JP3339718B2

JP3339718B2 - 磁性組成物

Info

Publication number: JP3339718B2
Application number: JP06093993A
Authority: JP
Inventors: 知矢佐藤; 英敏松木; 和夫加藤; 俊明星野; 章政井; 宏二宮; 栄皆川; 浩二逸見
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1993-02-25
Filing date: 1993-02-25
Publication date: 2002-10-28
Anticipated expiration: 2017-10-28
Also published as: JPH06245993A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、磁性組成物に関するも
のであり、詳しくは、注入法で生体内に投与することが
出来るように改良された磁性組成物に関するものであ
る。本発明の磁性組成物は、例えば、注入法で生体内に
投与され、局所温熱療法に適用することが出来、しか
も、温熱療法と併せて各種の薬剤の徐放が可能である。

【０００２】

【従来の技術】近年、癌の治療法として、ハイパーサア
ーミア（温熱療法）が注目され、局所温熱療法に使用さ
れるインプラント材については、各種の提案がなされて
いる。例えば、実開平２−３５７５０号公報には、孔部
を設けた磁性材料からなる素子本体に、加温により薬剤
を放出する感温性の薬剤含有高分子を内蔵し、加温によ
り放出する薬剤を、上記孔部を通じて外へ放出するよう
にした薬剤放出素子が提案されている。上記の薬剤放出
素子は、例えば、外部に設置された誘導加熱装置により
適切な温度に加温され、ハイパーサアーミアと併せて薬
剤の徐放が可能である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、薬剤放
出素子を使用する局所温熱療法では、当該薬剤放出素子
を癌部に留置するために切開などの外科手術が不可欠で
ある。本発明は、上記実情に鑑みなされたものであり、
その目的は、注入法で生体内に投与でき、且つ、特定患
部およびその近傍に分布させることにより、主として、
局所における磁気によるハイパーサーミアでの悪性腫瘍
等の治療に適した磁性組成物、および、磁気により薬剤
を局所に放出させ得る磁性組成物を提供することにあ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明の第１
要旨は、アモルファス合金および親水性高分子を含有し
て成ることを特徴とする磁性組成物に存し、本発明の第
２の要旨は、アモルファス合金、親水性高分子および薬
剤を含有して成ることを特徴とする磁性組成物に存す
る。

【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。先ず、本
発明の磁性組成物について説明する。本発明で使用する
アモルファス合金としては、特に制限されず、従来公知
の各種アモルファス合金を使用することが出来るが、ハ
イパーサアーミアの観点からは、キュリー温度が４２〜
９０℃、好ましくは６０〜７５℃のアモルファス合金を
使用するのが好適である。

【０００６】上記のキュリー温度範囲の合金としては、
例えば、特開平２−４７２４３号公報で提案されたアモ
ルファス合金、すなわち、Ｆｅ，Ｎｉ及びＣｏの１種又
は２種以上の遷移金属と、Ｐ，Ｃ，Ｓｉ及びＢの１種又
は２種以上の半金属と、Ｃｒ及び／又はＭｏとを含有す
るアモルファス合金が挙げられる。

【０００７】上記のアモルファス合金の組成は、通常、
半金属：８〜４０原子％、好ましくは１０〜３０原子
％、Ｃｒ及び／又はＭｏ：１０〜１５原子％、好ましく
は１２〜１３原子％（ＣｒとＭｏの併用の場合は合計
値）であり、そして、残余は遷移金属であるが、１０原
子％以下の範囲において、他の原子、例えば、不可避的
不純物を構成する原子を含んでいてもよい。斯かる組成
の典型的なアモルファス合金としては、例えば、Ｆｅ
（６６．８）Ｃｒ（１３．２）Ｐ（１３．２）Ｃ（６．
８）のようなＦｅ−Ｃｒ−Ｐ−Ｃ系合金、Ｆｅ（１７．
３）Ｎｉ（６０．６）Ｓｉ（９．７）Ｂ（１２．４）の
ようなＦｅ−Ｎｉ−Ｓｉ−Ｂ系合金等が挙げられる。ア
モルファス合金は、通常、粉末状として使用され、その
平均粒径は、通常３００μｍ以下、好ましくは２００μ
ｍ以下、好ましくは１００μｍ以下である。

