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JP3357063B2 - ポリウレタン−ウレアおよびポリ（ｎ−ビニルピロリドン）重合体混合ヒドロゲルコーテイングの製造方法 - Google Patents
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JP3357063B2 - ポリウレタン−ウレアおよびポリ（ｎ−ビニルピロリドン）重合体混合ヒドロゲルコーテイングの製造方法 - Google Patents

ポリウレタン−ウレアおよびポリ（ｎ−ビニルピロリドン）重合体混合ヒドロゲルコーテイングの製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、一般的には重合体および金属基質用の合成
重合体コーテイング組成物製造の分野に関し、そしてよ
り詳細には、滑らかであり且つそれらを適用する基質に
対する頑強な接着を示すコーテイング組成物の製造、並
びにそれから製造されるコーテイングされた物質に関す
る。コーテイング組成物およびコーテイングされた基質
物質は生体適合性であり、そして種々の体液と接触する
医療器具中での使用に適する。さらに詳細には、本発明
は重合体および金属基質上に頑強に接着する滑らかなヒ
ドロゲルコーテイングにも関する。これらのコーテイン
グはポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）重合体ヒドロゲルと
組み合わされたポリウレタン／ウレア重合体ヒドロゲル
からなる混合ヒドロゲルである。本発明はまた、特にそ
れらを適用する基質物質が本質的に非極性であり且つ疎
水性である重合体物質である場合の、そのような混合ヒ
ドロゲルの製造方法にも関する。さらに本発明は、疎水
性重合体の表面を処理してそれらをより極性に且つ親水
性にし、本発明の頑強に接着する滑らかな混合ヒドロゲ
ルコーテイングをその後に該重合体表面に適用できるよ
うにする方法にも関する。本発明はさらに患者に挿入す
る意図がありそして種々の体液、特に血液と接触する滑
らかにコーテイングされた医療器具にも関する。
カテーテルおよび他の多種の医療器具では、それらの
種々のプラスチック、ゴムまたは金属部品を、潤滑性で
あり且つ使用中に低い摩擦係数を生ずる親水性またはあ
る種の他の重合体から製造された製品でコーテイングす
ることが望ましいことがしばしばある。しかしながら、
そのようなコーテイングの利用に伴う問題点の一つは、
それらが臨床的な使用中に例えば血液の如き体液中で無
傷に且つ耐摩耗性を維持できないことである。血管形成
術、胃腸学および他の医療学専門分野で最も頻繁に使用
されるカテーテルは比較的疎水性であり且つ元来は滑ら
かでなく生体適合性ではない重合体物質から共通して製
造されている。滑化剤（slipagent）および／または親
水性重合体のそれに対する永久的な接着がしばしば望ま
れる金属器具および部品、例えばガイドワイヤでは、さ
らなる問題が存在する。いずれの場合にも、重合体およ
び金属基質は、一般的には、カテーテルおよび他の器具
とそれらの操作対象である例えば血管鞘との間の摩擦を
減少させ、そして血管系または他の解剖学的通路とカテ
ーテル自身との摩擦を減少させるために、ある程度の表
面改変を必要とする。最近使用されているほとんど全て
のカテーテルは表面改変形状またはそれらに適用された
コーテイングを有する。耐摩擦性を減少させるコーテイ
ングの能力、その耐性、並びにその生体適合性が有効な
コーテイング表面の最も重要な機能的特徴である。
これまでは、合成または天然重合体を含有するカテー
テルおよび他の医療器具はしばしば非−永久的な組成
物、例えばシリコーン類および他の滑化剤、フルオロカ
ーボン類、またはヒドロゲルでコーテイングされている
が、それらは一般的には基質表面と結合力のある接着を
されていない。そのようなコーテイングは医療器具の表
面に低い摩擦係数を与えうるが、それらは典型的には摩
擦摩耗に関する耐久性を欠く。さらに、フルオロカーボ
ン類は基質から剥離したりまたは薄片状になる可能性が
あり、または軟かい重合体基質物質に適用される時には
基質の剛性の増加をもたらす可能性もあった。カテーテ
ル並びに他の医療器具、例えばコンタクトレンズ、コン
ドーム、胃腸栄養管、気管内挿入管などの製作用に使用
される限られた極性基質の場合には、種々のポリウレタ
ンをベースとした組成物が基質上の二重コーテイングを
固定するための接着タイコートとして示唆されている
が、例えば冠状血管形成術で使用されるカテーテルの如
き臨床的な用途における摩耗に耐える良好な結合特性を
有する共有結合を生成するのに十分速くタイベースコー
ト中間体のイソシアナート基と反応することができる適
当な化学的部分を欠如するため結果は不満足なものであ
った。そのような使用のためには、コーテイングな摩耗
耐久性、体液との接触時の低い摩擦係数、並びに極端に
低い毒性および良好な生体適合性を示さなければならな
い。多数のポリウレタン「タイコート（tie coats）」
がプラスチックおよびゴムに対する接着性を改良しうる
が、それらはしばしば意図する医療用途のための結合耐
久性を確実にする基質の重合体表面に関しては十分な相
容性を持たない。疎水性、非−極性、または微極性の重
合体基質は上部に耐性コーテイングを結合させることが
特に困難である。医療器具では、このことは多くの臨床
的状況にとって重要な条件でありうる。そのような要素
が重要である医学専門分野を以下に挙げる。
経皮管腔内冠状血管形成術（PTCA）および経皮管腔内
血管形成術（PTA）では、バルーンカテーテルの機能的
特徴には血管系中のトラッキング性、狭窄病変部の交差
および再交差、並びに案内カテーテルおよび血管鞘中の
再トラッキング性が包含される。これらは成功を収める
有効な介入血管形成術処置にとって基本的な動的な機能
である。それらは血管系に対する外傷の減少に寄与す
る。特に、狭窄病変部の再交差は成功を収めるために重
要である。高圧血管形成術バルーン、典型的にはポリエ
チレンテレフタレート（PET）製のもの、は再交差に関
する問題を有する可能性がある。これは相対的に硬いPE
T物質が最初の膨張後に収縮して「翼」を形成するため
である。収縮したバルーンの翼がついた輪郭が第二の膨
張のための狭窄病変部の再交差を妨害する可能性があ
る。耐性のある滑らかなコーテイングが病変部の再交差
を行うのを助ける。案内カテーテルの方が良好な滑らか
なコーテイングの助けによって良好に大腿動脈および下
降大動脈中での蛇行をより良好に横断することができ
る。
血管疾病における使用のためのステントカテーテルな
良好な滑らかなコーテイングにより付与される特性から
利益を受ける。胆汁通路解放用の胃腸学で使用されるス
テントカテーテル送達システムも部位に通じる横断通路
に関して滑らかなコーテイングから利益を受ける。
冠状血管Ｘ線撮像では、診断用カテーテルを使用して
Ｘ線不透過性流体をＸ線蛍光透視器具による可視化のた
めの冠状動脈へ送達させる。これらのカテーテルは、案
内カテーテルが大腿動脈および下降大動脈中で蛇行の横
断を助けることによる良好な滑らかなコーテイングから
受けるのと同じ方法で利点を受ける。
米国特許第4,100,309号および第4,119,094号は潤滑性
ポリウレタン−ピロリドン共重合体を製造するためのポ
リビニルピロリドン（PVP）コーテイングを有する疎水
性ポリウレタン重合体基質の使用を開示している。これ
らの物質を例えばバルーンカテーテルの如き器具用の滑
らかな物質として使用する時には、これらの滑らかな外
側コーテイングはそれらが血液に露呈される静脈内適用
において限定された耐久性しか示さない。
米国特許第4,118,354号は、プレポリマー反応性生成
物の水性液相中への分散により少なくとも２個のイソシ
アナート基を有するポリイソシアナートと少なくとも２
個の末端ヒドロキシル基を有するポリアルコールに不規
則的に加えられた50〜90％がエチレンオキシドである複
数のアルキレンオキシド類から製造されたポリエーテル
との反応生成物であるポリウレタンヒドロゲルの製造を
開示している。プラスチックまたは金属基質上での滑ら
かなヒドロゲルバリアーコートの生成または動的な応力
を上部に課した時の該コーテイングの耐性を確実にする
ための化学的共有結合による該基質へのその固定は記載
されていない。
米国特許第4,373,009号は種々の基質を遊離イソシア
ナート基を含有するポリウレタンプレポリマーでコーテ
イングしそしてこのようにしてコーテイングされた基質
に少なくとも複数のイソシアナート−反応性単量体をそ
れらの骨格の一部として含有する不飽和単量体の水溶性
共重合体の第二コーテイングを付与する方法を記載して
いる。基質のイソシアナート処理がイソシアナート反応
基を含有していない重合体に関してもしっかり固定され
たタイコートを生ずることが要求される。基質に対する
ウレタン結合コートの共有結合の確実な証明は存在して
おらず、生体適合性が意義ある論点である重要な医療器
具中での使用にこの工程が適するという指摘もない。
米国特許第4,459,317号および第4,487,808号は１個の
分子当たり少なくとも２個の未反応イソシアナート基を
含有するイソシアナート網液および任意の重合体の第一
コーテイングで重合体基質を処理し、その後に高分子量
ポリエチレンオキシドの第二コーテイングでコーテイン
グして、イソシアナートの硬化後に２種のコーテイング
が低い摩擦係数を有する親水性のポリエチレンオキシド
−ポリウレア共重合体を製造する方法を開示している。
適当な有機溶媒中に溶解させた低分子量の芳香族または
脂肪族ポリイソシアナートのベースコートを適用し、そ
の後に溶媒を蒸発させ、そして次に有機溶媒中に溶解さ
せた高分子量のポリエチレンオキシド重合体の第二コー
トを適用する方法も開示されている。アミン触媒を含有
していてもよい第二溶液を次に蒸発させそして２種のコ
ーテイングを第一コーテイングのイソシアナートと反応
するのに十分な水分を含有していなければならない空気
の存在下で高められた温度に加熱する。これらの記載さ
れている方法は相対的に時間がかかる。イソシアナート
コーテイングは基質に噴霧または浸漬することにより適
用され、そしてイソシアナートコーテイングが基質表面
との反応を受けてそれを基質表面に良好に接着するとい
う証拠は存在していない。コーテイングが適用されてい
る重合体基質から製造された特に尿道を含む体腔中での
使用のための医療器具も開示されている。しかしなが
ら、血液媒体中でのコーテイングおよびコーテイングさ
れた医療器具の使用は特に開示されておらず、そして基
質自身に対するイソシアナートコーテイングの結合の不
存在下ではコーテイングおよびコーテイングされた医療
器具は最終的には、特に血液環境中の、望ましい耐久度
を示さないと信じられている。
米国特許第4,642,267号は反応性イソシアナート基を
有していない熱可塑性ポリウレタンおよび親水性ポリ
（Ｎ−ビニルラクタム）を含有する親水性の重合体配合
物を開示している。この配合物は水性環境中で滑らかで
あると言われておりそして種々の基質用の低−摩擦コー
テイングとして使用される。その使用および血液中での
性能は開示されていない。
米国特許第4,585,666号および第4,666,437号は、重合
体基質を最初に有機溶媒中に溶解させた１個の分子当た
り少なくとも２個の未反応イソシアナート基を含有する
疎水性の低分子量ポリイソシアナートおよび任意の重合
体でコーテイングし、そして、溶媒の蒸発後に、次にポ
リビニルピロリドンおよびアミン触媒を有機溶媒中に含
有する溶液でコーテイングして、イソシアナートを大気
水分中で硬化させそして高められた温度において硬化さ
せた後に２種のコーテイングが水をベースとした液体で
湿らされた時に低い摩擦係数を有する親水性ポリビニル
ピロリドン−ポリウレア共重合体を生成する方法を開示
している。しかしながら、血液媒体中で使用されるカテ
ーテルまたはバルーン用の基質に適用される時のそのよ
うなコーテイングの耐久性は論じられていない。この方
法は時間がかかりそして価格−有効的でないようであ
る。
米国特許第4,835,003号は、医療用の管を親水性ポリ
ウレタン樹脂溶液、ポリビニルピロリドン溶液およびC1
〜C3アルコールの混合物でコーテイングして管上に水で
活性化される潤滑性コーテイングを製造する方法を開示
している。水中への浸漬後にコーテイングは非常に滑ら
かになる。特に血液環境中でのコーテイング摩耗耐久性
に関する記載はない。
公告されたPCT特許出願WO89/09246は例えばポリビニ
ルピロリドンの如き橋かけ結合された親水性重合体でコ
ーテイングされた重合体または金属基質を有する成形構
造体の使用を記載している。コーテイングされた構造体
は耐性であり且つ湿潤時に低い摩擦係数を示すと言われ
ている。しばしば血管形成術カテーテル用のバルーン中
で使用されるポリエチレンテレフタレート（PET）基質
の使用が記載されている。基質上に沈着させた親水性重
合体を熱により活性化されるフリーラジカル開始剤、紫
外線で活性化されるフリーラジカル開始、またはＥ−線
照射にかけることにより基質とコーテイングとの間の橋
かけ結合が得られる。基質表面に対する橋かけ結合され
た親水性重合体の接着は化学的結合よりむしろ物理的な
力によると信じられている。この方法の欠点は熱により
活性化されるフリーラジカル開始剤または紫外線開始剤
のいずれも生体適合性でなかったりまたは医療用途に適
していないことである。さらに、しばしば医療器具で使
用される例えばフルオロカーボン重合体の如きある種の
物質に適用されるＥ−線照射はこれらの物質にとって有
害である可能性もある。
米国特許第4,990,357号は連鎖−延長した親水性の熱
可塑性ポリエーテルウレタン重合体と種々の親水性高分
子量非−ウレタン重合体、例えばポリビニルピロリド
ン、との組み合わせを含有するコーテイング組成物を記
載している。これらのコーティングは水性液体との接触
により潤滑性となる。これらのコーテイングはポリ塩化
ビニル（PVC）およびポリウレタン（PU）を含む種々の
重合体基質に接着する。これらのコーテイング組成物の
欠点は、熱可塑性ポリウレタン重合体または親水性の非
−ウレタン重合体のいずれも互いに反応できないことで
ある。従って、これらのコーテイングが血管形成器具で
使用されるプラスチック基質のほとんどに対して許容で
きる接着性を与えることは予期されていない。
米国特許第4,906,237号は、最初に非−反応性の親水
性重合体でコーテイングされている重合体基質物質に対
する表面コーテイングの滑り性および湿潤性を改良する
ための例えばグルコース、ソルビトール、塩化ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウムの如
き浸透圧−増加用化合物の使用を開示している。これら
のコーテイングおよびコーテイングされた基質はそれら
が粘膜と接触する状況に有用であると言われている。
米国特許第5,026,607はウレタンおよびシリコーンま
たはシロキサンエマルションの滑らかなコーテイングの
製造を記載している。例えば多官能性アジリジンの如き
橋かけ結合剤を加えてコーテイング中のカルボキシル官
能基を基質表面上のカルボキシル官能基と橋かけ結合さ
せてもよい。基質に対するコーテイングをさらに良好に
接着させるためのPET基質表面の場合にはプライマーの
使用も開示されている。ヒドロキシル、カルボキシル、
またはアミノ官能基を得るためのプライマーの使用に関
する別の処理方法、例えば、プラズマ処理またはコロナ
放電による基質表面官能基の導入、も記載されている。
米国特許第5,077,352号および第5,179,174号は、高温
におけるポリエチレンオキシド重合体の存在下でのポリ
エチレンウレタン類の橋かけ結合の形成により種々の基
質に適用される潤滑性コーテイングの製造を記載してい
る。基質表面の表面処理は記載されておらず、そしてイ
ソシアナート化合物の選択には特に生体適合性であると
信じられていないタイプの反応性芳香族ジイソシアナー
ト類が包含されている。これらの方法はそのようなポリ
エチレンウレタン重合体の分解から生成する可能性のあ
るアミン類の既知の発癌性を考慮に入れると静脈カテー
テル器具と一緒にされる使用を推奨できるかどうか疑わ
しい。さらに、示唆されている高温重合工程は血管形成
器具中で使用される重合体物質の数種の許容できない物
理的変化をもたらす可能性がある。
同様な欠点は、親水性重合体種としての種々のPVP重
合体と一緒にされた同じタイプのポリウレタン重合体の
使用を記載している米国特許第5,160,790号に記載され
ている方法および組成物にも言える。
米国特許第4,801,475号および第4,959,074号は、ムコ
多糖類の水溶液の適用、種々の手段による該フィルムの
脱水乾固、および有機−可溶性脂肪族ポリイソシアナー
トの触媒作用を受ける溶液の適用による多糖類の橋かけ
結合を記載している。プラスチック基質に対する共有結
合の生成に関する記載はなく、そして示唆されている方
法はめんどうであり且つ時間がかかる。非−極性プラス
チック基質に対する永久的な共有結合に関する証拠は示
されていない。
米国特許第5,023,114号は、対象をムコ多糖類と反応
可能な官能基を有する物質でコーテイングし、そして対
象に高い接着力を与え、溶媒を該溶液から除去し、次に
第二コートとしてのムコ多糖類の水溶液を適用しそして
水を該第二コートから除去して連続フィルムを製造し、
そしてそれに対して該第一および第二フィルムを熱処理
により化学的に結合させることを含んでなる２種の互い
に可溶性である重合体の層間グラフト方法を記載してい
る。この特許は第一コーテイングの適用前の非−反応性
表面の処理を教示していない。さらに、それは非反応性
表面上に沈着させたそのようなコーテイング配合物の摩
耗性能を示しておらず、それは相容性であるが化学的に
異なる少なくとも２種の親水性重合体による「混合され
た」重合体構造の製造を教示していない。さらに、コー
テイング組成物の適用方法は時間がかかり且つ相対的に
非効率的な技術である。
米国特許第5,132,108号はカルボキシルおよび／また
はヒドロキシル反応基を酸素および水−含有プラズマ気
体を使用して加えその後に生じた重合体表面をアミン基
を有するスペーサー成分で処理するためのある種の重合
体基質表面のプラズマ処理の使用を開示している。この
処理段階は結合剤の存在下で実施され、それによりスペ
ーサー成分であるアミン基と改質された親水性重合体基
質表面の反応性部位との間に共有結合が生成する。最後
に、抗トロンボゲン剤、フィブリン溶解剤または血栓崩
壊剤、例えばヘパリンまたは他の多糖類、をスペーサー
成分で処理された改質重合体表面と接触させる。この方
法は相対的に遅く反応するカルボキシルおよび／または
ヒドロキシル基の基質表面上への導入を利用しており、
そして医療器具の価格−有効的な製造用の多くの処理段
階を包括している。生じたコーテイング表面は生体適合
性であるが、それらは滑らかでなくそして低い摩擦係数
も有していない。
米国特許第5,112,736号は、アンモニア、有機アミン
−含有気体により放出される高周波プラズマ、またはそ
のようなプラズマ気体の混合物の存在下でのプラズマ処
理により、ポリプロピレン（PP）、ポリエチレン（P
E）、ポリ塩化ビニル（PVC）、およびポリ弗化ビニリデ
ン（PVDF）の重合体を含む種々の重合体基質表面にアミ
ノ官能基を加える方法を記載している。この方法は例え
ばPP膜の如き非常に疎水性である炭化水素重合体製品用
に使用される。PE重合体では良好な結果を与えないよう
である。アミノ基をそれらの表面上に含有するPPフィル
ムは膜上でのDNA配列用に使用される。高度に疎水性で
ある基質に対する親水性のPL重合体の結合のためのそれ
らの使用に関する参考文献はなく、またこの参考文献は
本発明が意図する生成物および方法で使用することが予
測されるPE表面に対してアミノ表面基を固定するための
信頼性のある方法を開示していない。
驚くべきことに、体液中で動的な力に露呈される時に
低摩擦性のコーテイングの耐久性に対する体液の化学的
および物理的組成の大きな影響はこれまで認識されてい
なかった。例えば相対的に低い分子量のシリコーンの如
き多くの滑らかなコーテイング添加剤および種々の親水
性重合体は水または食塩水溶液の存在下で良好な潤滑性
および相対的に良好な耐久性を示すが、それらははるか
に複雑な流体組成物である血液の存在下での動的な力に
対する露呈によりそれらの効果を急速に失ってしまう。
従って、医療器具技術では体液、特に血液との接触時
に摩耗耐久性を生体適合性、低い毒性および低い摩擦係
数と組み合わせて示す改良された潤滑性コーテイング物
質に関する要望が依然として存在している。
発明の要旨 共有結合された保護ポリウレタン−ポリウレア（PU/P
UR）ヒドロゲルコーテイングおよびそれと構造的に異な
る第二ヒドロゲル重合体との組み合わせが湿潤時には滑
