JP3370985B2 - フマジロール誘導体及びその製造方法 - Google Patents
フマジロール誘導体及びその製造方法Info
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Description
【０００１】
【技術分野】本発明は優れた血管新生阻害活性を示す新
規のフマジロール誘導体又は薬剤学的に許容可能なその
塩、その製造方法及び有効成分としてこれを含む医薬組
成物に関する。
規のフマジロール誘導体又は薬剤学的に許容可能なその
塩、その製造方法及び有効成分としてこれを含む医薬組
成物に関する。
【０００２】
【背景技術】血管新生(angiogenesis)は新しい毛細血管
が生成される現象であるが、正常な生理作用の一つであ
るだけでなく、多様な疾病から生じる病的な作用の一つ
でもある。血管新生は固形癌の成長と転移、リューマチ
性関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬等と深い関係がある[B
illington, D. C. Drug Design and Discovery, (199
1), 8, 3.]。ハーバード医大のジューダ フォークマン
(Judah Folkman)は、1971年に血管新生を阻害すること
により固形癌を治療できるという新しい概念を示唆した
[J. Folkman, New Engl. Med., (1971), 185, 1182]。
が生成される現象であるが、正常な生理作用の一つであ
るだけでなく、多様な疾病から生じる病的な作用の一つ
でもある。血管新生は固形癌の成長と転移、リューマチ
性関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬等と深い関係がある[B
illington, D. C. Drug Design and Discovery, (199
1), 8, 3.]。ハーバード医大のジューダ フォークマン
(Judah Folkman)は、1971年に血管新生を阻害すること
により固形癌を治療できるという新しい概念を示唆した
[J. Folkman, New Engl. Med., (1971), 185, 1182]。
【０００３】近年、血管新生の調節による疾病治療剤の
臨床的重要性が強調され、血管新生に対する多様な研究
がなされている。特に、血管新生阻害剤を利用した抗癌
剤臨床研究結果によると、副作用及び多剤耐性といった
一般の抗癌剤によって起きる問題点がほとんどないもの
と期待されている。即ち、血管新生阻害剤は腫瘍細胞に
直接作用するのではなく、生体の内皮細胞に作用し、そ
のために耐性問題がおそらく生じることがなく、これま
で臨床的に使用されてきた通常の抗癌剤との併用療法に
よる相乗的抗癌作用が期待されている。
臨床的重要性が強調され、血管新生に対する多様な研究
がなされている。特に、血管新生阻害剤を利用した抗癌
剤臨床研究結果によると、副作用及び多剤耐性といった
一般の抗癌剤によって起きる問題点がほとんどないもの
と期待されている。即ち、血管新生阻害剤は腫瘍細胞に
直接作用するのではなく、生体の内皮細胞に作用し、そ
のために耐性問題がおそらく生じることがなく、これま
で臨床的に使用されてきた通常の抗癌剤との併用療法に
よる相乗的抗癌作用が期待されている。
【０００４】今まで血管新生を阻害するフマジリン系化
合物等は多く報告されている。例えば、土壌試料から分
離されたアスペルギルース・フミガトゥス(Aspergillus
fumigatus)を培養することにより、血管新生阻害作用
を有するフマジリンが生産されることが知られている[E
ble, T. E., Hanson, F. R. Antibiotics & chemothera
phy, 1, 54 (1951), Eble, T.E., Hanson, F. R. J. Ba
ct., 58, 527 (1949)][Ingber, G., Fujita, T., Kishi
moto, S., Sudo, K., Kanamaru, T., Bre, H., Folkma
n, J., Nature 348, 555 (1990)]。
合物等は多く報告されている。例えば、土壌試料から分
離されたアスペルギルース・フミガトゥス(Aspergillus
fumigatus)を培養することにより、血管新生阻害作用
を有するフマジリンが生産されることが知られている[E
ble, T. E., Hanson, F. R. Antibiotics & chemothera
phy, 1, 54 (1951), Eble, T.E., Hanson, F. R. J. Ba
ct., 58, 527 (1949)][Ingber, G., Fujita, T., Kishi
moto, S., Sudo, K., Kanamaru, T., Bre, H., Folkma
n, J., Nature 348, 555 (1990)]。
【０００５】この他にも、ヨーロッパ特許EP-A-35478
7、ヨーロッパ特許EP-A-357061、日本特許JP-A01-23327
5、ヨーロッパ特許EP-A-415294等が開示されており、6
−アミノ−6−デオキシフマジロール[Chem. Pharm. Bul
l., (1992), 40, 575]、6−アシル、6−0−スルホニ
ル、6−0−アルキル及び 6−0−(N−置換カルバモイル)
フマジロール[Chem. Pharm. Bull., (1992), 40, 96]等
が血管新生阻害作用を有するものと報告されている。し
かしながら、より毒性が少なくより優れた効果を有する
血管新生阻害剤の持続的な開発が求められている。
7、ヨーロッパ特許EP-A-357061、日本特許JP-A01-23327
5、ヨーロッパ特許EP-A-415294等が開示されており、6
−アミノ−6−デオキシフマジロール[Chem. Pharm. Bul
l., (1992), 40, 575]、6−アシル、6−0−スルホニ
ル、6−0−アルキル及び 6−0−(N−置換カルバモイル)
フマジロール[Chem. Pharm. Bull., (1992), 40, 96]等
が血管新生阻害作用を有するものと報告されている。し
かしながら、より毒性が少なくより優れた効果を有する
血管新生阻害剤の持続的な開発が求められている。
【０００６】
【発明の開示】本発明者等は、前記問題点等を解決する
ため鋭意研究した結果、微生物の発酵により生産される
フマジリンの加水分解産物であるフマジロールから誘導
される新規フマジロール誘導体を開発し、本発明を完成
した。本発明の目的は、化学式１で表されるフマジロー
ル誘導体を提供することにある。本発明の他の目的は、
化学式１で表されるフマジロール誘導体の製造方法を提
供することにある。
ため鋭意研究した結果、微生物の発酵により生産される
フマジリンの加水分解産物であるフマジロールから誘導
される新規フマジロール誘導体を開発し、本発明を完成
した。本発明の目的は、化学式１で表されるフマジロー
ル誘導体を提供することにある。本発明の他の目的は、
化学式１で表されるフマジロール誘導体の製造方法を提
供することにある。
【０００７】本発明は下記化学式１で表されるフマジロ
ール誘導体又は薬剤学的に許容可能なその塩に関する；
ール誘導体又は薬剤学的に許容可能なその塩に関する；
【０００８】
【化４】
【０００９】(式中、Xはヒドロキシを表し、Yはハロゲ
ンを表し、又はXとYはオキシラン環を形成してもよく、
ZはC=0又はCH2を表し、R1、R2、R3、R4及びR5は各々独
立に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、置換若しくは非置
換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若し
くは非置換のアミノアルコキシ、C1〜C6アルコキシ、ハ
ロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アルキ
レンジオキシ、ホルミル、アセトアミド又はメチレンオ
キシカルボキシを表すが、但し、R1、R2、R3、R4及びR5
が同時に水素を表すことはない)。
ンを表し、又はXとYはオキシラン環を形成してもよく、
ZはC=0又はCH2を表し、R1、R2、R3、R4及びR5は各々独
立に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、置換若しくは非置
換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若し
くは非置換のアミノアルコキシ、C1〜C6アルコキシ、ハ
ロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アルキ
レンジオキシ、ホルミル、アセトアミド又はメチレンオ
キシカルボキシを表すが、但し、R1、R2、R3、R4及びR5
が同時に水素を表すことはない)。
【００１０】前記化学式１の化合物の薬剤学的に許容可
能な塩としては、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、
硝酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンス
ルホン酸塩が挙げられる。
能な塩としては、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、
硝酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンス
ルホン酸塩が挙げられる。
【００１１】
前記化学式１の化合物中、好ましいものは、式中、Xは
ヒドロキシ基を表しYはハロゲンを表すか、又はXとYが
オキシラン環を形成し、ZはC=0又はCH2であり、Bは酸素
又は水素であり；また、R1、R2、R3、R4及びR5は各々独
立に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキ
ル、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアル
コキシ、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフ
ルオロメチル、ニトロ若しくはメチレンジオキシを表す
（但し、R1、R2、R3、R4及びR5が同時に水素を表すこと
はない）前記化学式１の化合物又は薬剤学的に許容可能
なその塩である。
ヒドロキシ基を表しYはハロゲンを表すか、又はXとYが
オキシラン環を形成し、ZはC=0又はCH2であり、Bは酸素
又は水素であり；また、R1、R2、R3、R4及びR5は各々独
立に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキ
ル、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアル
コキシ、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフ
ルオロメチル、ニトロ若しくはメチレンジオキシを表す
（但し、R1、R2、R3、R4及びR5が同時に水素を表すこと
はない）前記化学式１の化合物又は薬剤学的に許容可能
なその塩である。
【００１２】化学式１の化合物中、さらに好ましいの
は、0−(3,4−ジメトキシシンナモイル)フマジロール；
0−(4−メトキシシンナモイル)フマジロール；0−(3,4,
5−トリメトキシシンナモイル)フマジロール；0−(4−
クロロシンナモイル)フマジロール；4−(3,4,5−トリメ
トキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5
−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロ
メチル−1−シクロヘキサノール；0−(4−トリフルオロ
メチルシンナモイル)フマジロール；0−(4−ニトロシン
ナモイル)フマジロール；0−(3,4−ジメトキシ−6−ニ
トロシンナモイル)フマジロール；0−(4−アセトキシシ
ンナモイル)フマジロール；0−(4−ヒドロキシシンナモ
イル)フマジロール；0−(4−アセトキシ−3,5−ジメト
キシシンナモイル)フマジロール；0−(3,5−ジメトキシ
−4−ヒドロキシシンナモイル)フマジロール；4−(4−
メトキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,
5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロ
ロメチル−1−シクロヘキサノール；0−(4−ジメチルア
ミノシンナモイル)フマジロール；0−(4−アミノシンナ
モイル)フマジロール；0−(4−シアノシンナモイル)フ
マジロール；0−(3,4,5−トリメトキシシンナミル)フマ
ジロール；0−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイ
ル)フマジロール；0−(3−ジメチルアミノメチル−4−
メトキシシンナモイル)フマジロール；0−(3,4−メチレ
ンジオキシシンナモイル)フマジロール；0−(3,4−ジメ
トキシ−6−アミノシンナモイル)フマジロール；0−(4
−エチルアミノシンナモイル)フマジロール；0−(4−エ
チルアミノエトキシシンナモイル)フマジロール；0−(4
−ジメチルアミノシンナミル)フマジロール；及び4−(4
−ジメチルアミノシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポ
キシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−
1−クロロメチル−1−シクロヘキサノールである。
は、0−(3,4−ジメトキシシンナモイル)フマジロール；
0−(4−メトキシシンナモイル)フマジロール；0−(3,4,
5−トリメトキシシンナモイル)フマジロール；0−(4−
クロロシンナモイル)フマジロール；4−(3,4,5−トリメ
トキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5
−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロ
メチル−1−シクロヘキサノール；0−(4−トリフルオロ
メチルシンナモイル)フマジロール；0−(4−ニトロシン
ナモイル)フマジロール；0−(3,4−ジメトキシ−6−ニ
トロシンナモイル)フマジロール；0−(4−アセトキシシ
ンナモイル)フマジロール；0−(4−ヒドロキシシンナモ
イル)フマジロール；0−(4−アセトキシ−3,5−ジメト
キシシンナモイル)フマジロール；0−(3,5−ジメトキシ
−4−ヒドロキシシンナモイル)フマジロール；4−(4−
メトキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,
5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロ
ロメチル−1−シクロヘキサノール；0−(4−ジメチルア
ミノシンナモイル)フマジロール；0−(4−アミノシンナ
モイル)フマジロール；0−(4−シアノシンナモイル)フ
マジロール；0−(3,4,5−トリメトキシシンナミル)フマ
ジロール；0−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイ
ル)フマジロール；0−(3−ジメチルアミノメチル−4−
メトキシシンナモイル)フマジロール；0−(3,4−メチレ
ンジオキシシンナモイル)フマジロール；0−(3,4−ジメ
トキシ−6−アミノシンナモイル)フマジロール；0−(4
−エチルアミノシンナモイル)フマジロール；0−(4−エ
チルアミノエトキシシンナモイル)フマジロール；0−(4
−ジメチルアミノシンナミル)フマジロール；及び4−(4
−ジメチルアミノシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポ
キシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−
1−クロロメチル−1−シクロヘキサノールである。
【００１３】前記化学式１の化合物は、微生物の発酵に
より生産されるフマジリンの加水分解産物である下記化
学式２の化合物(フマジロール)[Tarbell, D, S. et. a
l., J. Am. Chem, Soc., 83, 3096 (1961)]から製造す
ることができる。
より生産されるフマジリンの加水分解産物である下記化
学式２の化合物(フマジロール)[Tarbell, D, S. et. a
l., J. Am. Chem, Soc., 83, 3096 (1961)]から製造す
ることができる。
【００１４】
【化５】
【００１５】本発明の好ましい態様によると、前記化学
式１で表される化合物は、アシル化反応又はエーテル化
反応を通して製造することが可能であり、これを反応式
を用いて説明すると次のようになる：
式１で表される化合物は、アシル化反応又はエーテル化
反応を通して製造することが可能であり、これを反応式
を用いて説明すると次のようになる：
【００１６】（１）アシル化反応
【化６】
[式中、X、Y、R1、R2、R3、R4及びR5は前記にて定義し
たものと同じである]。
たものと同じである]。
【００１７】前記反応式１のアシル化は、出発物質であ
る化学式２の化合物を、化学式３の置換されたシンナモ
イル酸誘導体、又はその反応性誘導体、例えば、酸無水
物、混合無水物、酸塩化物、酸ｐ−トルエンスルホン酸
無水物、酸メシル酸無水物、2−ピリジンチオールエス
テル及びフェニルエステル等と塩基存在下に反応させる
ことにより行ってもよい。
る化学式２の化合物を、化学式３の置換されたシンナモ
イル酸誘導体、又はその反応性誘導体、例えば、酸無水
物、混合無水物、酸塩化物、酸ｐ−トルエンスルホン酸
無水物、酸メシル酸無水物、2−ピリジンチオールエス
テル及びフェニルエステル等と塩基存在下に反応させる
ことにより行ってもよい。
【００１８】前記アシル化反応に使用される化学式３の
化合物又はその反応性誘導体は、化学式２の化合物に対
し１ないし10当量、好ましくは１ないし３当量で使用で
きる。前記アシル化反応に使用される塩基は、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及び
ジメチルアミノピリジン等の３級アミン、又は水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物が
１ないし10当量で使用できる。好ましくは、トリエチル
アミン、ジメチルアミノピリジン又は水素化ナトリウム
が１ないし３当量で使用できる。
化合物又はその反応性誘導体は、化学式２の化合物に対
し１ないし10当量、好ましくは１ないし３当量で使用で
きる。前記アシル化反応に使用される塩基は、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及び
ジメチルアミノピリジン等の３級アミン、又は水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物が
１ないし10当量で使用できる。好ましくは、トリエチル
アミン、ジメチルアミノピリジン又は水素化ナトリウム
が１ないし３当量で使用できる。
【００１９】前記アシル化反応の溶媒としては、ジメチ
ルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリル、ベンゼン又はトルエンが使用できる。それ
らの溶媒のうち、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びベンゼン
が好ましい。
ルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリル、ベンゼン又はトルエンが使用できる。それ
らの溶媒のうち、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びベンゼン
が好ましい。
【００２０】前記アシル化反応の反応温度は−80から10
0℃であり、好ましくは０から50℃である。このように
して得られた化学式４の化合物にオキシラン環開裂反応
を行い、化学式５の化合物が得られる。前記オキシラン
環開裂反応は、１ないし３当量の酸と化学式４の化合物
を反応させるか、又は酸触媒下で塩と反応させることに
よって行われる。
0℃であり、好ましくは０から50℃である。このように
して得られた化学式４の化合物にオキシラン環開裂反応
を行い、化学式５の化合物が得られる。前記オキシラン
環開裂反応は、１ないし３当量の酸と化学式４の化合物
を反応させるか、又は酸触媒下で塩と反応させることに
よって行われる。
【００２１】前記オキシラン環開裂反応に使用される酸
としては塩酸、臭素酸又はヨウ素酸でもよく、また触媒
としては酢酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、
燐酸又は硝酸を使用してもよいが、好ましくは酢酸又は
塩酸である。前記オキシラン環開裂反応に使用できる塩
としては臭化リチウム、塩化リチウム、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化リチウムで
もよい。これらの塩の中で、塩化リチウム、臭化リチウ
ム及びヨウ化リチウムが好ましい。
としては塩酸、臭素酸又はヨウ素酸でもよく、また触媒
としては酢酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、
燐酸又は硝酸を使用してもよいが、好ましくは酢酸又は
塩酸である。前記オキシラン環開裂反応に使用できる塩
としては臭化リチウム、塩化リチウム、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化リチウムで
もよい。これらの塩の中で、塩化リチウム、臭化リチウ
ム及びヨウ化リチウムが好ましい。
【００２２】（２）エーテル化反応
【化７】
[上記化学式中、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5は、前記で
定義したものと同じである。]
定義したものと同じである。]
【００２３】前記反応式２のエーテル化は、出発物質で
ある化学式２の化合物を化学式６の置換されたシンナミ
ルアルコール又はその反応性誘導体、例えば、トシラー
ト、メシラート及びハロゲン化物(塩化物、臭化物又は
ヨウ化物)等と、塩基存在下に反応させて行われ、化学
式７の化合物が得られる。
ある化学式２の化合物を化学式６の置換されたシンナミ
ルアルコール又はその反応性誘導体、例えば、トシラー
ト、メシラート及びハロゲン化物(塩化物、臭化物又は
ヨウ化物)等と、塩基存在下に反応させて行われ、化学
式７の化合物が得られる。
【００２４】前記エーテル化反応に使用される化学式６
の化合物又はその反応性誘導体の量は、化学式２の化合
物の量に対し１ないし10当量、好ましくは１ないし３当
量でもよい。前記エーテル化反応に使用される塩基は、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジン及びジメチルアミノピリジン等の３級アミン、又は
水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、
リチウムジイソプロピルアミド等を１ないし10当量、好
ましくは１ないし３当量の量で使用してもよい。
の化合物又はその反応性誘導体の量は、化学式２の化合
物の量に対し１ないし10当量、好ましくは１ないし３当
量でもよい。前記エーテル化反応に使用される塩基は、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジン及びジメチルアミノピリジン等の３級アミン、又は
水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、
リチウムジイソプロピルアミド等を１ないし10当量、好
ましくは１ないし３当量の量で使用してもよい。
【００２５】前記エーテル化反応の溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトニトリル、、ベンゼン、又はトルエンを使用するこ
とができる。それらの溶媒の中で、ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル及びベンゼンが好ましい。前記エーテル化反応の温
度は−80℃ないし150℃であり、好ましくは０℃ないし1
00℃である。
チルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトニトリル、、ベンゼン、又はトルエンを使用するこ
とができる。それらの溶媒の中で、ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル及びベンゼンが好ましい。前記エーテル化反応の温
度は−80℃ないし150℃であり、好ましくは０℃ないし1
00℃である。
【００２６】本発明はまた、有効成分である化学式１の
化合物又はその塩を治療上有効な量で含み、薬剤学的に
許容可能な担体を含む血管新生阻害組成物を提供する。
本発明の化学式１の化合物及びその塩は、薬剤学的に許
容される不活性担体と配合し、経口又は非経口投与に適
合した固体、半固体又は液体形態の製剤として調製する
ことができる。前記化学式１の化合物又はその塩は優れ
た血管新生阻害作用を有することにより、抗癌剤又は癌
転移抑制剤として、あるいはリューマチ性関節炎、乾癬
又は糖尿病性網膜症等の治療剤として使用することがで
きる。
化合物又はその塩を治療上有効な量で含み、薬剤学的に
許容可能な担体を含む血管新生阻害組成物を提供する。
本発明の化学式１の化合物及びその塩は、薬剤学的に許
容される不活性担体と配合し、経口又は非経口投与に適
合した固体、半固体又は液体形態の製剤として調製する
ことができる。前記化学式１の化合物又はその塩は優れ
た血管新生阻害作用を有することにより、抗癌剤又は癌
転移抑制剤として、あるいはリューマチ性関節炎、乾癬
又は糖尿病性網膜症等の治療剤として使用することがで
きる。
【００２７】本発明の化学式１の化合物の一般的な毒性
を評価するため、マウスを使用して急性毒性試験を実施
した。その結果、経口投与の場合では各化合物の半致死
量(LD50)は２ g/kg 以上であり、非常に安全な化合物と
して評価された。従って、本発明の化学式１の化合物
は、初期の段階では一日に 0.2 mg/kgないし２ g/kg、
より好ましくは 0.2 ないし 200 mg/kgの量で投与する
ことができる。もっとも、投与量は患者の必要条件、治
療される疾病の状態、及び使用される化合物によって変
えることができる。
を評価するため、マウスを使用して急性毒性試験を実施
した。その結果、経口投与の場合では各化合物の半致死
量(LD50)は２ g/kg 以上であり、非常に安全な化合物と
して評価された。従って、本発明の化学式１の化合物
は、初期の段階では一日に 0.2 mg/kgないし２ g/kg、
より好ましくは 0.2 ないし 200 mg/kgの量で投与する
ことができる。もっとも、投与量は患者の必要条件、治
療される疾病の状態、及び使用される化合物によって変
えることができる。
【００２８】本発明を以下の実施例によりさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
【００２９】
【実施例】実施例１：0−(3,4−ジメトキシシンナモイ
ル)フマジロール フマジロール(107mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶
液に、水素化ナトリウム(46mg)を加え、この混合液を１
時間攪拌した。 3,4−ジメトキシケイ皮酸(158mg)の塩化メチレン(5
ml)溶液に、ピリジン(60mg)を室温で加えた。これに塩
化オキサリル(96mg)を滴下混合し、得られた混合液を１
時間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去した。残査にテ
トラヒドロフラン(3ml)を加えた後、この混合液をの
溶液に滴下混合した。１時間攪拌した後、反応混合液に
水(10ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で希釈した。有機層
を水(10ml)及び塩水(20ml)で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させてろ過した。残査をカラムクロマト
グラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にか
けて白色粉末の標題化合物(84mg)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ： 7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.12-7.
05 (m, 2H) 6.86 (d, 1H, J=8.9Hz) 6.37 (d, 1H, J=1
5.9Hz) 5.73 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H, J=7.3Hz) 3.93
(s, 3H) 3.92 (s, 3H) 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz)
3.45 (s, 3H) 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.58 (t, 1H, J=
6.4Hz) 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.41-1.81 (m, 6H) 1.7
5 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.24(s, 3H) 1.18-1.06 (m, 1
H)
ル)フマジロール フマジロール(107mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶
液に、水素化ナトリウム(46mg)を加え、この混合液を１
時間攪拌した。 3,4−ジメトキシケイ皮酸(158mg)の塩化メチレン(5
ml)溶液に、ピリジン(60mg)を室温で加えた。これに塩
化オキサリル(96mg)を滴下混合し、得られた混合液を１
時間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去した。残査にテ
トラヒドロフラン(3ml)を加えた後、この混合液をの
溶液に滴下混合した。１時間攪拌した後、反応混合液に
水(10ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で希釈した。有機層
を水(10ml)及び塩水(20ml)で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させてろ過した。残査をカラムクロマト
グラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にか
けて白色粉末の標題化合物(84mg)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ： 7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.12-7.
05 (m, 2H) 6.86 (d, 1H, J=8.9Hz) 6.37 (d, 1H, J=1
5.9Hz) 5.73 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H, J=7.3Hz) 3.93
(s, 3H) 3.92 (s, 3H) 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz)
3.45 (s, 3H) 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.58 (t, 1H, J=
6.4Hz) 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.41-1.81 (m, 6H) 1.7
5 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.24(s, 3H) 1.18-1.06 (m, 1
H)
【００３０】実施例２：0−(4−メトキシシンナモイル)
フマジロール フマジロール(500mg)、60% 水素化ナトリウム(120mg)、
4−メトキシケイ皮酸(490mg)、ピリジン(218mg)及び塩
化オキサリル(349mg)を使用したことを除いては実施例
１と同様の方法で行い、白色固体の標題化合物280mgを
得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.47
(d, 2H, J=8.7Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.36 (d,
1H, J=15.9Hz), 5.74 (m, 1H), 5.23 (t, 1H, J=7.4H
z), 3.84 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J=11.1, 2.7Hz), 3.
46 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.61 (t, 1H, J=
6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.39-1.81 (m, 6H),
1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (m,
1H).
フマジロール フマジロール(500mg)、60% 水素化ナトリウム(120mg)、
4−メトキシケイ皮酸(490mg)、ピリジン(218mg)及び塩
化オキサリル(349mg)を使用したことを除いては実施例
１と同様の方法で行い、白色固体の標題化合物280mgを
得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.47
(d, 2H, J=8.7Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.36 (d,
1H, J=15.9Hz), 5.74 (m, 1H), 5.23 (t, 1H, J=7.4H
z), 3.84 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J=11.1, 2.7Hz), 3.
46 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.61 (t, 1H, J=
6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.39-1.81 (m, 6H),
1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (m,
1H).
【００３１】実施例３：0−(3,4,5−トリメトキシシン
ナモイル)フマジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、
3,4,5−トリメトキシケイ皮酸(101mg)、ピリジン(43.6m
g)及び塩化オキサリル(70mg)を使用したことを除いては
実施例１と同様の方法で行い、白色固体の標題化合物42
mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 7.59 (d, 1H, J=15.8Hz), 6.76
(s, 2H), 6.42 (d, 1H, J=15.8Hz), 5.73 (m, 1H), 5.2
2 (t, 1H, J=7.2Hz), 3.89 (3s, 9H), 3.72 (dd, 1H, J
=11.1, 2.6Hz), 3.46 (s,3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz),
2.63 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.3
7 (m, 1H), 2.19-1.81 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.67
(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.11 (m, 1H).
ナモイル)フマジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、
3,4,5−トリメトキシケイ皮酸(101mg)、ピリジン(43.6m
g)及び塩化オキサリル(70mg)を使用したことを除いては
実施例１と同様の方法で行い、白色固体の標題化合物42
mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 7.59 (d, 1H, J=15.8Hz), 6.76
(s, 2H), 6.42 (d, 1H, J=15.8Hz), 5.73 (m, 1H), 5.2
2 (t, 1H, J=7.2Hz), 3.89 (3s, 9H), 3.72 (dd, 1H, J
=11.1, 2.6Hz), 3.46 (s,3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz),
2.63 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.3
7 (m, 1H), 2.19-1.81 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.67
(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.11 (m, 1H).
【００３２】実施例４：0−(4−クロロシンナモイル)フ
マジロール フマジロール(100mg)、60%の水素化ナトリウム(24mg)、
4−クロロケイ皮酸(77mg)、ピリジン(43.6mg)及び塩化
オキサリル(70mg)を使用したことを除いては実施例１と
同様の方法で行い、白色固体の標題化合物51mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (d, 1H, J=16.0Hz), 7.45
(d, 2H, J=8.5Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.46 (d,
1H, J=16.0Hz), 5.22 (t, 1H, J=7.7Hz), 3.71 (dd, J=
11.1, 2.8Hz), 3.46 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz),
2.62 (t, 1H, J=6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.3
8-1.81 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.23
(s, 3H), 1.12 (m, 1H)
マジロール フマジロール(100mg)、60%の水素化ナトリウム(24mg)、
4−クロロケイ皮酸(77mg)、ピリジン(43.6mg)及び塩化
オキサリル(70mg)を使用したことを除いては実施例１と
同様の方法で行い、白色固体の標題化合物51mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (d, 1H, J=16.0Hz), 7.45
(d, 2H, J=8.5Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.46 (d,
1H, J=16.0Hz), 5.22 (t, 1H, J=7.7Hz), 3.71 (dd, J=
11.1, 2.8Hz), 3.46 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz),
2.62 (t, 1H, J=6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.3
8-1.81 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.23
(s, 3H), 1.12 (m, 1H)
【００３３】実施例５:4−(3,4,5−トリメトキシシンナ
モイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4
−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シ
クロヘキサノール 実施例３で得られた化合物(100mg)のテトラヒドロフラ
ン溶液に塩化リチウム(48mg)及び酢酸(0.12ml)を加え、
30℃で36時間攪拌した。反応混合液に水(10ml)及び酢酸
エチル(100ml)を加えた後、有機層を分離して塩水(10m
l)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し
た。溶媒を減圧留去して残査をシリカゲルクロマトグラ
フィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にかけ
て、白色固体の標題化合物105mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 7.59 (d, 1H, J=15.8Hz), 6.76
(s, 2H), 6.42 (d, 1H, J=15.8Hz), 5.73 (m, 1H), 5.2
2 (t, 1H, J=7.2Hz), 3.93 (d, 1H, J=11.8Hz), 3.89
(3s, 9H), 3.72 (dd, 1H, J=11.1, 2.6Hz), 3.52 (d, 1
H, J=11.8Hz), 3.46 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz),
2.63 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.3
7-1.81 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.24
(s, 3H), 1.11 (m, 1H).
モイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4
−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シ
クロヘキサノール 実施例３で得られた化合物(100mg)のテトラヒドロフラ
ン溶液に塩化リチウム(48mg)及び酢酸(0.12ml)を加え、
30℃で36時間攪拌した。反応混合液に水(10ml)及び酢酸
エチル(100ml)を加えた後、有機層を分離して塩水(10m
l)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し
た。溶媒を減圧留去して残査をシリカゲルクロマトグラ
フィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にかけ
て、白色固体の標題化合物105mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 7.59 (d, 1H, J=15.8Hz), 6.76
(s, 2H), 6.42 (d, 1H, J=15.8Hz), 5.73 (m, 1H), 5.2
2 (t, 1H, J=7.2Hz), 3.93 (d, 1H, J=11.8Hz), 3.89
(3s, 9H), 3.72 (dd, 1H, J=11.1, 2.6Hz), 3.52 (d, 1
H, J=11.8Hz), 3.46 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz),
2.63 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.3
7-1.81 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.24
(s, 3H), 1.11 (m, 1H).
【００３４】実施例６：0−(4−トリフルオロメチルシ
ンナモイル)フマジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、4
−トリフルオロメチルケイ皮酸(101mg)、ピリジン(43.6
mg)及びと塩化オキサリル(70mg)を使用したことを除い
ては実施例１と同様の方法で行い、白色固体の標題化合
物31mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.68(d, 1H, J=14.4Hz), 7.62-7.6
1 (m, 4H), 6.56 (d, 1H, J=14.4Hz), 5.77(m, 1H), 5.
21 (brt, 1H), 3.72 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.46
(s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.63 (t, 1H, J=6.3
Hz), 2.57(d, 1H, J=4.3Hz), 2.39-1.85(m, 6H),1.75
(s, 3H), 1.66(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.16-1.07(m, 1
H)
ンナモイル)フマジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、4
−トリフルオロメチルケイ皮酸(101mg)、ピリジン(43.6
mg)及びと塩化オキサリル(70mg)を使用したことを除い
ては実施例１と同様の方法で行い、白色固体の標題化合
物31mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.68(d, 1H, J=14.4Hz), 7.62-7.6
1 (m, 4H), 6.56 (d, 1H, J=14.4Hz), 5.77(m, 1H), 5.
21 (brt, 1H), 3.72 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.46
(s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.63 (t, 1H, J=6.3
Hz), 2.57(d, 1H, J=4.3Hz), 2.39-1.85(m, 6H),1.75
(s, 3H), 1.66(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.16-1.07(m, 1
H)
【００３５】実施例７：0−(4−ニトロシンナモイル)フ
マジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、4
−ニトロケイ皮酸(101mg)、ピリジン(43.6mg)及び塩化
オキサリル(70mg)を使用したことを除いては実施例１と
同様の方法で行い、白色固体の標題化合物66mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.25 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.71-7.
66 (m, 3H), 6.61 (d, 1H, J=16.1Hz), 5.78 (m, 1H),
5.22 (t, 1H,J=6.9Hz), 3.72 (dd, 1H, J=2.8, 11.2H
z), 3.46 (s, 3H), 3.02 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.61 (t,
1H,J=6.4Hz), 2.58 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.43-1.85 (m,
6H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.1
7-1.08 (m, 1H)
マジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、4
−ニトロケイ皮酸(101mg)、ピリジン(43.6mg)及び塩化
オキサリル(70mg)を使用したことを除いては実施例１と
同様の方法で行い、白色固体の標題化合物66mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.25 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.71-7.
66 (m, 3H), 6.61 (d, 1H, J=16.1Hz), 5.78 (m, 1H),
5.22 (t, 1H,J=6.9Hz), 3.72 (dd, 1H, J=2.8, 11.2H
z), 3.46 (s, 3H), 3.02 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.61 (t,
1H,J=6.4Hz), 2.58 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.43-1.85 (m,
6H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.1
7-1.08 (m, 1H)
【００３６】実施例８：0−(3,4−ジメトキシ−6−ニト
ロシンナモイル)フマジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、
3,4−ジメトキシ−5−ニトロケイ皮酸(179mg)、ピリジ
ン(43.6mg)及び塩化オキサリル(70mg)を使用したことを
除いては実施例１と同様な方法で行い、白色固体の標題
化合物42mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：8.23 (d, 1H, J=15.7Hz), 7.65
(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.35 (d, 1H, J=15.7Hz), 5.78
(m, 1H), 5.20 (brt, 1H, J=7.2Hz), 4.05 (s, 3H),
3.98 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.47
(s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.61 (t, 1H,J=6.4H
z), 2.57 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.39-1.85 (m, 6H), 1.74
(s, 3H), 1.65 (s 3H), 1.23 (s, 3H), 1.18-1.05 (m,
1H)
ロシンナモイル)フマジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、
3,4−ジメトキシ−5−ニトロケイ皮酸(179mg)、ピリジ
ン(43.6mg)及び塩化オキサリル(70mg)を使用したことを
除いては実施例１と同様な方法で行い、白色固体の標題
化合物42mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：8.23 (d, 1H, J=15.7Hz), 7.65
(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.35 (d, 1H, J=15.7Hz), 5.78
(m, 1H), 5.20 (brt, 1H, J=7.2Hz), 4.05 (s, 3H),
3.98 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.47
(s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.61 (t, 1H,J=6.4H
z), 2.57 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.39-1.85 (m, 6H), 1.74
(s, 3H), 1.65 (s 3H), 1.23 (s, 3H), 1.18-1.05 (m,
1H)
【００３７】実施例９：0−(4−アセトキシシンナモイ
ル)フマジロール フマジロール(72mg)、60% 水素化ナトリウム(17mg)、4
−アセトキシケイ皮酸(105mg)、ピリジン(31mg)及び塩
化オキサリル(49mg)を使用したことを除いては実施例１
と同様の方法で行い、白色固体の標題化合物31mgを得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.49(d, 1H, J=15.9Hz), 7.28-7.2
6 (m, 2H), 6.82 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.1 (d, 1H, J=1
5.9Hz), 5.75 (m, 1H), 5.22 (t, 1H, J=5.7Hz), 3.73
(dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.44 (s, 3H), 3.01 (d, 1
H, J=4.3Hz), 2.68 (t, 1H, J=6.3Hz), 2.57(d, 1H, J=
4.3Hz), 2.48-1.82(m, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.76(s, 3
H), 1.67(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.18-1.05(m, 1H)
ル)フマジロール フマジロール(72mg)、60% 水素化ナトリウム(17mg)、4
−アセトキシケイ皮酸(105mg)、ピリジン(31mg)及び塩
化オキサリル(49mg)を使用したことを除いては実施例１
と同様の方法で行い、白色固体の標題化合物31mgを得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.49(d, 1H, J=15.9Hz), 7.28-7.2
6 (m, 2H), 6.82 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.1 (d, 1H, J=1
5.9Hz), 5.75 (m, 1H), 5.22 (t, 1H, J=5.7Hz), 3.73
(dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.44 (s, 3H), 3.01 (d, 1
H, J=4.3Hz), 2.68 (t, 1H, J=6.3Hz), 2.57(d, 1H, J=
4.3Hz), 2.48-1.82(m, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.76(s, 3
H), 1.67(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.18-1.05(m, 1H)
【００３８】実施例10：0−(4−ヒドロキシシンナモイ
ル)フマジロール 実施例９で得られた化合物(50mg)の水：メタノール=1:1
混合溶液(1ml)に炭酸水素ナトリウム(15mg)を加え、12
時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈
し、有機層を水(10ml)及び塩水(20ml)で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、残査を
カラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘ
キサン=1/1)にかけて、白色粉末の標題化合物36mgを得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.49 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.28-7.
26 (m,2H), 6.82 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.1 (d, 1H, J=1
5.9Hz), 5.75 (m, 1H), 5.22 (t, 1H, J=5.7Hz), 3.73
(dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.44 (s, 3H), 3.01 (d, 1
H, J=4.3Hz), 2.68 (t, 1H, J=6.3Hz), 2.57(d, 1H, J=
4.3Hz), 2.48-1.82(m, 6H), 1.76(s, 3H), 1.67(s, 3
H), 1.26(s, 3H), 1.18-1.05(m, 1H)
ル)フマジロール 実施例９で得られた化合物(50mg)の水：メタノール=1:1
混合溶液(1ml)に炭酸水素ナトリウム(15mg)を加え、12
時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈
し、有機層を水(10ml)及び塩水(20ml)で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、残査を
カラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘ
キサン=1/1)にかけて、白色粉末の標題化合物36mgを得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.49 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.28-7.
