取り
除き、溶媒を真空除去した。得られた油を、10％アセト
ン/CH₂Cl₂で溶離することによって21×300mmシリカカラ
ム上でのMPLCで精製した。カラムから回収した白色の固
体のNMRと質量スペクトルは、所期の生成物であること
を示した。

実施例42 4,15β,17−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロス
ト−16−エン−３−オン（42） （J.Org.Chem.1990,55（３）,964も参照されたい。こ
の論文は本明細書に引例として組み入れられる。）N₂下
の０℃のTHF 15ml中にヨウ化銅（Ｉ）2.20g（11.5mmo
l）を含む溶液に、メチルリチウム（エーテル中に1.4
M）16.5ml（23.1mmol）を加えた。これを15分間撹拌
し、THF 6ml中に上記化合物（31）700mg（2.31mmol）を
含む溶液を滴状に加えた。０℃で２時間、25℃で一晩撹
拌した。反応物を０℃に再冷却し、THF 5ml中にＮ−フ
ェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド907mg（2.5
4mmol）を含む溶液を１回で加えた。冷却浴を除き、反
応物を25℃で１時間撹拌した。飽和NH₄Cl 50mlをゆっく
りと加えることによって反応を停止し、EtOAcで希釈
し、有機層を分離させた。水性層をCH₂Cl₂で抽出した。
有機層を合わせ、飽和NH₄ClとH₂Oと飽和NaClとで洗浄
し、MgSO₄上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られ
た油を、15％アセトン/CH₂Cl₂（3.5L）を溶離剤として
使用して40×350mmシリカカラム上でのMPLCによって精
製した。白色の固体510mgをカラムから回収した。収率
＝70％。

実施例43 4,15β,17β−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロ
スタン−３−オン（43） 上記化合物（42）50mgをEtOAc 1ml中に溶解した。こ
れに酸化白金5mgとバルーンからの水素気体を加えた。
混合物を25℃で一晩撹拌し、触媒を濾過によって除き、
溶媒を真空除去した。得られた油を、10％アセトン/CH₂
Cl₂で溶離することによって21×300mmシリカカラム上で
のMPLCで精製した。カラムから回収した白色の固体のNM
Rと質量スペクトルは、所期の生成物であることを示し
た。

実施例44 4,15β−ジメチル−20−イン−21−イソペンチル−４−
アザ−５α−プレグン−16−エン−３−オン（44） （Synlett.1991,409も参照されたい。この論文は本明
細書に引例として組み入れられる。）上記化合物（38）
110mg（0.24mmol）とジイソプロピルアミン1mlとヨウ化
銅（Ｉ）2mgとビス（トリフェニルホスフィン）−パラ
ジウム（II）アセテート10mgと５−メチル−１−ヘキシ
ン39μｌ（0.29mmol）とDMF 2mlとを、火炎乾燥したフ
ラスコ内で25℃で合わせ、窒素下25℃で16時間撹拌し
た。反応物をEtOAcで希釈し、濾過して触媒を除いた。
濾液を飽和NaHCO₃とH₂Oと飽和NaClとで洗浄し、MgSO₄上
で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた油を、10％
アセトン/CH₂Cl₂を溶離剤として使用して21×300mmシリ
カカラム上でのMPLCによって精製した。黄色がかった油
69mgをカラムから回収した。収率＝73％。

実施例45 4,15β−ジメチル−16,20−ジエン−21−（メチルカル
ボキシレート）−４−アザ−５α−プレグナン−３−オ
ン（45） （Synthesis.1986,320も参照されたい。この論文は本
明細書に引例として組み入れられる。）上記化合物（3
8）750mg（1.67mmol）とビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）アセテート250mg（0.33mmol）と
酢酸カリウム522mg（6.67mmol）とアクリル酸メチル601
μｌ（6.67mmol）とDMF 5mlとを、凝縮器付きのフラス
コ内で合わせ、60℃で12時間撹拌した。反応物をEtOAc
で希釈し、濾過して触媒を除いた。濾液を飽和NaHCO₃と
H₂Oと飽和NaClとで洗浄し、MgSO₄上で脱水し、濾過し、
真空濃縮した。得られた油を、15％アセトン/CH₂Cl₂を
溶離剤として使用して40×350mmシリカカラム上でのMPL
Cによって精製した。赤みを帯びた固体665mgをカラムか
ら回収した。この生成物には相当量の劣化触媒が含まれ
ることをNMRが示したが、そのまま使用し、ジエンの還
元の後に再び再精製した。

実施例46 4,15β−ジメチル−21−イソペンチル−４−アザ−５α
−プレグナン−３−オン（46） 上記化合物（44）69mgをEtOAc 2mlとMeOH 0.5mlとの
中に溶解した。これに酸化白金10mgとバルーンからの水
素気体を加えた。混合物を25℃で一晩撹拌し、触媒を濾
過によって除き、溶媒を真空蒸発させた。濾過から回収
したワックス状の固体のNMRの質量スペクトルは、所期
の生成物であることを示した。