らかであり且つ種々の体液、特に血液の存在下で動的な
力に露呈される時には良く混合されたヒドロゲル基質表
面が優れた耐久性および摩擦特性を示す。さらに、それ
らのヒドロゲル状態で本質的に無毒性を示す物質から誘
導されるこれらのコーテイングは生成した医療器具の使
用中に生体適合性を大きく増加させそしてプラズマ処理
した基質表面に対する優れた接着性を示す。
従って、重合体プラスチック基質から製作される医療
器具およびそれらの部品を最初に窒素原子を含有するプ
ラズマ気体でプラズマ処理し、それによりプラスチック
基質表面上にアミノ基を生成する。非常に疎水性である
プラスチック基質、例えば種々の等級のポリエチレン
類、ナイロン11および12などの場合には、我々は種々の
酸化的化学処理または酸素−含有プラズマ処理の組み合
わせおよび反応性がはるかに大きいアミノ基を基質表面
に固定するためのその後の窒素−含有プラズマ気体また
は気体状アンモニアもしくは低−沸点アミン類またはそ
れらの混合物へのプラズマ露呈と組み合わせにより最適
な結果が得られることを発見した。極端に疎水性である
非−極性または微極性の重合体プラスチック基質は、最
初に酸素−含有プラズマ気体を用いそして次に窒素−含
有プラズマ気体を用いる二重プラズマ処理により、親水
性にされそしてより極性にされる。医療器具用の金属基
質、およびその部品は急速反応性のアミノ基を金属表面
に固定するためにアミノシランプライマーで処理され
る。結果として得られた活性化されたプラスチックまた
は金属器具に次に本発明の生体適合性の親水性PUプレポ
リマー中間体をコーテイングして耐久的に結合された親
水性PU/PUR反応性ベースコートを基質表面に瞬間的に固
定させる。その後、異なるヒドロゲル重合体、すなわち
ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）ヒドロゲル重合体を希水
溶液状で適用して高度に親水性のPU/PURプレポリマー中
間体をヒドロゲル重合体に変えながら同時に異なる重合
体を一段階で「混合」して、ヒドロゲル種の組み合わせ
間に相容性であり「内部−捩れ」重合体網目構造（IP
N）および／または会合錯体を永久的に形成する。これ
らの組成物は医療器具用に利用でき、そして上記の条件
の全てを満たしている。滑らかなコーテイング組成物自
身の他に、本発明はこの滑らかなコーテイング組成物で
コーテイングされた重合体プラスチックもしくはゴム、
または金属基質、並びに特に例えばカテーテル、カテー
テルバルーンおよびステントの如き滑らかなコーテイン
グされた医療器具を含む滑らかな物質から製作された製
品も含む。本発明のコーテイングされた器具は血管形成
器具としての使用に特に良く適しており、それらは血液
の存在下で操作されそして動的に作動される時に滑り性
並びに基質に対するしっかりした接着性および異例なほ
ど良好な使用中の摩耗性能を示す。
本発明は、プラズマ−処理された重合体プラスチック
もしくはゴム基質または化学的に処理されな金属基質に
共有結合され且つしっかり接着しており、そしてさらに
PU/PURヒドロゲルと異なる組成を有する少なくとも１種
の追加のヒドロゲル重合体を含有しており混合されたヒ
ドロゲル網目構造を形成する凝集性の生体適合性である
滑らかなポリウレタン−ポリウレア（PU/PUR）ヒドロゲ
ルコーテイングを包括する。少なくとも２種の異なるヒ
ドロゲル重合体の使用を含むこの組み合わせはコーテイ
ングの潤滑性および耐久性に関して予期せぬほどの改良
をもたらす。本発明のコーテイング組成物は、少なくと
も１種の組成が異なる追加のヒドロゲル重合体と組み合
わされている共有結合されしっかりと接着している凝集
性の生体適合性である滑らかなPU/PURヒドロゲルであ
り、それは互いに「混合されている」少なくとも２種の
相容性のヒドロゲル系の使用によりもたらされるコーテ
イングの滑り性および摩耗性に関して相乗作用を与え
る。
本発明はさらにそのようなコーテイングの製造方法並
びに重合体基質および金属基質に対するそのようなコー
テイングの適用方法も含む。重合体基質の場合には、一
般的には、この方法は最初にプラスチック重合体基質を
プラズマ処理しそして高度に反応性のアミノ基をそれら
の基質に固定し、次に生体適合性である親水性ポリウレ
タンNCO−末端プレポリマー付加中間体を基質に適用し
そして生じた共有結合された親水性PU/PUR「プレポリマ
ー中間体」を有機重合体基質に永久的に固定する段階を
含む。共有結合されたPU/PUR結合層を次にポリ（Ｎ−ビ
ニルピロリドン）親水性重合体の水溶液に触媒量の促進
剤の存在下で露呈することにより、それを「混合され
た」ヒドロゲル網目構造コーテイングに転化させる。混
合されたヒドロゲルの製造は急速反応性ポリアミン連鎖
延長剤および／または触媒の存在下で実施することがで
きる。
共有結合された保護PU/PURヒドロゲルコーテイングお
よびそれと構造的に異なるポリ（Ｎ−ビニルピロリド
ン）ヒドロゲル重合体との組み合わせは湿潤時には滑ら
かでありそして同時に製造された「混合された」二重層
表面は種々の体液、特に血液、の存在下で動的な力に露
呈される時に優れた耐久性を示す。さらに、それらのヒ
ドロゲル状態で本質的に無毒性を示す物質から誘導され
るこれらのコーテイングは生じた医療器具の使用中の生
体適合性を大きく高めそしてプラズマ処理された基質表
面に対する優れた接着性を示す。
高周波プラズマ放出条件による重合体表面の表面処理
が境界層の物理的および化学的特性に関して重合体表面
を活性化できることは知られている。金属表面を、NCO
−反応性である第１級または第２級アミン部分を示す有
機アミノシラン類により親水性PU/PURプレポリマー付加
中間体の結合用に効果的に下塗りできることも発見され
ている。医療器具の種々の表面コーテイングが体液と接
触する時の医療器具の潤滑性および生体適合性を高めう
ることも知られている。バリアーコートの優れた接着
性、良好な強度、耐久性、および生体適合性を得るため
には、それらの物理的および化学的特性が非常に重要で
ある。バリアーコートを種々の表面に固定するために
は、ポリウレタン重合体および／または反応性イソシア
ナート中間体の使用がしばしば示唆されている。芳香族
ポリイソシアナート類からのイソシアナート誘導体はし
ばしば明らかに低い反応速度を示すが、時には活性水素
化合物との化学的相互作用に関して意義ある立体障害も
示すNCO基を含有する比較的遅く反応する芳香脂肪族、
脂環式または複素環式イソシアナートより、例えば表面
水分または基質極性によって基質境界層とのはるかに大
きい反応性または他の相互作用を示すことも既知であ
る。しかしながら、芳香族をベースとしたポリウレタン
類は加水分解されるかまたは生分解されて芳香族アミン
不純物を生成する可能性があり、それらの多くは発癌性
であるかまたは発癌性が予測されている。従って、この
状況を避けることができない限り、医療器具に付与され
る機械的作用が血管内部での操作中にコーテイングの一
部を偶然破壊する可能性があるため血液流中でのその後
の使用のための滑らかなバリアーコーテイング中で芳香
族イソシアナート類を使用することは推奨できないかも
しれない。本発明のイソシアナート−誘導ヒドロゲルに
は、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族および複素環
式タイプのポリイソシアナートプレポリマー付加中間体
から誘導されるものが包含される。好適なイソシアナー
トヒドロゲルには潜在的な毒影響のために芳香族ポリイ
ソシアナートプレポリマー付加中間体から誘導されるも
のを除いて上記の全てが包含される。好適なイソシアナ
ートヒドロゲルのほとんどが良好な生体適合性および非
常に低い毒性を有する親水性ウレタン／ウレア重合体お
よび分解生成物を生成することが知られている。しかし
ながら、好適なポリイソシアナート類の大部分は芳香族
イソシアナート類よりはるかに低い活性を示すNCO基を
含有する。従って、該重合体基質に対する境界コーテイ
ングの実際的に直ちに付着結合を得るような方法で基質
表面の化学的性質を変化させて医療器具の適切な製造方
法を行うことが必要である。
本発明は、元来は非−極性であり且つ疎水性である重
合体物質を極性且つ親水性にしてそれらを本発明の混合
されたヒドロゲルでコーテイングできるようにする方法
も含む。
本発明はまた、表面をより極性且つ親水性にして親水
性ポリウレタン−ポリウレア（PU/PUR）ヒドロゲル重合
体およびポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）ヒドロゲル重合
体の耐性であるしっかり接着する滑らかな混合されたヒ
ドロゲルコーテイングを、その後の特に患者への挿入が
意図されそしてその結果として種々の体液、特に血液、
と接触する医療器具の中での使用のために重合体表面に
適用できるようにするための疎水性の非−極性または微
極性の重合体の表面処理方法も含む。本発明の親水化方
法には、非−極性の疎水性である重合体基質物質が最初
の酸化的化学処理段階およびその後のプラズマ処理段階
により極性および親水性にされる一態様；基質の二段階
二重プラズマ処理が行われるこの方法の第二態様；並び
にさらに１種もしくはそれ以上のプラズマ気体を用いる
最初のプラズマ処理およびその後のプラズマなしの気体
ポストストリームの適用が行われポストストリームの組
成によって基質表面上に官能基を加えることができる他
の態様が包含される。
基質に対するアミノ基の固定はアンモニア、有機アミ
ン類、任意の亜酸化窒素（アミノおよびヒドロキシル
基）、もしくはプラズマ気体としての窒素、またはこれ
らの気体の混合物による医療器具のプラズマ処理により
実施できることが示されている。アミノ基は本発明で考
えられるイソシアナート誘導体のいずれかの基質表面の
瞬間的反応を生ずることができる。しかしながら、アミ
ノ基は本発明で使用される親水性PUプレポリマー中間体
の製造用に意図される多くのポリイソシアナート類の第
２級または第３級炭素原子と結合されているどちらかと
言うと不活発なイソシアナート種に関して特に有用であ
る。我々は高度に疎水性であるプラスチック基質、例え
ば、種々のポリエチレン類の場合には疎水性表面を改質
すること、最初に場合によりアルゴン（AR）気体の存在
下での酸化的化学処理または酸素−含有プラズマ処理に
よりそしてその後の窒素−含有プラズマ気体への露呈に
より或いは最初に場合によりArの存在下で疎水性基質を
酸素−含有プラズマ気体で処理した後にプラズマなしで
気体状アンモニアを用いてそれをさらに親水性にして反
応性アミノ基を基質表面に固定させることが非常に有用
であることを発見した。これらの処理の種々の組み合わ
せを利用することができる。プラズマ露呈後に、水溶性
の親水性ポリエーテルポリオール類並びに脂肪族、脂環
式、芳香脂肪族、芳香族、および複素環式ポリイソシア
ナート類よりなる群から選択されるポリイソシアナート
類から誘導されるイソシアナート末端親水性プレポリマ
ー中間付加物の約１％〜約20％の間の固体分、好適には
２％〜６％の間の固体分を有するコーテイング溶液を処
理された基質表面に適用すると、そこでそれが共有結合
されたPU/PURプレポリマーを直ちに生成し、そのまま乾
燥し、そしてコーテイングを次に１種もしくはそれ以上
の構造的に異なる追加のヒドロゲル重合体を含有する希
水溶液への露呈により器具表面で保護潤滑性ヒドロゲル
層に転化させる。希望により、PU/PURヒドロゲルのヒド
ロゲル生成に対して当技術で既知の工程により触媒作用
を与えてもよい。本発明の非常に好適な親水性PU/PURプ
レポリマー付加中間体はイソホロンジイソシアナート
（IPDI）の付加物、並びにメチレンビス（４−シクロヘ
キシレン）ジイソシアナート類の異性体混合物の付加物
（DESMODUR W;MILES CORP）である。
好適な態様では、保護用の滑らかな化合物はエチレン
および／またはプロピレンオキシド類のコポリエーテル
ポリオール並びに生体適合性を最適にするための脂肪族
結合されたNCO基を含有するイソシアナートから誘導さ
れる親水性PU/PURプレポリマー中間体を含んでなり、そ
の理由はそのようなポリウレタン類の加水分解または生
分解から生ずる対応するポリアミン類が一般的に生体適
合性であるためである。不規則的なコポリエーテル類は
プレポリマー中間体の取り扱い性を増加させ、その理由
は好適なタイプは室温で液体であるため商業的実施にお
いてより容易な取り扱い特性を与えるからである。基質
表面上でのアミノ基の製造を最適にするための好適なプ
ラズマ気体はアンモニアまたはアンモニアと有機アミン
類との混合物である。ヒドロゲル製造は触媒なしで、ま
たは例えば無機塩基、低沸点第３級アミン類、または好
適にはヒドロゲル重合体の一部となる第１級もしくは第
２級アミン類の如き触媒の存在下で実施することができ
る。これらの触媒は水相中で易溶性であり、該水相の少
なくとも１種の異なるヒドロゲル重合体は水溶性多糖
（類）、その水溶性塩であるか、または水溶性ポリ（1,
2−オキシアルキレン）ホモ重合体（類）、例えばポリ
エチレンオキシド重合体である。
本発明のコーテイングおよび方法は滑らかな湿潤ヒド
ロゲルのしっかり接着しているコーテイング並びにその
乾燥コーテイングを基質、例えばポリエチレンテレフタ
レート、脂肪族ポリエーテル類および芳香族ポリエステ
ル類を含むブロック共重合体、脂肪族ポリエーテル類お
よびポリアミド類を含むブロック共重合体、ポリアミド
類、ポリイミド類、ポリウレタン類、または炭化水素重
合体、例えばポリエチレンおよびポリプロピレン、合成
炭化水素エラストマー、例えばブタジエン／スチレン共
重合体、ブタジエンおよびスチレンのブロック共重合
体、エチレン／プロピレン共重合体、他の合成ゴム、例
えばニトリルゴムもしくはエチレン／アルキルアクリレ
ート共重合体、並びに天然ゴム、に固定するために特に
良く適する。これらの基質の多くは医療器具、例えば種
々のタイプのカテーテル、およびバルーンを含む冠状血
管形成術用のカテーテル器具における用途が見いだされ
ている。
ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル重合体がポリ
（Ｎ−ビニルピロリドン）ヒドロゲル重合体と混合され
ている混合されたヒドロゲルコーテイングが体液、特に
血液、と接触する医療器具に対して驚くべきことに特に
良好な摩耗性能を示すことが発見された。
ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）ヒドロゲル重合体と
「混合された」親水性PU/PURヒドロゲルコーテイングを
プラズマ処理されたプラスチック表面またはアミノシラ
ン処理された金属基質に共有結合させるように設定され
た本発明の組成物および方法は、これまで冠状血管形成
術において一般的に使用されているシリコーンコーテイ
ングおよび／または他の親水性コーテイングと比べて、
血液中での使用に関して非常に優れているコーテイング
表面を有する例えばカテーテル、バルーンカテーテルな
どの如き医療器具の製造用に特に有用である。血液中で
の動的な露呈における摩耗性能は一般的には先行技術の
コーテイングされた医療器具によるものよりむしろ急速
に失われる。これとは対照的に、ポリ（Ｎ−ビニルピロ
リドン）ヒドロゲル重合体と「混合され」、そして本発
明で示された方法に従いPET、HYTREL、PU、ナイロン
類、ポリオレフィン類、ポリイミド類、および他の重合
体を含む種々の医療器具、例えば診断用カテーテル、バ
ルーンカテーテル、に固定された本発明の共有結合され
たPU/PURヒドロゲルコーテイングは血液中の動的な力に
露呈される時に多数回の試験サイクル後でも非常に異例
の耐久性を示した。これらの驚異的な観察および結果は
医療器具に対する滑らかなコーテイング技術の明らかな
進歩である。
発明の詳細な説明 本発明のしっかり接着している滑らかなコーテイング
組成物はカテーテル、カテーテルと一緒に使用するため
のバルーン、案内線、金属管、並びに体液と接触する該
器具の１つもしくはそれ以上の表面に対する潤滑性コー
テイングの結合により改良できる操作条件および性質を
有する他の器具を含む医療器具に特に適する。本発明に
従うと、これらのコーテイングには医療器具またはそれ
らの部品を製作する原料である有機プラスチックもしく
はゴム重合体基質または金属基質と付着結合されている
親水性PU/PUR「プレポリマー中間体」が包含され、そし
て水溶性多糖類、その水溶性塩類、または水溶性ポリオ
キシエチレン類である１種もしくはそれ以上の異なるヒ
ドロゲル重合体の水溶液への露呈時には生成した「混合
された」ヒドロゲルまたは「会合重合体」コーテイング
を生じて器具またはその機能部品上に潤滑性フィルムを
生成する。滑らかなコーテイングは代表的な体液、例え
ば血液、並びに他の化学的および生理学的複合流体組成
物、の中で動的な力に露呈される時の良好な生体適合性
および良好な接着耐久性により特徴づけられている。
本発明は最初にコーテイングされていない重合体器具
またはその後に器具に製作するための前駆体またはその
後に医療器具と一緒に使用するためのバルーンへのブロ
ー成形用のパリソンをマイクロウェーブを用いて高周波
プラズマもしくは磁場担体と組み合わされた高周波プラ
ズマに露呈するか、または金属器具を化学的に処理し
て、コーテイングしようとする基質上で反応物であるア
ミノ基の少なくとも実質的な部分を有する希望する反応
性表面を生成し、それらの基を反応的にコーテイングさ
れた重合体または金属基質表面上に沈着したプレポリマ
ー中間体の末端イソシアナート基と直ちに組み合わすこ
とができるコーティングされた医療器具の製造の方法に
関する。本発明に従う重合体または金属基質表面上での
コーテイング用に特に有用な出発プレポリマー中間体に
は、水溶性ポリエーテルポリオール類および有機ポリイ
ソシアナート類から誘導される親水性ポリウレタンプレ
ポリマー中間体が包含される。希望する生体適合性に関
すると、好適なポリイソシアナート類は脂肪族結合され
た末端イソシアナート基を含有する脂肪族、脂環式、芳
香脂肪族、および複素環式ポリイソシアナート類を含
む。この種類のイソシアナート基の相対的に遅い反応性
のために、重合体基質のプラズマ処理または金属基質の
化学的処理は基質の境界層に存在する主な望ましい活性
種として急速反応性アミノ基を生成するような方法で実
施される。従って、プラズマ処理は窒素原子を含有する
プラズマ気体を用いて実施される。例えば種々のポリエ
チレン類の如き非常に疎水性である重合体基質の場合に
は、表面を親水性にするための最初の表面処理を行いそ
して次に非常に反応性である官能基を基質上に固定する
ための種々の連続的処理を行うことが望ましいと見いだ
された。特に望ましい高度に反応性である化学官能基に
は室温において好適なポリイソシアナート類の相対的に
遅く反応するNCO基および本発明のコーテイング中間体
として好適に使用されるそれらの親水性PUプレポリマー
と容易に反応する第１級および第２級アミノ基が包含さ
れる。最初の基質処理段階は一般的には化学的酸化処理
または場合によりフリーラジカルを発生するためのアル
ゴン（Ar）気体の存在下での酸素−含有気体に対する１
種もしくはそれ以上のプラズマ−気体露呈を含み、そし
て連続的段階は窒素原子を含有するプラズマ気体を用い
るまたは本発明のある態様では酸素−含有気体、または
酸素／アルゴンプラズマ気体組み合わせを用いる最初の
段階のプラズマ処理の直後に処理された表面と反応する
アンモニアおよび／または有機アミン−含有気体を含有
する気体状ポストストリームの適用形態で実施される。
上記のように、この連続的段階は例えばアンモニア、揮
発性有機アミン類、またはそれらの混合物の如きプラズ
マ気体を用いても実施できる。実質的な結果は親水性で
あり且つ本発明に従い使用されるPUプレポリマーの相対
的に不活発なNCO基と容易に反応するのに十分な数の第
１級および／または第２級アミノ基も含有する基質表面
を得ることである。例えばステンレス鋼もしくはチタ
ン、または鋼、ニッケル、チタン、モリブデン、コバル
トおよびクロムの金属合金、または他の金属、例えばニ
チノール合金（ニッケル−チタン合金）およびビタリウ
ム合金（コバルト−クロム合金）の如き基５質から製造
される案内線または金属管の如き金属部品の場合には、
アミノ基は有機アミノシランプライマー処理によって金
属基質表面と結合される。
非常に驚異的なことに、医療器具の製造用に使用され
る重合体物質表面の幾何学的形状はプラズマ処理により
相対的に影響を受けないままである。さらに、プラズマ
処理パラメーターが注意深く行われるなら、表面上での
アミノ基の固定度は上部に沈着するイソシアナート−含
有コーテイング中間体がヒドロゲル生成段階がなされる
前に早期に橋かけ結合しないようにされていた。重合体
生成反応を実質的な長さの親水性重合体連鎖および限定
された橋かけ結合度を生ずるような方法で実施して上部