26 (m,2H), 6.82 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.1 (d, 1H, J=1
5.9Hz), 5.75 (m, 1H), 5.22 (t, 1H, J=5.7Hz), 3.73
(dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.44 (s, 3H), 3.01 (d, 1
H, J=4.3Hz), 2.68 (t, 1H, J=6.3Hz), 2.57(d, 1H, J=
4.3Hz), 2.48-1.82(m, 6H), 1.76(s, 3H), 1.67(s, 3
H), 1.26(s, 3H), 1.18-1.05(m, 1H)
【００３９】実施例11：0−(4−アセトキシ−3,5−ジメ
トキシシンナモイル)フマジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、4
−アセトキシ−3,5−ジメトキシケイ皮酸(188mg)、ピリ
ジン(43.6mg)と塩化オキサリル(70mg)を使用したことを
除いては実施例１と同様な方法で行い、白色固体の標題
化合物56mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.60 (d, 1H, J=15.9Hz), 6.78
(s, 2H), 6.44 (d, 1H, J=15.9Hz), 5.72 (m, 1H), 5.2
2 (brt, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.72 (dd, 1H, J=2.8, 1
1.1Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.63
(t, 1H,J=6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.34 (s, 3
H), 2.39-1.85 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H),
1.23 (s, 3H), 1.16-1.07 (m, 1H)
トキシシンナモイル)フマジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、4
−アセトキシ−3,5−ジメトキシケイ皮酸(188mg)、ピリ
ジン(43.6mg)と塩化オキサリル(70mg)を使用したことを
除いては実施例１と同様な方法で行い、白色固体の標題
化合物56mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.60 (d, 1H, J=15.9Hz), 6.78
(s, 2H), 6.44 (d, 1H, J=15.9Hz), 5.72 (m, 1H), 5.2
2 (brt, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.72 (dd, 1H, J=2.8, 1
1.1Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.63
(t, 1H,J=6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.34 (s, 3
H), 2.39-1.85 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H),
1.23 (s, 3H), 1.16-1.07 (m, 1H)
【００４０】実施例12：0−(3,5−ジメトキシ−4−ヒド
ロキシシンナモイル)フマジロール 実施例11の化合物(40mg)を使用したことを除いては実施
例10と同様な方法で反応させ、白色固体の標題化合物26
mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.58 (d, 1H, J=15.9Hz), 6.78
(s, 2H), 6.37 (d, 1H, J=15.9Hz), 5.75 (s, 1H), 5.7
2 (m, 1H), 5.22 (brt, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.71 (dd,
1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=
4.4Hz), 2.63 (t, 1H,J=6.4Hz), 2.57(d, 1H, J=4.4H
z), 2.45-1.82(m, 6H), 1.75(s, 3H), 1.66(s, 3H), 1.
09(s, 3H), 1.18-1.05(m, 1H)
ロキシシンナモイル)フマジロール 実施例11の化合物(40mg)を使用したことを除いては実施
例10と同様な方法で反応させ、白色固体の標題化合物26
mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.58 (d, 1H, J=15.9Hz), 6.78
(s, 2H), 6.37 (d, 1H, J=15.9Hz), 5.75 (s, 1H), 5.7
2 (m, 1H), 5.22 (brt, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.71 (dd,
1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=
4.4Hz), 2.63 (t, 1H,J=6.4Hz), 2.57(d, 1H, J=4.4H
z), 2.45-1.82(m, 6H), 1.75(s, 3H), 1.66(s, 3H), 1.
09(s, 3H), 1.18-1.05(m, 1H)
【００４１】実施例13：4−(4−メトキシシンナモイ
ル）オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−
ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シク
ロヘキサノール 実施例２の化合物(150mg)、塩化リチウム(21mg)、酢酸
(60μl)を使用したことを除いては実施例５と同様な方
法により反応させ、白色固体の標題化合物120mgを得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.67 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.49
(d, 2H, J=8.8Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.59 (m,
1H), 5.19 (brt, 1H, J=6.6Hz), 3.90 (d, 1H, J=10.9H
z), 3.84 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J=10.9Hz), 3.32 (s,
3H), 2.99(t, 1H, J=6.6Hz), 2.65-1.32 (m, 7H), 1.7
3 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)
ル）オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−
ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シク
ロヘキサノール 実施例２の化合物(150mg)、塩化リチウム(21mg)、酢酸
(60μl)を使用したことを除いては実施例５と同様な方
法により反応させ、白色固体の標題化合物120mgを得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.67 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.49
(d, 2H, J=8.8Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.59 (m,
1H), 5.19 (brt, 1H, J=6.6Hz), 3.90 (d, 1H, J=10.9H
z), 3.84 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J=10.9Hz), 3.32 (s,
3H), 2.99(t, 1H, J=6.6Hz), 2.65-1.32 (m, 7H), 1.7
3 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)
【００４２】実施例14：0−(4−ジメチルアミノシンナ
モイル）フマジロール 1) 4−ジメチルアミノケイ皮酸(950mg)のトルエン(20m
l)溶液に、ジピリジルジスルフィド(1.64g)及びトリフ
ェニルホスフィン(1.97g)を加え、その混合液を12時間
攪拌した。 2) フマジロール(500mg)に、1)で得られた溶液を室温で
加えた、それに水素化ナトリウム(142mg)を加えて30分
攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)を加えた
後、酢酸エチル(100ml)で反応混合液を抽出した。有機
層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残査をカラムクロマト
グラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)で精
製し、黄色固体470mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (d, 1H, J=15.8Hz), 7.41
(d, 2H, J=8.9Hz), 6.67 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.27 (d,
1H, J=15.8Hz), 5.71 (m, 1H), 5.22 (brt, 1H), 3.70
(dd, 1H, J=2.8, 11.0Hz), 3.45 (s, 3H), 3.02 (s, 6
H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.63 (t, 1H, J=6.3Hz),
2.56 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.41-1.81 (m, 6H), 1.75 (s,
3H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.15-1.06 (m, 1
H)
モイル）フマジロール 1) 4−ジメチルアミノケイ皮酸(950mg)のトルエン(20m
l)溶液に、ジピリジルジスルフィド(1.64g)及びトリフ
ェニルホスフィン(1.97g)を加え、その混合液を12時間
攪拌した。 2) フマジロール(500mg)に、1)で得られた溶液を室温で
加えた、それに水素化ナトリウム(142mg)を加えて30分
攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)を加えた
後、酢酸エチル(100ml)で反応混合液を抽出した。有機
層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残査をカラムクロマト
グラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)で精
製し、黄色固体470mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (d, 1H, J=15.8Hz), 7.41
(d, 2H, J=8.9Hz), 6.67 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.27 (d,
1H, J=15.8Hz), 5.71 (m, 1H), 5.22 (brt, 1H), 3.70
(dd, 1H, J=2.8, 11.0Hz), 3.45 (s, 3H), 3.02 (s, 6
H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.63 (t, 1H, J=6.3Hz),
2.56 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.41-1.81 (m, 6H), 1.75 (s,
3H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.15-1.06 (m, 1
H)
【００４３】実施例15：0−(4−アミノシンナモイル)フ
マジロール 酢酸ニッケル(62mg)のメタノール(2ml)溶液に、ホウ素
交換樹脂(680mg)を加え20分間攪拌した、ここに実施例
７で得られた化合物(250mg)のメタノール(5ml)溶液を室
温で加え、30分間攪拌した。ホウ素交換樹脂を濾去し、
溶媒を留去した。残査をカラムクロマトグラフィー(溶
離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にかけて黄色オイ
ル100mgを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 7.57 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.33 (d,
2H, J=8.4Hz), 6.54 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.27 (d, 1H,
J=15.9Hz), 5.72 (m, 1H), 5.22 (brt, 1H, J=7.9Hz),
3.70 (dd, 1H, J=2.7, 11.1Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01
(d, 1H, J=4.3Hz), 2.62 (t, 1H, 6.5Hz), 2.56 (d, 1
H, J=4.3Hz), 2.37-1.81 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.66
(s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16-1.05 (m, 1H)
マジロール 酢酸ニッケル(62mg)のメタノール(2ml)溶液に、ホウ素
交換樹脂(680mg)を加え20分間攪拌した、ここに実施例
７で得られた化合物(250mg)のメタノール(5ml)溶液を室
温で加え、30分間攪拌した。ホウ素交換樹脂を濾去し、
溶媒を留去した。残査をカラムクロマトグラフィー(溶
離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にかけて黄色オイ
ル100mgを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 7.57 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.33 (d,
2H, J=8.4Hz), 6.54 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.27 (d, 1H,
J=15.9Hz), 5.72 (m, 1H), 5.22 (brt, 1H, J=7.9Hz),
3.70 (dd, 1H, J=2.7, 11.1Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01
(d, 1H, J=4.3Hz), 2.62 (t, 1H, 6.5Hz), 2.56 (d, 1
H, J=4.3Hz), 2.37-1.81 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.66
(s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16-1.05 (m, 1H)
【００４４】実施例16：0−(4−シアノシンナモイル)フ
マジロール 1) 4−シアノケイ皮酸(17mg)のテトラヒドロフラン(2m
l)溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(37mg)、フェ
ノール(10mg)及び4−ジメチルアミノピリジン(2mg)を加
え、室温で18時間攪拌した。 2) フマジロール(5mg)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液
に水素化ナトリウム(2mg)を加え、室温で30分攪拌し
た。これに、1)で得られた溶液を滴下混合して30分攪拌
した。反応混合液に水(2ml)を加え、酢酸エチル(3×30m
l)で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、溶媒を減圧留去し
た。残査をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エ
チル/n−ヘキサン=1/2)して白色固体4mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ： 7.69-7.54 (m, 5H), 6.57 (d, 1
H, J=16.1Hz), 5.77 (m, 1H), 5.22 (brt, 1H, J=6.9H
z), 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.46 (s, 3H), 3.
01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.61 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.19
(d, 1H, J=4.3Hz), 2.42-1.81 (m, 6H), 1.74 (s, 3H),
1.66 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16-1.04 (m, 1H)
マジロール 1) 4−シアノケイ皮酸(17mg)のテトラヒドロフラン(2m
l)溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(37mg)、フェ
ノール(10mg)及び4−ジメチルアミノピリジン(2mg)を加
え、室温で18時間攪拌した。 2) フマジロール(5mg)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液
に水素化ナトリウム(2mg)を加え、室温で30分攪拌し
た。これに、1)で得られた溶液を滴下混合して30分攪拌
した。反応混合液に水(2ml)を加え、酢酸エチル(3×30m
l)で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、溶媒を減圧留去し
た。残査をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エ
チル/n−ヘキサン=1/2)して白色固体4mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ： 7.69-7.54 (m, 5H), 6.57 (d, 1
H, J=16.1Hz), 5.77 (m, 1H), 5.22 (brt, 1H, J=6.9H
z), 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.46 (s, 3H), 3.