【０００８】本発明で使用する親水性高分子は、親水性
基（ヒドロキシ基、カルボキシル基など）を有する単量
体の重合物またはその塩であるが、特に、その中でも、
水に対する溶解度が３ｇ／１００ｍｌ以上好ましくは１
０ｇ／１００ｍｌ以上の水溶性高分子またはその塩が好
適に使用される。水溶性高分子としては、天然または合
成の何れの高分子であってもよく、その具体的例を挙げ
れば、次の通りである。

【０００９】（１）カルボキシビニルポリマー（カルボ
ポール）、水溶性セルロース類（例えば、ヒドロキシプ
ロピルセルロース類、メチルセルロース類、ヒドロキシ
メチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース類、カルボキシメチルセルロース類など）、水溶性
キチン誘導体（例えば、カルボキシメチルキチン、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、エステルガ
ム、ポリブテン等）、水溶性澱粉誘導体（例えば、ヒド
ロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉など）ポリ
ビニルエーテル、ポリエチレンオキシドの１種または２
種以上。これらの平均分子量は、２万〜９００万、好ま
しくは１０万〜７０万の範囲である。

【００１０】（２）平均分子量が約３万以上、好ましく
は５万〜１０００万のポリ（メタ）アクリル酸またはそ
のナトリウム塩、カリウム塩などの金属塩。（３）ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、アテロコ
ラーゲン、グルテン、可溶性澱粉、アラビアゴム、マン
ナン、デキストリン、プルラン、デキストラン、トラガ
ント、アミロペクチン、ザンサンガム、カラヤガム、ケ
ルガム、ローカストビーンガム、カゼイン、ペクチン、
寒天、フィブリン糊などの天然高分子の１種または２種
以上。

【００１１】上記の水溶性高分子の中では、特に、水溶
性セルロース類は、医薬用担体としての使用実績があ
り、好適である。親水性高分子は、通常、粉末状で使用
され、その平均粒径は、通常１〜２００μｍ、好ましく
は１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍの範囲
である。

【００１２】本発明で使用される薬剤としては、抗悪性
腫瘍剤、抗生物質、抗炎症剤および各種診断薬などが挙
げられる。特に、抗悪性腫瘍剤としては、例えば、シス
プラチン等の白金誘導体、ブレオマイシン類、フトラフ
ール類、ドキソルビシン類、マイトマイシン及びエトポ
シド類などが挙げられる。

【００１３】本発明の磁性組成物において、前記の各成
分の配合割合は、組成物全量を基準とし、アモルファス
合金の割合は、通常１０〜９５重量％、好ましくは３０
〜９０重量％、更に好ましくは５０〜８５重量％、親水
性高分子の割合は、通常５〜９０重量％、好ましくは１
０〜７０重量％、更に好ましくは１５〜５０重量％であ
る。そして、薬剤の割合は、組成物全量を基準とし、通
常４０重量％以下、好ましくは３０重量％以下とされ
る。また、本発明の磁性組成物においては、組成物の調
製に際して各種の改質用添加剤（医薬用添加剤など）を
有させることが出来、斯かる改質用添加剤の配合割合
は、薬剤との合計量として、組成物全量に対し４０重量
％以下とされる。

【００１４】次に、本発明の磁性組成物の調製方法につ
いて説明する。本発明の磁性組成物は、例えば、（１）
必要に応じて第１溶媒中に構成成分を混合し、第１溶媒
と混合しない第２溶媒を使用して析出させる層分離法、
（２）構成成分を混合し、必要に応じて造粒溶媒を使用
する造粒法（水添加法、非水溶媒添加法又は圧縮粉砕乾
式法）等により調製することが出来る。

【００１５】本発明の磁性組成物は粒状物として得られ
るが、その粒径は、水に良く分散し且つ使用するカテー
テルを通過し得る範囲に調整される。具体的には、１０
０〜７００μｍ、好ましくは１００〜４００μｍの範囲
の粒径に調整するのが望ましい。以下、上記の各調製法
について好ましい態様を説明する。