で低い摩擦係数を得ることが望まれるコーテイング表面
の相対的に弾性である生じた分子構造体の運動性を最適
にすることにより親水性ヒドロゲルの滑らかな効果が実
質的に改良されると信じられているため、これらの要素
は重要性がある。コーテイング表面の早期橋かけ結合ま
たは過度の橋かけ結合は低い摩擦係数の維持、動的な抗
力の低下、および摩擦摩耗を改良することが知られてい
る高弾性の防止用によって改良された滑り性を得るため
には有害であると信じられている。
本発明の医療器具用にしばしば使用される典型的な重
合体基質には、熱可塑性ポリウレタン類（TPU）、ポリ
エステル類、例えばポリエチレンテレフタレート（PE
T）、ナイロン重合体、例えばナイロン−11およびナイ
ロン−12、ポリエーテルおよびポリエステル重合体のブ
ロック共重合体（例えばデュポンから入手できる種々の
HYTRELRブロック共重合体）、ポリエーテル重合体およ
びポリアミド類のブロック共重合体（アトケムから入手
できるPEBAXR樹脂シリーズ）、ポリイミド類、ポリオレ
フィン類、例えばポリエチレン類（PE）およびポリプロ
ピレン類（PP）、SBRおよびEPDMを含む合成ゴム、熱可
塑性炭化水素重合体（シェルから入手できるKRATONR、
および他の原料からの他の同様な市販の生成物）、並び
に天然ゴムが包含される。血管形成術で使用されるカテ
ーテル用途のためには、TPU、PET、ナイロン11および1
2、HYTREL、REBAX、およびPEから製造される部品が好適
な重合体基質である。冠状血管形成術で使用されるカテ
ーテルバルーンのためには好適な重合体基質はPET、ナ
イロン類およびPEである。
重合体基質表面をプラズマ処理にかける前に約15秒間
以下から５、６分間以上の期間にわたり極性または非極
性溶媒を用いて予備処理して例えば潤滑剤、酸化防止
剤、可塑剤、型抜き剤などの如き表面不純物を除去する
ことがしばしば有利である。これらの不純物は最初の重
合体製造工程からまたは例えば押し出し、射出成形、ブ
ロー成形などの如きプラスチック成形技術から生ずる可
能性がある。この目的に使用できる典型的な溶媒には、
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノールなど；ケトン類、例えばアセトン、メチルエ
チルケトンなど；塩素化された炭化水素類、例えば塩化
メチレン、1,1,1−トリクロロエタンなど；炭化水素
類、例えばペンタン類、ｎ−ヘキサン、石油エーテル
類、他のクリーニングスピリッツなど；エーテル類、例
えばジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなど；並びに上記の混合物が包含される。不燃
性クリーニング溶媒の場合には、表面不純物の除去は当
技術で既知の工程である蒸気脱脂剤によって実施するこ
とができる。希望するなら洗浄液としての非イオン性、
アニオン性、およびカチオン性界面活性剤の水溶液を使
用し、その後に水または蒸留水ですすいでプラズマ処理
を妨害する可能性がある表面不純物を除去することも本
発明の範囲内である。重合体マトリックスの一部ではな
い基質表面の不純物は基質との直接的な凝集結合の生成
から除去される。同様に、有機シラン、特にアミノシラ
ン、プライマーの適用前に、金属基質を有機溶媒で脱脂
しなければならず、または適当は洗剤で洗浄しなければ
ならず、または機械的に粗面化しなければならず、また
は上記の工程の組み合わせで処理しなければならない。
基質表面での凝集結合の生成速度は、プラズマ処理に
より重合体基質表面にまたは化学処理により金属基質表
面に結合される官能基の反応性、並びに基質に固定され
る中間的な重合体コーテイング中に存在する末端イソシ
アナート基の反応速度に依存する。芳香族環構造と直接
結合されている急速反応性NCO基は、重合体基質の化学
的にもしくはプラズマ処理された表面上に、または金属
基質の化学的に処理された表面に、重合体基質のベース
プラスチックまたはゴム中に存在する種々の相対的に遅
く反応する官能基との凝集結合を生成するようにするこ
とができる。ほとんどの場合、芳香族イソシアナート類
およびそれらの誘導体は室温から幾分高められた温度
（約70℃）までにおいて非金属基質上に元々存在してい
るかまたは例えばヒドロキシルまたはカルボキシル基を
生成するための酸化−もしくはプラズマ−処理によりま
たは他の手段により重合体プラスチックもしくはゴム基
質に固定されているか、またはその化学処理により金属
気質表面に固定されている例えばヒドロキシル、ウレタ
ン、ウレア、アミド、カルボキシル、カルボニル、およ
び他のものの如き反応性化学官能基と凝集結合を生成で
きる。中間的プレポリマーコーテイング溶液中に存在す
る溶媒の蒸発後にそのような反応を促進させるために
は、コーテイングされた基質を40℃から約70℃までもし
くはそれ以上に加熱して、最初の基質重合体中に存在す
るかまたは種々のプラズマ気体の存在下でのプラズマ処
理への露呈により重合体基質に固定されている例えばウ
レタン、ウレア、アミド、カルボキシル、およびヒドロ
キシル基の如き遅く反応する化学官能基との凝集結合の
生成を行うことができる。しばしば、重合体構成部分と
してNCO−反応物官能成分を有するかまたは酸化された
表面もしくは表面水分を有するプラズマ処理されていな
いプラスチック表面は、芳香族ポリイソシアナート類ま
たはそれからの誘導体に露呈される時にかなり良好な接
着性を生ずる可能性がある。しかしながら、これらの工
程はほとんどの市販の脂肪族の、特に脂環式の、そして
立体障害のある芳香脂肪ポリジイソシアナート類および
はるかに遅く反応するイソシアナート基を含有するそれ
らの誘導体の存在を生ずる。さらに、芳香族ポリイソシ
アナート類およびそれらの加水分解もしくは生分解され
た芳香族ポリアミン副生物から誘導されるポリウレタン
類の毒性および／または生体適合性の観点からは、芳香
族アミン類は多分有害な発癌性であるためそれらは解剖
的に接触して使用される時にはあまり望ましくない。こ
れに関すると、医療器具上の外側コーテイングが例え
ば、血液中で体液と直接的に接触する静脈内適用で使用
される時には注意を払わなければならない。しかしなが
ら、ある種の芳香族ポリイソシアナート類はこれまでに
生体適合性であることが示されている。しかしながら、
脂肪族結合された末端NCO基だけを含有する脂肪族、脂
環式、芳香脂肪族、および複素環式ポリイソシアナート
類並びにそれらのプレポリマーの使用は、それらのPU重
合体の毒性に関する著しく低い危険性のためにそして特
にそれらのポリアミン分解生成物の既知の良好な生体適
合性のために、はるかに好ましい。
しかしながら、本発明の好適な態様を構成するジイソ
シアナート類およびそれらの誘導体と結合された上記の
脂肪族的に結合されそしてしばしば立体障害のある末端
イソシアナート基のかなり遅い反応性を考慮すると、本
発明により包括される種々の医療器具用に使用される重
合体および／または金属基質をプラズマまたは化学的に
処理することは推奨しうると見いだされた。プラズマお
よび／または化学的処理は第１級および／または第２級
アミノ基を優先的にまたは少なくとも部分的に重合体ま
たは金属基質の表面に固定するように設定しなければな
らない。アミノ基はコーテイング溶媒が蒸発する前でも
プレポリマーコーテイング中間体のイソシアナート基と
瞬間的に反応する。それ故、プラズマ処理は基質表面に
固定される官能基の少なくとも実質的な部分としてアミ
ノ基を生成するプラズマ気体の存在下で実施しなければ
ならない。アミノ官能性を生じる可能性のあるプラズマ
気体にはその化学成分の部分として窒素が含有されてい
る必要がある。従って、プラズマ処理は好適には窒素原
子を含有するプラズマ気体、例えばアンモニア、第１級
および第２級アミン類、酸化窒素、窒素、窒素部分を含
有する他の気体、並びにそのような気体状化合物の混合
物を用いて好適に行われる。相対的に低い温度において
蒸気状態であるアンモニアおよび低分子量有機アミン類
並びにそれらの混合物が好適なプラズマ気体である。例
えばナイロン11および12、並びに合成炭化水素エラスト
マー、または天然ゴムの如き疎水性重合体よりむしろ例
えば種々のポリエチレン（PE）の如き非常に疎水性であ
る基質表面の処理の場合には、本発明の親水性PU/PURプ
レポリマーとの高い反応性を示す例えば第１級および第
２級アミノ基などの如き非常に反応性である官能基の固
定前に基質表面を親水性またはより親水性にすることが
有利である。
高周波プラズマ放電条件による重合体表面の表面処理
が重合体表面を境界層の物理的および化学的特性に関し
て活性化しうることも知られている。NCO−反応性であ
る第１級または第２級アミン部分を示す有機アミノシラ
ン類による親水性PU/URプレポリマー付加中間体の結合
のために金属表面をプライマー処理できることも発見さ
れている。医療器具の種々の表面コーテイングが体液と
接触する時に医療器具の潤滑性および生体適合性を増加
しうることも知られている。バリアーコートの優れた接
着性、良好な強度、耐久性、および生体適合性を得るた
めに、それらの物理的および化学的特性は非常に重要で
ある。バリアーコートを種々の表面に固定するために
は、ポリウレタン重合体および／または反応性イソシア
ナート中間体の使用がしばしば示唆されている。芳香族
ポリイソシアナートからのイソシアナート誘導体が、例
えば表面水分または基質極性のために、しばしば明らか
に低い反応速度だけではなく、活性水素化合物との化学
的相互作用に関しては意義ある立体障害を示すNCO基を
含有するより遅く反応する脂肪族、芳香脂肪族、脂環式
および複素環式イソシアナートよりはるかにより大きい
反応性または基質境界層との他の相互作用を示すことは
既知である。芳香族をベースとしたポリウレタン類が加
水分解または生分解して芳香族アミン不純物を生成し
て、それらの多くは発癌性であるかまたは発癌性が予測
される可能性があるという証拠がある。従って、この状
況を回避できない限り、医療器具に付与される機械的作
用が血管内部での操作中にコーテイングの一部を偶然に
壊す可能性があるため、その後の血液流中での使用のた
めの滑らないバリアーコーテイング中で芳香族イソシア
ナート類を使用することは推奨できない。本発明のイソ
シアナート−誘導ヒドロゲルには、脂肪族、脂環式、芳
香脂肪族、芳香族および複素環式タイプのポリイソシア
ナートプレポリマー付加中間体から誘導されるものが包
含される。好適なイソシアナートヒドロゲルには、有毒
な影響の可能性のために除かれる芳香族ポリイソシアナ
ートプレポリマー中間体から誘導されるもの以外の上記
の全てが包含される。好適なイソシアナートヒドロゲル
のほとんどは良好な生体適合性および非常に低い毒性度
を有する親水性ウレタン／ウレア重合体および分解生成
物を生成することが知られてちる。しかしながら、好適
なポリイソシアナート類の大多数は芳香族イソシアナー
ト類よりはるかに低い活性度を示すNCO基を含有する。
従って、重合体基質に対する境界コーテイングの実質的
に直ちに生ずる凝集結合がなされてそのような医療器具
の適当な製造方法を達成するような方法で基質表面の化
学性質を変えることが必要である。
基質に対するアミノ基の固定はアンモニア、有機アミ
ン類、場合により亜酸化窒素（アミノおよびヒドロキシ
ル基）、もしくはプラズマ気体としての窒素、またはそ
れらの気体の混合物による医療器具のプラズマ処理によ
って行えることは示されている。アミノ基は本発明で意
図する基質表面とイソシアナート誘導体のいずれかとの
瞬間的な反応をもたらしうる。しかしながら、アミノ基
は本発明で使用される親水性PU/URプレポリマー付加中
間体の製造用に考えられる多くのポリイソシアナート類
の第２級または第３級炭素原子と結合されているむしろ
遅いイソシアナート種に関して特に有用である。高度に
疎水性であるプラスチック基質、例えば種々のポリエチ
レン類の場合には、最初に疎水性表面を任意にアルゴン
（Ar）プラズマ気体の存在下におおける酸化的な化学的
または酸素−含有プラズマ処理により、その後に窒素−
含有プラズマ気体を用いて、或いはプラズマなしでのア
ンモニアの気体状のポストストリームを用いて窒素−含
有プラズマ気体で処理した後に、反応性アミノ基をその
ような処理の種々の組み合わせにより基質表面上に固定
して改質することが非常に有用である。プラズマ露呈後
に、約１％〜約20％の間の固体分、好適には２％〜６％
の間の固体分を有する、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、
芳香族、および複素環式ポリイソシアナートよりなる群
から選択される水溶性の親水性エーテルポリオールおよ
びポリイソシアナート類から誘導されるイソシアナート
−末端親水性プレポリマー中間付加物のコーテイング溶
液を処理した基質表面に適用し、そこでそれが直ちに共
有結合されたPU/URプレポリマーを生成し、自然乾燥
し、そしてコーテイングを次に器具の表面上で１種もし
くはそれ以上の別の構造的に異なるヒドロゲル重合体を
含有する希水溶液に対する露呈により保護潤滑性ヒドロ
ゲル層に転化させる。希望により、混合されたPU/PURヒ
ドロゲルのヒドロゲル生成に対し当技術で既知の工程に
より触媒作用を与えてもよい。本発明の非常に好適な親
水性PU/URプレポリマー中間体はイソホロンジイソシア
ナート（IPDI）の付加物並びにメチレンビス（４−シク
ロヘキシレン）ジイソシアナート類の異性体混合物の付
加物（DESMODUR W;マイルス・コーポレーション）であ
る。
好適な態様では、生体適合性を最適にするために保護
用の滑らかな化合物はエチレンおよび／またはプロピレ
ンオキシド類のコポリエーテルポリオール類並びに脂肪
族結合されたNCO基を含有するイソシアナート類から誘
導される親水性PU/URプレポリマー中間体を含み、その
理由はそのようなポリウレタン類の加水分解または生分
解から生ずる対応するポリアミン類は一般的に生体適合
性であるからである。好適なタイプは商業的実施におい
てさらに容易な取り扱い特性を与える室温において液体
であるため不規則的コポリエーテル類がプレポリマー付
加中間体の取り扱い性を増加させる。好適なプラズマ気
体はアンモニアまたはアンモニアと有機アミンとの混合
物であり基質表面上でのアミノ基の形成を最適にする。
ヒドロゲル生成は触媒なしでまたは例えば有機塩基、低
沸点第３級アミン類、または好適にはヒドロゲル重合体
の一部になる第１級もしくは第２級アミン類の如き触媒
の存在下で実施することができる。これらの触媒は水溶
性の多糖（類）、それの水溶性塩、または水溶性ポリ
（1,2−オキシアルキレン）ホモ重合体、例えばポリエ
チレンオキシド重合体、またはPVP重合体である少なく
とも１種の異なるヒドロゲル重合体の水相中に易溶性で
ある。
これらのコーテイングおよび方法は、例えばポリエチ
レンテレフタレート、脂肪族ポリエーテル類および芳香
族ポリエステル類を含むブロック共重合体、脂肪族ポリ
エーテル類とポリアミド類からのブロック共重合体、ポ
リアミド類、ポリイミド類、ポリウレタン類、または炭
化水素重合体、例えばポリエチレンおよびポリプロピレ
ン、合成炭化水素エラストマー、例えばブタジエン／ス
チレン共重合体、ブタジエンとスチレンのブロック共重
合体、エチレン／プロピレン共重合体、他の合成ゴム、
例えばニトリルゴム又はエチレン／アルキルアクリレー
ト共重合体並びに天然ゴムの如き基質に潤滑性コーティ
ングを固定するのに適する。本発明のしっかり接着して
いる滑らかなヒドロゲルコーテイングをアミノシランで
処理した金属表面に固定することも実行可能である。こ
れらの基質の多くは例えば種々のカテーテルの如き医療
器具およびバルーンを含む冠状血管形成術用のカテーテ
ル器具中での用途が見いだされている。
PU/PURヒドロゲルと多糖ヒドロゲルとの組み合わせを
含む潤滑性重合体の製造用に有用な典型的な多糖類およ
び／またはそれらの塩類には、例えば、アルギン酸類お
よびそれらのアルカリ金属塩類の如き多糖類が包含さ
れ、該アルギン酸類はそれらの天然原料によってＤ−マ
ヌロン酸およびＬ−グルクロン酸の種々の共重合体部分
からなっている。この使用に適する多の天然産出性の水
溶性海草はカラギーナンタイプであり、それらは交互の
1,3−結合されたβ−Ｄ−ガラクトピラノシルおよび1,4
−結合されたα−Ｄ−ガラクトピラノシル単位の線状多
糖類を含む。それの硫酸半−エステル基によりカラギー
ナンはアニオン性高分子電解質であり、そしてそれらの
ナトリウム塩が水溶性の安定なヒドロゲルを生成し、そ
れは本発明により意図するヒドロゲル組み合わせとして
容易に加えることができる。他の適当な多糖ヒドロゲル
はヒアルロン酸類およびそれらのアルカリ金属塩類、硫
酸コンドイチン並びに対応するアルカリ金属硫酸塩類お
よび本発明の成分として有用な水溶性のヒドロゲル重合
体を表すカルボン酸塩類からなる。本発明のヒドロゲル
重合体として適するセルロースからの典型的な水溶性誘
導体には水溶性ナトリウムカルボキシメチルセルロース
類、並びに水溶性ヒドロキシエチルセルロースまたはヒ
ドロキシプロピルセルロースなどが含まれ、これらの全
ては当技術で既知である。これらの物質のほとんどは非
常に低い毒性度を示しそして一般的に生体適合性であ
る。本発明のヒドロゲル重合体成分として有用な別の水
溶性重合体は約100,000以下から約5,000,000以上までの
分子量を有するポリ（オキシエチレン）ホモ重合体であ
り、それらはPOLYOXR重合体（ユニオン・カーバイド）
として知られている。本発明の異なるヒドロゲル重合体
として有用な別の典型的な水溶性重合体には、約10,000
〜約340,000の分子量を有するポリ（Ｎ−ビニルピロリ
ドン）類（例えばGAFコーポレーションから入手できるP
VP重合体）が含まれる。
本発明により定義されている少なくとも１種の第二の
異なるヒドロゲル重合体と「混合された」親水性PU/PUR
ヒドロゲルコーテイングをプラズマ処理されたプラスチ
ック表面またはアミノシラン処理された金属基質に共有
結合させるように設定されている本発明の組成物および
方法は、これまでに冠状血管形成術において一般的に使
用されているシリコーンコーテイングおよび／または他
の親水性コーテイングと比べて、血管中での使用に関し
て非常に優れているコーテイング表面を有する例えばカ
テーテル、バルーンカテーテルなどの如き医療器具の製
造用に特に有用である。血液中の動的な露呈時の摩耗性
能は一般的には先行技術のコーテイングされた医療器具
よりむしろ急速に失われるであろう。それとは対照的
に、ここに記載されている少なくとも１種の異なるヒド
ロゲル重合体と「混合された」本発明の共有結合されそ
して本発明で示されている方法に従い種々の医療器具、
例えばPET、HYTREL、PU、ナイロン類、ポリオレフィン
類、ポリイミド類、および他の重合体を含む診断用カテ
ーテル、バルーンに固定されているPU/PURヒドロゲルコ
ーテイングは、血液中の動的な力に露呈される時には多
数回の試験サイクル後でも非常に異例の耐性を示した。
これらの驚異的な観察および結果は医療器具用の潤滑性
コーテイング技術の重要な進歩である。
発明の詳細な説明 本発明のしっかり接着している滑らかなコーテイング
組成物は、体液と接触する器具の１つもしくはそれ以上
の表面に潤滑性コーテイングを結合させることにより改
良できる操作条件および性質を有するカテーテル、カテ
ーテルと一緒に使用するためのバルーン、案内線、金属
管、および他の器具を含む医療器具用に特に適する。本
発明に従うと、これらのコーテイングは親水性のPU/PUR
「プレポリマー中間体」を含んでおり、それは医療器具
またはそれらの部品を製造するための有機プラスチック
もしくはゴム重合体基質または金属基質に凝集結合され
ておりそして水溶性多糖類、それらの水溶性塩類、水溶
性ポリオキシエチレン類、または水溶性PVP重合体であ
る１種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合体の水
溶性への露呈で器具またはその機能部品上に潤滑性フィ
ルムを形成する生じた「混合された」ヒドロゲルまたは
「会合重合体」ヒドロゲルコーテイングをもたらす。滑
らかなコーテイングは例えば血液の如き代表的な体液並
びに他の化学的および物理的に複雑な流体組成物中で動
的な力が付与された時の良好な生体適合性および良好な
接着耐久性により特徴づけられる。
本発明はコーテイングされていない重合体器具または
のその後の器具製作用の前駆体、またはその後の医療器
具と一緒に使用するためのバルーンへのブロー成形用の
パリソンを最初にマイクロ波を用いて高周波プラズマに
露呈するかもしくは磁場担体と組み合わされた高周波プ
ラズマに露呈するか、または金属器具を化学的に処理し
て、コーテイングしようとする基質上に反応物アミノ基
の少なくとも実質的な部分を有する希望する反応性表面
を生成することによるコーテイングされた医療器具の製