実施例47 4,15β−ジメチル−21−（メチルカルボキシレート）−
４−アザ−５α−プレグナン−３−オン（47） 上記化合物（45）665mgをEtOAc 10ml中に溶解した。
これに酸化白金60mgとバルーンからの水素気体とを加え
た。混合物を25℃で一晩撹拌し、触媒を濾過によって除
き、溶媒を真空蒸発させた。得られた油を、15％アセト
ン/CH₂Cl₂を溶離剤として使用して40×350mmシリカカラ
ム上でのMPLCによって精製した。白色の固体360mgをカ
ラムから回収した。

実施例48 ４−メチル−15β−シアノ−４−アザ−５α−アンドロ
スタン−3,17−ジオン（48） （J.Org.Chem.1964,29,64も参照されたい。この論文
は本明細書に引例として組み入れられる。）THF 4ml中
に上記化合物（31）125mg（0.41mmol）を含む溶液に、
シアン化カリウム268mgを加え、その後で、KCNの可溶化
を促進するためにH₂O 3滴を加えた。混合物を25℃で２
時間、60℃で３時間撹拌した。反応物をEtOAcとH₂Oとで
希釈し、有機層を分離させた。水性層をCH₂Cl₂で抽出
し、有機層を合わせ、真空濃縮した。得られた油を、20
％アセトン/CH₂Cl₂を溶離剤として使用して21×300mmシ
リカカラム上でのMPLCによって精製した。白色の固体20
mgをカラムから回収した。収率＝15％。

実施例49 ４−メチル−15β−シアノ−17β−ヒドロキシ−４−ア
ザ−５α−アンドロスタン−３−オン（49） 上記化合物（48）18mg（0.05mmol）を０℃のEtOH 1ml
中で撹拌し、ホウ水素化ナトリウム4mg（0.11mmol）を
加え、混合物を０℃で４時間撹拌し、H₂OとEtOHとで希
釈し、真空蒸発させた。水性層をCH₂Cl₂で抽出した。有
機層を合わせ、MgSO₄上で脱水し、濾過し、真空濃縮し
た。得られた油を、20→50％アセトン/CH₂Cl₂勾配を溶
離剤として使用して21×100mmシリカカラム上でのMPLC
によって精製した。白色の固体10mgをカラムから回収し
た。収率＝61％。

実施例50 ４−メチル−15β−メトキシ−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−3,17−ジオン（50） （J.Org.Chem.1964,29,64も参照されたい。この論文
は本明細書に引例として組み入れられる。）上記化合物
（31）100mg（0.33mmol）をMeOH 1ml中に溶解した。こ
れにナトリウムメトキシド21mg（0.40mmol）を加え、混
合物を25℃で１時間撹拌した。反応物を飽和NaClとCH₂C
l₂とで希釈した。水性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を
合わせ、MgSO₄上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得
られた油を、15％アセトン/CH₂Cl₂を溶離剤として使用
して21×300mmシリカカラム上でのMPLCによって精製し
た。白色の固体65mgをカラムから回収した。収率＝59
％。

実施例51 ４−メチル−15β−メトキシ−17β−ヒドロキシ−４−
アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（51） 上記化合物（50）60mg（0.18mmol）を０℃のEtOH 1ml
中で撹拌し、ホウ水素化ナトリウム14mg（0.36mmol）を
加え、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応物をH₂Oで
希釈し、EtOHを真空蒸発させた。水性層をCH₂Cl₂で抽出
した。有機層を合わせ、MgSO₄上で脱水し、濾過し、真
空濃縮した。得られた油を、15→50％アセトン/CH₂Cl₂
勾配を溶離剤として使用して21×300mmシリカカラム上
でのMPLCによって精製した。白色の固体35mgをカラムか
ら回収した。収率＝58％。

実施例52 ４−メチル−15β−メトキシ−17β−アリルオキシ−４
−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（52） 上記化合物（51）30mg（0.09mmol）をDMF 0.5ml中に
溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ヘキサンで洗浄
しN₂下に置いたDMF 0.5ml中に水素化カリウム（油中に3
5％）15mg（0.13mmol）を含む溶液に加えた。これを０
℃で30分間撹拌し、臭化アリル12μｌ（0.13mmol）を加
えた。反応物を１時間撹拌し、飽和NH₄Clを加えて停止
した。溶液をEtOAcで希釈し、有機層を分離させた。水
性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄上で
脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた油を、10％ア
セトン/CH₂Cl₂を溶離剤として使用して20×100mmシリカ
カラム上でのMPLCによって精製し、高真空下で乾燥し
た。白色の固体15mgをカラムから回収した。収率＝44％ 実施例53 ４−メチル−15β−メトキシ−17β−プロピルオキシ−
４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（53） 上記化合物（52）12mgをMeOH 1ml中に溶解した。これ
に炭素担持10％パラジウム2mgとバルーンからの水素気
体を加えた。混合物を25℃で一晩撹拌し、触媒を濾過に
よって除き、溶媒を真空蒸発させた。得られた油を、５
％イソプロパノール／ヘキサンで2.9ml/分で溶離するこ
とによって、7.8×300mm WatersμPorisilカラム上での
HPLCによって精製した。無色の油7mgをカラムから回収
した。収率＝58％。