01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.61 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.19
(d, 1H, J=4.3Hz), 2.42-1.81 (m, 6H), 1.74 (s, 3H),
1.66 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16-1.04 (m, 1H)
【００４５】
実施例17：0−(3,4,5−トリメトキシシンナミル)フマジ
ロール フマジロール(600mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液
に水素化ナトリウム(130mg)を加え、室温で１時間攪拌
した。これに臭化トリメトキシシンナミル(600mg)のジ
メチルホルムアミド(10ml)溶液を加え、室温で1時間攪
拌した。溶媒を減圧留去し、残査をカラムクロマトグラ
フィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にかけて
白色固体550mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 6.62 (s, 2H), 6.53 〜 6.49 (m,
1H), 6.29 〜6.23 (m, 1H), 5.20 (brt, 1H, J=7Hz),
4.28 (d, 1H, J=6Hz), 4.13(m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.
84 (s, 3H), 3.58 (dd, 1H, J=2.4, 11.1Hz), 3.46 (s,
3H), 2.95 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.57 (t, 1H, 6. 5Hz),
2.51 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.41 〜 1.92 (m, 6H), 1.74
(s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.06 〜 0.98
(m, 1H)
ロール フマジロール(600mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液
に水素化ナトリウム(130mg)を加え、室温で１時間攪拌
した。これに臭化トリメトキシシンナミル(600mg)のジ
メチルホルムアミド(10ml)溶液を加え、室温で1時間攪
拌した。溶媒を減圧留去し、残査をカラムクロマトグラ
フィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にかけて
白色固体550mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 6.62 (s, 2H), 6.53 〜 6.49 (m,
1H), 6.29 〜6.23 (m, 1H), 5.20 (brt, 1H, J=7Hz),
4.28 (d, 1H, J=6Hz), 4.13(m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.
84 (s, 3H), 3.58 (dd, 1H, J=2.4, 11.1Hz), 3.46 (s,
3H), 2.95 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.57 (t, 1H, 6. 5Hz),
2.51 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.41 〜 1.92 (m, 6H), 1.74
(s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.06 〜 0.98
(m, 1H)
【００４６】実施例18：0−(4−ジメチルアミノエトキ
シシンナモイル)フマジロール フマジロール(190mg)のテトラヒドロフラン(10ml)
溶液に水素化ナトリウム(80mg)を加え、１時間攪拌し
た。 4−ジメチルアミノエトキシケイ皮酸(240mg)のベン
ゼン(20ml)溶液に、塩化チオニル(240mg)を室温で加え
て１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残査にテト
ラヒドロフラン(10ml)を加えた。この溶液をで得られ
た溶液に滴下混合し１時間攪拌した。この反応混合液に
水(20ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で希釈した。有機
層を水(20ml)、塩水(40ml)で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させてろ過した。残査をカラムクロマト
グラフィー(溶離剤：メタノール/クロロホルム=1/6)で
精製して白色粉末の標題化合物60mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.46 (d,
2H, J= 8.7Hz) 6.91 (d, 2H, J=8.7Hz) 6.36 (d, 1H,
J=15.9Hz) 5.73 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H, J=7.3Hz) 4.1
2 (t, 2H, J=5.6Hz) 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz) 3.
45 (s, 3H) 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.79 (t, 2H, J=
5.6Hz) 2.58 (t, 1H, J=6.4Hz) 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz)
2.37 (s, 6H) 2.20-1.81 (m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.66
(s, 3H) 1.24 (s, 3H) 1.18-1.06 (m, 1H)
シシンナモイル)フマジロール フマジロール(190mg)のテトラヒドロフラン(10ml)
溶液に水素化ナトリウム(80mg)を加え、１時間攪拌し
た。 4−ジメチルアミノエトキシケイ皮酸(240mg)のベン
ゼン(20ml)溶液に、塩化チオニル(240mg)を室温で加え
て１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残査にテト
ラヒドロフラン(10ml)を加えた。この溶液をで得られ
た溶液に滴下混合し１時間攪拌した。この反応混合液に
水(20ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で希釈した。有機
層を水(20ml)、塩水(40ml)で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させてろ過した。残査をカラムクロマト
グラフィー(溶離剤：メタノール/クロロホルム=1/6)で
精製して白色粉末の標題化合物60mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.46 (d,
2H, J= 8.7Hz) 6.91 (d, 2H, J=8.7Hz) 6.36 (d, 1H,
J=15.9Hz) 5.73 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H, J=7.3Hz) 4.1
2 (t, 2H, J=5.6Hz) 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz) 3.
45 (s, 3H) 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.79 (t, 2H, J=
5.6Hz) 2.58 (t, 1H, J=6.4Hz) 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz)
2.37 (s, 6H) 2.20-1.81 (m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.66
(s, 3H) 1.24 (s, 3H) 1.18-1.06 (m, 1H)
【００４７】実施例19：0−(3−ジメチルアミノメチル
−4−メトキシシンナモイル）フマジロール フマジロール(20mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶
液に水素化ナトリウム(9mg)を加えて１時間攪拌した。 3−ジメチルアミノメチル−4−メトキシケイ皮酸(2
5mg)のベンゼン(2ml)溶液に、塩化チオニル(25mg)を室
温で加えて１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残
査にテトラヒドロフラン(1ml)を加えた。この溶液を
で得られた溶液に滴下混合し、１時間攪拌した。反応混
合液に水(2ml)を加え、酢酸エチル(10ml)で希釈した。
有機層を水(2ml)及び塩水(4ml)で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させてろ過した。残査をカラムクロマト
グラフィー(溶離剤：メタノール/クロロホルム=1/5)で
精製し、白色粉末の標題化合物5mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.10 (m,
2H) 6.94 (d, 1H, J=8.9Hz) 6.37 (d, 1H, J=15.9Hz)
5.73 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H, J=7.3Hz) 3.93 (s, 3H)
3.82 (s, 2H) 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz) 3.45 (s,
3H) 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.58 (t, 1H, J=6.4Hz)
2.56 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.37 (s, 6H) 2.20-1.81 (m, 6
H) 1.75 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.24 (s, 3H) 1.18-1.0
6 (m, 1H)
−4−メトキシシンナモイル）フマジロール フマジロール(20mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶
液に水素化ナトリウム(9mg)を加えて１時間攪拌した。 3−ジメチルアミノメチル−4−メトキシケイ皮酸(2
5mg)のベンゼン(2ml)溶液に、塩化チオニル(25mg)を室
温で加えて１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残
査にテトラヒドロフラン(1ml)を加えた。この溶液を
で得られた溶液に滴下混合し、１時間攪拌した。反応混
合液に水(2ml)を加え、酢酸エチル(10ml)で希釈した。
有機層を水(2ml)及び塩水(4ml)で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させてろ過した。残査をカラムクロマト
グラフィー(溶離剤：メタノール/クロロホルム=1/5)で
精製し、白色粉末の標題化合物5mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.10 (m,
2H) 6.94 (d, 1H, J=8.9Hz) 6.37 (d, 1H, J=15.9Hz)
5.73 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H, J=7.3Hz) 3.93 (s, 3H)
3.82 (s, 2H) 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz) 3.45 (s,
3H) 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.58 (t, 1H, J=6.4Hz)
2.56 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.37 (s, 6H) 2.20-1.81 (m, 6
H) 1.75 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.24 (s, 3H) 1.18-1.0
6 (m, 1H)
【００４８】実施例20：0−(3,4−メチレンジオキシシ
ンナモイル)フマジロール フマジロール(500 mg)、60% 水素化ナトリウム(120 m
g)、3,4−メチレンジオキシケイ皮酸(490 mg)、ピリジ
ン(218mg)と塩化オキサリル(349mg)を使用したことを除
いては実施例１と同様の方法で行い、白色固体の標題化
合物280mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.21-7.0
8 (m, 2H) 6.86 (s, 1H) 6.37 (d, 1H, J=15.9Hz) 5.73
(m, 1H) 5.31(s, 2H) 5.22 (brt, 1H, J=7.3Hz) 3.71
(dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz) 3.45 (s, 3H) 3.01 (d, 1H,
J=4.3Hz) 2.58 (t, 1H, J=6.4Hz) 2.56 (d, 1H, J=4.3H
z) 2.41-1.81 (m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.2
4 (s, 3H) 1.18-1.06 (m, 1H)
ンナモイル)フマジロール フマジロール(500 mg)、60% 水素化ナトリウム(120 m
g)、3,4−メチレンジオキシケイ皮酸(490 mg)、ピリジ
ン(218mg)と塩化オキサリル(349mg)を使用したことを除
いては実施例１と同様の方法で行い、白色固体の標題化
合物280mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.21-7.0
8 (m, 2H) 6.86 (s, 1H) 6.37 (d, 1H, J=15.9Hz) 5.73
(m, 1H) 5.31(s, 2H) 5.22 (brt, 1H, J=7.3Hz) 3.71
(dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz) 3.45 (s, 3H) 3.01 (d, 1H,
J=4.3Hz) 2.58 (t, 1H, J=6.4Hz) 2.56 (d, 1H, J=4.3H
z) 2.41-1.81 (m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.2
4 (s, 3H) 1.18-1.06 (m, 1H)
【００４９】実施例21：0−(3,4−ジメトキシ−6−アミ
ノシンナモイル)フマジロール 実施例８の化合物(200mg)、ホウ素交換樹脂(420mg)、酢
酸ニッケル(41mg)を使用したことを除いては実施例15と
同様な方法で行ない、白色固体の標題化合物105mgを得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.57 (d, 1H, J=15.7Hz) 7.31 (s,
1H) 7.04(s, 1H) 6.35 (d, 1H, J=15.7Hz) 5.78 (m, 1
H) 5.20 (brt, 1H, J=7.2Hz) 4.05 (s, 3H) 3.93 (s, 3
H) 3.92 (s, 3H) 3.73 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz) 3.47
(s, 3H) 3.01 (d, 1H, J=4.4Hz) 2.61 (t, 1H, J=6.4H
z) 2.57 (d, 1H, J=4.4Hz) 2.39-1.85 (m, 6H) 1.74
(s, 3H) 1.65 (s, 3H) 1.23 (s, 3H) 1.18-1.05 (m, 1
H)
ノシンナモイル)フマジロール 実施例８の化合物(200mg)、ホウ素交換樹脂(420mg)、酢
酸ニッケル(41mg)を使用したことを除いては実施例15と
同様な方法で行ない、白色固体の標題化合物105mgを得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.57 (d, 1H, J=15.7Hz) 7.31 (s,
1H) 7.04(s, 1H) 6.35 (d, 1H, J=15.7Hz) 5.78 (m, 1
H) 5.20 (brt, 1H, J=7.2Hz) 4.05 (s, 3H) 3.93 (s, 3
H) 3.92 (s, 3H) 3.73 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz) 3.47
(s, 3H) 3.01 (d, 1H, J=4.4Hz) 2.61 (t, 1H, J=6.4H
z) 2.57 (d, 1H, J=4.4Hz) 2.39-1.85 (m, 6H) 1.74
(s, 3H) 1.65 (s, 3H) 1.23 (s, 3H) 1.18-1.05 (m, 1
H)
【００５０】実施例22：0−(4−エチルアミノシンナモ
イル）フマジロール 実施例15で得られた化合物(60mg)及びアセトアルデヒド
(20mg)のメタノール(2ml)溶液に酢酸(8mg)を室温で加え
た後、ここにソジウムシアノボロハイドライド(9mg)を
加えた。１時間攪拌した後、反応混合液を酢酸エチル(5
0ml)で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1
0ml)、水(10ml)及び塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させてろ過した。残査をカラムクロマト
グラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)で精
製し、黄色オイルの標題化合物19mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (d, 1H, J=15.8Hz) 7.41 (d,
2H, J=8.9Hz) 6.67 (d, 2H, J=8.9Hz) 6.27 (d, 1H, J
=15.8Hz) 5.71 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H) 3.70 (dd, 1H,
J=2.8, 11.0Hz) 3.45 (s, 3H) 3.09 (q, 2H, J=6.5Hz)
3.01 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.63 (t, 1H, J=6.3Hz) 2.56
(d, 1H, J=4.3Hz) 2.41-1.81 (m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.