造方法にも関し、このアミノ基は反応的にコーテイング
された重合体または金属基質表面に沈着したプレポリマ
ー中間体の末端イソシアナート基と直ちに一緒になるこ
とができる。本発明に従う重合体または金属基質表面上
へのコーテイング用に特に有用な出発プレポリマー中間
体には、水溶性ポリエーテルポリオール類および有機ポ
リイソシアナート類から誘導される親水性ポリウレタン
プレポリマー中間体が包含される。望ましい生体適合性
に関すると、好適なポリイソシアナート類は脂肪族的に
結合された末端イソシアナート基を含有する脂肪族、脂
環式、芳香脂肪族、および複素環式ポリイソシアナート
類を含む。この種類のイソシアナート基の相対的に遅い
反応性のために、重合体基質のプラズマ処理または金属
基質の化学処理は基質の境界層上に存在する主な望まし
い活性種として急速反応性のアミノ基を生成するような
方法で構成される。従って、プラズマ処理は窒素原子を
含有するプラズマ気体を用いて実施される。例えば種々
のポリエチレン類の如き非常に疎水性である重合体基質
の場合には、表面を親水性にする最初の表面処理および
その後の非常に反応性である官能基を基質上に固定する
ための種々の連続的処理を行うことが望ましいと見いだ
された。特に望ましい高反応性である官能基には、本発
明のコーテイング中間体として好ましく使用される好適
なポリイソシアナート類およびその親水性PUプレポリマ
ーの相対的に遅く反応するNCO基と室温において容易に
反応する第１級および第２級アミノ基が包含される。最
初の基質処理段階は一般的には化学的酸化処理、または
任意にフリーラジカルを発生するためのアルゴン（Ar）
気体の存在下での酸素−含有気体に対する１回もしくは
それ以上のプラズマ−気体露呈からなり、そして連続的
な段階は窒素原子を含有するプラズマ気体を用いて行わ
れるか、或いは本発明のある態様では、アンモニアおよ
び／または酸素−含有気体もしくは酸素／アルゴンプラ
ズマ気体組み合わせを用いる第一段階のプラズマ処理の
直後に処理された表面と反応する有機アミン−含有気体
の適用により行われる。上記のように、この連続的な段
階は例えばアンモニア、揮発性有機アミン類、またはそ
れらの混合物の如きプラズマ気体を用いても実施するこ
ともできる。実質的な成果は、親水性であり且つ本発明
に従い使用されるPUプレポリマーの相対的に遅いNCO基
と容易に反応しうる相当な数の第１級および／または第
２級アミノ基を含有する基質表面を得ることである。例
えばステンレス鋼もしくはチタン、または鋼、ニッケ
ル、チタン、モリブデン、コバルト、およびクロムの金
属合金、または例えばニチノール合金（ニッケル−チタ
ン合金）およびビタリウム（コバルト−クロム合金）の
如き他の金属合金の基質から製造された案内線または金
属管の如き金属部品の場合には、アミノ基は有機アミノ
シランプライマー処理により金属基質表面に結合され
る。
非常に驚異的なことに、医療器具の製造用に使用され
る重合体物質の表面の幾何学的形状はプラズマ処理によ
り相対的に影響を受けないままである。さらに、プラズ
マ処理パラメーターを注意深く実施するなら、上部に沈
着したイソシアナート−含有コーテイング中間体が表面
上のアミノ基の固定度はヒドロゲル生成段階を受ける前
に早期橋かけ結合しないものであると設定されている。
これらの要素は、低い摩擦係数を得ることが望まれるコ
ーテイング表面の相対的に弾性である生じた分子構造の
移動性を最適にするための実質的な長さおよび限定され
た橋かけ結合度の親水性重合体連鎖を生成するような方
法で重合体生成反応を行うことにより親水性ヒドロゲル
の滑り効果が実質的に改良されると信じられている。コ
ーテイング表面の早期橋かけ結合または過度の橋かけ結
合は、低い摩擦係数の維持、動的な抗力の低下、および
摩擦摩耗を改良することが知られている高い弾性の防止
のために、改良された滑り性を得るために重要であると
信じられている。
本発明の医療器具用にしばしば使用される典型的な重
合体基質には、熱可塑性ポリウレタン類（TPU）、ポリ
エステル類、例えばポリエチレンテレフタレート（PE
T）、ナイロン重合体、例えばナイロン−11およびナイ
ロン−12、ポリエーテルおよびポリエステル重合体のブ
ロック共重合体（例えばデュポンから入手できる種々の
HYTRELRブロック共重合体）、ポリエーテル重合体およ
びポリアミド類のブロック共重合体（例えば、アトケム
から入手できるPEBAXR樹脂シリーズ）、ポリイミド類、
ポリオレフィン類、例えばポリエチレン類（PE）および
ポリプロピレン類（PP）、熱可塑性炭化水素重合体（シ
ェルから入手できるKRATONR、および他の製造業者から
の他の同様な市販の製品）を含む合成炭化水素重合体、
例えばSBR、EPDM、並びに天然ゴムが包含される。血管
形成術で使用されるカテーテル用途用には、TPU、PET、
ナイロン11および12、HYTREL、PEBAX、およびPEから製
造される部品が好適な重合体基質である。冠状血管形成
術で使用されるカテーテルバルーン用には、好適な重合
体基質はPET、ナイロン類およびPEである。
重合体基質表面を、プラズマ処理の前に、例えば潤滑
剤、酸化防止剤、可塑剤、型抜き剤などの如き表面不純
物を除去するために、有機溶媒を用いて約15秒間以下か
ら５、６分間以上までの期間にわたり予備処理すること
がしばしば有利である。これらの不純物は最初の重合体
製造方法からまたは例えば押し出し、射出成形、ブロー
成形などの如きプラスチック成形技術から由来する可能
性がある。この目的のために使用できる典型的な溶媒に
は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノールなど；ケトン類、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトンなど；塩素化された炭化水素類、例えば
塩化メチレン、1,1,1−トリクロロエタンなど；炭化水
素類、例えばペンタン類、ｎ−ヘキサン、石油エーテル
類、他のクリーニングスピリッツなど；エーテル類、例
えばジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなど；並びに上記の混合物が包含される。不燃
性クリーニング溶媒の場合には、表面不純物の除去は当
技術で既知の工程である蒸気脱脂剤により行うことがで
きる。希望により非イオン性、アニオン性、およびカチ
オン性界面活性剤の水溶液を洗浄液として使用し、その
後に水または蒸留水ですすいでプラズマ処理を妨害する
可能性のある表面不純物を除去することも本発明の範囲
内である。重合体マトリックスの一部ではない基質表面
上の不純物を基質との直接的な凝集結合の生成から除去
することができる。同様に、金属基質を有機溶媒で脱脂
しなければならず、または適当な洗剤で洗浄しなければ
ならず、または機械的に粗面化しなければならず、また
は有機シラン、特にアミノシラン、プライマーの適用前
に上記の工程の組み合わせで処理しなければならない。
基質表面上での凝集結合の生成速度はプラズマ処理に
よる重合体基質表面にもしくは化学的処理により金属基
質表面に結合された官能基の反応性、並びに基質に固定
された中間重合体コーテイング中に存在する末端イソシ
アナート基の反応速度に依存する。芳香族環構造に直接
的に結合されている急速反応性NCO基は重合体基質のベ
ースプラスチックもしくはゴム中に存在する種々の相対
的に遅く反応する官能基との凝集結合を、重合体基質の
化学的にもしくはプラズマ−処理された表面上にまたは
金属基質の化学的に処理された表面上に形成するよう
に、することができる。ほとんどの場合、芳香族イソシ
アナート類およびそれらの誘導体は室温から幾分高めら
れた温度（約70℃）までにおいて、元々非金属基質中に
存在しているかまたは酸化的−もしくはプラズマ−処理
によりまたは例えばヒドロキシルもしくはカルボキシル
基を生成するための他の手段により重合体プラスチック
もしくはゴム基質に固定されているかまたは化学的処理
により金属基質表面に固定されている例えばヒドロキシ
ル、ウレタン、ウレア、アミド、カルボキシルなどの如
き官能基との凝集結合を生成する。中間的なプレポリマ
ーコーテイング溶液中に存在する溶媒の蒸発後にそのよ
うな反応を促進させるために、コーテイングされた基質
を40℃から約70℃以上まで加熱して、最初の基質重合体
中に存在するかまたは種々のプラズマ気体の存在下での
プラズマ処理に対する露呈により重合体基質に固定され
ている例えばウレタン、ウレア、アミド、カルボキシ
ル、およびヒドロキシル基の如き遅く反応する官能基と
の凝集結合を生成できる。時には、重合体構成部分とし
てのNCO−反応物官能成分を有するかまたは酸化された
表面もしくは表面水分を有するプラズマ処理されていな
いプラスチック表面は芳香族ポリイソシアナート類また
はそれからの誘導体に露呈される時にかなり良好な接着
性をもたらす可能性がある。しかしながら、これらの工
程ははるかに遅く反応するイソシアナート基を含有する
多くの市販の脂肪族、特に脂環式および立体障害のある
芳香脂肪族のジイソシアナート類およびそれらの誘導体
の存在下ではすれすれの結果または不適切な結果しか与
えない。さらに、毒性および／または生体適合性の観点
からは、芳香族ポリイソシアナート類およびそれらを加
水分解もしくは生分解芳香族ポリアミン副生物から誘導
されるポリウレタン類の使用は、これらの物質が解剖的
に接触する状況では芳香族アミン類が潜在的な有害な発
癌性物質であるため、あまり望ましくない。これに関す
ると、医療器具上の外側コーテイングが例えば血液の如
き体液と直接的に接触する静脈内用途で使用される時に
は注意を払うべきである。しかしながら、ある種の芳香
族ポリイソシアナート類がこれまでに生体適合性である
ことが示されている。しかしながら、脂肪族的に結合さ
れた末端NCO基だけを含有する脂肪族、脂環式、芳香脂
肪族、および複素環式ポリイソシアナート類並びにそれ
らのプレポリマーの使用の方が、それらのPU重合体の毒
性に関するかなり低い危険性の理由でそして特にそれら
のポリアミン分解生成物の既知の良好な生体適合性の理
由で、はるかに好ましい。
本発明の好適な態様を構成するジイソシアナート類お
よびそれらの誘導体と結合されている上記の脂肪族的に
結合されそしてしばしば立体傷害されている末端イソシ
アナート基のかなり遅い反応性のために、本発明により
包括される種々の医療器具用に使用される重合体基質を
プラズマ処理するかまたは／または金属基質を化学的に
処理することが推奨されると見いだされた。プラズマお
よび／または化学的処理は第１級および／もしくは第２
級アミノ基を優先的にまたは少なくとも部分的に重合体
または金属基質の表面に固定するように設定すべきであ
る。コーテイング溶媒を蒸発させる前でも、アミノ基は
プレポリマーコーテイング中間体とイソシアナート基と
瞬間的に反応する。従って、プラズマ処理はアミノ基を
基質表面に固定された官能基の少なくとも実質的な部分
として生成するプラズマ気体の存在下で実施すべきであ
る。アミノ官能基を生成しうるプラズマ気体は窒素をそ
れらの化学的組成物の一部として含有していなければな
らない。従って、プラズマ処理は好適には窒素原子を含
有するプラズマ気体、例えばアンモニア、第１級および
第２級アミン類、亜酸化窒素、窒素、窒素部分を含有す
る他の気体、並びにそのような気体状化合物の混合物を
用いて行われる。相対的に低い温度において蒸気状態で
あるアンモニアおよび低分子量有機アミン類並びにそれ
らの混合物が好適なプラズマ気体である。例えばナイロ
ン11および12の如き親水性重合体、並びに合成炭化水素
エラストマー、または天然ゴムよりむしろ、例えば種々
のポリエチレン（PE）の如き非常に疎水性である基質の
処理の場合には、基質表面を本発明の親水性PUプレポリ
マーとの高い反応性を示す例えば第１級および第２級ア
ミノ基などの如き非常に反応性である官能基の固定前に
基質表面を親水性またはより親水性にすることが有利で
ある。我々が本発明において特に有用であると発見した
アミノ基をポリエチレン基質に固定するための方法には
数種の態様がある。
疎水性プラスチックまたはゴム基質物質を親水性にし
高反応性のアミノ基をそれに固定する本発明の方法の一
つの態様は、先ず、酸素を純粋状態あるいは空気、水蒸
気またはそれらの混合物状で含有するプラズマ気体で基
質物質を処理し、その後に高反応性の第１級または第２
級アミノ基を基質上に固定するための、好適にはアンモ
ニア、気体状態の有機アミン類またはそれらの混合物の
如き窒素含有気体を用いる第二のプラズマ処理段階を含
む二段階工程である。当技術で既知の方法では、酸素含
有プラズマ処理段階がヒドロキシル基、カルボニル基、
カルボキシル基およびそれらの混合物からなる化学基を
固定し、それにより基質をより極性および親水性にし、
次に窒素含有プラズマ気体段階がかなりの数の高度に反
応性のアミン基を基質上に固定する。基質の親水性とア
ミノ官能基との独特な組み合わせが、本発明の非常に親
水性のPUプレポリマー中間体をポリエチレン基質に共有
結合するのに非常に良く適するようである。
疎水性プラスチックまたはゴム基質物質を親水性に
し、高反応性のアミノ基をそれに固定する本発明の方法
の第二の態様は二段階工程であり、当技術で公知の、酸
素、オゾン、過酸化物、酸素−弗素（O2/F2）または空
気弗素混合物、過酸類などの如き酸化的試薬で基質物質
を化学的に処理して気質をより極性および親水性にする
化学的処理の第一段階と、第一段階後に高度に反応性の
第１級または第２級アミノ基を基質上に固定するため
の、好適にはアンモニア、気体状態の有機アミン類、ま
たはそれらの混合物の如き窒素含有気体の適用を含む第
二段階からなっている。基質の親水性とアミノ官能基と
のこの組み合わせは、本発明の非常に親水性のプレポリ
マーを種々のポリエチレン基質に共有結合するのにも非
常に適している。
疎水性プラスチックまたはゴム基質物質を親水性に
し、高度に反応性のアミノ基をそれに固定する本発明の
方法の第三の態様は二段階工程であり、表面上でフリー
ラジカルを生成しながら例えばアルゴン、またはアルゴ
ンおよびアンモニアの如き非還元性気体により基質をよ
り極性および親水性にさせるためにプラズマ気体を用い
る第一段階の処理と、その直後の高反応性の第１級また
は第２級アミノ基を基質上に固定するための、好適には
アンモニア、気体状態の有機アミン類、またはそれらの
混合物を含む気体状の非−プラズマポストストリームの
適用を含む第二段階の適用を含む。或いは、第二の非−
プラズマ段階の代りに窒素含有気体を高周波またはマイ
クロ波プラズマ放電にかけるプラズマ処理段階を設けて
もよい。ここでも、基質の親水性およびアミノ官能基の
組み合わせは、本発明の非常に親水性であるPUプレポリ
マー中間体を種々のポリエチレン基質に共有結合させる
のに理想的である。
上記の方法の態様に従い処理できる疎水性プラスチッ
ク基質にはポリエチレン類、ナイロン11、およびナイロ
ン12が包含される。
例えば熱可塑性TPU生成物、PEBAXR熱可塑性樹脂のよ
うなポリアミド−ポリエーテルブロック共重合体、ポリ
イミド類、ナイロン６およびナイロン6,6などの化学的
に異なる重合体混合物からなる基質物質から製造される
医療器具、特にカテーテルを、種々の構成物質を含有す
る基質から製造される器具に本発明の共有結合された非
常に親水性のPUプレポリマーを固定する能力を妨害する
ことなく、基質混合物の物質の上にアミノ官能基を結合
させること含む上記の処理にかけることも本発明の範囲
内である。
窒素含有プラズマ気体、例えば、好適にはアンモニ
ア、気体状態の有機アミン類、またはそれらの混合物を
含むプラズマ気体の混合物に直接暴露して第１級および
第２級アミノ基を基質に固定しうる疎水性プラスチック
基質には、プロピレンのホモ重合体（PP）、エチレンお
よびプロピレンの共重合体（EPまたはEPDMエラストマ
ー）、SBRのような合成ゴム、KRATONRのような熱可塑性
エラストマー、および天然ゴムが包含される。
上記の基質は当技術で記載されている条件下で、例え
ば米国特許第5,112,276号に記載されている条件に従
い、プラズマ−処理することもできる。
生じた、かなり極性で且つ親水性である基質表面は本
発明の非常に親水性のプレポリマー中間体をそれに結合
させるのに適している。PP、EP、およびEPDMプラスチッ
ク並びにゴムの場合には、プロピレンの重合から生ずる
第３級炭素上でフリーラジカルが発生し、合成および天
然ゴムを含む他の炭化水素エラストマーの場合にはイオ
ン化されたアンモニアまたは有機アミンプラズマがそれ
らの不飽和部位もしくは他の位置で発生するフリーラジ
カルと結び付く。
ポリエチレン（PE）基質に対する連続的プラズマ処理
の適用に使用される方法は、最初に、純粋な酸素もしく
は空気中の酸素、酸素と１種以上の非還元性気体、例え
ばアルゴン（Ar）およびアンモニア（NH3）との混合物
を含有するプラズマ気体で基質物質を処理し、その後ア
ンモニア、低沸点有機アミン類、もしくはそれらの混合
物からなるアンモニウム含有プラズマ気体、またはアン
モニウム含有ポストストリームを用いた処理を行う。
最初のプラズマ処理ではArの含有が望ましく、その理
由はその相対的に重い質量が基質上に追加のフリーラジ
カル生成を引き起こす傾向があり、それが第二のプラズ
マ処理中でのその後の処理を促進するからである。
一般的には、本発明の方法の上記の態様のいずれかに
従い処理される疎水性基質は非極性であり、この処理に
よってさらに極性にされる。
基質表面を最初に有機溶媒を用いるか、洗剤溶液で洗
浄した後に水ですすぎ、乾燥することにより脱脂して、
基質表面を化学的またはプラズマ処理用に清浄化し準備
することが推奨される。本発明の種々の態様に従い基質
表面をより極性かつ親水性にした後に、基質を窒素原子
を含有する気体状プラズマに露呈する。好適なプラズマ
気体としてはアンモニアおよび／もしくは有機アミン
類、またはそれらの混合物がある。適する有機アミン類
としては、例えば、構造式R1NH2、R1NHR2、およびH2N−
R3−NH2を有する相対的に低沸点の第１級および第２級
アミン類があり、ここでR1およびR2は炭素数１〜約８、
好ましくは１〜４の１価炭化水素基であり、そしてR3は
炭素数２〜約８、好適には２〜約６の２価炭化水素基で
ある。
適当なアミン類の例としては、メチルアミン、ジメチ
ルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチ
ルアミン、ｎ−プロピルアミン、アリルアミン、イソプ
ロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ブチルメチルア
ミン、ｎ−アミルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、２−エ
チルヘキシルアミン、エチレンジアミン、1,4−ブタン
ジアミン、1,6−ヘキサンジアミン、シクロヘキシルア
ミン、ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、エチレンイミ
ンなどが包含される。
種々のプラズマ気体またはそれらの組み合わせを用い
るプラズマ処理方法が当技術で既知であるが、本発明で
使用される方法により主張される特異性は一般的にな
い。
本発明に従うと、プラズマ気体としてアンモニアおよ
び／または有機アミン類、あるいはその混合物を用いる
場合には、プラズマ器具の電極表面積１平方センチメー
トル当たり0.1ワット〜約0.5ワットの発生電力で、約1
3.0MHz〜約14.0MHzの、そして好適には約13.56MHzの高
周波（RF）範囲の周波数が使用される。プラズマ処理
は、プラズマ反応室を約10〜約50ミリトールの希望する
基礎圧力まで先ず排気する。その後、アンモニアおよび
もしくは有機アミン気体またはそれらの混合物を室内に
毎分約50〜約730ml、典型的には毎分約200〜650標準ml
の速度でそして約0.01〜約0.5トール、好適には約0.2〜
約0.4トールの気体圧力で流すことにより、反応室を希
望する操作圧力に安定化する。希望する周波数および電
力水準を有する電流が適当な外部電源から電極により供
給される。電力出力は０〜約500ワット、好適には約100
〜約40ワットである。基質の温度はほぼ室温〜約50℃で
あり、処理は一般的には約30秒間〜約10分間の時間にわ
たり行われる。プラズマ室は最初は室温であり、プラズ
マ処理中に室内の温度は分子衝突により60℃を越えない
温度に上昇する。プラズマ処理は連続的にまたはバッチ
式に実施することができる。
バッチ式プラズマ処理の場合には、PLASMA SCIENCE
PS 0350として知られているプラズマ表面処理システ
ムが使用される（カリフォルニア州、フォスターシテ
ィ、ハイモント／プラズマ・サイエンス）。このシステ
ムには反応室、０〜500ワット電力出力で操作可能な13.