実施例54 4,15β−ジメチル−17β−アミノ−４−アザ−５α−ア
ンドロスタン−３−オン（54） 化合物（32）150mg（0.47mmol）とEtOH 5mlと酢酸ナ
トリウム116mg（1.42mmol）とヒドロキシルアミン塩酸
塩98mg（1.452mmol）とを合わせ、80℃で６時間撹拌し
た。混合物を室温に冷やし、水で希釈した。沈殿物を濾
過によって捕集し、水で洗浄して風乾した。４−メチル
−15β−メチル−17−オキシム−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−３−オン（65）120mgをベージュ色の固体
として得た。収率＝77％。

４−メチル−15β−メチル−17−オキシム−４−アザ
−５α−アンドロスタン−３−オン120mgをEtOH 2ml中
に溶解した。これに酸化白金10mgと酢酸0.5mlとバルー
ンからの水素気体とを加えた。混合物を25℃で一晩撹拌
し、触媒を濾過によって除き、溶媒を真空蒸発させた。
得られた油を、CH₂Cl₂中０％→10％（10％水酸化アンモ
ニウム/MeOH）勾配で溶離することによって、21×300mm
シリカカラム上でのMPLCによって精製した。白色の固体
115mgをカラムから回収した。収率＝99％。

実施例55 4,15β−ジメチル−17β−（2,2−ジメチルプロパノイ
ルアミノ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オ
ン（55） 上記（54）50mg（0.16mmol）とCH₂Cl₂ 1mlとトリメチ
ルアセチルクロリド39μｌ（0.31mmol）とピリジン25μ
ｌ（0.31mmol）とを合わせ、25℃で６時間撹拌した。粗
反応混合物に数滴のMeOHを加えて沈殿物を溶解し、混合
物を21×300mmシリカカラムに直接塗布し、15→50％ア
セトン/CH₂Cl₂勾配を溶離剤として使用してMPLCによっ
て精製した。白色の固体51mgをカラムから回収した。収
率＝79％。

実施例56 4,15β−ジメチル−17β−イソペンチルアミド−４−ア
ザ−５α−アンドロスタン（56） 上記化合物（54）50mg（0.16mmol）と１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物42mg（0.31mmol）と４−メチ
ル吉草酸39μｌとTHF 1mlとを合わせ、25℃で30分間撹
拌した。これに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩60mg（0.31mmol）を加
え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応物をEtOAcと飽
和NaHCO₃とで希釈し、水性層をEtOAcで抽出した。有機
層を合わせ、MgSO₄上で脱水し、濾過し、真空濃縮し
た。得られた油を、25％アセトン/CH₂Cl₂を溶離剤とし
て使用して21×300mmシリカカラム上でのMPLCによって
精製した。白色の固体50mgをカラムから回収した。収率
＝75％。

実施例57 ４−アザ−16α−ブロモ−4,7β−ジメチル−17−（エ
チレンジオキシ）−５α−アンドロスタン−３−オン
（57） 出発材料の調製 出発材料である４−アザ−4,7β−ジメチル−５α−
アンドロスタン−3,17−ジオンの調製は次の通りであ
る。付加的な情報は、1992年５月20日付で出願された米
国特許出願07/886,537（出願中）から得られ、この出願
の開示内容は本明細書に引例として組み入れる。

３−アセトキシ−アンドロスト−５−エン−17−オール
の合成 −10℃のEtOH 3ml中に３−アセトキシ−アンドロスト
−５−エン−17−オン100ml（0.303mmol）を含む溶液
に、撹拌しながらホウ水素化ナトリウム22.9mg（0.606m
mol）を加えた。反応混合物を1.5時間撹拌し、その混合
物を水10mlで希釈し、エタノール溶媒を真空下で除き、
残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水性Na₂CO₃とブ
ラインとで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮
し、粗標題化合物を残渣として得た。プロトンNMRによ
って、指定の構造である旨を確認した。

３−アセトキシ−アンドロスト−５−エン−17−オー
ル,17−第三ブチル−ジメチル−シリルエーテルの合成 上記合成から得られたアンドロスタン−17−オール4.
5g（13.55mmol）を23℃のジメチルホルムアミド50ml中
に含む溶液に、イミダゾール2.76g（40mmol）を加え、
第三ブチルジメチルシリルクロリド3.063g（20.32mmo
l）を加えた。反応混合物を撹拌すると、固体が沈殿し
始めた。追加のDMF 20mlを加え、混合物を更に一晩撹拌
した。混合物を水１リットル中に注入し、固体を濾過
し、水で洗浄した。固体を酢酸エチル中に溶解し、有機
層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃
縮して、標題化合物であるシリル保護17−オールを得
た。プロトンNMRによって、指定の構造である旨を確認
した。