【００１６】（１）層分離法：親水性高分子を溶媒に溶
解し、その濃厚溶液（親水性高分子が水溶性高分子であ
る場合）中に合金粉末を均一に分散し、必要に応じて薬
剤を分散または溶解する。そして、攪拌条件下、親水性
高分子および薬剤を極力溶解しない析出用溶媒中に上記
の高分子溶液を滴下して磁性組成物を析出させる。次
に、磁性組成物に新しい溶媒を加えて十分に脱水したの
ち乾燥する。上記の析出用溶媒としては、親水性高分子
が水溶性高分子の場合は、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒を好適に使用し得る。
また、磁性組成物の粒径は、使用する析出用溶媒の種
類、析出時の撹拌速度などで調整することが出来る。

【００１７】（２）造粒法：親水性高分子、合金粉末お
よび必要に応じて薬剤の各々の粉末を十分に混合し、更
に、必要に応じて通常の医薬用添加剤を適量混合した
後、造粒溶媒を使用して造粒乾燥後に整粒するか、また
は、直接に混合粉末を打錠するか又はローラーコンパク
ターで固化させた後に適当なクラッシャーで粉砕して篩
などで所定の粒径の粒状磁性組成物を分離する。上記の
造粒溶媒としては、水、低級アルコール（例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール等）、炭化水素溶媒
（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等）、これら
の混合液を使用することが出来、また、造粒法として
は、例えば、押し出し法、スピードミル法などを採用す
ることが出来る。

【００１８】本発明の磁性組成物の調製においては、各
種の改質用添加剤を使用することが出来る。例えば、磁
性組成物の崩壊または溶解速度をより遅延させるため、
エチルセルロース類、オイドラギッド類、キチン、ポリ
乳酸、ポリグリコール酸およびポリ乳酸グリコール酸共
重合体などを使用することが出来る。また、磁性組成物
表面の親水性をより高めるため、各種の親水性界面活性
剤、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ＨＣＯ−６０ｅ等
を使用することが出来る。

【００１９】磁性組成物表面の親油性を高めるため、ワ
セリン、パラフィン、流動パラフィン、各種リン脂質な
どの植物または動物由来天然油脂類、親水軟膏、精製ラ
ノリン、デキストリン脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリ
ド、脂肪酸、スクワラン及びラノリンアルコール等を使
用することが出来る。また、磁性組成物からの薬剤の溶
出性を調節したり、磁性組成物の調製作業性を良好にす
るため、乳糖、マンニトール、澱粉および燐酸カルシウ
ム等の増量剤を使用することが出来る。

【００２０】上記の改質用添加剤は、必要に応じて２種
以上併用することが出来、磁性組成物の成型時に添加す
るか、または、成型後にコーティングして使用される。
そして、その使用量は、前述の通り、薬剤との合計量と
して、組成物全量に対し４０重量％以下とされるが、３
０重量％以下とするのが好ましい。

【００２１】次に、本発明の磁性組成物の特徴について
説明する。本発明の磁性組成物は、注入法で生体内に投
与することが出来、局所温熱療法に適用することが出来
る。すなわち、本発明の磁性組成物は、電磁波の照射に
より、短時間（組成などにより異なるが数分〜１５分程
度）で温度が４０〜５０℃程度に上昇する。斯かる温度
上昇は、磁性組成物のマトリックス構造が変化すること
に起因していると考えられる。

【００２２】また、本発明の磁性組成物は、温熱療法と
併せて各種の薬剤の徐放が可能である。そして、本発明
の磁性組成物においては、その構成成分の親水性高分子
は一般に非溶融性であり、特に、７０℃以下では溶融す
ることがないにも拘わらず、後述の試験例によって明ら
かな通り、電磁波の照射により薬剤の放出性を著じるし
く高めることが出来、電磁波の照射を止めることにより
放出性を元に戻すことが出来る。従って、例えば、抗癌
剤を含む本発明の磁性組成物の場合には、癌の局所に投
与し、電磁波を照射することにより、ハイパーサーミア
と共に抗癌剤での治療効果が期待される。

【００２３】更に、本発明の磁性組成物は、１００μｍ
〜７００μｍ、好ましくは１００〜５００μｍ程度に粒
度調整を行なうことにより、塞栓効果による治療効果も
期待される。本発明の磁性組成物は、上記のように、抗
癌治療に最も適すると思われが、抗癌治療の用途に限定
されず、薬剤として診断用薬剤を使用すれば診断薬とし
ても使用できる。