56MHzで作動するRF固相発生器、マイクロプロセッサー
制御システム、および完全真空ポンプパッケージが備え
られている。反応室は高さが16.75インチ、幅が13.5イ
ンチ、奥行が17.5インチの自由作業容量を有する。アン
モニアプラズマおよび／または有機アミンプラズマの適
用の場合、器具は約50〜約400ワットの電力出力、毎分
約400〜約730標準mlの気体流速で45秒間以下〜約６分間
までの期間、室温〜約50℃の温度で操作される。好適な
範囲は約0.1トール〜約0.5トールの真空下での、約30℃
〜約50℃の温度における、約15秒間〜約３分間の期間に
わたる、約60〜約120ワットおよび約700〜約730標準ml/
分の範囲内のアンモニアおよび／または有機アミン流速
である。
水素コーテイングの接着性の高い耐久性並びに血液中
の最適な潤滑度および耐久性に関する条件を設定するた
めには、非常に好適な操作方法は約100〜約400ワットの
電力範囲、約200〜約650標準ml/分のアンモニア流速、
約0.1トール〜約0.5トールの真空、約25℃〜約40℃の処
理温度、および約30秒間〜約３分間の露呈時間による処
理からなっている。プラズマ処理および共有結合された
潤滑性ポリウレタンヒドロゲルコーテイングの耐久性に
関する最適化工程は、血液中での露呈サイクルおよび耐
久性に対する動的抗力の評価に基づいて決められる。同
様な好適条件が、プラズマ気体とし亜酸化窒素および窒
素、または窒素部分を含有する他の気体混合物を用いる
場合にも使用される。
PE基質の二重プラズマ処理用の好適な条件の組み合わ
せは以下の通りである： 最初のプラズマ処理用には、O2だけまたはO2/NH3混合
物もしくはO2/Ar混合物からなるプラズマ気体流が使用
される。
O2だけの気体流に関しては、気体圧は約0.01〜約0.09
トール、好適には約0.05〜約0.09トールであり、気体質
量流速な毎分約10〜約100標準ml、好適には毎分約80〜
約100標準mlである。
O2/NH3気体混合物に関しては、気体圧はO2およびNH3
の両者とも約80〜約90mlである。O2:NH3比は約0.5:1〜
約2:1、そして好適には約1:1に保たれる。気体質量流速
はNH3に関しては毎分約100〜約200標準mlであり、O2に
関しては毎分約80〜約100標準mlである。
O2/Ar気体混合物に関しては、気体圧はArに関しては
約300〜約400ミリトールであり、O2に関しては約65〜約
90mlである。O2:Ar比は約0.1:1〜約0.5:1、好適には約
0.25:1に保たれる。気体質量流速はArに関しては毎分約
550〜650標準mlであり、O2に関しては毎分約80〜約100
標準mlである。
プラズマ処理時間は３種のプラズマ気体の場合とも約
２分間である。全ての３種のプラズマ気体の場合に関し
て、基礎圧力は約10〜約50ミリトールであり、出力電力
は約０〜約500ワット、好適には約100〜約400ワットで
あり、プラズマ室の温度は処理中は分子衝突により室温
〜約50℃に変動する。
上記の３種のプラズマ気体の１種を用いた最初のプラ
ズマ処理後に、プラズマ室を再び約10ミリトール〜約30
ミリトール、好適には約20ミリトールの基礎圧力まで排
気する。第二のプラズマ処理に関しては、プラズマ処理
時間は約30秒間〜約５分間、好適には約２分間であり、
出力電力は約100ワット〜約300ワット、好適には約200
ワットである。気体圧、気体質量流速およびプラズマ室
の温度を含む他の全ての条件は、上記のNH3気体、有機
アミン気体、またはそれらの混合物を使用する単一プラ
ズマ処理工程用のものと同じである。
基質表面を特にArの如き重い分子でプラズマ処理した
ばかりの時には、表面は多くのフリーラジカルを含有す
る。より多くのNH3分子を表面に結合させてそれにより
表面をより親水性にするための一つの方法がポストスト
リーム処理である。
第二処理段階がポストストリーム処理段階である二重
プラズマ処理方法に関しては、好適な条件は約５分間の
処理時間、０ワットの出力電力、毎分約200〜約650標準
mlのNH3に関する質量流速、および約0.2〜約0.4トール
のNH3気圧である。
酸化防止剤、紫外線および他の光線安定剤、製造過程
での触媒残渣、有機および無機充填剤、例えば炭酸カル
シウム、粘土、医療器具用のＸ線透過性充填剤として用
いられる硫酸バリウム、カーボンブラックおよび他の顔
料などの如き補助的化学物質を含有する重合体状基質も
本発明の方法に従うプラズマ処理用の基質として適当で
ある。
本発明のプラズマ処理は数カ月間にわたり非常にゆっ
くりと衰微することが見いだされている。これが基質表
面と結合されている官能基の酸化的分解または他の徐々
に進行する崩壊工程と関連があるかどうかは確かでな
い。好適な実施法は器具を製作する原料である基質物質
のプラズマ処理を行った後に２か月間もしくはそれ以内
に医療器具をコーテイングすることからなっている。非
常に好ましい方法は、基質物質をアンモニアもしくは有
機アミンプラズマ気体またはそれらの混合物でプラズマ
処理した後２週間もしくはそれ以内にプラズマ処理され
た医療器具をコーテイングすることからなっている。同
様な条件は酸素含有および窒素含有プラズマ気体を含む
二重プラズマ処理にも適用される。
金属基質または金属部品、例えば編組み案内線、金属
管状物、および本発明の医療器具で使用される他の金属
部品、の上に急速反応性の第１級および第２級アミノ基
を固定させる目的のためには、そのような基質をシリコ
ーン分子と結合した反応性アミノアルキル部分を有する
有機シランで処理して実行できる。そのようなアミノシ
ランは水中で急速に加水分解しそして生じたシラノール
は金属表面の反応性種と反応および縮合してそれと共に
非常に安定な凝集性アンカー結合を生成する。加水分解
されそして縮合されたアミノシランのアミノ端部はこの
時点で例えば本発明のプレポリマーコーテイング中間体
のイソシアナート基の如き官能基との反応用に利用でき
る。従って、金属基質上のアミノシランプライマー処理
は例えばプラスチック基質のアンモニアあるいは有機ア
ミンプラズマ処理と同様な効果を与える。
本発明が意図する器具の金属表面をプライマー処理す
るに適する典型的なアミノシラン類には、例えば、γ−
アミノプロピルトリエトキシシラン（Ａ−1100;ユニオ
ン・カーバイド）、予備加水分解されたアミノアルキル
シラノール水溶液（Ａ−1106、予備加水分解されたＡ−
1100）、γ−アミノプロピルトリメトキシシラン（Ａ−
1110）、Ｎ−ベータ−（アミノエチル）−γ−アミノプ
ロピルリメトキシシラン（Ａ−11220）などが包含され
る。典型的な水性アミノシランプライマー処理組成物は
約0.5重量％〜約３重量％のアミノシラン化合物を水中
に含有する。加水分解されたアミノシランを金属器具に
浸漬−コーテイングまたは他の手段により適用した後
に、加水分解からの水分およびアルコール類を蒸発によ
り除去し、そしてプライマー処理した表面を本発明の親
水性PUウレタン（PU/UR）付加中間体で一般的方法でコ
ーテイングして生じた親水性PU/UR中間体層を金属基質
上に形成する。コーテイング溶媒の蒸発後に、器具を次
に異なるヒドロゲル重合体の水溶液にあてて本発明で使
用される標準的は方法に従い「混合された」滑らかな表
面コーテイングを形成する。
本発明に従うと、親水性ポリウレタンコーテイング中
間体の製造用に使用できるイソシアナートプレポリマー
には、水溶性の一−または多官能性のポリエーテル類、
コポリエーテル類、並びに1,2−アルキレンオキシドか
らのブロックコポリエーテル類、並びに1,2−アルキレ
ンオキシド類およびテトラヒドロフランまたはテトラヒ
ドロピランからの別のコポリエーテル類と脂肪族、脂環
式、芳香脂肪族、芳香族および複素環式ポリイソシアナ
ート類並びにそれらの誘導体よりなる群から選択される
有機ポリイソシアナート類とのプレポリマー反応生成物
が包含される。そのようなイソシアナートプレポリマー
中間体用の出発物質として使用される好適なポリエーテ
ル類には、エチレンオキシドの水溶性ホモポリエーテル
類、エチレンとプロピレンオキシド類のコポリエーテル
類、エチレンと1,2−ブチレンオキシド類のコポリエー
テル類、上記の全ての1,2−アルキレンオキシド類の混
合物からのコポリエーテル類、並びにエチレンオキシド
とテトラヒドロフランのコポリエーテル類が包含され
る。非常に好適なコポリエーテル類は、約70〜約85重量
％のエチレンオキシドおよび約15〜約30重量％のプロピ
レンオキシドの二−および三−官能性コポリエーテル類
である。約17.5〜約25重量％のプロピレンオキシドを含
有するコポリエーテル類が特に好適であり、その理由は
それらが室温で液体であり、そのことが生成するプレポ
リマー付加物の取り扱い性を非常に容易にするが、これ
は室温よりかなり低い温度においても液体のままである
ことによる。中程度の水準のプロピレンオキシドは生成
するコポリエーテル類の水中での溶解度を減じることは
はく、そして該コポリエーテル／ポリイソシアナート付
加物からの最終的なヒドロゲルの親水性は潤滑性耐摩耗
性ヒドロゲルコーテイングの製造用に著しく適する。そ
のような性質は、PU/PURヒドロゲルを多糖類、それらの
種々の塩類、特にアルカリ塩類、高分子量ポリ（エチレ
ンオキシド）類、および約10,000〜約340,000の分子量
を有するPVP重合体からの易水膨潤性ヒドロゲルの群に
属する少なくとも１種のもしくはそれ以上の異なるヒド
ロゲル重合体と「混合する」ことによりさらに改善され
る。
そのような水溶性多官能性ホモポリエーテル類および
コポリエーテルポリオール類並びに一官能性ホモポリエ
ーテルおよびコポリエーテルアルコール類の製造方法は
当技術で既知である。典型的には、一官能性ポリエーテ
ルアルコール類および多官能性ポリエーテルポリオール
類は、アルカリ触媒の存在下での１価アルコール類もし
くはフェノール類、または多価アルコール類もしくはフ
ェノール類に対する1,2−アルキレンオキシド類の添加
により、誘導される。エチレンオキシドおよびテトラヒ
ドロフラン、またはそれより大きい環式オキシド類から
のコポリエーテルジオール類は一般的には当技術で既知
のように触媒としてのルイス酸の存在下で製造される。
1,2−アルコキシル化反応用の典型的な一官能性および
多官能性出発物質は、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、アミルアルコール
類、ヘキサノール、２−エチルヘキサノール、ラウリル
アルコール類および他の脂肪アルコール類、フェノー
ル、クレゾール類、高級アルキルフェノール類、ナフト
ール類など；水、エチレングリコール、ジエチレングリ
コール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコー
ル、1,4−ブタンジオール、1,6−ヘキサンジオール、ネ
オペンチレングリコール、レソルシロール、ヒドロキノ
ン、ビスフェノールＡ、キシレノール類、グリセロー
ル、トリメチノールプロパン、ペンタエリトリトール、
α−メチルグルコシド、ソルビトールなどである。水お
よび低炭素数グリコール類が二官能性ポリエーテル類お
よびコポリエーテル類用の一般的に好適な出発物質であ
り、低炭素数三官能性ヒドロキシル化合物は三官能性ポ
リエーテルおよびコポリエーテル中間体の製造用の一般
的に好適な出発物質である。それより高官能性の化合
物、例えば四官能性および六官能性ヒドロキシル化合物
も使用できるが、それらは一般的には市販生成物の比較
的高分子量形としては入手できない。エチレンおよびジ
エチレングリコール類またはプロピレンおよびジプロピ
レングリコール類が二官能性コポリエーテルジオール類
の製造用の非常に好適な出発物質であり、そしてグリセ
ロールおよびトリメチロールプロパンがエチレンおよび
プロピレンオキシド類からの三官能性コポリエーテルト
リオール類の製造用の非常に好適な出発物質である。
本発明の親水性イソシアナートプレポリマーの製造用
の出発物質として使用される二−およびそれより高い官
能性のヒドロキシル−末端ポリエーテルおよびコポリエ
ーテルアルコール類およびポリオール類は１個のヒドロ
キシル当たり約500未満〜約20,000超の範囲内の当量（E
W）を有する。この一般的な範囲内で、二官能性ポリエ
ーテルジオール類およびコポリエーテル類に関する好適
なEWは約1,000〜約10,000であり、そして非常に好適な
値は約1,500〜約5,000の範囲である。さらに上記の広い
範囲内で、1,2−エチレンオキシドおよび1,2−プロピレ
ンオキシドからのグリセロールおよびトリメチロールプ
ロパンコポリエーテルトリオール付加物に関する好適な
EW範囲は約1,500およびそれ以下〜約7,500もしくはそれ
以上であり、これらの三官能性生成物に関する最も好適
なEW範囲は約1,750〜約2,750である。これらのポリエー
テルジオール類およびそれより高官能性のポリエーテル
ポリオール類のEW値は例えばASTM方法Ｄ−4274−88の如
き当技術で既知の分析技術によるヒドロキシル基のフタ
ル化またはアセチル化により測定することができる。
既知のように、1,2−アルキレンオキシド類からの上
記のポリエーテル付加物は一般的には一価および多価ア
ルコール類またはフェノール類に対する塩基触媒作用を
受ける酸化物付加により製造される。典型的なオキシア
ルキル化触媒はアルカリ土類金属、例えばナトリウムお
よび特にカリウム、の水酸化物およびアルコキシド類で
ある。そのような触媒の例は多官能性ポリエーテル類の
製造用の水酸化カリウムおよびナトリウム、並びに希望
するポリエーテル類が一官能性であることを意図する時
の低級一価アルコール類およびフェノール類のナトリウ
ムおよびカリウムアルコキシド類、例えばメトキシド
類、エトキシド類、フェノキシド類、などである。その
ような触媒は一般的には、製造される酸化物付加物を基
にして、約0.05重量％から約0.3超重量％までの水準で
使用される。しかしながら、触媒残渣はイソシアナート
類の望ましくない副反応、例えばイソシアナート類の三
量化および二量化、またはプレポリマー段階中に生成し
たウレタン類からのアロファント類の生成、ウレアおよ
びビウレット誘導体の生成、または別の望ましくない副
生物に触媒作用を与えるため、触媒残渣をポリイソシア
ナート類との反応の前に除去しなければならない。従っ
て、それはらイオン交換反応またはオキシアルキル化段
階後に他の手段により除去しなければならない。同様
に、酸性触媒、例えばルイス酸、を用いて重合が行われ
る場合には、それらはイソシアナート基とヒドロキシル
−末端ポリエーテル類との反応を遅らせるため、それら
も既知の方法により除去しなければならない。望ましく
ないアルカリ金属の存在はすでに制定されてちる分析工
程（ASTM D−4668−87）により試験することもできる。
これに関しては、プレポリマー反応段階中の複雑さを避
けるためにポリエーテル中のナトリウムおよびカリウム
金属は０〜10ppmの範囲内、好適には約5ppm未満でなけ
ればならない。
さらに、ヒドロキシルを含有する強く水を吸収するポ
リエーテル類が対応するプレポリマーを製造するための
ポリイソシアナートとの反応の前に非常に低水準の水を
含有することも重要である。水分はウレア基の生成およ
びその後のコーテイング段階を妨害するビウレット橋か
け結合反応による該プレポリマーのその後のゲル化をも
たらす可能性がある。従って、例えばトルエンもしくは
キシレンの如き芳香族炭化水素との共沸蒸留により、約
５トール未満〜約10トールの圧力において100゜〜120℃
において注意深く真空乾燥することにより、または共沸
蒸留と真空乾燥の組み合わせにより、そのようなポリエ
ーテル類を乾燥することが推奨される。
触媒の除去後に、生じたポリエーテルジオール類およ
びそれより高官能性のポリエーテルポリオール類は酸化
防止剤により空気の存在下での酸化から保護しなければ
ならない。商業的な実施法で使用される酸化防止剤のほ
とんどは生体適合性でなく且つ体液中での臨床使用のた
めに使用されるタイプの医療器具を含む用途には有用で
ない。しかしながら、本発明の医療器具の相対的に短い
挿入時間のために、例えばIRGANOX 1010、IRGANOX 19
76（チバ−ガイギー）、SANTONOX Ｒ（モンサント）、
および同様な化合物の如き酸化防止剤が、他の用途にお
いては低い毒性度を示したため、血液流中での相対的に
短い使用には許容可能であると考えられる。酸化防止剤
水準は一般的には、ヒドロキシル−末端ポリエーテル中
間体を基にして、約0.01重量％〜約0.05重量％である。
本発明の親水性ポリエーテルおよびコポリエーテルプ
レポリマー中間体の製造用に適するポリイソシアナート
類には、W.Siefken in Annalen der Chemie,Volume 36
2,pages 75−136、および当技術で既知の多くの他の文
献に記載されているタイプの脂肪族、脂環式、芳香脂肪
族および複素環式ポリイソシアナート類が包含される。
特に好適なポリイソシアナート類には市販のジイソシア
ナート類、例えば1,4−テトラメチレンジイソシアナー
ト（ダッチ・ステート・マインズ）、1,6−ヘキサメチ
レンジイソシアナート（HDI）、HDIの三官能性ビウレッ
トおよびイソシアナート誘導体（マイルス・コーポレー
ション、重合体部門、オリン・コーポレーション、オリ
ン・ケミカルズ）、イソホロンジイソシアナート（IPD
I）、DESMODURF WR（マイルス・コーポレーション、重
合体部門）として知られるメチレンビス（４−シクロヘ
キシレンジイソシアナート）類の異性体混合物、ｍ−キ
シリレンジイソシアナート、TMXDI−metaR（サイテック
・インダストリーズ・インコーポレーテッド、スタンフ
ォード、コネチカット）として知られるｍ−テトラメチ
ルキシリレンジイソシアナート、ｐ−テトラメチルキシ
リレンジイソシアナート、ビス（イソシアナートメチ
ル）1,3−シクロヘキシレンの異性体混合物（ミツビシ
・ガス・ケミカル・カンパニー・インコーポレーテッ
ド、東京、日本）、およびトランス1,4−シクロヘキシ
レンジイソシアナートが包含される。多数の上記のジ−
およびポリ−イソシアナート類が市販されている。それ
らは非常に低い毒性を示すことが知られているアミン加
水分解生成物を生成することが知られているため、それ
らのほとんどは生体適合性ポリウレタン重合体を生成す
ることが知られている。これはHDI、IPDI、DESMODURF
WRの場合に示されており、そしてTMXDIおよび上記の他
の市販のジイソシアナート用に有効であると予期され
る。本発明の目的のために非常に好適なポリイソシアナ
ート類には脂肪族、脂環式、および芳香脂肪族イソシア
ナート類が包含される。商業的な入手性のために特に好
適なポリイソシアナート類には1,6−ヘキサメチレンジ
イソシアナート、そして特に全てが低い毒性を示すその
三官能性イソシアヌレートおよびビウレット誘導体、イ
ソホロンジイソシアナートおよびその三官能性イソシア
ヌレート誘導体、DESMODURF WR、およびTMXDI−metaRが
包含される。
本発明の目的のためには、上記のポリエーテル類から
製造される親水性ポリエーテルおよびコポリエーテルプ
レポリマー付加物は好適には１当量のポリエーテルヒド
ロキシル化合物当たり約２当量のイソシアナート成分と
反応して、対応するウレタン重合体への転化用に利用で
きるヒドロキシル基の全てではないがほとんどを反応さ
せる。さらに、上記のジイソシアナート類を連鎖延長剤
として使用してポリエーテルジオール類またはコポリエ
ーテルジオール類から誘導される二官能性プレポリマー
の連鎖の長さを増加させることができる。この場合に
は、反応物の相対的な割合は連鎖延長作用を均衡化する
ように調節される。ほとんどの場合、脂肪族結合された
イソシアナート基はTMXDIのように立体障害構造にされ
ており、第２級炭素原子（＝CH−NCO）または第３級炭
素原子［−Ｃ（CH3）２−NCO］と結合されており、それ
らの全てはプレポリマーの製造用のイソシアナート触媒
の使用を必要とするようなプレポリマー生成を十分遅延
させるために寄与する。例えばHDIおよびその誘導体の
如きそれより幾らか急速反応性の数種のポリイソシアナ
ート類、他の直鎖状の障害構造でないアルキレンジイソ
シアナート類、またはｍ−およびｐ−キシリレンジイソ
シアナート類では、プレポリマー付加反応は希望により
触媒なしで実施することができる。しかしながら、これ