３−アセトキシ−アンドロスト−５−エン−７−オン−
17β−オール,17−第三ブチル−ジメチルシリルエーテ
ルの合成 上記合成から得られたTBMS保護17−オール5.6g（12.5
5mmol）を23℃のアセトニトリル100ml中に含む溶液に、
90％過酸化水素第三ブチル3.958g（43.92mmol）とクロ
ムヘキサカルボニル138mgとを加えた。窒素下で混合物
を24時間還流させ、反応混合物を水1L中に注入し、固体
を濾過し、残渣を水500mlで洗浄し、塩化メチレン350ml
中に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で脱水し、濃縮して、粗材料を得た。薄層クロマ
トグラフィー（シリカゲル上の3:1ヘキサン／酢酸エチ
ル）によると、出発材料の残存を示した。７％酢酸エチ
ル／ヘキサンを溶離剤としたシリカゲル上でのカラムク
ロマトグラフィーによって固体を精製し、標題化合物を
得た。プロトンNMRによって、指定の構造である旨を確
認した。

3,7−ジヒドロキシ−７−メチル−アンドロスト−５−
エン−17β−オール,17−TBMSエーテルの合成 上記合成から得られた生成物440mg（0.956mmol）を０
℃の無水テトラヒドロフラン中に含む溶液に、メチルマ
グネシウムクロリドを５−10分間滴状に加えた。反応混
合物を室温で24時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム
の中に注入した。THF溶媒を真空で除き、水性相を酢酸
エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水
し、濃縮して、粗材料を得た。プロトンNMRによって、
標題化合物の指定の構造である旨を確認し、更に精製す
ることなしに次のステップで使用した。

７−メチル−アンドロスト−4,6−ジエン−３−オン−1
7β−オール,17−第三ブチル−ジメチルシリルエーテル
の合成 上記グリニャール生成物3.5g（7.142mmol）をトルエ
ン50ml/シクロヘキサノン50ml中に溶解し、溶媒20mlを
真空留出させた。これにアルミニウムイソプロポキシド
4.54gを加え、反応混合物を一晩15時間還流させた。混
合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、酒石酸カリウムナ
トリウムとブラインとで洗浄し、有機層を真空濃縮し、
残渣を水蒸気蒸留した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブ
ラインで洗浄し、脱水し、５％ EtOAc/ヘキサンを溶離
剤としたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、標題化合物を得た。

７β−メチル−アンドロスト−５−エン−３−オン−17
β−オール，第三ブチル−ジメチルシリルエーテルの合
成 アンモニア5.5mlとTHF 1mlとトルエン1mlとの中に上
記合成による生成物370mgを含む溶液に、小片状の金属
リチウム50mgを加えた。その青色の溶液を２時間撹拌し
た後に、THF 2ml中に1,2−ジブロモメタンを含む溶液を
加えた。溶液を−78℃で10分間撹拌した後に、塩化アン
モニウム250mgを加え、混合物を10分間撹拌した。過剰
のアンモニアを窒素流の下での蒸発によって除いた。反
応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。
有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、粗材料
を得、この材料をそのまま次の合成で使用した。

７β−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン−17
β−オール，第三ブチル−ジメチルシリルエーテルの合
成 THF 4ml中に上記合成による生成物432mgを含む溶液
に、窒素下において撹拌しながらDBU（1,8−ジアザビシ
クロ［5.4.0］ウンデク−７−エン）150μｌを加えた。
混合物を1.5時間還流させ、その後冷却し、NH₄Cl溶液で
希釈した。溶媒THFを真空除去し、残渣を酢酸エチルで
抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧濃
縮して、粗材料を得た。標題の生成物を、10％ EtOAc/
ヘキサンを溶離剤としてシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した。

17β−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）−７β−メ
チル−５−オキソ−α−ノル−3,5−セコアンドロスタ
ン−３−酸の合成 80℃の第三ブチルアルコール15ml中に上記合成による
生成物884mgを含む溶液に、水1.5ml中の炭酸ナトリウム
248mgを加え、水8ml中に過ヨウ素酸ナトリウム2.273gと
過マンガン酸カリウム16.8mgとを含む混合物を15−20分
間かけて滴状に加えた。反応混合物を２時間80℃に加熱
し、その後冷却し、濾過し、残渣を水で洗浄し、抽出物
を真空濃縮した。水性HClで抽出物を酸性化し、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を水性NaHSO₃とブラインとで洗浄
し、脱水し、濃縮して粗生成物を得た。プロトンNMRに
よって、指定の構造である旨を確認した。

4,7β−ジメチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン
−３−オン−17β−オール，第三ブチルジメチルシリル
エーテルの合成 エチレングリコール5ml中に上記合成による生成物840
mgを含む溶液に、酢酸ナトリウム1.5gとメチルアミン塩
酸塩737mgとを加えた。反応混合物を180℃で４時間撹拌
した後、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽
出し、脱水し、濃縮して粗生成物を得た。プロトンNMR
によって、指定の構造である旨を確認した。