【００２４】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実
施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例に
おいては、アモルファス合金として、Ｆｅ（６６．８原
子％）Ｃｒ（１３．２）Ｐ（１３．２）Ｃ（６．８）の
組成を有し、粒径４４〜６３μｍ、キュリー温度６４
℃、結晶化温度４７０℃、飽和磁束密度４２００Ｇのア
モルファス合金を使用した。当該合金は、特開平２−４
７２４３号公報の実施例１に記載されたと同様の方法で
得られたアモルファスフレークを粉砕して調製した。

【００２５】実施例１先ず、シスプラチン（抗悪性腫瘍剤）粉末１重量部（以
下、「部」と略記する）、合金１０部、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（ＨＰＣ）粉末３部およびマンニトール
粉末１部を十分に混合する。次に、除菌ろ過したエタノ
ールとヘキサンの混合液（１：１０）３部を加えて十分
に混練し、混練物を乾熱滅菌した２０メッシュのステン
レス篩い（日本工業規格標準篩い）を通して造粒し、室
温で１５時間風乾する。乾燥後、４２メッシュと１５０
メッシュの乾熱滅菌したステンレス篩いを使用して整粒
し、約１００〜３５０μｍの粒径範囲の粒状磁性組成物
を得た。

【００２６】実施例２実施例１と同様にして得られた粒状磁性組成物にエチル
セルロースのキシレン溶液を噴霧コーティングした後、
キシレンを５０℃以下で完全に蒸発除去し、エチルセル
ロースで被覆された粒状磁性組成物を得た。

【００２７】実施例３実施例１において、シスプラチン粉末１部の代わりにシ
アノグリーン粉末０．５部を使用し、そして、マンニト
ールの使用量を１．５部に変更した以外は、実施例１と
同様にして約１００〜３５０μｍの粒径範囲の粒状磁性
組成物を得た。本実施例の粒状磁性組成物は、生体内の
局所に投与した後、光フィバー等でその広がりを観察す
ることにより、癌部位の大きさ等の診断用として使用で
きる。

【００２８】実施例４実施例１において、シスプラチン粉末１部の使用を止
め、マンニトールの使用量を２部に変更した以外は、実
施例１と同様にして約１００〜３５０μｍの粒径範囲の
粒状磁性組成物を得た。

【００２９】実施例５先ず、シスプラチンの粉末２部、合金１０部、ＨＰＣ粉
末６部および及びエチルセルロース粉末４部をエタノー
ル１００部と均一に混合して均一な懸濁液を得た。次
に、予め除菌ろ過したヘキサンとトルエンの混液液
（８：２）１００部に上記の懸濁液を徐々に滴下して粒
状磁性組成物を析出させた。懸濁液の滴下は、撹拌羽根
を使用して５００ｒｐｍの攪拌条件下に行なった。得ら
れた粒状磁性組成物をガラスフィルターでろ過して集
め、無水エタノールで洗浄したのち乾燥し、４２メッシ
ュと１５０メッシュの乾熱滅菌したステンレス篩を使用
して整粒し、約１００〜３００μｍの粒度範囲の粒状磁
性組成物を得た。

【００３０】＜評価試験＞試験例１（In-Vitro試験）１５０ｍｌの生理食塩液を入れた２００ｍｌのビーカー
を３７℃の恒温水槽に浸漬し、５０ｒｐｍで撹拌しつ
つ、それぞれ、実施例１及び２で得られた粒状磁性組成
物５００ｍｇを添加し、各経過時間毎に溶出した薬剤
（シスプラチン）の量を測定した。この際、途中で磁界
強度７ＫＯｅ、周波数１８５ＫＨｚの磁場で印加した場
合としなかった場合の両面からデータを測定した。測定
結果を図１に示す。

【００３１】試験例２（In-Vivo 試験）実施例１で得られた粒状磁性組成物を生理食塩液に分散
し、カテーテルにてイヌの右腎動脈に動注し、０．２ｇ
（ＣＤＤＰ，１ｍｇ／ｋｇ）相当量の粒状磁性組成物を
塞栓した。塞栓後、髄質、皮質および抹消血中のＣＤＤ
Ｐ量を測定した。なお、コントロールとして、ＣＤＤＰ
注射液（０．５ｍｇ／ｍｌ）にて別のイヌにＣＤＤＰ同
一投与量で投与して上記と同様の測定を実施した。髄質
および皮質中のＣＤＤＰ量（μｇ／ｇ）の測定結果を図
２に示し、抹消血中のＣＤＤＰ濃度（μｇ／ｍｌ）の測
定結果を図３に示した。なお、動注においては、カテー
テルへの付着などは認められず、本発明の粒状磁性組成
物は、注入しやすい製剤であることが確認された。