らの物質では接触プレポリマー方法の方が一般的により
価格−効果的である。
遊離ジイソシアナートとして毒性が中程度であるTMXD
Iを例外として、全ての他の場合には、未反応の遊離ジ
イソシアナートの存在を最少にするような方法でプレポ
リマー製造を実施することが推奨される。これはNCO/OH
反応物比の妥当な選択並びに／またはプレポリマーの製
造中の適当な触媒および触媒水準の選択により行うこと
ができる。さらに、未反応の遊離ジイソシアナート類を
当技術で既知の工程である薄膜蒸発器により除去するこ
ともできる。高度に立体障害を受けそして遅く反応する
ジイソシアナート類の場合には、触媒の使用が絶対的に
推奨されそして実際に出発ポリエーテルポリオール中間
体の実質的に全てのヒドロキシル基を反応させるには必
須である。
本発明のポリエーテルポリオール類および遅く反応す
る脂環式イソシアナート類であるDESMODUR WRおおびIPD
I並びに別の遅く反応するポリイソシアナート類からの
ポリウレタンプレポリマーの製造を含むプレポリマー付
加生成反応は好適には許容可能な製造条件を得るために
触媒の存在下で実施される。この目的のために有用な代
表的な錫触媒にはジアルキル錫ジアシレート類、ジアル
キル錫オキシド類、およびアクリル酸第一錫が包含さ
れ、その理由はそれらがそのようなイソシアナートの三
量化反応に触媒作用を与えることが知られておらず且つ
それらがヒドロキシル−イソシアナート反応用の強力な
触媒であるからである。好適な錫触媒は市販の錫化合
物、例えばジラウリン酸ジブチル錫およびオクトン酸第
一錫であり、それらは10〜20ppmの濃度で約50℃〜約75
℃の反応温度においてそして約２時間〜約６時間以下の
反応時間にわたり優れた結果を与えることが見いだされ
た。中程度の触媒水準でもこれらの物質を生医学用途に
適合させることができ、それは本発明の重要な特徴であ
る。それとは対照的に、上記のイソシアナート類および
ポリエーテルポリオール類との触媒作用を受けない反応
は12〜24時間後でも完了しなかった。錫化合物以外の多
くの他の遷移金属触媒も第３級アミン類とのイソシアナ
ートプレポリマー反応に触媒作用を与えうるが、それら
のほとんどは有毒であり且つ生体適合性でないため、そ
してまたそれらのほとどがイソシアナートプレポリマー
の早期ゲル化をしばしばもたらすイソシアナート三量化
反応に触媒作用を与えるため、それらの使用は本発明の
目的のためには非常に望ましいものではない。
急速に反応する直鎖状アルキレンジイソシアナート類
および障害構造でない芳香脂肪族ジイソシアナート類の
場合には、プレポリマー付加生成は希望により錫触媒な
しで行うこともできる。典型的な反応条件は、ポリイソ
シアナート類を本発明のポリエーテルジオール類および
ポリオール類と約70℃〜約90℃の温度において約４時間
〜約12時間もしくはそれ以上の期間にわたり急速に反応
させるような反応を含む。完成したプレポリマー付加物
の最終的なNCO含有量は湿潤化学的ジブチルアミン分析
法または同様な分析工程（ASTM D−4666−87）により測
定することができる。
工程成分の取り扱い性を増加させるのに適する溶媒の
存在下でプレポリマー製造を行うこと、発熱反応工程を
穏やかにすること、並びに反応段階で使用されるものと
同じまたは他の溶媒を含む最終的なコーテイング組成物
を製造する前にプレポリマーの溶液を得ることは本発明
の範囲内である。生成する中間体が比較的低い粘度並び
に比較的良好な取い扱いおよび貯蔵特性を示すため、プ
レポリマー製造中の適量の溶媒の使用が好ましい操作工
程である。プレポリマー製造段階中に適当な反応条件を
得るという目的のためには、プレポリマー合成で使用さ
れる反応物の合計固体含有量は例えば約20重量％〜約80
重量％程度の高さまで広い範囲にわたり変えることがで
きる。好適な範囲は約30重量％〜約70重量％であり、そ
して最も好適な範囲は約40重量％〜約60重量％である。
プレポリマー方法で使用される溶媒は水を含んでいては
ならず（「ウレタン−等級」溶媒）、そしてこの方法で
使用されるイソシアナート類と非反応性でなければなら
ない。そのような溶媒はしばしば市販されているかまた
はポリウレタン技術で既知の工程である分子ふるいによ
り適当に乾燥することができる。プレポリマー製造用に
特に有用な溶媒は芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン類などである。反応用の非常に好適
な溶媒濃度は約40重量％〜約60重量％の溶媒であり、そ
して反応の完了後に同じ溶媒が好適には中間体を簡便に
貯蔵するために約25重量％の固体含有量となるまで希釈
するために使用される。そのような溶媒は触媒作用を受
けないプレポリマー付加製造用にも有用であり、その理
由はこの工程がその後の望ましいコーテイング組成物に
他の溶媒を用いる希釈および希釈の前にしばしば非常に
粘着性であるプレポリマー物質の取り扱い性を増加させ
るためである。プレポリマー方法で使用される溶媒は好
適にはプレポリマー重合製造用に使用される反応温度よ
り高い沸点を有していなければならないが、その後の医
療器具または他の対象のプラズマ−処理された物質のコ
ーテイング操作後の希釈剤の簡便な蒸発を可能にするの
に十分なほど低い沸点でなければならない。さらに、溶
媒はその後のコーテイング操作中に医療器具の基質物質
として使用される構成物質にとって有害であってはなら
ない。芳香族炭化水素類が一般的にこの目的のために非
常に好ましく、その理由はこれに関してはそれらの反応
性が強くなく、それでも本発明のポリエーテルポリオー
ル類およびイソシアナート反応物が互いに可溶性である
ためそれらが均質な反応条件を得るための優れた溶媒で
もあるからである。
親水性PUプレポリマー付加中間体を含有する最終的な
コーテイング溶液を、相対的に低沸点の溶媒、例えばペ
ンタン類、ヘキサン類、塩化メチレン、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルtert.ブチルエーテル、または
プラズマ−もしくはアミノシラン−処理された基質のコ
ーテイング後に蒸発を加速しうる他の溶媒により、希望
する濃度まで希釈する。コーテイング溶液の典型的な固
体含有量は約１重量％〜約20重量％もしくはそれ以上の
重合体固体分まで変動できる。好適な固体含有量は約1.
5重量％〜約８重量％に変動でき、そして非常に好適な
コーテイング溶液は約２重量％〜約４重量％の重合体固
体含有量を有するものである。そのようなコーテイング
を浸漬−コーテイング、噴霧または他の手段により適用
する。コーテイングの沈着後に、それをほぼ室温〜約60
℃に変動する温度において自然乾燥する。コーテイング
沈着中に、PUプレポリマー付加中間体のNC基の一部が、
処理された重合体または金属表面上に沈着したアミノ基
と反応し、そして基質表面と現時点で共有結合する親水
性PU/URプレポリマーを製造する。溶媒の蒸発後に、器
具を異なるヒドロゲル重合体の水溶液または分散液中に
浸漬しそして異なる親水性重合体の最終的な「混合され
た」ヒドロゲルを製造する。
最後に、本発明の水溶性の異なるヒドロゲルは約10,0
00〜約340,000の分子量を有する低、中、および高分子
量形のポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）を含む。それらは
本発明の親水性PU/URプレポリマー付加物と「混合され
た」ヒドロゲル重合体の製造中に希水溶液として使用す
ることができる。POLYOXR重合体は通常はNCO−反応性基
を有していないためそれらはグラフト反応に参加しうる
ことはなさようであるが、それらはPU/PURヒドロゲル重
合体との複雑な重合体網目構造を形成するかまたはそれ
らが本発明のPU/URプレポリマーからのヒドロゲル重合
体の製造中に会合重合体を製造すると信じられている。
いずれの場合も、異なる重合体の水溶性ヒドロゲルを用
いる水性ヒドロゲル製造は血液中で試験した時に非常に
良好な性能を示す潤滑性で耐摩耗性でそして予期せぬほ
ど耐久性のある混合されたバリアーコーテイングを生成
する。本方法はPOLYOXR重合体からの「滑らかな」コー
テイングに関して示唆されている先行技術工程より価格
−効果的である。
「混合された」ヒドロゲル重合体の製造は本発明の親
水性PU/UR重合体付加物を水および場合により異なる水
性多糖重合体、それらの金属塩類、ポリ（エチレンオキ
シド）ホモ重合体、またはPVPヒドロゲル中に溶解させ
た反応性ポリアミン連鎖延長剤と反応させることを含
み、そして触媒作用を受けるまたは触媒作用を受けない
反応として行うことができる。ヒドロゲル生成を加速す
るために用いる典型的な触媒は、ポリウレタン技術で公
知である種々な第３級アミン触媒である。それらには相
対的に高沸点の水溶性第３級アミン類が包含されるが、
低沸点の水溶性第３級アミン触媒はコーテイングから中
程度の熱および真空の適用により容易に除去できるため
該触媒の使用が非常に好適である。この目的に適する代
表的な水溶性低沸点アミン触媒には、Ｎ−トリメチルア
ミン、Ｎ−ジメチルメチルアミン、Ｎ−メチルジエチル
アミン、Ｎ−トリエチルアミン、Ｎ−トリプロピルアミ
ン、Ｎ−ジメチルプロピルアミン、N,N′−テトラメチ
ルエチレンジアミンなどが包含される。しかしながら、
それらを水洗により、または好適には刺激問題もしくは
生体適合性問題を避けるためにそれらが人間の皮膚や細
胞流体と接触するのを避ける蒸留技術により、ヒドロゲ
ルコーテイングから除去することが重要である。室温に
おける約６〜８時間以内ないし約30分間もしくはそれ以
下にわたる「混合された」ヒドロゲル重合体の製造時間
を短縮するためには、水性ヒドロゲル重合体中の上記の
第３級アミンに関する典型的な触媒水準は約0.01重量％
〜約0.2重量％もしくはそれ以上の範囲でなければなら
ない。しかしながら、そのような触媒の使用は非常に推
奨されるものであるが、それらを臨床的器具の使用前に
確実に除去するために注意を払わなければならない。異
なるヒドロゲル重合体の水中濃度は、重合体の分子量お
よび該溶液に固有の粘度によるが、約0.25重量％以下〜
2.5重量％以上で変動する。
本発明の「混合された」ヒドロゲル重合体の製造用の
より好適な触媒方法は、「混合された」PU/URヒドロゲ
ル重合体を急速に製造するための異なる水性ヒドロゲル
重合体中の水溶性反応性二官能性もしくはそれより高官
能性のアミン類の使用を含む。この技術は、反応性ポリ
アミンがヒドロゲル製造中に消費され、たとえあるとし
ても小さな問題である触媒の除去を行えばよいという固
有の利点を有する。ポリアミン類は、重合体または金属
基質と結合されているPU/URヒドロゲル中間体の遊離イ
ソシアナート基との接触で瞬間的に製造されるウレア基
としてヒドロゲル重合体中に加えられる。このタイプの
代表的な水溶性の反応性ポリアミン類には、例えば、エ
チレンジアミン、1,2−プロピレンジアミン、1,3−プロ
ピレンジアミン、1,4−ブタンジアミン、1,6−ヘキサン
ジアミン、ジエチレントリアミン、ピペラジンなど、ま
たはそれらの混合物が包含される。エチレンジアミンが
非常に好適な反応性水溶性反応物である。室温ないしわ
ずかにそれより高い温度における「混合された」ヒドロ
ゲル重合体の急速硬化を行うためには、反応性ジアミン
類の触媒濃度は約0.01重量％もしくはそれ以下〜約0.25
重量％もしくはそれ以上の範囲内に保つ。この技術で
は、ヒドロゲル生成は約30分間もしくはそれ以下〜約４
時間もしくはそれ以下の期間内で起き、それは反応性触
媒濃度および30秒間もしくはそれ以下〜10分間程度もし
くは希望によりそれより長い変動する浸漬工程中の浸漬
時間に依存する。実験的なコーテイング工程およびその
後のコーテイングされた検定試料の物理的特性の下記の
条件に従うウシの血液中での測定により、最適条件が最
も良く決められる。
本発明のヒドロゲルコーテイングは湿潤状態で貯蔵す
ることもできるが、それらをヒドロゲル中に存在する大
量の水分の蒸発により乾燥状態にすることが好ましい。
器具は当技術で使用されている一般的な方法により乾燥
の前または後に安定化することができる。ヒドロゲルか
らの水分の除去は例えば室温〜約50℃もしくはそれ以上
のわずかに高められた温度において、器具を約５トール
もしくはそれ以下〜約20トールもしくはそれ以上の真空
にあてながら、実質的に全ての水分を除去するのに十分
な時間にわたり行うことができる。臨床的使用の前に食
塩水または他の水性媒体への露呈で、親水性表面コーテ
イングは例えば１〜２分間もしくはそれ以内の短時間内
にその前の特定に完全に戻される。
下記の実施例は本発明の種々の面をさらに説明するも
のである。それらは何らかの方法で限定しようするもの
ではない。本発明の範囲は特許請求の範囲により示され
ている。請求の範囲内の本発明の種々の面の他の態様は
当技術の専門家に明らかになるであろう。実施例は、基
質重合体をプラズマ−処理し、本発明の親水性イソシア
ナートプレポリマーを製造し、処理された基質にそれを
共有結合的に固定し、そして次に結合された親水性トッ
プコートを同時に少なくとも１種の他の異なる水性ヒド
ロゲル重合体と一段階で混合することにより潤滑性ヒド
ロゲルに転化させて本発明の最終的な潤滑性ヒドロゲル
を製造することを含んでいる。それらは、コーテイング
された器具の機械的性能、それらの耐摩耗性、および血
液中の機械的抗力の負荷に対するそれらの耐性も示す。
実施例は血液中の本発明の潤滑性コーテイングの動的な
性能および耐久性の両者の測定用に適する工程も概略記
載している。
定義 以下に示されている実施例および明細書中で使用され
ている下記の定義、記号、語句、および略語はここに示
された意味を有する： 1.ポリオール類の分子量（MW）は官能基が既知であると
仮定してASTM D−4274−88に従いポリオール類の実験的
に測定されたヒドロキシル数を用いる数平均分子量であ
る。
2.ポリオール類の当量（EW）は分析的に測定されたヒド
ロキシル数を基にして計算されたポリオール類の数平均
当量である。
3.イソシアナート当量（EW/NCO）はASTM D−4666−87お
よび／または先行技術で既知の同等な試験方法に従いプ
レポリマーの％NCOの測定を基にして計算されたイソシ
アナートプレポリマーの数平均当量である。商業用の単
量体状ジイソシアナート類、それらの誘導体、およびHY
POL PreMA−Ｇ−50プレポリマーに関しては、公表され
たデータが存在する。
4.「ml」はミリリットルを示す。
5.「トール」は水銀圧のミリメートル（mm）を示す［１
気圧＝760トール（mmHg）］。
6.「ppm」は100万部当たりの部数を示す（触媒濃度、金
属含有量）。
7.AMBERLYST 15（ローム・アンド・ハース）は非水性反
応用に一般的に使用される強酸性の多網状イオン交換樹
脂を示す。
8.AMBERLYST A−21（ローム・アンド・ハース）は非水
性系からの酸性アニオンの除去用の弱塩基性の多網状イ
オン交換樹脂を示す。
9.「ウレタン−等級」は本発明のイソシアナートプレポ
リマー反応用の希釈剤および本発明のプレポリマーコー
テイング溶液として使用される特別に乾燥されおよび／
または蒸留された溶媒を示す（乾燥機は通常は4UOP分子
ふるいタイプ4A、または同等な物質を含む）。
10.「シリコーン」コーテイングは器具に適用されたDOW
CORNING MDX4−4159のｎ−ヘプタン中２％溶液を含
む。DOW CORNING MSDSデータシートによると、MDX4−41
59は34％のストッドダード溶媒、15％のイソプロピルア
ルコール、１％のジメチルシクロシロキサンおよび50％
のジメトキシシリルジメチルアミノエチルアミノプロピ
ルシリコーン重合体を含有する溶液である（全ての成分
は重量％で表示されている）。
11.「リンゲル溶液」は0.86グラムのNaCl、0.03グラム
のKCl、および0.033グラムのCaCl2を100mlの精製水中に
含む等張性食塩水溶液である。
12.実施例１、表１中の「脚注１〜17」は本発明の親水
性ポリエーテルプレポリマーの製造で使用される水溶性
ポリエーテル反応物およびポリイソシアナート類の化学
的性質を記載している。
13.HYPOL PreMaRG−50は約0.4ミリ当量のNCO/グラムを
含有するマサチュセッツ州、レキシントンのハンプシャ
ー・ケミカル・コーポレーションから入手できるIPDI
（イソホロンジイソシアナート）をベースにした親水性
ポリエーテルプレポリマーを含む。
14.パリソンは棒状または管状の空白部であり、そこか
ら医療器具用のバルーンがその後にブロー成形により製
造される。パリソンはプラスチック基質物質の直接的な
押し出しにより成形されている。プラスチックパリソン
は試験基質として有用であり、そしてここでは実施例中
で使用されており、その理由はそれらの幾何学的均一性
のために容易にプラズマ処理できそしてそれらが容易に
抗力測定に適合しうるからである。
15.親水性という語は、上部の水滴が該基質の表面上で
容易に球を形成しないがその代わりに水滴が基質と90゜
より小さい接触角度をとりそして基質の表面上で容易に
フィルムを形成する傾向がある基質をさす。親水性基質
は水を吸収しそしてそれらの乾燥重量よりはるかに大き
い重量となるまで膨潤する傾向があるかもしれない。
実施例 動的抗力試験方法 冠状血管形成術で使用されるコーテイングされたカテ
ーテル管またはバルーン器具上で抗力を測定する目的の
ためには、先行技術との、そして本発明の親水性コーテ
イングの異なる重合体組成との間の信頼のおける比較を
行う適用可能な試験方法を開発する必要があった。さら
に、試験を異なる水性媒体、例えば蒸留水、食塩水溶液
（リンゲル溶液）、血漿および血液の中で試験を行って
臨床器具が受ける可能性がある大半の臨界使用環境の影
響を研究することも決められた。
本発明のプラスチック管上の抗摩耗コーテイングに関
する摩擦および耐久性の測定用の試験方法は下記の工程
からなっていた： 器具:INSTRON引っ張り試験器、20ポンド負荷セル、試
験範囲０−500グラム、クロスヘッド速度20インチ／分
前後、４インチストローク、自動サイクル。
試験備品：コーテイングされたプラスチック管試験試
料を支持するための摩擦表面を有するClamshell組み立
て部品。摩擦表面はマイアミ州、グランド・ラピズのガ
ーズマン・プロダクツ・インコーポレーテッドのコンシ
ューマー・プロダクツ部門から商業的に入手できそして
主要な食品市場で販売されている商業用クリーニング製
品SCRUNGERであった。柔軟なポリウレタンフォームマト
リックス上に表面コーテイングされた粉砕された剛性摩
耗性PUからなるSCRUNGERパッドを１×1.75インチの長方
形に切断した。摩擦表面を湿潤液体で湿らせそして摩耗
表面を内側にして半分に折った。管状試験試料をこの折
られた摩耗表面内に入れそして試験備品中に置いた。
試験パリソン：試験パリソンは約６〜約８インチの長
さおよび0.07〜0.095インチの外径（OD）、および0.04
〜0.07インチの内径（ID）を有する薄壁プラスチック管
であった。試験サンプルが軟らかすぎそして戻りサイク
ル中に反ってしまう場合には、0.066インチODの編組み
線の棒を試験試料の中に挿入した（HYTRELおよび他の相
対的に柔軟な管状物）。
湿潤媒体：試験した湿潤媒体は蒸留水、リンゲル溶
液、血漿、および脱線維素した牛の血液であった。媒体
を試験備品の上部で毎分10〜20滴の速度でシリンジポン
プを用いる毛管により連続的に管に送った。
試験工程：必要なら、編組み線の心棒を試験サンプル
中に入れた。摩擦表面を適当な試験流体で湿らせた。摩
擦表面を試験サンプル上で折り、２つの組み合わせを試
験備品の中に入れそして備品を閉じた。試験サンプルの
上端部を負荷のセル上でクランプ中で挟んだ。INSTRON
試験機械を始動し、そして抗力測定を１、５、10、20、
および40行程で記録した。
実施例1:プレポリマー合成における使用のための市販の
化合物を基にした親水性ポリエーテル前駆体の精留 最初に、アンモニアプラズマ−処理された表面に固定
しようとするPUヒドロゲル物質の評価のために選択され
た出発物質はイソホロンジイソシアナート（IPDI）およ
び水溶性コポリエーテルポリオールを基にした市販のPU
ヒドロゲル中間体であるHYPOL PreMaRG−50からなって
いた。このプレポリマーは本発明のPUヒドロゲルの製造