4,7β−ジメチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン
−３−オン−17β−オールの合成 ０℃のアセトニトリル20ml中に上記合成による生成物
700mgを含む溶液に、水性HF 500μｌを加えた。反応混
合物を１時間撹拌し、上記HFを水性炭酸ナトリウムで中
和し、水で希釈し、真空でアセトニトリルを除き、残渣
を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮し、粗
標題化合物を得、3:1クロロホルム／アセトンを使用し
たシリカゲル上での分取クロマトグラフィーによって更
に精製した。

4,7−β−ジメチル−４−アザ−アンドロスタン−３−
オン−17β−オールの合成 酢酸10ml中に上記合成による生成物350mgを含む溶液
に、酸化白金100mgを加え、得られた混合物を排気し、
水素で換気した。反応物を40Psig水素圧下で室温で一晩
振とうした。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルで処理し、有機層を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希
釈し、水性NaHCO₃とブラインとで洗浄し、脱水し、濃縮
し、標題化合物を得た。質量スペクトル:320（Ｍ＋
１）。

４−アザ−4,7β−ジメチル−５α−アンドロスタン−
3,17−ジオンの合成 上記合成による生成物1.013g（3.176mmol）を塩化メ
チレン6mlと共に乾燥したフラスコに入れた。粉末化４
Å分子ふるい1.6gとＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ
ド（NMO）0.558g（4.76mmol）とを加え、テトラプロピ
ルアンモニウムペルルタネート（TPAP）55mg（0.159mmo
l）を加えた。反応物を２時間撹拌し、酢酸エチル150ml
で希釈し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、粗生成物を
得、この生成物をEtOAcから再結晶させて純粋な生成物
を得た。mp 135−138℃。

C₂₀H₃₁NO₂に関する計算値、mw＝317.48 計算値:C,75.67;H,9.84;N,4.41 実測値:C,75.16;H,10.22;N,4.13 質量スペクトル 318（Ｍ＋１） 1:1エチレングリコール−1,4−ジオキサン（10ml）中
に上記合成による４−アザ−4,7β−ジメチル−５α−
アンドロスタン−3,17−ジオン生成物（1.0g,3.15mmo
l）を含む溶液に、臭化銅（II）（3.5g,15.7mmol）を加
えた。暗赤色の反応混合物を窒素下80℃で５時間撹拌し
た。混合物を室温に冷やし、混合物を多量の塩化メチレ
ンで希釈し、水（２×）で洗浄し、飽和水性塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過
し、蒸発させ、高真空下で乾燥させ、所期の生成物を概
ね定量的収率で得た。この材料を更に精製することなし
に後続の変換に使用した。

実施例58 4,7β−ジメチル−17−（エチレンジオキシ）−４−ア
ザ−５α−アンドロスタン−15−エン−３−オン（58） メチルスルホキシド（25ml）中に16α−ブロモ−4,7
β−ジメチル−17−（エチレンジオキシ）−４−アザ−
５α−アンドロスタン−３−オン（1.20g,2.72mmol）を
含む溶液に、カリウム第三ブトキシド（0.79g,7.04mmo
l）を加えた。直ぐに赤色に変わった反応物を、窒素雰
囲気下50℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、
塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ
た。粗生成物を、15％アセトン／塩化メチレンを溶離剤
としてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製した。収量＝400mg（41％）。

実施例59 4,7β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−1
5−エン−3,17−ジオン（59） アセトン（35ml）中に4,7β−ジメチル−17−（エチ
レンジオキシ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−15
−エン−３−オン（0.35g,0.97mmol）を含む溶液を、飽
和水性酒石酸（7ml）と共に室温で一晩撹拌した。反応
混合物を濃縮し、塩化メチレンと水との間で分配し、有
機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物
を35％アセトン／塩化メチレンを溶離剤としてフラッシ
ュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収
量＝133mg（43％）。

実施例60 4,7β,15−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロスタ
ン−3,17−ジオン（60） ０℃に冷却したジエチルエーテル（2.7ml）中にヨウ
化銅（Ｉ）（325mg,1.71mmol）を含む混合物に、窒素雰
囲気下で撹拌しながらメチルリチウム（ジエチルエーテ
ル中の1.4M溶液）（2.5ml,3.5mmol）を加えた。０℃で3
0分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（1.1ml）中に4,
7β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−15
−エン−3,17−ジオン（131mg,0.42mmol）を含む溶液
を、注射器で滴状に加えた。反応混合物を０℃で３時間
撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注入して停止し
た。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有
機抽出物を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、２％メ
タノール／塩化メチレンを溶離剤としてフラッシュシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量は5
6.3mg（41％）だった。この生成物の400MHz NMRスペク
トルは、15−位における約1:1ジアステレオ異性体混合
物を示した。この混合物を、次のステップで説明するよ
うにホウ水素化ナトリウムで処理した。