67 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.18(t, 3H, J=6.5Hz) 1.15-
1.06 (m, 1H)
イル）フマジロール 実施例15で得られた化合物(60mg)及びアセトアルデヒド
(20mg)のメタノール(2ml)溶液に酢酸(8mg)を室温で加え
た後、ここにソジウムシアノボロハイドライド(9mg)を
加えた。１時間攪拌した後、反応混合液を酢酸エチル(5
0ml)で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1
0ml)、水(10ml)及び塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させてろ過した。残査をカラムクロマト
グラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)で精
製し、黄色オイルの標題化合物19mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (d, 1H, J=15.8Hz) 7.41 (d,
2H, J=8.9Hz) 6.67 (d, 2H, J=8.9Hz) 6.27 (d, 1H, J
=15.8Hz) 5.71 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H) 3.70 (dd, 1H,
J=2.8, 11.0Hz) 3.45 (s, 3H) 3.09 (q, 2H, J=6.5Hz)
3.01 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.63 (t, 1H, J=6.3Hz) 2.56
(d, 1H, J=4.3Hz) 2.41-1.81 (m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.
67 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.18(t, 3H, J=6.5Hz) 1.15-
1.06 (m, 1H)
【００５１】実施例23：0−(4−エチルアミノエトキシ
シンナモイル)フマジロール フマジロール(190mg)、水素化ナトリウム(80mg)及び4−
エチルアミノエトキシケイ皮酸(240mg)を使用したこと
を除いては実施例18と同様な方法で行ない、白色固体の
標題化合物73mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.46 (d,
2H, J = 8.7Hz) 6.91 (d, 2H, J=8.7Hz) 6.36 (d, 1H,
J=15.9Hz) 5.73 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H, J=7.3Hz) 4.
12 (t, 2H, J=5.6Hz) 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz)
3.45 (s, 3H) 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.79 (t, 2H, J=
5.6Hz) 2.63 (q, 2H, J=6.8Hz) 2.58 (t, 1H, J=6.4Hz)
2.56 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.20-1.81 (m, 6H) 1.75 (s,
3H) 1.66 (s, 3H) 1.24 (s, 3H) 1.22(t, 3H, J=6.8Hz)
1.18-1.06 (m, 1H)
シンナモイル)フマジロール フマジロール(190mg)、水素化ナトリウム(80mg)及び4−
エチルアミノエトキシケイ皮酸(240mg)を使用したこと
を除いては実施例18と同様な方法で行ない、白色固体の
標題化合物73mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.46 (d,
2H, J = 8.7Hz) 6.91 (d, 2H, J=8.7Hz) 6.36 (d, 1H,
J=15.9Hz) 5.73 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H, J=7.3Hz) 4.
12 (t, 2H, J=5.6Hz) 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz)
3.45 (s, 3H) 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.79 (t, 2H, J=
5.6Hz) 2.63 (q, 2H, J=6.8Hz) 2.58 (t, 1H, J=6.4Hz)
2.56 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.20-1.81 (m, 6H) 1.75 (s,
3H) 1.66 (s, 3H) 1.24 (s, 3H) 1.22(t, 3H, J=6.8Hz)
1.18-1.06 (m, 1H)
【００５２】実施例24：0−(4−ジメチルアミノシンナ
ミル)フマジロール フマジロール(600mg)、水素化ナトリウム(130mg)及び臭
化ジメチルアミノシンナミル(570mg)を使用したことを
除いては実施例17と同様な方法で行ない、白色固体の標
題化合物250mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 6.62 (s, 2H) 6.53-6.49 (m, 1H)
6.29-6.23 (m, 1H) 5.20 (brt, 1H, J=7Hz) 4.28 (d, I
H, J=6Hz) 4.13(m, 1H) 3.70 (dd, 1H, J=2.8, 11.0Hz)
3.45 (s, 3H) 3.02 (s, 6H) 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz)
2.63 (t, 1H, J=6.3Hz) 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.41-
1.81 (m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.67 (s, 3H) 1.22 (s, 3
H) 1.15-1.06 (m, 1H)
ミル)フマジロール フマジロール(600mg)、水素化ナトリウム(130mg)及び臭
化ジメチルアミノシンナミル(570mg)を使用したことを
除いては実施例17と同様な方法で行ない、白色固体の標
題化合物250mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 6.62 (s, 2H) 6.53-6.49 (m, 1H)
6.29-6.23 (m, 1H) 5.20 (brt, 1H, J=7Hz) 4.28 (d, I
H, J=6Hz) 4.13(m, 1H) 3.70 (dd, 1H, J=2.8, 11.0Hz)
3.45 (s, 3H) 3.02 (s, 6H) 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz)
2.63 (t, 1H, J=6.3Hz) 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.41-
1.81 (m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.67 (s, 3H) 1.22 (s, 3
H) 1.15-1.06 (m, 1H)
【００５３】実施例25：4−(4−ジメチルアミノシンナ
モイル）オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−
4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−
シクロヘキサノール 実施例14の化合物(100mg)、塩化リチウム(41mg)及び酢
酸(0.1ml)を使用したことを除いては実施例５と同様な
方法で行ない、薄白固体の標題化合物86mgを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 7.60 (d, 1H, J=15.8Hz) 7.41 (d,
2H, J=8.9Hz) 6.67 (d, 2H, J=8.9Hz) 6.27 (d, 1H, J=
15.8Hz) 5.71 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H) 3.93 (d, 1H, J
=11.8Hz) 3.70 (dd, 1H, J=2.8, 11.0Hz) 3.52 (d, 1H,
J=11.8Hz) 3.45 (s, 3H) 3.02 (s, 6H) 2.41-1.81 (m,
6H) 1.75 (s, 3H) 1.67 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.15-
1.06 (m, 1H)
モイル）オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−
4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−
シクロヘキサノール 実施例14の化合物(100mg)、塩化リチウム(41mg)及び酢
酸(0.1ml)を使用したことを除いては実施例５と同様な
方法で行ない、薄白固体の標題化合物86mgを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 7.60 (d, 1H, J=15.8Hz) 7.41 (d,
2H, J=8.9Hz) 6.67 (d, 2H, J=8.9Hz) 6.27 (d, 1H, J=
15.8Hz) 5.71 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H) 3.93 (d, 1H, J
=11.8Hz) 3.70 (dd, 1H, J=2.8, 11.0Hz) 3.52 (d, 1H,
J=11.8Hz) 3.45 (s, 3H) 3.02 (s, 6H) 2.41-1.81 (m,
6H) 1.75 (s, 3H) 1.67 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.15-
1.06 (m, 1H)
【００５４】製造例
１．錠剤の調製
有効成分 5.0 mg
ラクトース BP 150.0 mg
デンプン BP 30.0 mg
前ゼラチン化トウモロコシデンプン BP 15.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg
有効成分をふるいにかけ、ラクトース、デンプン及び前
ゼラチン化トウモロコシデンプンと混合した。この混合
物に精製水を添加した。このペーストを顆粒化し乾燥さ
せて、ステアリン酸マグネシウムと混合した後、打錠し
て錠剤を得た。
ゼラチン化トウモロコシデンプンと混合した。この混合
物に精製水を添加した。このペーストを顆粒化し乾燥さ
せて、ステアリン酸マグネシウムと混合した後、打錠し
て錠剤を得た。
【００５５】２．カプセル剤の調製
有効成分 5.0 mg
デンプン 1500 100.0 mg