用に適すると思われる構造を有する。さらに、非常に滑
らかな生体適合性ポリウレア重合体を製造することも説
明された。従って、この生成物を医療器具用に興味がも
たれるアンモニアプラズマ−処理された基質に対する共
有結合されたヒドロゲルを完成するための試験において
最初に試験した。しかしながら、この生成物が非常に多
くの量の未反応のコポリエーテルヒドロキシルを含有し
ていたことがすぐ明らかになった。
１個の高分子当たり１〜約３個のヒドロキシル基を含
有する商業用水溶性ホモポリエーテル類およびコポリエ
ーテル類が、本発明のプレポリマーの合成用の出発物質
の最初の選択物として選択された。これらの物質のほと
んどは、それらがプレポリマー反応を妨害するのに十分
な量のアルカリ金属またはアルカリ金属塩を含有してい
るため、不適切であることがすぐ証明された。従って、
生成物をイソプロピルアルコールの溶液中に約50重量％
の濃度で溶解しそして存在する金属触媒不純物の推定水
準に関して過剰量であって、イソプロピルアルコール中
への浸漬により再コンディショニングされていた。AMBE
RLYST 15およびAMBERLYST A−21のほぼ当量と共に撹拌
してアルカリ金属およびそれらの塩類を除去することに
よりイオン交換処理した。エチレンオキシドのホモポリ
エーテルの一部は50゜〜55℃程度の高い温度において固
体でありそしてこれらの場合にはイソプロパノール／ポ
リエーテル混合物を約60℃に加熱しそしてイオン交換反
応中それを保った。全ての他の場合には、イオン交換処
理を室温〜約40℃において行った。或いは、当技術で既
知のようにイオン交換精製を連続的方法で混合床加熱カ
ラムまたはカチオンおよびアニオン性樹脂を別個に使用
する個別カラムにより行う。
ポリエーテル／イソプロパノール希釈物に混合イオン
交換樹脂を含有するスラリーを少なくとも６時間の期間
にわたり撹拌した。その時間後に、樹脂を濾過により除
去し、そしてイオン交換樹脂を一部のイソプロピルアル
コールで洗浄して担持されているポリエーテルをそこか
ら除去した。エチレンオキシドからのホモポリエーテル
に関しては、予備加熱されたイソプロパノール（〜60
℃）を用いてすすいだ。すすぎ溶液をその後の希釈物の
蒸発用の元の濾液およびポリエーテル中に存在する水と
組み合わせた。ポリエーテル物質を高温において空気の
存在下で処理する前に、それらを適当な酸化防止剤で保
護した。この目的のためには、精製用に使用されたポリ
エーテルの元の重量を基にして約0.05重量％の量のSANT
ONOX R（米国特許第4,886,866号も参照のこと）を加え
そしてその後の溶媒ストリッピング操作の前に溶解させ
た。
容器を空気との接触を避けるためにゆっくりした乾燥
窒素流で覆いながら、イソプロピルアルコールを蒸留に
より除去した。アルコールの蒸留が停止した後に、少量
のトルエンまたはキシレン類をポリエーテル残渣に加え
そして物質を徐々に高められる真空にかけた。この工程
中に水および残りの痕跡量のイソプロパノールを共沸蒸
留により除去した。最後に、ポリエーテル残渣を５〜１
トールの真空に100〜120℃において２〜３時間にわたり
乾燥窒素雰囲気下にかけた。この時間後に、ポリエーテ
ル残渣を約70℃まで放冷し、次に容器を乾燥窒素雰囲気
下により大気圧にしながら真空を止めた。ポリエーテル
生成物を暖かいまま除去するかまたはプレポリマー生成
段階のために直接使用した。ポリエーテル前駆体をヒド
ロキシル価、％H2O、（ASTM D4672−87）および必要な
らppmアルカリ金属に関して分析した。水分からの副反
応による複雑さを避けるために、ポリオール類を注意深
く監視された無水条件下で貯蔵することによりそれらの
再水和を防止した。
実施例２−市販のイオン−交換されたポリエーテル前駆
体からの親水性脂環式イソシアナートプレポリマーの製
造 市販の水溶性ホモポリエーテル類および実施例１のコ
ポリエーテル類を使用して製造されるプレポリマーが不
適切性なため、本発明のPUヒドロゲル用の出発物質とし
て有用と思われる多数の脂環式イソシアナートプレポリ
マーの製造および組成物を探求する必要があった。
表１に示されているＡ〜Ｅ、Ｈ〜Ｍ、並びにＯおよび
Ｐと表示されたプレポリマーを製造する目的のために
は、ポリエーテル出発物質を室温で液体である物質に関
しては約30℃に加熱し、そして固体ホモポリエーテル類
の場合には約55℃に加熱し、そして反応物を工程全体に
わたり乾燥窒素雰囲気下に保った。その時点で、加える
なら適量の触媒を反応容器に加えた。反応物を十分混合
して直ちに均質な反応条件としながら、計算された量の
ジイソシアナートを次に全て一度に加えた。必要なら70
゜〜75℃の反応温度を得るような発熱を調節し、そして
反応物をこの温度に触媒作用を受ける反応用の約４時間
と触媒作用を受けない系用の24時間までの合計時間にわ
たり保った。
触媒の不存在下で反応温度を上回るとポリエーテル類
と脂環式イソシアナート類であるDESMODUR WおよびIPDI
との間の反応は24時間後でも不完全であることが見いだ
された。従って、プレポリマー合成工程は実際にはこれ
らの相対的に遅く反応するジイソシアナート類を用いる
全てのプレポリマー合成用には錫触媒（ジラウリン酸ジ
ブチル錫またはオクトン酸第二錫）を使用するように改
変された。ポリエーテル類および脂環式イソシアナート
類用の共−溶媒である芳香族炭化水素の存在下でのイソ
シアナートを調節することが容易であると発見された。
最も有用であると証明された溶媒はトルエンであり、反
応は一般的には反応物および溶媒の間で50％希釈物とし
て行われたが、希望するなら75％トルエンおよび25％の
反応物を使用することもできる。溶媒工程は希望するコ
ーテイング組成物へのその後の他の溶媒による希釈用の
プレポリマー物質の取り扱いも容易にした。
プレポリマー合成の最後に、生じた生成物を％NCOに
関して、当技術で既知の工程であるジブチルアミンを用
いる湿潤方法により、分析した。触媒作用を受ける反応
用には、望ましいEW/NCOは計算値と非常に良く一致し
た。触媒作用を受けない反応の場合には、幾分比較的速
く反応する脂肪族ジイソシアナート（HDI）だけが許容
できる結果を与えた。しかしながら、IPDIの場合にはポ
リエーテルポリオールに対するNCO付加反応を110℃〜12
0℃において約12時間〜約16時間にわたり触媒の不存在
下で、ノルマル脂肪族ジイソシアナートで生ずる不適当
な三量体ゲルを生成せずに、行うこともできる。少なく
とも約15〜20重量％のプロピレンオキシド含有量を有す
るポリエーテル類を含有するプレポリマーが、コーテイ
ング中間体の取り扱い性を非常に容易にさせる液体ポリ
エーテルプレポリマーを生じた。
「親水性PUプレポリマー中間体の組成物」という題の
ついた表１には、新規な中間体の組成、特性および製造
条件が示されている。
実施例３−プラズマ処理、中間的コーテイング、および
PUヒドロゲル製造用の方法 イソシアナート基と反応可能な官能基を本質的に有し
ていないプラスチック物質を使用して本発明の親水性ヒ
ドロゲル重合体との共有結合を得た。例えば血管形成バ
ルーン用に使用されるPET、カテーテル心棒用に使用さ
れるHYTREL、種々のバルーン用に使用されるPE、並びに
カテーテルおよびバルーン中で使用される疎水性ナイロ
ン−11およびナイロン−12の如き基質が、表面上に非常
に反応性であるアミノ基を固定するための窒素−含有気
体を用いるプラズマ処理用の最も重要な熱可塑性重合体
基質であると考えられた。種々のタイプの非常に疎水性
であるPE基質の場合には、酸素−含有プラズマ気体を用
いる第一の処理およびその後のアンモニアを用いる第二
のプラズマ処理を含む連続的なプラズマ処理が２種のプ
ラズマ気体のいずれかを用いるプラズマ処理によるもの
よりかなり良好な結合生成をもたらす相乗効果を生じた
ことが予期せぬことに見いだされた。本発明の遅い反応
性のイソシアナートヒドロゲル中間体では、表面上に官
能基を有していない基質との凝集結合の生成は事実上実
施することができず、そしてTPU並びに分子構造中にウ
レタンおよびアミド基を含有する疎水性ナイロン基質を
用いても必ずしも常に容易に良好な耐久性を得られな
い。プラズマ処理研究目的のためには、PET、HYTREL、
およびPEは表面を酸化するか、非常に作用の強い溶媒で
処理するかまたは他の手段により反応性にしない限り凝
集結合性にならない代表的な表面であるため、それらが
プラスチック基質として使用された。従ってPET、PE、
およびHYTRELのプラズマ−処理された試験パリソンは非
常に細かく試験された。実験の目的は基質表面上のアミ
ノ基の固定がそれらを本発明の親水性プレポリマーの不
活発なイソシアナート基に対して非常に反応性にさせる
ことを証明することである。生じたヒドロゲルは、芳香
族ポリウレタンヒドロゲル中間体から誘導されるポリウ
レタンヒドロゲルと比べてそれらの大きな生体適合性の
ために、非常に好ましい。
アンモニア（NH3）が以上で詳細に記載されたPLASMA
SCIENCEP0350プラズマ表面処理システムでプラズマ気体
として使用され、そしてその実験は広範囲のパラメータ
ーにわたり実施された。PET管状物（約0.095インチのOD
を有するパリソン）に関してはプラズマ気体としてのNH
3の使用が、20％の電力入力（約100〜120W）〜85％の電
力入力（約400〜450W）のRF入力範囲、約50標準ml/分〜
約730標準ml/分のアンモニア気体流速において、約30秒
間〜約３分間の露光時間中に、そして室温〜約40℃の範
囲内の温度において、本発明のPUヒドロゲルシステムの
改良された接着性をもたらしたことが明らかに示され
た。約100W〜約400Wの電力においておよび約200標準ml/
分〜約650標準ml/分のアンモニア流速において最適な結
果が観察されそして注目された。ESCA表面分析はPET表
面上のアミノ基の中間表面濃度において最良の性能が得
られたことを示したが、この表面分析方法は絶対的に信
頼がおけるのに十分なほど正確であるとは信じられてい
ない。酸素プラズマを上記の条件下で種々のPE基質に適
用したが、本発明のポリウレタン中間体との接着性結果
はせいぜいすれすれであった。酸素プラズマ処理をアン
モニアプラズマ気体を用いる第二の処理と共に行った時
には、本発明の親水性ポリウレタン中間体との結合が優
れていることが証明された。酸素−含有プラズマ気体お
よびその後の窒素−含有プラズマ気体を用いる組み合わ
せプラズマ処理がアンモニアだけをプラズマ気体として
使用する時より良好であることも観察された。この予期
せぬ観察結果は、両者のプラズマタイプを連続的に用い
る処理を使用する時に相乗効果が存在することを示して
いる。
NH3プラズマ処理の影響を接触環境としての血液の存
在下でPETパリソン上で市販の「シリコーン」コーテイ
ングを用いて試験しそしてHYPOL PreMARG−50からのPU
ヒドロゲル、それらの触媒作用を受ける変形、並びにPr
eMARG−50および他のPUヒドロゲルプレポリマーコーテ
イングを含む組み合わせシステム（親水性PU中間体の合
成に関する実施例１および２も参照のこと）と比較し
た。「シリコーン」コーテイングはNH3プラズマ処理に
より促進されなかった。さらに、「シリコーン」コーテ
イングは試験した主な体液である血液の存在下ではいず
れの種類の耐久性も示さなかった。それとは対照的に、
１種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合体と混合
された本発明のPUヒドロゲルコーテイングはアンモニア
プラズマ処理後に血液中で著しく改良された耐久性を示
した。同様に、PE基質に対する酸素およびアンモニアプ
ラズマを含む二重プラズマ処理は試験媒体としての血液
中でのヒドロゲル重合体の組み合わせの非常に良好な耐
久性を示した。さらに、PUヒドロゲルおよび組み合わせ
ヒドロゲルは、PETのプラズマ処理なしでも、例えば
「シリコーン」コーテイングと比べて血液中の耐久性に
関して非序に優れていることが見いだされたことは注目
すべきである。
PUヒドロゲル中間体（実施例２など）の濃度効果に関
する範囲探求試験はコーテイング溶液の固体含有量が約
1.5％〜約６％の範囲内にある時および浸漬時間が約10
秒間〜約30秒間にわたる時に基質表面上の適当なヒドロ
ゲルコーテイングが可能であることを示した。しかしな
がら、浸漬時間が延長された場合または相対的により強
い作用性の溶媒が最初の浸漬工程で使用される場合には
比較的低い濃度範囲もしくはそれ以下にあるということ
が本発明の領域および範囲内である。噴霧コーテイング
を含む種々の既知の接触方法も可能である。器具をコー
ティング溶液に挿入する時間はコーティングの質に対し
て明白な影響をおよぼす。コーテイング厚さおよび性質
に影響を与えた他の方法は、例えば酢酸セロソルブ（UC
C）の如き幾分それより高沸点の溶媒および例えばMEK、
エーテル類などの如き比較的低沸点生成物との共−溶媒
としての他の同様なゆっくり蒸発する物質の使用であっ
た。均一なコーテイングを得るために有用であると証明
された他の物質には、少量の界面活性剤、例えば、TERG
ITOLRX−100（UCC）およびチキソトロピー剤、例えば非
晶質シリカ、並びに種々の基質に対するコーテイングの
性質および用途に影響を与えることが知られる他の物質
が包含される。
適当な相対的に低沸点の溶媒中に溶解させた本発明の
親水性ポリウレタンプレポリマー（組成に関しては、実
施例２の表１、および実施例４を参照のこと）を適用
し、溶媒を蒸発し、その後に少なくとも１種の第二の異
なるヒドロゲル重合体を希水溶液中に適用する二重コー
テイング工程は、本発明の混合されたヒドロゲルを価格
−効果的に製造するための最も有望な結果を与えた。水
中の異なるヒドロゲル重合体の濃度は、生じる溶液の粘
度により、約0.25重量％以下〜約2.5重量％以上までに
変動しうる。そのような組み合わせの有用性は、生じた
抗力測定に関して種々の組成物を試験することおよびヒ
ドロゲル製造完了後の血液中でのコーテイングされたパ
リソンの性能に関するサイクル試験により、確認され
た。
混合されたヒドロゲルの製造は、器具をコーテイング
し、コーテイング溶媒を強制送風フードの使用を含む種
々の手段により自然に蒸発させ、そしてパリソンまたは
器具を１種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合体
の種々の組成の水溶液中で浸漬−コーテイングすること
により行われた。第３級アミン触媒、反応性アミン誘導
体により、または中程度の塩基性の塩、例えば多糖類中
のウロン酸のアルカリ金属塩、の存在下でヒドロゲル製
造を促進させてヒドロゲル製造を加速することが有用で
あると見いだされた。異なるヒドロゲル重合体の水溶液
中に溶解させた希反応性アミン類、例えばエチレンジア
ミンおよび他のポリアミン類と組み合わされたヒドロゲ
ル−生成性の水の影響が、本発明の組み合わされた潤滑
性ヒドロゲルの焦点である異なるヒドロゲル重合体と混
合されたPU/PURヒドロゲル重合体の生成をもたらす。ヒ
ドロゲル生成は相対的に低温において、例えば室温にお
いて、行うことができ、或いはそれは比較的高温、例え
ば約60℃もしくはそれ以上の温度までで行って硬化時間
を加速し、そしてこの工程をさらに時間短縮性に且つよ
り価格−効果的にさせることもできる。本発明のさらに
別の変法は当技術の専門家に容易に明らかになるであろ
う。
実施例４−親水性プレポリマーの接触合成 この実施例は、20ppmのＴ−12触媒（ジラウリン酸ジ
ブチル錫）をトルエン中50％溶液状で用いる接触技術に
より合成される親水性プレポリマーＲおよびＳの製造を
示す。両方の場合とも、水溶性ポリエーテル前駆体をAM
BELYST 15およびAMBELYST A21のイソプロパノール中ス
ラリーにより脱イオン化し、そして濾過後に、一緒にし
た流出液を0.05重量％のSATONOX Rで安定化した。イソ
プロパノールを次に大気圧下での蒸留により発生が停止
するまで除去し、そして少量のトルエンを加えそしてト
ルエンの蒸留を続けて残りのイソプロパノールおよび水
分を共沸蒸留により精製サイクル中窒素雰囲気下で除去
し続けた。物質を次に約５トール〜約10トールの真空に
３時間の期間にわたり約100℃〜約120℃の温度において
かけた。次にコポリエーテル前駆体をプレポリマー反応
フラスコに充填し、50重量％トルエンで希釈し、そして
反応物を室温において窒素下に保ちながら、トルエン中
に希釈された必要量のＴ−12触媒を加えた。
トルエン中50％溶液状の適量のジイソシアナートを次
に全て一度に室温において加え、そして反応物を75℃を
越えないように保ちながら発熱性付加プレポリマー製造
を必要に応じて調節した。反応物を乾燥窒素流下で撹拌
しそして70℃〜75℃に４時間の期間にわたり保ち、そし
てこの時間の期間後に乾燥窒素が流されている容器に移
した。少なくとも24時間が経過した後に、NCO−末端プ
レポリマーを次にジブチルアミン法により％NCOに関し
て分析した。（ASTM D4666−87）。表２は反応物濃度、
100％固体分を基にした％NCO、並びに％NCOに関する計
算値および理論値を示している。全ての場合、ジイソシ
アナート充填量は１当量のヒドロキシリコポリエーテル
前駆体当たり２当量のNCOを示す。
上記のプレポリマーＲおよびＳは触媒作用を受けた変
法ＰおよびＯ（表１）に対応しており、そしてトルエン
中50％溶液状で製造された。PLURACOL−Ｖ（BASFコーポ
レーション）はＲのプレポリマー前駆体として使用され
た三官能性コポリエーテルであり、そして≒23.0のOH価
および計算されたEW≒2340を有するトリメチロールプロ
パンの75/25重量％の不規則的EO/POポリエーテル付加物
を含んでいる。プレポリマー付加物を次にさらにトルエ
ンで約25重量％の固体分となるように希釈しそしてその
アリコートを20℃〜25℃において少なくとも４カ月間の
期間にわたり貯蔵した。両方のプレポリマーはこの期間
にわたって安定性のままでありそしてゲル化兆候は示さ
ず、錫触媒の存在にもかかわらず長期にわたり貯蔵安定
性を示した。カテーテル、バルーンおよび他の医療器具
のコーテイング用には、コーテイング段階に進める前
に、親水性プレポリマーのトルエン溶液を適当な共−溶
媒中でさらに希釈して例えば２重量％の固体含有量にし
た。上記のプレポリマーに関して記録された％NCO分析
によると、カテーテル器具に関する生体適合性を損なわ
ないことが見いだされている非常に低い錫触媒水準でも
触媒作用を受けた時にはイソシアナート反応が進行して
完了した。
実施例５−PU/URヒドロゲルおよび混合されたヒドロゲ
ルの評価 体液との接触時に優れた潤滑性、摩耗耐久性および耐
性を示すことが要求されるPU/URヒドロゲルコーテイン
グ、および特に本発明に従うPU/URヒドロゲルと異なる
ヒドロゲルからの混合されたヒドロゲルコーテイングの
組み合わせを評価する目的のためには、予備処理なしで
耐性のある共有結合された固定を生ずる限定された能力
だけを有することが知られているプラズマ−処理された
プラスチック基質上にコーテイングを沈着させることが
決められた。医療器具分野における代表的な用途は冠状
血管形成術で使用されるカテーテルバルーンおよび他の
カテーテル部品の低摩擦コーテイングを含んでおり、こ
こでは器具は過度に摩耗耐性を示しブロックされた血管
中を移動する間に耐久性を保たなければならないだけで
なく障害物の横断中に優れた潤滑性も示さなければなら
ず、そしてしばしば臨床使用中の器具の操作において複
雑な取り扱い性も必要とする。従って、最初のコーテイ
ング試験はしばしばそのような器具またはその部品の構
成物質として使用されるPET、PEおよびHYTREL基質を用
いて行われた。その目的のためには、約６〜８インチの
長さ、0.07〜0.095インチのODおよび0.04〜0.07インチ
のIDの寸法を有するアンモニアプラズマ−処理されたPE
T管状物の試験用パリソン、並びに同じ寸法を有する種
々のPE基質からの酸素およびアンモニアプラズマ−処理
されたパリソンを使用することをまず決定した。実施例
１、２および４に記載されている種々の組成を有する本
発明の多くの特徴的なPUヒドロゲルコーテイング並びに
本発明の混合されたヒドロゲルコーテイングの評価のた
めには、実施例３に記載されている適当なプラズマ−処
理パラメーターが使用された。
適当な比較抗力試験の設定用に、この特定分析処方の
ためのプラズマ処理を一定に保ち、そしてパリソンをHI