実施例61及び62 4,7β,15−トリメチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−
５α−アンドロスタン−３−オン（61,62） 上記変換から得られた混合物（56mg,0.17mmol）をメ
タノール（3ml）中に溶解し、氷浴中で冷却し、２時間
氷温においてホウ水素化ナトリウム（20mg,0.53mmol）
で処理した。混合物を濃縮し、塩化メチレンと水との間
で分配した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた
有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で脱水し、濾過し、蒸発させた。15−位にお
ける1:1ジアステレオ異性体混合物を、移動層としてイ
ソプロパノール／ヘキサン勾配（60分間かけて５→10
％）を用いて溶離しながら7.8×300mm WatersμPorisil
カラム上でのHPLCによって分割した。

（１）高移動性異性体Ａの収量＝16.2mg（29％）、
（２）低移動性異性体Ｂの収量＝22mg（39％）。

実施例63 4,7β,15−トリメチル−17β−アリルオキシ−４−アザ
−５α−アンドロスタン−３−オン（異性体α）（6
3）。

N,N−ジメチルホルムアミド（0.5ml）中に4,7β,15−
トリメチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−３−オン（上記変換から得られた異性体
Ａ）（13mg,0.039mmol）を含む溶液に、水素化ナトリウ
ム（鉱油中80％分散液）（8mg,0.27mmol）を加えた。こ
の混合物を室温で15分撹拌し、臭化アリル（50μl,0.58
mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジエ
チルエーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で脱水し、濾過し、蒸発させた。生成物を、１→２％メ
タノール／塩化メチレンを溶離剤としてフラッシュシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量＝10
mg（47％）。

実施例64 4,7β,15−トリメチル−17β−アリルオキシ−４−アザ
−５α−アンドロスタン−３−オン（異性体β）（64） N,N−ジメチルホルムアミド（0.5ml）中に4,7β,15−
トリメチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−３−オン（上記変換から得られた異性体
Ｂ）（19mg,0.057mmol）を含む溶液に、水素化ナトリウ
ム（鉱油中80％分散液）（8mg,0.27mmol）を加えた。こ
の混合物を室温で15分撹拌し、臭化アリル（50ml,0.58m
mol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジエ
チルエーテルで希釈し、水で洗浄し、脱水し（硫酸ナト
リウム）、蒸発させた。生成物を、１→２％メタノール
／塩化メチレンを溶離剤としてフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製した。収量＝11mg（52
％）。

上記で例示した各化合物に関する¹H NMRデータと質量
スペクトルを、次の表に示す。NMRは、CDCl₃中で400MHz
において行った。表に示す位置は、次の一般構造式に基
づくものである。

実施例65 生物アッセイ ヒト前立腺及び頭皮５α−レダクターゼの調製 フリーザーミルを使用してヒト組織サンプルを微粉砕
し、Potter−Elvehjemホモジナイザーを使用して0.25M
スクロースを含有する40mMリン酸カリウム（pH6.5）、5
mM硫酸マグネシウム、25mM塩化カリウム、1mM弗化フェ
ニルメチルスルホニル、1mMジチオトレイトール（DTT）
中でホモジナイズした。1,500×ｇで15分間ホモジネー
トを遠心分離することにより粗核ペレットを調製した。
粗核ペレットを２回洗浄し、緩衝液２容量に再懸濁し
た。再懸濁したペレットにグリセロールを最終濃度20％
まで加えた。酵素懸濁液を−80℃でアリコートに分割し
て凍結した。前立腺及び頭皮レダクターゼをこれらの条
件下で保存した処、少なくとも４カ月間安定であった。

５α−レダクターゼアッセイ ５α−レダクターゼタイプ１の反応混合物は最終容量
100μｌ中に40mMリン酸カリウム（pH6.5）、５μＭ［７
−³H］−テストステロン、1mMジチオトレイトール及び5
00μＭ NADPHを含有していた。５α−レダクターゼタ
イプ２の反応混合物は最終容量100μｌ中に40mMクエン
酸ナトリウム（pH5.5）、0.3μＭ［７−³H］−テストス
テロン、1mMジチオトレイトール及び500μＭ NADPHを
含有していた。典型的には、前立腺ホモジネート50〜10
0μｇ又は頭皮ホモジネート75〜200μｇを加えることに
よりアッセイを開始し、37℃でインキュベートした。10
〜50分後、DHT及びＴ各10μｇを含有する70％シクロヘ
キサン:30％酢酸エチルの混合物250μｌで抽出すること
により反応を停止した。水層と有機層をエッペンドルフ
マイクロ遠心機で14,000rpmで遠心分離することにより
分離した。有機層を順相HPLC（70％シクロヘキサン:30
％酢酸エチル1ml/min中で平衡化した10cm Whatman pa
rtisil ５シリカカラム；保持時間DHT6.8〜7.2分；ア
ンドロスタンジオール7.6〜8.0分;T9.1〜9.7分）にかけ
た。HPLCシステムはHitachi Model 655Aオートサンプ
ラー、Applied Biosystems Model 757可変UVデテク
ター及びRadiomatic Model A120放射能アナライザー
を備えるWaters Model 680 Gradient Systemから構
成した。HPLC溶離液をFlo Scint １（Radiomatic）１
容量と混合することにより放射能流量検出器を使用して
ＴからDHTへの変換をモニターした。記載の条件下でDHT
の生成は少なくとも25分間線形であった。ヒト前立腺及
び頭皮調製物で観察されたステロイドは、Ｔ、DHT及び
アンドロスタンジオールのみであった。