【００３２】＜試験結果＞（１）In-Vitro試験の結果から、本発明の粒状磁性組成
物は抗悪性腫瘍剤のシスプラチンを徐放性のパターンで
溶出し得ることが確認された。そして、磁場を印加した
場合は、粒状磁性組成物は、速やかに崩壊し、これに伴
ってシスプラチンの溶出性も急速に増大することが確認
された。

【００３３】（２）In-Vivo 試験の結果から、本発明の
粒状磁性組成物は、右腎動脈に動注した場合、髄質、皮
質などの局所において、７日の長時間に亙り、ＣＤＤＰ
の組織内濃度をコントロールのＣＤＤＰ注射液投与の場
合の濃度や抹消血中の濃度に比して非常に高い値に維持
し得ることが確認された。また、試験途中の体外からの
電磁波の照射（１８５ＫＨｚ，７ｋＡ／ｍ，４５ｍｉ
ｎ）により、抹消血中ＣＤＤＰ濃度は一過性の上昇を示
した。

【００３４】

【発明の効果】以上説明した本発明の磁性組成物は、生
理食塩水やリンゲル液に分散してカテーテルで患部目が
けて注入することが出来、そして、局所に貯留して薬剤
を局所で持続的に放出することが出来る。また、磁場で
印加した場合は、印加した時点で薬剤の溶出性を速やか
に増大させて体内薬剤濃度を上昇させることが出来る。
しかも、カテーテルへの付着もなく、注入し易い特徴を
有する。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１及び２で得られた粒状磁性組成物につ
いての薬剤溶出率の経時的変化を示すグラフである。

【図２】実施例１で得られた粒状磁性組成物の髄質、皮
質等の局所におけるＣＤＤＰ量（μｇ／ｇ）の経時的変
化を示すグラフである。

【図３】実施例１で得られた粒状磁性組成物の抹消血中
濃度（μｇ／ｍｌ）の経時的変化を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｎ 5/02 Ａ６１Ｎ 5/02 (72)発明者松木英敏宮城県仙台市太白区八木山南１−９−29 (72)発明者加藤和夫福島県福島市八木田字並柳３−12 (72)発明者星野俊明福島県福島市森合字東上古屋15−50 (72)発明者政井章福島県福島市春日町13−13 春日ハイツ 507号 (72)発明者二宮宏東京都三鷹市下連雀３−６−36 (72)発明者皆川栄埼玉県熊谷市末広四丁目14番１号株式会社リケン熊谷事業所内 (72)発明者逸見浩二埼玉県熊谷市末広四丁目14番１号株式会社リケン熊谷事業所内 (56)参考文献特開平２−47243（ＪＰ，Ａ) 特開平４−180775（ＪＰ，Ａ) 特開平４−116146（ＪＰ，Ａ) 特開昭54−52719（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−41423（ＪＰ，Ａ) 特開平５−49704（ＪＰ，Ａ) 特開平５−137803（ＪＰ，Ａ) 実開平２−35750（ＪＰ，Ｕ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48 A61L 27/00 - 33/18 A61N 5/02

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】磁性のアモルファス合金、水溶性セルロ
ース類および、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤および診断
薬の群から選択される薬剤を含有し、粒径が１００〜７
００μｍの範囲であることを特徴とする薬剤徐放用の粒
状磁性組成物。
【請求項２】磁性のアモルファス合金のキュリー温度
が４２〜９０℃である請求項１に記載の粒状磁性組成
物。
【請求項３】薬剤が抗癌剤である請求項１又は２記載
の粒状磁性組成物。
【請求項４】組成物全量を基準とし、磁性のアモルフ
ァス合金の割合が１０〜９５重量％、水溶性セルロース
類の割合が５〜９０重量％である請求項１〜３の何れか
に記載の粒状磁性組成物。
【請求項５】組成物全量を基準とし、薬剤の割合が４
０重量％以下である請求項１〜４の何れかに記載の粒状
磁性組成物。
【請求項６】ハイパーサーミア用である請求項１〜５
の何れかに記載の粒状磁性組成物。