MONTプラズマサイエンス0350器具中で0.01トールの初期
真空にかけ、その後にアンモニア気体プラズマを650ml/
分の気体流速で400ワットの電力入力および13.56NHzの
周波数で25゜〜40℃の温度において３分間にわたり適用
することを含む。プラズマ−処理されたパリソンを１〜
３週間の期間にわたり使用して長期にわたるプラズマ処
理の起こるかもしれない衰微による異常を除いた。トル
エン中の親水性PUプレポリマーまたは錫で触媒作用を受
けたPU重合体濃縮物をMEKで２重量％の固体分となるま
で希釈し、そしてパリソンを30秒間にわたる挿入により
浸漬−コーテイングし、そして強制送風フードの中で室
温において自然乾燥した。次に、30分間の時間経過後
に、生じたPU/URコーテイングパリソンを希望により２
種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合体種間の最
終的なヒドロゲル担持を加速するための内部に溶解させ
た適当な第３級アミンまたはジアミン連鎖延長剤触媒も
含有している第二の異なるヒドロゲルシステムの水溶液
の中で浸漬コーテイングした。異なるヒドロゲル重合体
の第二コーテイングの水溶液中での触媒を受けない露呈
の場合には、二重−コーテイングされたパリソンを除去
し、72時間、室温で約50％の相対温度の雰囲気にあっ
て、そして次に上記のINSTRON抗力試験備品中で試験す
る前に約60℃〜約70℃の温度に保たれた真空炉の中で約
１〜２時間の期間にたり後−硬化した。異なるヒドロゲ
ルポリマーの水性溶液がジアミン連鎖延長剤あるいは第
３級アミン触媒を含有する場合には、PU/ウレアコーテ
ィングされたパリソンに浸漬コーティングを適用した後
で約24時間パリソンを試験した。抗力（グラム）を接触
媒体としての脱線維したウシの血液中で１、５、20およ
び40行程後に記録した。血液の方が、これまでにカテー
テル技術での耐久性および耐性試験用に伝統的に使用さ
れてきていた食塩水、例えばリンゲル溶液、または水よ
りはるかに作用が強いことは以前に知られている。表３
は脱線維したウシの血液中で試験された少なくとも３種
の試験資料の平均からの抗力試験結果を示している。
数例においては同様な実験をHYTRELR製のパリソン上
に沈着させたプラズマ−処理したコーテイングを用いて
行いそして一般的に同様な結果が観察された。これらの
実験は、「シリコーン」コーテイングが最初の試験開始
時に非常に良好な結果を与えるが接触媒体としての血液
への露呈時にその潤滑性を非常に急速に失うことを示し
ている。PU/PURヒドロゲルおよび特に本発明に従い製造
された１種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲルと混合
されているPU/PURヒドロゲルは媒体としての血液の存在
下での特に良好な耐久性および潤滑性を示した。しかし
ながら、これらの現象は予期されておらずそして接触時
のコーテイングの感触に基づいては予測可能ではなく、
その理由は「シリコーン」コーテイングは最初の接触時
に非常に「滑らかで」あるがウシの血液中の試験中にそ
の効果を完全に失うからである。ポリエチレン類を親水
性にする高および低密度ポリエチレンの表面処理の種々
の組み合わせ並びにアミノ基を基質上に固定する気体状
アンモニアのアンモニアプラズマの影響が血液中で優れ
た接着性および耐久性を与えることに注目することも重
要である。好ましい代表的なポリエチレン処理には、例
えば、純粋酸素、空気もしくは水蒸気またはそれらの組
み合わせ或いは酸素およびアルゴンの混合物を用いる基
質の酸素−含有プラズマ処理、並びにその後に物質を親
水性にし且つアミノ基をそれに固定するためのアンモニ
アを含む第二のプラズマ処理を含む。同様に有効なさら
に別の処理変法は最初にポリエチレンを酸化的化学処理
で処理し、次に基質を非常に親水性にし且つESCA表面分
析に従い反応性アミノ基を有するようにするアンモニア
プラズマ処理の適用からなっている。さらに、最初にPE
基質を酸素プラズマによりプラズマ−処理しその直後に
ポストストリームとして気体状アンモニアを適用するこ
とにより表面親水性およびアミノ基の結合が得られるこ
とも観察されている。全てのこれらの種々の方法は予期
せぬことに、ヒドロゲルが本発明の非常に親水性である
PU/PUR「タイコート」から製造される時には血液中の混
合されたヒドロゲルの良好な接着性および耐久特性をも
たらす。本発明の混合されたヒドロゲル重合体は、明ら
かにアンモニアプラズマ−処理したPETおよびHYTRELに
対する優れた結合のために、非常に良好な耐久特性を示
す。種々の非常に疎水性であるポリエチレン類の場合に
は、酸素処理だけでは本発明の相対的に遅い反応性の親
水性PUプレポリマーを用いると不満足な結果を与える。
例えばTPUおよび疎水性ナイロン類の如きアンモニアプ
ラズマ−処理された基質を用いる予備実験も良好な結果
を示した。従って、例えばカテーテルの如き医療器具用
の種々のプラスチック基質を同様な方法で処理して工程
方法を促進させそしてそれらをさらに価格−効果的にす
ることもできるようである。
実施例６−数種の媒体中の本発明および先行技術コーテ
イングの比較試験 非常に驚くべきことに、本発明に従うプラズマ−処理
された表面に固定された親水性ヒドロゲルは低い摩擦コ
ーテイングの性質を試験するために他の人が典型的に使
用している媒体の中で試験した時に異例の結果を示し
た。これまでの市販の物質は一般的には水またはリンゲ
ル溶液の中で試験されていた。共有結合されたPU/PURヒ
ドロゲルおよび１種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲ
ル重合体と混合された共有結合されたPU/PURヒドロゲル
からの混合されたヒドロゲルコーテイングの組み合わせ
の効果を水、リンゲル溶液および脱線維したウシの血液
の中で比較試験した。PETパリソンの動的試験をウシの
血液中で行って市販のコーテイングおよびPUヒドロゲル
を基にしたコーテイング並びに本発明の混合されたヒド
ロゲル系のコーテイング組み合わせの間に異例の相互作
用があるかどうかを測定した。
結果を表４に示す。
上記の比較試験は、コーテイングされていないPETパ
リソンは上記の試験備品中で試験されと時に水中での相
対的に高い抗力、リンゲル等張性食塩水溶液中での低い
抗力、および血液中での常に高い抗力を示した。「シリ
コーン」コーテイングは水および食塩水溶液の両者の中
では40行程後でも低い抗力を与えたが、血液中では全く
無効であった。これは臨床経験を確認する傾向がある。
本発明に関する代表的なPU/PURヒドロゲルであるHYPO
L PreMARG−50はリンゲル溶液中での良好な結果および
水中での中程度の許容可能な結果を与えた。しかしなが
ら、血清中でのPU/PURヒドロゲルおよび特に例えばヒア
ルロン酸のナトリウム塩、100,000〜４百万の分子量を
有するPOLYOXRポリ（エチレンオキシド）重合体の如き
異なるヒドロゲル重合体と混合されたPU/PURヒドロゲル
の効果は明らかに示された。合成された最も重要なPUヒ
ドロゲル重合体中間体の多くが種々の異なるヒドロゲル
重合体と混合しそして血液中で検査すると、基質上に沈
着された時にイソシアナート類と容易に反応できないか
または生体適合性ヒドロゲルを生成する本発明の相対的
に遅い反応性であり且つしばしば立体障害構造にされた
ポリイソシアナート中間体と物理的な（非−共役）結合
を生成できない該コーテイングの驚異的な潤滑性および
耐久性を証明した。窒素を含有するプラズマ処理された
基質である熱可塑性PU、ナイロン類、HYTREOLおよび種
々のタイプのPE重合体上に沈着された時に本発明の混合
されたPU/PURヒドロゲルコーテイングを用いても同様な
優れた結果が得られた。
0.1〜0.2重量％のエチレンジアミンをPVP（MW 40,00
0）の２％水溶液中に含有するPVPの水溶液から製造され
る時に、本発明の混合された親水性ポリウレタンポリウ
レアヒドロゲルコーテイングは驚くべきことに、PVPお
よびEDA連鎖延長剤を含有するヒドロキシプロピルセル
ロースの水溶液から製造された混合されたPU/PUヒドロ
ゲルと同じように良好な摩耗耐久性を示す。異なる水性
ヒドロゲルとしてのPVPの場合には、全てのこれらの方
法は予期せぬことに血液中での良好な接着性および耐久
性を生じた。
実施例７−低密度ポリエチレンの表面改質、それに対す
るアミノ基の固定、およびPU/PURヒドロゲルの同時生成
による処理された親水性PE表面のコーテイング 例えば高および低密度ポリエチレン類（PE）並びに他
の非常に疎水性である重合体の如き非常に疎水性である
重合体基質を用いる実験中に、アンモニアまたはアンモ
ニア、低沸点有機アミン類もしくはそれらの混合物を含
有するプラズマ気体を用いるプラズマ処理後に、本発明
に従う非常に親水性であるプレポリマー中間体の適用に
より、血液中で試験した時に潤滑性および耐摩耗性に関
してすれすれの改良だけが生じたことが観察された。ES
CAの研究からアンモニアプラズマ処理が相当な量の反応
性アミノ基を例えばポリプロピレンおよび第３級炭素原
子と結合された少なくともかなりの量の不安定な水素原
子を含有する他の親水性合成重合体の如き非常に疎水性
である重合体上に固定させることは知られているが（ア
ミノ表面基に関するESCA分析）、これらの発見事項は種
々のポリエチレンがそのようなアンモニアプラズマ処理
に呈される時には支持されないようである。従って、こ
の一連の実験は本方法をポリエチレン重合体および例え
ば特にナイロン11およびナイロン12の如き他の非常に非
極性であり疎水性である基質にとってより有効にするた
めのさらに良好な方法を規定しようとする意図があっ
た。ポリエチレン類を酸化的表面処理または酸素−含有
プラズマ処理にかけ、その後にプラズマの存在下でのま
たは任意にプラズマを使用しない気体状ポストストリー
ムとしてのアンモニアを用いる処理にかけて、それらの
基質に結合された非常に反応性であるアミノ官能基を有
する極性であり且つ親水性のPE基質表面を生成すること
が今回観察された。上記の非常に極性であり、親水性で
ありかつアミノ基を有する反応性表面は、そのように処
理されたポリエチレン表面に共有結合されたPU/PURヒド
ロゲルを形成することが極めて可能である。
この実験プログラムの目的のために、約0.066MのID、
約0.09MのOD、および約6M〜8Mの長さを有する低密度ポ
リエチレンパリソンを表５に示された条件下で種々の酸
化的表面処理で処理し、トルエン中メチルエチルケトン
中25％溶液として製造された実施例４のプレポリマーＲ
の２〜４％溶液を用いて浸漬−コーテイングした。パリ
ソンをMEK/トルエン溶液中で約30秒間の期間にわたり浸
漬−コーテイングし、そしてそれらを強制送風フード中
に室温において約20分間にわたり吊すことにより自然乾
燥した。パリソンを次に約35℃の水温を有する開放水浴
の上部で一夜露呈して生じるPU/PURヒドロゲルの変形お
よび硬化を促進させた。パリソンをさらに真空炉の中で
60℃において１時間にわたり後硬化した。最後のプラズ
マまたは気体状ポストストリーム処理後にコーテイング
工程を１日以内に行い、そしてコーテイングされたパリ
ソンを周囲条件下で室温において放置した後に摩耗性SC
RUGERSIKENパッドを用いるインストロン試験を72時間以
内に行った。SCRUGER試験パッドおよび試験備品は上記
のものと同様でありそして試験媒体は新しく採取したウ
シの血液であった。抗力測定は20ポンドの負荷セルを備
えたインストロンモデル4201上で行われた。異なる処理
条件下で行われた種々の試験の目的のために、２種のコ
ーテイングされたパリソンを各々の条件下で試験した。
表示されているデータは２回の試験、すなわち最初にコ
ーテイングされていない試験試料でそしてその後にコー
テイングされた試験試料で行われた試験、の平均を示し
ている。抗力比は、２回のコーテイングされた実験の抗
力結果を平均し、次にそれらを同じ行程数におけるコー
テイングされていない抗力結果により割算することによ
り計算した。表５はグラム数での抗力、１、５、10およ
び15行程サイクルにおける抗力比を示しており、そして
PEパリソンの対応する酸化および処理条件も示してい
る。
上記のデータは、ポリエチレン基質と酸素またはアル
ゴンと酸素を用いる基質の酸化的プラズマ処理との種々
の組み合わせ、その後のポストストリーム処理としての
アンモニアプラズマ気体または気体状アンモニアアを用
いる同時または連続的処理を示している。全てのこれら
の処理の組み合わせは本発明の親水性PU/PURヒドロゲル
コーテイングの血液中の摩耗性能に関して好ましく機能
する最終的なコーテイングされた基質を生じた。イソホ
ロンジイソシアナートおよび他の脂環式ジイソシアナー
ト中の脂環式イソシアナート部分の反応性がないため
に、より極性および親水性にされたPE基質表面に高度に
活性な基が固定されていない限り応答は確かなものでな
かった。同様な初期結果はナイロン11および12でも観察
され、それらの両者ともカテーテル中で使用される相対
的に疎水性である重合体である。
実施例８−コーテイングの乾燥、殺菌および再活性化 窒素含有プラズマ−処理された基質またはアミノシラ
ンコーテイングされた金属部品に共有結合されている最
終的なヒドロゲルの製造後に、本発明のコーテイングで
コーテイングされた医療器具を好適には乾燥し、水分不
透過性物質中に包装し、そして臨床条件下での使用前に
殺菌する。器具の乾燥はヒドロゲルバリアーコーテイン
グからの完全な水の蒸発を必要とする。乾燥親水性TPU
ベースヒドロゲルが弾性であるため、コーテイングは乾
燥中に薄片化されたりまたは割れたりしない。これは当
技術で既知の条件下での器具の真空乾燥により行うこと
ができる。乾燥後に、器具を防水プラスチックフィルム
内に熱密封しそして例えばγ−線または他の手段により
殺菌して医療器具を殺菌することができる。器具をその
後に貯蔵および輸送することができ、そしてそれを臨床
的使用の直前に食塩水溶液または他の手段により再水和
することができる。予備試験は、本発明のヒドロゲルが
15秒間ないし１、２分以内にリンゲル溶液中への室温に
おいての浸漬により容易に再活性化されることを示して
いる。動的抗力の血液中でのその後の測定時に優れた低
い初期力読み取り値が回復された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホステトラー，フリッツ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08530 ランバートヴィル ハイウェイ 179 1402 (72)発明者 ディング，ニ アメリカ合衆国 ミネソタ 55446 プ リマス ジュノ レイン エヌ 4365 (72)発明者 ラム，デイヴィッド アメリカ合衆国 ニューヨーク 10021 ニューヨーク フィフス アヴェニュ 860 (56)参考文献 特開 昭59−81341（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−238170（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−193767（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−505125（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61L 24/00 - 33/18 C08J 3/00 - 3/28 C08J 7/00 - 7/18

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】有機プラスチックまたはゴム材料或いは金
    属製の医療器具用の基質表面に、２つの構造的に異なる
    ヒドロゲル重合体が混合された網目構造を含み、当該重
    合体の一方がポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル重合
    体であり、当該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル重
    合体が基質に結合される、固着性のコーティングを施す
    方法であって、 ａ）前記基質の表面に、その少なくとも一部がアミン基
    である、イソシアナート反応性の官能基を固定する工
    程、 ｂ）ポリエーテル及びイソシアネート化合物の反応によ
    って形成されるイソシアナート官能性のヒドロゲル生成
    性プレポリマーを含む第一のコーティングを前記基質表
    面に適用してタイコートを形成し、これにより当該プレ
    ポリマーのイソシアネート基の一部を前記アミン基と反
    応させて前記基質と前記プレポリマーとの間に結合を形
    成し、当該プレポリマーのイソシアナート基の他の一部
    を未反応のままとする工程、及び、 ｃ）少なくとも１つのイソシアナート反応性成分と前記
    ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル重合体とは構造的
    に異なる第２のヒドロゲル重合体の水性溶液を含む第二
    のコーティングを前記タイコートに適用し、これにより
    第二のコーティング中の水が前記タイコートのプレポリ
    マーとヒドロゲルを形成し、当該第２のヒドロゲル重合
    体が前記タイコートに浸透し、前記タイコートのプレポ
    リマーの未反応のイソシアナート基と当該第二のコーテ
    ィング中の前記イソシアナート反応性成分とが反応して
    前記ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル重合体を形成
    し前記タイコートの少なくとも一部と前記第２のヒドロ
    ゲル重合体が混合して前記ポリウレタン−ポリウレアヒ
    ドロゲル重合体と前記第２のヒドロゲル重合体の混合さ
    れた網目構造を形成する工程 を含む方法。
  2. 【請求項２】前記第２のヒドロゲル重合体が多糖類、多
    糖類の金属塩、ポリ（エチレンオキシド）ホモ重合体及
    びポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）重合体からなる群から
    選択される、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】前記基質が熱可塑性ポリウレタン類；ポリ
    エステル類；ナイロン重合体；ポリエーテル重合体とポ
    リエステル重合体のブロック共重合体；ポリエーテル−
    ポリアミドブロック共重合体；ポリイミド類；ポリオレ
    フィン類；合成炭化水素エラストマー；ニトリルゴム；
    エチレン／アルキルアクリレート共重合体；及び天然ゴ
    ムよりなる群から選択されるプラスチックまたはゴム、
    あるいは、ステンレス鋼；チタン；鋼、ニッケル、チタ
    ン、モリブデン、コバルトおよびクロムの合金；及びニ
    チノール（ニッケル−チタン合金）、およびビタリウム
    （コバルト−クロム合金）よりなる群から選択される金
    属である、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】前記アミン基が窒素含有気体のプラズマに
    よる処理によって基質表面に固定される、請求項１記載
    の方法。
  5. 【請求項５】前記アミン基がアミノ−（C1-8）アルキル
    シランによる処理によって基質表面に固定される、請求
    項１記載の方法。
  6. 【請求項６】前記基質が医療器具又はその一部である、
    請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】前記工程（ｃ）後に、コーティングを乾燥
    させて前記医療器具を滅菌する工程を更に含む、請求項
    ６記載の方法。
  8. 【請求項８】前記医療器具がカテーテル、カテーテルバ
    ルーン、案内線又は金属管である、請求項６記載の方
    法。
  9. 【請求項９】前記第二のコーティングがジアミンを含
    む、請求項１記載の方法。
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