阻害試験 化合物を100％エタノールに溶解した。IC₅₀値は酵素
活性を対照の50％まで低下させるために必要な阻害剤の
濃度を表す。阻害剤濃度を0.1〜1000nMとする６点滴定
を使用してIC₅₀値を決定した。

５α−レダクターゼタイプ１又は２阻害剤としての本
発明の化合物は、上記アッセイで夫々５α−レダクター
ゼタイプ１又は２アイソザイムの阻害を示す化合物、即
ち約1000nM以下のIC₅₀を有する化合物である。

上記アッセイで本発明の代表的な化合物の５α−レダ
クターゼタイプ１又は２阻害を試験した。５α−レダク
ターゼタイプ１の阻害では、被験化合物は約500nM以下
のIC₅₀値を有する。これらの結果から明らかなように、
本発明の化合物はアンドロゲン過剰症の治療に有用であ
る。

実施例66 15β−メチル−17β−フェニル−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−３−オン（67） 還流トルエン中、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、エタ
ノールの存在下で標準Suzukiカップリング条件下で中間
体38をフェニルボロン酸と反応させる。フラッシュシリ
カゲルクロマトグラフィーにより所望の15β−メチル−
17β−フェニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３
−オン−16−エン（66）を得た後、10％炭素担持パラジ
ウムの存在下でメタノール中で水素化し、標記化合物を
得る。Suzukiカップリング条件については例えばN.Miya
uraら,Synth.Commun.,（1981）vol.11,page.513を参照
されたい。

実施例67 15β−メチル−17β−（２−チエニル）−４−アザ−５
α−アンドロスタン−３−オン（69） Suzukiカップリング反応でフェニルボロン酸の代わり
にチオフェン−２−ボロン酸を使用した以外は実施例66
と同様に操作して標記化合物を調製する。標記化合物は
中間体16−エン誘導体68の飽和後に得られる。

実施例68 15β−メチル−17β−（ｔ−ブチルアミノカルボニルメ
チレンオキシ）−４−アザ−４−メチル−５α−アンド
ロスタン−３−オン（72） 図式12に示すように、実施例36の生成物を酢酸ロジウ
ムの存在下でジアザマロン酸ジベンジルと反応させ、中
間体70を得る。10％炭素担持パラジウムの存在下でメタ
ノール中で水添分解後、塩酸の存在下で熱ジメチルホル
ムアミド（DMF）中で脱カルボキシル化し、17β−（カ
ルボキシメチレンオキシ）誘導体71を得る。71を塩化チ
オニルでその酸塩化物に変換後、塩化メチレン／テトラ
ヒドロフラン中でｔ−ブチルアミンで処理し、シリカゲ
ルクロマトグラフィー精製後に純粋な標記化合物を得
る。