ステアリン酸マグネシウム BP 1.0 mg
有効成分をふるいにかけ、添加剤と混合した。この混合
物をゼラチンカプセル中に充填してカプセル剤を得た。
物をゼラチンカプセル中に充填してカプセル剤を得た。
【００５６】３．注射剤の調製
有効成分 100 g/ml
希塩酸 pH 3.5になるまで
注射用塩水 BP 最大１ ml
適当な容量の注射用塩水 BP中に有効成分を溶解させ
た。得られた溶液を希塩酸BPで pH 3.5に調整した後、
注射用塩水BPで容量を調節した。この溶液を完全に混合
して溶液をガラス製の5-mlタイプ１アンプル中に充填し
た。アンプル上部を溶融して封をした。アンプル中に含
まれた溶液を120℃で15分間オートクレーブにかけて殺
菌し、注射剤を得た。
た。得られた溶液を希塩酸BPで pH 3.5に調整した後、
注射用塩水BPで容量を調節した。この溶液を完全に混合
して溶液をガラス製の5-mlタイプ１アンプル中に充填し
た。アンプル上部を溶融して封をした。アンプル中に含
まれた溶液を120℃で15分間オートクレーブにかけて殺
菌し、注射剤を得た。
【００５７】血管新生に対する阻害活性試験 (in vitr
o) 化合物サンプルをDMSOに溶解し、FBS(Fetal Bovine Ser
um：ウシ胎児血清）が添加されていないMEM培地(CPAE c
ellの場合)及び PRMI 1640培地(EL-4及び P388D1 細胞
の場合)を用いて10倍に希釈し、この溶液を20μlずつ96
ウェルプレートの各ウェルに各濃度勾配についてトリプ
リケイトになるように分注した。その後、各細胞懸濁液
を調製して分注し、血管新生に対する阻害活性を調べ
た。
o) 化合物サンプルをDMSOに溶解し、FBS(Fetal Bovine Ser
um：ウシ胎児血清）が添加されていないMEM培地(CPAE c
ellの場合)及び PRMI 1640培地(EL-4及び P388D1 細胞
の場合)を用いて10倍に希釈し、この溶液を20μlずつ96
ウェルプレートの各ウェルに各濃度勾配についてトリプ
リケイトになるように分注した。その後、各細胞懸濁液
を調製して分注し、血管新生に対する阻害活性を調べ
た。
【００５８】CPAE(Calf Pulmonary Artery Endothelia
l：仔ウシ肺動脈内皮)細胞(2-3回継代培養後に使用)の
場合は、MEM(+10% FBS+50μg/ml ECGS)培地で7×103 細
胞/ml濃度の細胞懸濁液を調製し、この懸濁液(180μl)
を96ウェルプレートの各ウェルに分注した後、CO2イン
キュベーター(5% CO2、加湿)で４日間培養した。血管新
生に対する阻害活性を SRB法により測定して、その結果
を表１に示す。
l：仔ウシ肺動脈内皮)細胞(2-3回継代培養後に使用)の
場合は、MEM(+10% FBS+50μg/ml ECGS)培地で7×103 細
胞/ml濃度の細胞懸濁液を調製し、この懸濁液(180μl)
を96ウェルプレートの各ウェルに分注した後、CO2イン
キュベーター(5% CO2、加湿)で４日間培養した。血管新
生に対する阻害活性を SRB法により測定して、その結果
を表１に示す。
【００５９】EL-4(リンパ腫、ネズミ)及び P388DI(白血
病、マウス)細胞の場合は、PRMI1640(＋10%FBS)培地で1
×104 細胞/ml濃度の細胞懸濁液を調製し、96ウェルプ
レートの各ウェルにこの懸濁液(180μl)を分注した後、
CO2インキュベーター(5% CO2、加湿)で３日間培養し
た。血管新生に対する阻害活性を MTT法により測定し
て、その結果を表１に示す。
病、マウス)細胞の場合は、PRMI1640(＋10%FBS)培地で1
×104 細胞/ml濃度の細胞懸濁液を調製し、96ウェルプ
レートの各ウェルにこの懸濁液(180μl)を分注した後、
CO2インキュベーター(5% CO2、加湿)で３日間培養し
た。血管新生に対する阻害活性を MTT法により測定し
て、その結果を表１に示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】表１の結果からわかるように、本発明の化
合物及びその塩は血管内皮細胞の増殖を強力に抑制し、
血管新生を阻害する。
合物及びその塩は血管内皮細胞の増殖を強力に抑制し、
血管新生を阻害する。
【００６２】
【産業上の利用可能性】本発明の化学式１の化合物又は
その塩は血管新生阻害剤として使用することができる。
その塩は血管新生阻害剤として使用することができる。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 303/27 Ｃ０７Ｄ 303/27
303/28 303/28
(72)発明者 リー サンジョーン
大韓民国、キュンギド 435−040、クン
ポ、サンボンドン、ミョヒャン アパー
トメント、939−503
(72)発明者 アーン ソーンキル
大韓民国、ソウル 138−160、ソンパ
グ、ガラドン、ハラ アパートメント、
５−315
(72)発明者 チョイ ナムソン
大韓民国、ソウル 151−029、クワナ
グ、シリンボンドン、409−317、ダエヨ
ン ビラ、102
(72)発明者 ホン リュンキー
大韓民国、ソウル 122−070、エウンピ
ュング、イェオクチョンドン、28−66
(72)発明者 チュン ヒョウンシク
大韓民国、ソウル 138−220、ソンパ
グ、チャンシルドン、35、シャンシル
ジュコン アパートメント、346−506
(72)発明者 モーン セウンキー
大韓民国、ソウル 121−231、マポグ、
マンウオン １ドン、413−48
(72)発明者 ハン チェオルキュ
大韓民国、ソウル 151−011、クワナ
グ、シリン １ドン、440−49、タエサ
ン ビラ、ナ201
(56)参考文献 特開 平２−85272（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 303/00 - 303/28
A61K 31/00 - 31/336
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 下記化学式１のフマジロール誘導体又は
薬剤学的に許容可能なその塩； 【化１】 (式中、Xはヒドロキシ基を表し、Yはハロゲンを表す
か、又はXとYはオキシラン環を形成してもよく、ZはC=0
又はCH2を表し、R1、R2、R3、R4及びR5は、各々独立に
水素、ヒドロキシ、アセトキシ、置換若しくは非置換の
アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは
非置換のアミノアルコキシ、C1〜C6アルコキシ、ハロゲ
ン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アルキレン
ジオキシ、ホルミル、アセトアミド又はメチレンオキシ
カルボキシルを表すが、但し、R1、R2、R3、R4及びR5が
同時に水素を表すことはない)。 - 【請求項２】 Xはヒドロキシ基を表しYはハロゲンを表
すか、又はXとYはオキシラン環を形成し、ZはC=0又はCH
2であり、R1、R2、R3、R4及びR5は各々独立に水素、ヒ
ドロキシ、アセトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルア
ミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、C1〜C6
アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、
ニトロ、又はメチレンジオキシを表す（但し、R1、R2、
R3、R4及びR5が同時に水素を表すことはない）請求項１
記載のフマジロール誘導体又は薬剤学的に許容可能なそ
の塩。 - 【請求項３】 0−(3,4−ジメトキシシンナモイル)フマ
ジロール、0−(4−メトキシシンナモイル)フマジロー
ル、0−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)フマルジロ
ール、0−(4−クロロシンナモイル)フマジロール、4−
(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2−
エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキ
シ−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノール、0−(4
−トリフルオロメチルシンナモイル)フマジロール、0−
(4−ニトロシンナモイル)フマジロール、0−(3,4−ジメ
トキシ−6−ニトロシンナモイル)フマジロール、0−(4
−アセトキシシンナモイル)フマジロール、0−(4−ヒド
ロキシシンナモイル)フマジロール、0−(4−アセトキシ
−3,5−ジメトキシシンナモイル)フマジロール、0−(3,
5−ジメトキシ−4−ヒドロキシシンナモイル)フマジロ
ール、4−(4−メトキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2
−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メト
キシ−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノール、0−
(4−ジメチルアミノシンナモイル)フマジロール、0−(4
−アミノシンナモイル)フマジロール、0−(4−シアノシ
ンナモイル)フマジロール、0−(3,4,5−トリメトキシシ
ンナミル)フマジロール、0−(4−ジメチルアミノエトキ
シシンナモイル)フマジロール、0−(3−ジメチルアミノ
メチル−4−メトキシシンナモイル)フマジロール、0−
(3,4−メチレンジオキシシンナモイル)フマジロール、0
−(3,4−ジメトキシ−6−アミノシンナモイル)フマジロ
ール、0−(4−エチルアミノシンナモイル)フマジロー
ル、0−(4−エチルアミノエトキシシンナモイル)フマジ
ロール、0−(4−ジメチルアミノシンナミル)フマジロー
ル、及び4−(4−ジメチルアミノシンナモイル)オキシ−
2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−
3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノー
ルからなる群から選択される、請求項１記載のフマジロ
ール誘導体。 - 【請求項４】 薬理学的に許容可能な塩が塩酸塩、臭素
酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１記
載のフマジロール誘導体の塩。 - 【請求項５】 フマジロールに下記化学式３の化合物又
はその反応性誘導体を反応させる段階を含む、下記化学
式５の化合物又はその塩の製造方法； 【化２】 （式中、X、Y、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項１で定義
したものと同じである）。 - 【請求項６】 フマジロールに下記化学式６の化合物又
はその反応性誘導体を反応させる工程を含む、化学式８
の化合物又はその塩の製造方法； 【化３】 （式中、X、Y、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項１で定義
したものと同じである）。 - 【請求項７】 有効成分として治療に有効な量の請求項
１の化合物又はその塩を含み、薬剤学的に許容可能な担
体を含む、血管新生阻害組成物。
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