以上、特定の好適態様について本発明を説明及び例示
したが、発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく種々
の変更、変形及び置き換えが可能であることは当業者に
理解されよう。例えば、本発明の化合物の上記適応症の
いずれかの治療を受ける哺乳動物の応答の相異に応じ
て、上記好適用量以外の有効用量を適用することができ
る。また、観察される特定の薬理的応答は選択する特定
活性化合物又は医薬キャリヤーの有無並びに、使用する
製剤型及び投与方法により異なり、予想される結果のこ
のような相違は本発明の目的及び実施により予期される
ものである。従って、本発明は以下の請求の範囲のみに
より規定され、このような請求の範囲は妥当な範囲内で
広く解釈されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エサー，クレイグ・ケイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07718、ベルフオード、コンプトン・ス トリート・46 (72)発明者 ハグマン，ウイリアム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、シヤカマ クソン・ドライブ・871 (72)発明者 コプカ，アイホー・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07041、ミルバーン、リツジウツド・ロ ード・884 (56)参考文献 特開 昭54−145669（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−257996（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07J 41/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： ［式中、 点線ａ、ｂ及びｃは各々独立して単結合又は二重結合を
   表し、但しｂとｃは同時に二重結合を表すことができ
   ず； R¹は水素及びC_1-10アルキルからなる群から選択され； R²は水素及びC_1-10アルキルからなる群から選択され； R³はC_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_1-10アルコキ
   シル、シアノ、ヒドロキシル及びトリ（フェニルチオ）
   −C_1-6アルキルからなる群から選択され； R⁴はケト、スピロジオキソラン及びオキシミノからなる
   群から選択される１の置換基であるか又は、水素及びR⁵
   からなる２の置換基であり； R⁵は水素、ヒドロキシル、Alk−R⁶、Alk−Ｘ−Alk−
   R⁶、Het及び置換されないか又は一もしくは二置換され
   たフェニルからなる群から選択され、その際、一もしく
   は二置換されたフェニルの置換基はハロゲン、C_1-6アル
   キル及びC_1-6アルコキシルから選択され； R⁶は水素、ヒドロキシル、−CO−R⁷、−COO−R⁷、−CO
   −NH−R⁷、−NH−CO−R⁷及びフェニルからなる群から選
   択され； R⁷は水素、C_1-6アルキル、ピリジル及び置換されないか
   又は一もしくは二置換されたフェニルからなる群から選
   択され、その際、一もしくは二置換されたフェニルの置
   換基はハロゲン、C_1-5アルコキシル、C_1-5アルキルカル
   ボニル、C_1-5アルコキシカルボニル及びC_1-5アルキルア
   ミノカルボニルからなる群から選択され； ＸはＯ又はNHであり； AlkはC_0-10アルキル又はC_2-10アルケニルであり、但し
   Ｃが０であるときにはAlk部分は存在せず； Hetはピリジル、チオフェン、モルホリニル及びチアゾ
   ールからなる群から選択される］ の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
2. 【請求項２】構造式： ［式中、 点線ａは単結合又は二重結合を表し； R¹は水素及びC_1-10アルキルからなる群から選択され； R²は水素及びC_1-10アルキルからなる群から選択され； R³はC_1-10アルコキシル、C_1-10アルキル及びシアノから
   なる群から選択され； R⁴はC_2-10アルケニルオキシル、C_1-10アルコキシル、C
   _1-10アルキル、C_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、
   C_1-6アルキルカルボニルオキシ、カルボニル、ヒドロキ
   シル及び−NHR⁵からなる群から選択され； R⁵は水素及びC_1-10アルキルカルボニルからなる群から
   選択される］ を有する、請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可
   能なその塩。
3. 【請求項３】R¹が水素及びメチルから選択され、R²が水
   素及びメチルから選択され、R³がC_1-3アルキル、C_1-3ア
   ルコキシル及びシアノから選択される、請求項２に記載
   の化合物。
4. 【請求項４】4,15β−ジメチル−17β−プロピルオキシ
   −４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； 15β−エチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−ア
   ンドロスタン−３−オン； ４−メチル−15β−メトキシ−17β−ヒドロキシ−４−
   アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； ４−メチル−15β−シアノ−17β−ヒドロキシ−４−ア
   ザ−５α−アンドロスタン−３−オン； 15β−エチル−17−ケト−４−アザ−５α−アンドロス
   タン−３−オン； ４−メチル−15β−メトキシ−17β−アリルオキシ−４
   −アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； 4,15β−ジメチル−17β−アミノ−４−アザ−５α−ア
   ンドロスタン−３−オン； 4,15β−ジメチル−21−イソペンチル−４−アザ−５α
   −プレグナン−３−オン； 4,15β−ジメチル−17β−（2,2−ジメチルプロパノイ
   ルアミノ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オ
   ン； 4,15β−ジメチル−17β−（４−メチル−ｎ−ペンタノ
   イルアミノ）−４−アザ−５α−アンドロスタン； ４−メチル−15β−メトキシ−17β−ｎ−プロピルオキ
   シ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； 4,15β−ジメチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−５α
   −アンドロスタン−３−オン； 4,15β−ジメチル−17β−（第３ブチルオキシカルボニ
   ルアミノ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オ
   ン； ４−メチル−15β−エチル−４−アザ−５α−アンドロ
   スタン−3,17−ジオン； 4,15β,17β−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロ
   スタン−３−オン； 4,15β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−
   3,17−ジオン； ４−メチル−15β−エチル−17β−ヒドロキシ−４−ア
   ザ−５α−アンドロスタン−３−オン； ４−メチル−15α−イソプロピル−４−アザ−５α−ア
   ンドロスタン−3,17−ジオン； ４−メチル−15β−イソプロピル−４−アザ−５α−ア
   ンドロスタン−3,17−ジオン； ４−アザ−15β−エチル−17β−ｎ−プロピルオキシ−
   ５α−アンドロスタン−３−オン； ４−アザ−15β−メチル−17β−ヒドロキシ−５α−ア
   ンドロスト−１−エン−３−オン； 4,15β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−
   ３−オン； ４−アザ−15β−メチル−17β−ヒドロキシ−５α−ア
   ンドロスタン−３−オン； ４−メチル−15β−メトキシ−４−アザ−５α−アンド
   ロスタン−3,17−ジオン； 4,15β−ジメチル−17β−（2,2−ジメチルプロパノイ
   ルオキシ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オ
   ン； ４−アザ−15β−メチル−５α−アンドロスタン−3,17
   −ジオン； ４−メチル−15β−シアノ−４−アザ−５α−アンドロ
   スタン−3,17−ジオン； 4,7β,15−トリメチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−
   ５α−アンドロスタン−３−オン； 4,7β,15−トリメチル−17β−アリルオキシ−４−アザ
   −５α−アンドロスタン−３−オン； 4,7β,15−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロスタ
   ン−3,17−ジオン； ４−アザ−15β−メチル−17β−ヒドロキシ−５α−ア
   ンドロスタン−３−オン；及び ４−アザ−15β−エチル−５α−アンドロスタン−3,17
   −ジオン からなる群から選択される化合物。